使用a的製作方法

2023-05-25 06:12:46 1

專利名稱：使用a的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用A2B腺苷受體拮抗劑促使傷口癒合的方法。本發明也涉及這樣的化合物的製備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
腺苷是一種天然存在的核苷，其通過與稱作A1、A2A、A2B以及A3的腺苷受體的家族進行相互作用來產生其生物效應，所有這些腺苷受體都調節重要的生理過程。例如，A2A腺苷受體調節冠狀血管擴張，A2B受體則與肥大細胞活化、哮喘、血管擴張、細胞生長的調節、腸功能、以及神經分泌的調節有關(參見Adenosine A2BReceptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov etal.，Trends Pharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受體調節細胞增殖過程。
腺苷A2B受體是普遍存在的，並調節多種生理活性。例如，腺苷結合至內皮細胞上的A2B受體，由此刺激血管生成。腺苷也調節血管中平滑肌細胞群體的生長。腺苷刺激肥大細胞上的A2B受體，因此調節I-型超敏性反應。腺苷還通過與腸內A2B活化作用來刺激胃分泌活動。
如上所討論的，A2B受體的結合通過促進內皮細胞生長而刺激血管生成。已經間接證明，由於這種活性在傷口癒合中是必需的，所以A2B受體的激動劑在傷口癒合中是有用的。令人驚訝的是，現在已經發現，A2B拮抗劑也在傷口癒合的應用中發揮有效作用。
因此，需要提供這樣一種增強傷口癒合的方法給予對於A2B受體有完全或部分選擇性的、有效A2B拮抗劑的化合物(即，抑制A2B腺苷受體的化合物)。

發明內容
在本發明的一種實施方式中，提供了一種通過給予有效治療量的A2B受體拮抗劑而用於增強傷口癒合的方法。A2B受體拮抗劑可以局部給藥，並且可以直接施用至傷口。
待治療的傷口可以是由於機械、化學或熱方式所致，並且可以是挫傷、割傷或撕裂傷形式。傷口可以是由於外科手術切口所致的傷口或者可以是與疾病或失調病症如糖尿病相關的傷口。具體而言，傷口可以是糖尿病性潰瘍。
在本發明又一實施方式中，提供了適於局部遞送藥物的藥物製劑，其包含治療學上有效劑量的A2B受體拮抗劑，以及至少一種藥用的載體。在一個具體的實施方式中，藥物組合物可以是藥膏、洗劑、霜劑、微乳劑、凝膠劑、油、溶液等。在另一個具體實施方式
中，藥物組合物適用於全身遞送。
製劑可以含有一種或多種附加活性劑和/或添加劑如增溶劑、皮膚滲透增強劑、遮光劑/不透明劑、防腐劑(例如，抗氧化劑)、膠凝劑、緩衝劑、表面活性劑、乳化劑、潤膚劑、增稠劑、穩定劑、溼潤劑、著色劑、芳香劑等。
在本發明的一些具體實施方式
中，所給予的A2B受體拮抗劑具有以下化學式I或化學式II的結構 化學式I 化學式II其中R1和R2獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環烷基；X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；
Y是共價鍵或其中一個碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-取代的亞烷基，並可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；以及Z是可選取代的單環芳基或可選取代的單環雜芳基；或當X是可選取代的雜亞芳基且Y是共價鍵時，則Z是氫。
一組優選的化學式I和II的化合物是其中R1和R2獨立地是氫、可選取代的低級烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的苯基、可選取代的環烷基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基的化合物，特別是其中R3是氫的化合物。
在該組化合物中，第一類化合物包括這些化合物其中X是可選取代的亞苯基，而Y是共價鍵或其中一個碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-取代的低級亞烷基。在這類化合物的一個子類中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而在另一子類中R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，Z是可選取代的噁二唑，尤其是可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基，特別是被可選取代的苯基或可選取代的吡啶基可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
在該組化合物中的第二類化合物，包括其中X是可選取代的亞吡唑基的化合物。在該類化合物中，一個子類可以定義為其中Y為共價鍵，被羥基、烷氧基、可選取代的氨基或其中R是羥基、烷氧基或氨基的-COR可選取代的低級亞烷基；而Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、可選取代的異噁唑基或可選取代的吡啶基。
也可以找到一個特定的子類，其中X是可選取代的1，4-亞吡唑基，而Z是可選取代的苯基。在屬於該子類的一些具體實施方式
中，R1是被環烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。在屬於該子類的其它具體實施方式
中，R1和R2獨立地是甲基、乙基、正丙基或環丙基甲基，而Y是可以被羥基、烷氧基、可選取代的氨基或其中R是羥基、烷氧基或氨基的-COR-可選取代的亞甲基或亞乙基。
可以找到另一特定的子類，其中Z是可選取代的噁二唑，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，而R1是被環烷基可選取代的低級烷基並且R2是氫，或者R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基。還有另一特定子類可以定義為其中R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共價鍵，且Z是氫、可選取代的異噁唑基或吡啶基。
目前，用於本發明的優選化合物包括但不限於1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-環丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯乙酸；8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。


圖1圖解地描述了如在實施例22中所討論的在整個肉芽組織上給予A2B腺苷受體拮抗劑的結果。
具體實施例方式
定義和一般參數如在本說明書中所使用的，以下單詞和詞組除在其中所使用的上下文中另有說明外，通常具有如以下所描述的含義。
術語「烷基」是指具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個碳原子的單價支鏈或無支鏈飽和烴鏈。該術語是通過基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等來加以舉例說明的。
術語「取代(的)烷基」是指1)如上定義的烷基基團，且具有1，2，3，4或5個取代基，優選1至3個取代基，其中所述取代基選自由烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1，2或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2；或2)如上所定義的烷基基團，且被獨立地選自氧、硫以及NRa-的1至10個原子所中斷，其中Ra選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基。所有取代基可以可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，並且n是0、1或2；或3)既具有如上所述的1，2，3，4或5個取代基又被如上所述的1至10個原子所中斷的如上所定義的烷基基團。
術語「低級烷基」是指具有1，2，3，4，5或6個碳原子的單價支鏈或無支鏈飽和烴鏈。該術語是通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團來加以舉例說明的。
術語「取代的低級烷基」是指如上所定義的低級烷基，且具有如針對「取代烷基」所定義的1至5個取代基，優選1，2或3個取代基，或者是如上所定義的低級烷基基團，且具有1，2，3，4或5個在「取代烷基」中定義的原子所中斷，或者是既具有如上所述的1，2，3，4或5個取代基又被如上所述的1至5個原子所中斷的如上所定義的烷基基團。
術語「亞烷基」是指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個碳原子，優選1～10個碳原子，更優選1，2，3，4，5或6個碳原子。該術語是通過諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基團來加以舉例說明的。
術語「低級亞烷基」是指優選具有1，2，3，4，5或6個碳原子的支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基。
術語「取代的亞烷基」是指(1)如上所定義的亞烷基基團，其具有1，2，3，4或5個取代基，其中所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1，2或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2；或(2)如上所定義的亞烷基基團，其被獨立地選自氧、硫以及NRa-的1至20個原子所中斷，其中Ra是選自氫、可選取代的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，或選自羰基、羧基酯、羧醯胺和磺醯基的基團；或(3)如上所定義的亞烷基基團，且具有如上所定義的1，2，3，4或5個取代基並且被如上所定義的1～20個原子所中斷。取代的亞烷基的實例有氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基((-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
術語「芳烷基」是指共價連接於亞烷基基團的芳基基團，其中芳基和亞烷基在本文中有定義。「可選取代的芳烷基」是指共價連接於可選取代的亞烷基基團的可選取代的芳基基團。這樣的芳烷基基團是通過苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等來加以舉例說明的。
術語「烷氧基」是指基團R-O-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環烷基，或者R是基團-Y-Z-，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環烯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基和環烯基在本文中所定義。優選的烷氧基基團是可選取代的烷基-O-，並且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
術語「烷硫基」是指基團R-S-，其中R如針對烷氧基所定義。
術語「烯基」是指支鏈或無支鏈的不飽和烴基團的單價基團，優選具有2至20個碳原子，更優選2至10個碳原子以及甚至更優選2至6個碳原子，並且具有1～6個，優選1個雙鍵(乙烯基)。優選的烯基基團包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、雙環[2.2.1]庚烯等等。在烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術語「低級烯基」是指如上所定義的具有2至6個碳原子的烯基。
術語「取代的烯基」是指如上所定義的烯基基團，其具有1，2，3，4或5個取代基，優選1，2或3個取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1，2或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「炔基」是指不飽和烴的單價基團，優選具有2至20個碳原子，更優選2至10個碳原子，甚至更優選2至6個碳原子，並且具有至少1個，優選1～6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優選的炔基基團包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基與氮相連的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術語「取代的炔基」是指如上所定義的炔基基團，其具有1，2，3，4或5個取代基，優選1，2或3個取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1，2或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「氨基羰基」是指基團-C(O)NRR，其中每一R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環基，或其中兩個R基團相連以形成雜環基團(例如，嗎啉代)。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「醯氨基」是指基團-NRC(O)R，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「醯氧基」是指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環基。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「芳基」是指6至20個碳原子的芳香族碳環基團，其具有單環(例如，苯基)或多環(例如，聯苯基)或多稠環(例如，萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基、萘基等等。
術語「亞芳基」是指如上所定義的芳基基團的雙基。該術語是通過諸如1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，2-亞苯基、1，4』-亞聯苯基等來加以舉例說明的。
除非針對芳基或亞芳基取代基的定義另有限定，上述芳基或亞芳基基團可以可選地被1至5個取代基，優選1至3個取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「芳氧基」是指基團芳基-O-，其中芳基如上定義，並且包括如上所定義的可選取代的芳基基團。術語「芳硫基」是指基團R-S-，其中R如針對芳基所定義。
術語「氨基」是指基團-NH2。
術語「取代的氨基」是指基團-NRR，其中每個R獨立地選自由氫、烷基、環烷基、羧基烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、雜芳基以及雜環基組成的組，條件是兩個R基團不都是氫，或基團-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基，而Z是烯基、環烯基或炔基，除非通過定義另有限制，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「羧基烷基」是指基團-C(O)O-烷基、或-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基如在本文中所定義，並且可以可選地進一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「環烷基」是指3至20個碳原子的碳環基團，其具有單環或多個稠環。這樣的環烷基基團包括，例如，單環結構如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多環結構如金剛烷基、雙環[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基，或稠合有芳基基團的碳環基團，例如茚滿，以及類似基團。
術語「取代的環烷基」是指環烷基基團，其具有1，2，3，4或5個取代基，優選1，2或3個取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「滷素」或「滷代」是指氟代、溴代、氯代、以及碘代。
術語「醯基」是指基團-C(O)R，其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環烷基、可選取代的雜環基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。
術語「雜芳基」是指衍生自芳香族基團(即，完全不飽和的)的基團，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15個碳原子，以及在至少一個環內的1，2，3或4個選自氧、氮和硫的雜原子。這樣的雜芳基基團可以具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如，中氮茚基(indolizinyl)、苯並噻唑基、或苯並噻吩基)。雜芳基的實例包括但不限於[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹嗪、噌啉(肉啉)、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等，以及含雜芳基化合物如吡啶-N-氧化物衍生物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物。
術語「雜亞芳基」是指如上所定義的雜芳基的雙基。該術語是通過諸如2，5-咪唑啉亞基、3，5-[1，2，4]噁二唑亞基、2，4-噁唑亞基、1，4-吡唑亞基等來加以舉例說明的。例如，1，4-吡唑亞基是
其中A代表連接點。
除非針對雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這樣的雜芳基或雜亞芳基可以可選地被1至5個取代基，優選1至3個取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「 雜芳烷基」是指共價連接於亞烷基的雜芳基基團，其中雜芳基和亞烷基如在本文中所定義。「可選取代的雜芳烷基」是指共價連接於可選取代的亞烷基基團的可選取代的雜芳基基團。這樣的雜芳烷基基團是通過3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等來加以舉例說明的。
術語「雜芳氧基」是指基團雜芳基-O-。
術語「雜環基，，是指具有單環或多個稠環的單價飽和或部分不飽和基團，其具有1至40個碳原子以及在環內的1至10個選自氮、硫、磷和/或氧的雜原子，優選1，2，3或4個雜原子。雜環基基團可以具有單環或多個稠環，並且可以包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基等等。
除非針對雜環基取代基的定義另有限定，這樣的雜環基基團可以可選地被1，2，3，4或5個，優選1，2或3個取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1～3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基並且n是0、1或2。
術語「硫羥基」是指基團-SH。
術語「取代的烷硫基」是指-S-取代烷基的基團。
術語「雜芳硫基」是指-S-雜芳基基團，其中雜芳基基團如上所定義，包括如上所定義的可選取代的雜芳基。
術語「亞碸」是指基團-S(O)R，其中R是烷基、芳基或雜芳基。「取代的亞碸」是指基團-S(O)R，其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術語「碸」是指基團-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或雜芳基。「取代的碸」是指基團-S(O)2R，其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術語「酮」是指基團-C(O)-。
術語「硫代羰基」是指基團-C(S)-。
術語「羧基」是指基團-C(O)-OH。
「可選的」或「可選地」是指其後描述的事件或情況可以發生或者可以不發生，以及該描述包括所述事件或情況發生的情形以及所述事件或情況不發生的情形。
術語「式I和式II的化合物」用來包括如所披露的本發明的化合物，以及這樣的化合物的藥用鹽、藥用酯、藥物前體、水合物以及多晶型物(多形體)。另外，本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因而可以製成外消旋混合物或製成單個對映體或非對映異構體。在式I的任何給定的化合物中存在的立體異構體數目取決於存在的不對稱中心的數目(存在著2n種可能的立體異構體，其中n是不對稱中心的數目)。通過在合成的某些合適步驟中解析中間體的外消旋或非消旋混合物，或者通過常規方法解析式I的化合物，就可以獲得單獨的立體異構體。單獨的立體異構體(包括單獨的對映體和非對映異構體)以及立體異構體的外消旋體和非外消旋體混合物都包含在本發明的範圍內，除非另有特殊說明，所有這些是通過本說明書的結構加以描述的。
「異構體」是具有相同分子式的不同化合物。
「立體異構體」是差別僅在於原子在空間的排列方式不同的異構體。
「對映體」是一對立體異構體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對對映體的1∶1混合物是「外消旋」混合物。在適宜的情況下，術語「(±)」用來表示外消旋混合物。
「非對映異構體」是這樣的立體異構體，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不是鏡像。
絕對立體化學是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S體系確定的。當化合物是純對映體時，在每個手性碳原子處的立體化學性能可以通過R或S加以說明。絕對構型未知的解析化合物可以表示為(+)或(-)，其取決於它們在鈉D線的波長處旋轉偏振光平面的方向(右旋-或左旋-)。
「局部給藥」應該定義為遞送治療藥劑至傷口和靠近上皮的表面。
「非腸道給藥」是經由對患者注射治療藥劑的全身遞送方法。
術語「治療有效量」是指當向需要這種治療的哺乳動物給藥時，式I的化合物的量足以實現如下文所定義的有效治療。治療有效量隨以下因素而變化待使用的治療劑的具體活性、傷口類型(機械或熱，全部或部分厚度等)、傷口的大小、傷口的深度(如果是全部厚度的)、有沒有感染、自受傷以來的時間、以及患者的年齡、身體狀況、其他疾病的存在狀況以及營養狀況。另外，患者可能正接受的其他藥物治療也將影響對所給藥的治療藥劑的有效治療量的。
術語「治療」或「處理」是指對哺乳動物的疾病的任何治療，包括(i)預防疾病，即，使疾病的臨床症狀不發展；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床症狀的發展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床症狀消退。
在許多情況下，本發明的化合物藉助氨基和/或羧基基團或與其類似基團的存在而能夠形成酸式和/或鹼式鹽。術語「藥用鹽」是指這樣的鹽，其保持化學式I的化合物的生物有效性和性能，並且在生物學上或其他方面不是不合需要的。藥用的鹼加成鹽可以由無機和有機鹼製備。僅以舉例說明，由無機鹼衍生的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。由有機鹼衍生的鹽包括但不限於伯胺鹽、仲胺鹽以及叔胺鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代的環烷基胺、二取代的環烷基胺、三取代的環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代的環烯基胺、二取代的環烯基胺、三取代的環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環基胺、二雜環基胺、三雜環基胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個取代基是不同的並且選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、雜芳基、雜環基等組成的組。還包括這樣的胺，其中兩個或三個取代基和氨基氮一起形成雜環基或雜芳基基團。
僅以舉例說明，合適胺的特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等等。
藥用的酸加成鹽可以由無機酸和有機酸製備。由其可以衍生鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。由其可以衍生鹽的有機酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等。
如在本文中所使用的，「藥用載體」包括所有溶劑、分散介質、塗層料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑以及吸收延遲劑等。這樣的介質和製劑用於藥物活性物質在本技術領域是眾所周知的。除非任何常規介質或製劑與活性成分不相容，可以考慮將其用於藥物組合物中。也可以將輔助的活性組分加入到組合物中。
命名本發明的化合物的命名和編號是利用化學式I的一個典型化合物來說明的，在該典型化合物中，R1是正丙基，R2是正丙基、R3是氫、X是亞苯基，Y是-O-(CH2)，而Z是5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基
其被命名為8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
本發明的方法本發明涉及通過給予治療有效量的合適A2B腺苷受體拮抗劑來增強傷口癒合的方法。待治療的傷口可以是由機械、化學或熱所導致。該傷口可以是挫傷、割傷或撕裂傷。該傷口也可以是外科手術切割所致。可替換地，所述傷口可以與疾病或失調病症如糖尿病相關，其中傷口可能是糖尿病性潰瘍形式。
A2B腺苷受體拮抗劑可以局部或全身給予，但是一般是局部施用至傷口部位。這種局部給藥可以是以一次劑量給予，或者在多個指定時間間隔以重複劑量給予。本領域的普通技術人員很容易理解，優選的劑量方案將隨待治療的損害類型和嚴重程度而變化。
當進行全身給藥時，A2B腺苷受體拮抗劑的治療有效量是通過非腸胃途徑，即通過皮下、靜脈、肌肉或腹膜注射加以遞送的。通過非腸胃注射治療傷口可以涉及治療製劑的單次、多次或連續給藥，這取決於各種因素，包括受傷類型、嚴重程度和損害位置。
藥物製劑在優選的具體實施方式
中，將A2B腺苷受體拮抗劑引入到含藥用載體的藥物製劑中，這些載體一般適於局部藥物給藥，並且包括本領域已知的任何此類物質。對於本領域的普通技術人員來說，合適的載體是眾所周知的，載體的選擇將取決於所期望的藥物製劑的形式，例如藥膏、洗劑、霜劑、泡沫、微乳劑、凝膠、油、溶液、噴劑、軟膏等，並且可以包含天然存在或人工合成的物質。應該理解到，所選擇的載體不應該不利地影響A2B腺苷受體拮抗劑或其他藥物製劑成分的效用。
用於這些類型的製劑的合適載體包括但不限於包括Shephard′sTMCream，AquaphorTM和CetaphilTM洗劑的賦形劑。其他優選的載體包括軟膏基質如聚乙二醇-1000(PEG-1000)，傳統的霜劑如HEB霜劑、膠凝劑，以及礦脂(凡士林油)等等。本文中所使用的合適載體的實例包括水、醇和其他無毒有機溶劑、甘油、礦物油、矽酮、礦脂、羊毛脂、脂肪酸、植物油、對羥基苯甲酸酯類(parabens)、蠟等等。在本文中特別優選的製劑是無色無味的軟膏、洗劑、霜劑、微乳劑和凝膠。
半固體製劑的軟膏通常基於礦脂或其它石油衍生物。如本領域的普通技術員所明了的，待使用的具體軟膏基質是那些提供最佳藥物遞送，優選提供其他所期望的特性，以及，例如軟化作用等的基質。與其它載體或賦形劑一樣，軟膏基質應該是惰性的、穩定的、無刺激性的和非敏化的。正如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Ed.(Easton，Pa.Mack Publishing Company，2000)中所解釋的那樣，軟膏基質可以歸成四種類型油脂性基質；可乳化基質；乳劑性基質和水溶性基質。油脂性軟膏基質包括，例如，植物油、獲自動物的脂肪、以及從礦脂獲得的半固體烴類。可乳化軟膏基質，也稱作吸收性軟膏基質，含有極其微量的水或無水，並且包括，例如，羥基硬脂硫酸酯(hydroxystearin sulfate)、無水羊毛脂、以及親水性礦脂。乳劑軟膏基質要麼是油包水(W/O)乳劑，要麼是水包油(O/W)乳劑，並且包括，例如，十六醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。優選的水溶性軟膏基質是由各種分子量的聚乙二醇(PEG)製備的，為了獲得進一步的信息，可以再次參考Remington′s，supra。
洗劑是施用於皮膚表面勿需摩擦的製劑，通常是液體或半液體製劑，其中固體顆粒包括活性劑，存在於水或醇基質中。洗劑通常是固體懸浮液，出於本發明的目的，優選含有水包油型的液體油狀乳劑。因為其易於施用更多的液體組合物，所以洗劑是本文中優選用於治療大面積身體部位的製劑。一般而言，有必要將洗劑中的不溶性物質精細化。洗劑典型地含有懸浮劑，以實現更好的分散，還含有用於定位和保持活性劑與皮膚接觸的化合物，例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。與本發明化合物連用的一種特別優選的洗劑製劑含有與親水性礦脂混合的丙二醇，這種礦脂例如可以從Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Conn.)以商標名AquaphorTM出售而獲得。
含有活性劑的霜劑在本領域是已知的粘性液體或半固體乳劑，要麼是水包油要麼是油包水的。霜劑基質是水可衝洗的，並且含有油相、乳化劑和水相。油相一般含有礦脂和脂肪醇如十六(烷)醇或硬脂醇；水相儘管在體積上沒有必要超過油相，但通常含有溼潤劑。如在Remington′s supra中所解釋說明的那樣，霜劑製劑中的乳化劑一般是非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。
微乳劑是熱力學穩定的兩種不混溶液體的各向同性清澈的分散體系，如油和水，其通過表面活性劑分子的界面膜加以穩定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New YorkMarcelDekker，1992)，volume 9)。對於微乳劑的製備，表面活性劑(乳化劑)、助表面活性劑(助乳化劑)、油相和水相是必不可少的。合適的表面活性劑包括任何有用於乳劑製備的表面活性劑，例如，一般用於霜劑製備中的乳化劑。助表面活性劑(或「助乳化劑」)一般選自由聚甘油衍生物、甘油衍生物以及脂肪醇組成的組。儘管不是必要的，但優選的乳化劑/助乳化劑組合一般選自下列構成的組甘油單硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和油醯聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)。水相不僅包括水，而且一般包括緩衝劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇優選低分子量的聚乙二醇(例如，PEG300和PEG400)，和/或甘油等等，同時油相一般含有，例如，脂肪酸酯、改性的植物油、矽油、甘油單酸脂，甘油二酸脂和甘油三酸酯的混合物，PEG單酯和雙酯(例如，油醯聚乙二醇甘油酯)等。
凝膠製劑是半固體系統，或者由較小無機顆粒懸浮液構成(兩相系統)，或者由基本均勻分布於載體液體之中的大的有機分子構成(單相凝膠)。單相凝膠可以，例如通過將活性劑、載體液體和合適的膠凝劑如黃蓍膠(2～5％)、藻酸鈉(2～10％)、明膠(2～15％)、甲基纖維素(3～5％)、羧甲基纖維素鈉(2～5％)、卡波姆(0.3～5％)或聚乙烯醇(10～20％)組合到一起，並混合直到生成半固體特徵的產物而製成。其他合適的膠凝劑包括甲基羥基纖維素、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯、羥乙基纖維素和明膠。儘管凝膠一般採用含水載體液體，也可以使用醇和油作為載體液體。
對於本領域的普通技術人員已知的各種添加劑，可以包括在本發明的局部製劑中。添加劑的實例包括但不限於增溶劑、皮膚滲透增強劑、遮光劑、防腐劑(例如，抗氧化劑)、膠凝劑、緩衝劑、表面活性劑(尤其是非離子和兩性表面活性劑)、乳化劑、潤膚劑、增稠劑、穩定劑、溼潤劑、著色劑、芳香劑等等。特別優選包含增溶劑和/或皮膚滲透增強劑，以及乳化劑、潤膚劑和防腐劑一起使用。
增溶劑的實例包括但不限於以下物質親水性醚，如二乙二醇單乙醚(乙氧基二甘醇，以商標TranscutolTM商購獲得)和二乙二醇單乙醚油酸酯(以SoftcutolTM商購獲得)；聚乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧35蓖麻油、聚氧40氫化蓖麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇，例如PEG300和PEG400，以及聚乙二醇衍生物，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以LabrasolTM商購獲得)；烷基甲基亞碸，例如DMSO；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；以及DMA。許多增溶劑也可以起吸收增強劑作用。可以將單一增溶劑引入到製劑中，或也可以將增溶劑的混合物引入其中。
合適的乳化劑和助乳化劑包括但不限於關於微乳劑製劑所描述的那些乳化劑和助乳化劑。潤膚劑包括，例如，丙二醇、甘油、肉豆蔻酸異丙酯、聚丙二醇-2-(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等等。
其他活性劑也可以包括在該製劑中，例如消炎劑、鎮痛劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗生素、維生素、抗氧化劑和防曬劑，防曬劑一般用於遮光劑製劑，包括但不限於鄰氨基苯甲酸鹽(酯)、二苯甲酮(特別是二苯甲酮-3)、樟腦衍生物、肉桂酸鹽(酯)(例如，甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲醯甲烷(例如，丁基甲氧基二苯甲醯甲烷)、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、以及水楊酸鹽(酯)(例如，水楊酸辛酯)。
在本發明優選的局部施用製劑中，活性劑的含量範圍為製劑的約0.25wt％～75wt％，優選在製劑的約0.25wt％～30wt％，更優選製劑的約0.5wt％～15wt％，最優選製劑的約1.0wt％～10wt％的範圍。
而且，藥物製劑可以進行滅菌或與助劑如防腐劑、穩定劑、潤溼劑、緩衝劑或用於影響滲透壓的鹽等進行混合。通過在適當的溶劑(當需要時，具有如以上所列舉的各種其它組分)中加入所需量的化學式I或化學式II的化合物、接著過濾滅菌，來製備無菌注射溶液。通常，可以通過將各種經滅菌的活性組分加入至無菌賦形劑中來製備分散體系，其中無菌賦形劑含有基本分散介質和所需要的來自以上所列舉的其它組分。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法是真空乾燥和凍幹技術，該技術從先前的無菌過濾溶液產生活性組分粉末以及任何其他所希望組分的粉末。
A2B腺苷受體拮抗劑任何A2B腺苷受體拮抗劑都可以用於本發明的方法中。許多拮抗A2B受體的化合物在本領域中是已知的，用於確定某種特定的化合物是否具有這種活性的方法也是如此。例如，由Feoktistov和Baggioni所寫的綜述(Pharmacological Reviews 49，381-402(1997))報導了八種腺苷受體激動劑和對於所有四種子類型的腺苷受體的八種拮抗劑的結合力。其中所引用的參考文獻提供了所使用方法的詳細描述(Robeva A.S.，Woodward R.L.，Jin X.and Gao Z.，Linden J.Drug Dev.Res 39243-252(1996)；Jacobson K.A.and Suzuki F.DrugDev.Res.39，289-300，(1996)；Feoktistov，I.and Baggioni，I.Molecular Pharmacology 43，909-914(1993))。用於確定化合物對受體的結合力的有效方法，使用放射性同位素示蹤的激動劑或拮抗劑，以及該化合物對已知含有那種受體的膜片斷的結合的相關性，例如，為確定化合物是否是A2B拮抗劑，所述膜片斷應含有A2B腺苷受體。另一種用於確定化合物是否是A2B拮抗劑的特別有效的方法報導於美國專利第5,854,081號中。
因此，對於A2B受體子類型有選擇性的化合物對於本發明的方法是優選的。這樣的化合物的非限制性的實例是3-正丙基黃嘌呤(恩丙茶鹼)。合適的化合物也公開於美國專利第6,545,002號中。對除A2B受體之外的其他受體起拮抗作用的化合物也適合用於本發明中。這樣的化合物的一個實例是1，3-二丙基-8-(對-丙烯酸)苯基黃嘌呤。
特別優選的一類A2B腺苷受體拮抗劑是公開於另案待審的普通轉讓美國專利申請序列第10/290,921號中的那些，該專利公布為美國專利申請20030139428。在申請中公開的化合物具有如在上面發明內容中提出的化學式I和化學式II的結構，並且可以如在參考文獻中所描述的或以下詳細描述來合成。
合成的反應參數術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」指在對其描述的反應條件下為惰性的溶劑[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等等]。除非有相反的規定，在本發明的反應中所使用的溶劑是惰性有機溶劑，所述反應是在惰性氣體，優選氮氣下進行的。
術語「足量」是指加入足以達到所述功能的量，例如使溶液達到所希望的體積(即，100％)。
化學式I和II的化合物的合成化學式I或化學式II(其中R3是氫)的化合物的一個優選製備方法示於反應圖解I中。
反應圖解I 化學式I
步驟1-化學式(2)的製備化學式(2)的化合物是由化學式(1)的化合物通過一個還原步驟製得的。可以使用傳統還原技術，例如，在氨水溶液中使用連二硫酸鈉；優選地，利用氫氣和金屬催化劑實施還原反應。使反應在惰性溶劑例如甲醇中，在催化劑例如10％的碳載鈀催化劑存在下，在氫氣氛下，優選在例如約30psi的壓力下進行約2小時。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(2)的產物，以獲得化學式(2)的化合物。
步驟2-化學式(3)的製備然後，使化學式(2)的化合物在碳二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的情況下與化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸進行反應。使反應在質子溶劑如甲醇、乙醇、丙醇等，優選在甲醇中，在約20～30℃，優選約室溫的溫度下進行約12～48h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(3)的產物，例如，通過減壓下除去溶劑，並衝洗產物。可替換地，可以進行下一步驟，而無需任何進一步純化。
化學式(3)的化合物的可替換的製備方法可替換地，首先，將化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸通過與滷化劑，例如亞硫醯(二)氯或亞硫醯溴，優選亞硫醯氯，進行反應而轉化成化學式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性滷化物。可替換地，可以使用草醯氯、五氯化磷或三氯氧磷。反應優選在無溶劑條件下，使用過量的滷化劑，例如在約60～80℃，優選約70℃的溫度下進行約1～8h，優選約4h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式Z-Y-X-C(O)L的產物，例如通過減壓下除去過量的滷化劑。
然後使產物在惰性溶劑如乙腈中，在叔鹼例如三乙胺存在的情況下與化學式(2)的化合物反應。在約0℃的初始溫度下進行反應，然後使升溫至20～30℃，優選在約室溫下，進行約12～48h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(3)的產物，例如通過用水稀釋反應混合物，然後濾出產物，並用水衝洗產物，接著用乙醚衝洗產物。
步驟3-化學式I的製備然後使化學式(3)的化合物通過環化反應而轉化成化學式I的化合物。反應的進行是在質子溶劑中，例如甲醇、乙醇、丙醇等，優選甲醇，並在鹼例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉，優選氫氧化鈉水溶液存在下，在約50～80℃，優選約80℃的溫度下，進行約1～8h，優選約3h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式I的產物，例如通過在減壓下除去溶劑，用含水酸酸化殘留物，濾出產物，然後衝洗並乾燥產物。
可以通過各種方法來製備化學式(1)的化合物。一種優選的方法示於反應圖解II中。
反應圖解II
步驟1-化學式(5)的製備化學式(4)的化合物可以商購獲得，或可以通過本領域技術人員熟知的方法加以製備。使其與氰乙酸乙酯在質子溶劑例如乙醇中，在強鹼如乙醇鈉存在的情況下進行反應。使反應在約回流溫度下進行約4至約24h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離由此生成的化學式(5)的化合物。
步驟2和3-化學式(7)的製備使化學式(5)的化合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺中與N，N-二甲基甲醯胺的二甲基縮醛進行反應。反應在約40℃下進行約1h。當反應基本完成時，使由此生成的化學式(6)的化合物與化學式R1Hal(其中Hal是氯、溴、或碘)的化合物在鹼如碳酸鉀存在下進行反應。使反應在約80℃進行約4～24h。當反應基本完成時，以常規方式來分離化學式(7)的化合物，例如通過減壓下蒸發溶劑，並將殘留物用於下一反應中，而勿需進一步純化。
步驟4-化學式(8)的製備使化學式(7)的化合物在極性溶劑例如懸浮於甲醇中與氨水反應。使反應在約室溫下進行約1～3天。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(8)的產物，例如通過在矽膠柱上的色譜層析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脫而完成。
步驟5-化學式(1)的製備然後，使化學式(8)的化合物在含水酸性溶劑(優選乙酸和水，例如50％乙酸/水)中與亞硝酸鈉混合。使反應在約50～90℃，優選約70℃下進行約1h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(1)的產物。
可替換地，反應可以在含水溶劑例如二甲基甲醯胺和水中進行，並與強酸例如鹽酸進行反應。
化學式(8)的化合物可以由化學式(10)的化合物採用類似的方法加以製備，如反應圖解IIA所示。
反應圖解IIA 步驟2和3-化學式(7)的製備使化學式(10)的化合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺中與N，N-二甲基甲醯胺的二甲基縮醛反應。反應在約40℃下進行約1h。當反應基本完成時，使由此生成的化學式(6a)的化合物與化學式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在鹼例如碳酸鉀存在下進行反應。使反應在約80℃進行約4～24h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(7)的產物，例如通過減壓下蒸發溶劑，並將殘留物用於下一反應而無需進一步純化。
步驟4-化學式(8)的製備使化學式(7)的化合物在極性溶劑例如懸浮於甲醇中與氨水進行反應。使反應在約室溫下進行約1～3天。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(8)的產物，例如通過在矽膠柱上的色譜層析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脫而完成。
化學式(3)的化合物也可以通過各種方法加以製備。一種優選的方法示於反應圖解III中。
反應圖解III 步驟1-化學式(10)的製備首先，使可商業購得的化合物6-氨基尿嘧啶例如通過與作為溶劑的過量的六甲基二矽氮烷在催化劑例如硫酸銨存在下反應而甲矽烷基化。使反應在約回流溫度下進行約1～10h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離由此生成的甲矽烷基化的化合物，然後與化學式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物優選在無溶劑的情況下進行反應。使反應在約回流溫度下進行約4～48h，優選約12～16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(10)的產物。
步驟2-化學式(11)的製備然後，將化學式(10)的化合物溶解於含水酸例如含水乙酸中，並與亞硝酸鈉反應。使反應在約20～50℃，優選約30℃的溫度下進行超過約30min。當反應基本完成時，通過常規方法例如通過過濾來分離化學式(11)的產物。
步驟3-化學式(12)的製備然後，將化學式(11)的化合物還原成二氨基衍生物。一般而言，將化學式(11)的化合物溶解於氨水中，然後加入還原劑例如亞硫酸氫鈉。在約70℃的溫度下進行反應。當反應基本完成時，通過常規方法，例如通過過濾冷卻的反應混合物來分離化學式(12)的產物。
步驟4-化學式(13)的製備然後，使化學式(12)的化合物在碳二亞胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下與化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸反應。反應在約20～30℃的溫度下進行約12～48h。當反應基本完成時，通過常規方法，例如通過過濾冷卻的反應混合物來分離化學式(13)的產物。
可替換地，通過與滷化劑，例如亞硫醯(二)氯或亞硫醯(二)溴反應，將化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸轉化成化學式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性滷化物。可替換地，可以使用五氯化磷或磷醯氯(三氯氧磷)。反應優選在無溶劑條件下，使用過量的滷化劑，例如在約60～80℃優選約70℃的溫度下，進行約1～8h，優選約4h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式Z-Y-X-C(O)L的產物，例如通過在減壓下除去過量的滷化劑。
然後，使化學式Z-Y-X-C(O)L的產物在惰性溶劑如乙腈中，在叔鹼例如三乙胺存在下與化學式(12)的化合物進行反應。在約0℃的初始溫度下進行反應，然後允許升溫至20～30℃，優選在約室溫下，反應約12～48h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(13)的產物，例如通過用水稀釋反應混合物，濾出產物，並用水衝洗，接著用醚衝洗。
步驟5-化學式(3)的製備使化學式(13)的化合物與化學式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在鹼如碳酸鉀存在下進行反應。使反應在約室溫下進行約4～24h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(3)的化合物，例如通過減壓下蒸發溶劑，而殘餘物可以通過傳統方法進行純化，或者可以用於下一反應中而無需進一步純化。
化學式(3)的化合物的另一種製備方法示於反應圖解IV中。
反應圖解IV
步驟1-化學式(14)的製備然後，使化學式(5)的化合物在含水酸性溶劑(優選乙酸和水，例如50％乙酸/水)中與亞硝酸鈉混合。使反應在約50～90℃，優選約70℃的溫度下進行約1h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(14)的產物。
可替換地，反應可以在含水溶劑，例如二甲基甲醯胺和水中進行，並與強酸例如鹽酸進行反應。
步驟3-化學式(15)的製備然後，將化學式(14)的化合物還原成二氨基衍生物。一般而言，將化學式(14)的化合物溶解於氨水中，然後加入還原劑例如亞硫酸氫鈉。在約70℃的溫度下進行反應。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(15)的產物，例如通過過濾冷卻的反應混合物。
步驟4-化學式(16)的製備然後，使化學式(15)的化合物在碳二亞胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下與化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸進行反應。使反應在惰性溶劑如甲醇中，在約20～30℃的溫度下進行約12～48h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(16)的產物，例如通過過濾冷卻的反應混合物。
可替換地，通過與滷化劑，例如亞硫醯二氯或亞硫醯二溴反應而將化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸轉化成化學式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性滷化物。可替換地，可以使用五氯化磷或磷醯氯。反應優選在無溶劑條件下，使用過量的滷化劑，例如在約60～80℃優選約70℃的溫度下，進行約1～8h，優選約4h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式Z-Y-X-C(O)L的產物，例如通過在減壓下除去過量的滷化劑。
然後，使化學式Z-Y-X-C(O)L的產物在惰性溶劑例如乙腈中，並在叔鹼例如三乙胺存在下與化學式(15)的化合物反應。在約0℃的初始溫度下進行反應，然後允許升溫至20～30℃，優選約室溫下，反應約12～48h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(16)的產物，例如通過用水稀釋反應混合物，然後濾出產物，並用水衝洗，接著用乙醚衝洗。
步驟5-化學式(3)的製備使化學式(16)的化合物與化學式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物在鹼如碳酸鉀存在下進行反應。使反應在約80℃進行約4～24h，優選約16h。當反應基本完成時，通過常規方法來分離化學式(3)的化合物，例如通過減壓下蒸發溶劑，殘餘物可以通過傳統方法進行純化，或者可以用於下一反應中而無需進一步純化。
化合物Z-Y-X-CO2H(其中X是吡唑-1，4-基，Y是亞甲基，而Z是3-三氟甲基苯基)的一個合成實例示於反應圖解V。
反應圖解V 使吡唑-4-甲酸乙酯與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯在丙酮中在碳酸鉀存在下進行反應。然後，產物1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸乙酯，在甲醇中用氫氧化鉀進行水解，以獲得1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸。
應用，試驗以及給藥一般應用本發明的方法和藥物組合物在增強傷口癒合中是有效的。
試驗如在引用的那些專利和專利申請以及以下的實施例中所描述的，並且通過對本領域技術人員來說顯而易見的方法進行活性試驗。
以下所包括的實施例用來說明本發明優選的具體實施方式
。本領域技術人員應當明了，在以下實施例中披露的技術代表由本發明人發現的並在本發明的實施中很好地起作用的技術，因此，可以認為構成了其實施的優選方式。然而，根據本發明披露的內容，本領域技術人員應當明了，在不偏離本發明的精神和範圍的情況下，可以對所披露的特定的具體實施方式
作出多種變化，並仍然獲得相同或類似的結果。
實施例1化學式(5)的化合物的製備A.化學式(5)的化合物的製備，其中R2是乙基 由鈉(4.8g，226mmol)和幹乙醇(150mL)製備乙醇鈉溶液。向該溶液中加入氨基-N-乙基醯胺(10g，113mmol)和氰基乙酸乙酯(12.8g，113mmol)。使該反應混合物在回流溫度下攪拌6h，冷卻，並在減壓下從反應混合物中除去溶劑。將殘留物溶解於水(50mL)中，並用鹽酸將pH值調節至7。使混合物在0℃下靜置過夜，濾出沉澱，用水衝洗，並空氣乾燥，以獲得化學式(5)的化合物6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，6.79(s，2H)，4.51(s，1H)，3.74-3.79(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 155.98(M+)，177.99(M++Na)B.化學式(5)的化合物的製備，其中R2是甲基類似地，按照以上實施例1A的步驟，但用氨基-N-甲基醯胺代替氨基-N-乙基醯胺，製得6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(5)的化合物的製備，其中改變R2類似地，按照以上實施例1A的步驟，但用化學式(4)的其它化合物代替氨基-N-乙基醯胺，製得化學式(5)的其它化合物。
實施例2化學式(6)的化合物的製備化學式(6)的化合物的製備，其中R2是乙基
將6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(0.77g，5mmol)在無水N，N-二甲基乙醯胺(25mL)中的懸浮液和N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.7ml，20mmol)混合，並升溫到40℃保持維持90min。在減壓下除去溶劑，用乙醇研磨殘留物，過濾，並用乙醇洗滌，以獲得化學式(6)的化合物6-[2-(二甲氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.62(s，1H)，8.08(s，1H)，4.99(s，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.13(s，3H)，2.99(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 210.86(M+)，232.87(M++Na)。
B.化學式(6)的化合物的製備，其中R2是甲基類似地，按照以上實施例2A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(6)的化合物的製備，其中改變R2類似地，按照以上實施例2A的步驟，但用化學式(5)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(6)的其它化合物。
實施例3化學式(7)的化合物的製備A.化學式(7)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基
將6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.5g，7.1mmol)的二甲基甲醯胺(25mL)溶液、碳酸鉀(1.5g，11mmol)和正丙基碘(1.54g，11mmol)的混合物在80℃下攪拌5h。將反應混合物冷卻到室溫，過濾，蒸發掉溶劑，化學式(7)的產物6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮可以如此用於下一反應。
B.化學式(7)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例3A的步驟，但用化學式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(7)的以下化合物6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]1-乙基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(7)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例3A的步驟，但用化學式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(7)的其它化合物。
實施例4化學式(8)的化合物的製備A.化學式(8)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基 將6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.1g)的溶液溶解於甲醇(10mL)和28％的氨水溶液(20mL)的混合物中，並在室溫下攪拌72h。然後，在減壓下除去溶劑，殘留物通過層析法在矽膠柱上用二氯甲烷/甲醇(15/1)的混合物進行洗脫而純化，以獲得化學式(8)的化合物6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 6.80(s，2H)，4.64(s，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.03Hz)，0.80(t，3H，J＝7.42Hz)；MS m/z 197.82(M+)。
B化學式(8)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例4A的步驟，但用化學式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(7)的以下化合物6-氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；C.化學式(8)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例4A的步驟，但用化學式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(8)的其它化合物。
實施例5化學式(1)的化合物的製備化學式(1)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基
向6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.4g，7.1mmol)在50％乙酸/水(35mL)混合物的溶液中，用10min分批加入亞硝酸鈉(2g，28.4mmol)。混合物在70℃攪拌1h，然後在減壓下將反應混合物濃縮到低體積。濾出固體，並用水衝洗，以獲得化學式(1)的化合物6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 227.05(M+)，249.08(M++Na)B.化學式(1)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例5A的步驟，但用化學式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(1)的以下化合物6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-環丙基甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-環丙基甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(1)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例5A的方法，但用化學式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(1)的其它化合物。
實施例6化學式(2)的化合物的製備化學式(2)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基 向6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(300mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的碳載鈀催化劑(50mg)，使混合物在30psi的氫氣氣氛下氫化2h。通過硅藻土過濾混合物，並在減壓下從濾液中除去溶劑，以獲得化學式(2)的化合物5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 213.03(M+)，235.06(M++Na)B.化學式(2)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例6A的步驟，但用化學式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(2)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-甲基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-乙基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；C.化學式(2)的化合物的製備，其中改變R1和R2
類似地，按照以上實施例6A的步驟，但用化學式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(2)的其它化合物。
實施例7化學式(3)的化合物的製備A.化學式(3)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 向5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(100mg，0.47mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(0.151g，0.56mmol)的甲醇(10mL)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.135g，0.7mmol)，然後使反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，通過採用Bistag用10％甲醇/二氯甲烷洗脫來純化殘留物，以獲得N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59-7.71(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，1.47-1.55(m，2H)，1.14(t，3H，J＝7.03Hz)，0.85(t，3H，J＝7.42Hz)；R.化學式(3)的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例7A或7B的步驟，但用化學式(2)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，並用化學式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，製得化學式(3)的以下化合物N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)]甲醯胺；
N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；以及N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
C.化學式(2)的化合物的製備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實施例7A的步驟，但用化學式(2)的其它化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，並用化學式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，製得化學式(3)的其它化合物。
實施例8化學式I的化合物的製備A.化學式I的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲醯胺(80mg，0.17mmol)、10％的氫氧化鈉水溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在100℃下攪拌2h。使混合物冷卻，在減壓下除去甲醇，用水稀釋殘留物，並用鹽酸酸化。濾出沉澱並用水洗滌，然後用甲醇洗滌，以獲得化學式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)。
B.化學式I的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例8A的步驟，但用化學式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲醯胺，製得化學式I的以下化合物1-環丙基甲基-3-甲基-8-[1-(苯基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-環丙基甲基-3-甲基-8-{1[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環丙基甲基-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-({4-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1，3，7-三氫嘌呤-8-基]吡唑基}甲基)苯甲腈；8-[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-3-甲基-1-環丙基甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及
3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例8A的步驟，但用化學式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲醯胺，製得化學式I的其它化合物。
實施例9化學式(10)的化合物的製備A.化學式(10)的化合物的製備，其中R1是正丙基 使6-氨基尿嘧啶(5.08g，40mmol)、六甲基二矽氮烷(50mL)和硫酸銨(260mg，1.96mmol)的混合物回流12h。冷卻後，濾出固體，在減壓下從濾液中除去溶劑，以獲得6-氨基尿嘧啶的三甲基矽烷化衍生物。
將產物溶於甲苯(1.5mL)和碘代丙烷(7.8mL，80mmol)中，並在120℃下在油浴中加熱2h。然後，將反應混合物冷卻至0℃，緩慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。濾出所得沉澱，並依次用水、甲苯和醚洗滌，以獲得化學式(10)的化合物6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，將其用於下一反應而無需進一步純化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.34(s，1H)，6.16(s，2H)，4.54(s，1H)，3.57-3.62(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.43Hz)。
B.化學式(10)的化合物的製備，其中改變R1類似地，按照以上實施例9A的步驟，但用化學式R1Hal的其它滷代烷代替碘丙烷，製得化學式(10)的其它化合物，包括6-氨基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；和6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實施例10化學式(11)的化合物的製備A.化學式(11)的化合物的製備，其中R1是正丙基 向在50％乙酸/水(160mL)混合物中的6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.6g)的70℃溶液中，在15min內分批加入亞硝酸鈉(4.5g)。混合物在使70℃下攪拌45min，然後在減壓下將反應混合物濃縮至低體積。濾出固體，並用水洗滌，以獲得化學式(11)的化合物6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.42(s，1H)，7.98(s，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.33(s，1H)，1.55-1.64(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.43Hz)；MS m/z 198.78(M+)，220.78(M++Na)。
B.化學式(11)的化合物的製備，其中改變R1類似地，按照以上實施例10A的步驟，但用化學式(10)的其它化合物代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(11)的其它化合物，包括6-氨基-5-亞硝基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亞硝基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實施例11化學式(12)的化合物的製備A.化學式(12)的化合物的製備，其中R1是正丙基 向在12.5％氨水(135mL)中的6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.4g，27mmol)的70℃溶液，在15min內分批加入連二硫酸鈉(Na2S2O4，9.45g，54mmol)，並將混合物攪拌20min。在減壓下濃縮溶液，冷卻至5℃，濾出沉澱，並用冷水洗滌，以獲得化學式(12)的化合物5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.81(t，3H，J＝7.43Hz)，1.43-1.52(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，5.56(s，2H)；MS m/z 184.95(M+)，206.96(M++Na)。
B.化學式(12)的化合物的製備，其中改變R1類似地，按照以上實施例11A的步驟，但用化學式(11)的其它化合物代替6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4二酮，製得化學式(12)的其它化合物，包括5，6-二氨基-3-環丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；和5，6-二氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實施例12化學式(13)的化合物的製備A.化學式(13)的化合物的製備，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亞甲基而Z是3-三氟甲基苯基 向在甲醇(50mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.79g，14mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.67g，14mmol)，然後使反應混合物在室溫下攪拌3天(儘管更少的時間也是可接受的)。濾出沉澱，並依次用水和甲醇洗滌，在真空下乾燥產物，以獲得化學式(13)的化合物N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56-7.71(m，3H)，6.02(s，1H)，5.49(s，2H)，3.62-3.66(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.43Hz)；MS m/z 458.92(M++Na)。
B.化學式(13)的化合物的可替換的製備，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亞甲基而Z是3-三氟甲基苯基將在亞硫醯(二)氯(1mL)中的1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(1.0g，3.7mmol)溶液在70℃加熱4h。蒸餾出過量的亞硫醯(二)氯，並用二氯甲烷/己烷處理殘留物。在減壓下除去溶劑，並將殘留物溶於乙腈中。將該溶液加入到在乙腈(20mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和三乙胺(1mL)的0℃懸浮液中，並攪拌16h。用水(5mL)驟冷反應混合物(停止反應)，用鹽酸酸化，攪拌30min，然後濾出沉澱。用醚洗滌產物，以得到化學式(13)的化合物N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4基)甲醯胺。
C.化學式(13)的化合物的製備，其中改變R1、X、Y和Z類似地，按照實施例12A或12B的步驟，但用化學式(12)的其它化合物可選地代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，並用化學式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，製得化學式(13)的其它化合物，包括
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-苄基]吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基苯基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲醯胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；以及N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；實施例13化學式(3)的化合物的製備A.化學式(3)的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 將在二甲基甲醯胺(10mL)中的N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺(872mg，2mmol)溶液、碳酸鈉(552mg，4mmol)和碘代乙烷(0.24mL，3mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，並在減壓下從濾液中蒸發掉溶劑。殘留物在室溫下用水攪拌2h，然後濾出沉澱，用水洗滌，接著溶解於甲醇中。然後在減壓下除去溶劑，以獲得化學式(3)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.1 3(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)。
B.化學式(13)的化合物的製備，其中改變R1、X、Y和Z類似地，按照實施例13A的方法，但用化學式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲醯胺，製得化學式(3)的其它化合物，包括N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲醯胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(環丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}-吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-丙基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-苄基吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺；以及N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基]甲醯胺。
實施例14化學式I的化合物的製備A.化學式I的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺(850mg，2.34mmol)、10％的NaOH水溶液(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在100℃下攪拌18h。冷卻混合物，在減壓下除去甲醇，將殘留的混合物用鹽酸酸化至pH值為2。濾出沉澱，然後用水/甲醇混合物洗滌，以獲得化學式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)B.化學式I的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例14A的步驟，但用化學式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺，製得化學式I的其它化合物，包括列於實施例8中的那些化合物。
實施例15化學式(14)的化合物的製備
A.化學式(14)的化合物的製備，其中R2為乙基 向在50％乙酸/水混合物(50mL)中的6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.0g，32.3mmol)的70℃溶液中，用30min時間分批加入亞硝酸鈉(4.45g，64.5mmol)。使反應混合物在70℃下再攪拌30min。將反應混合物冷卻，然後濾出沉澱，並用水洗滌，接著用甲醇洗滌，以獲得化學式(14)的化合物6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.52(s，1 H)，9.1 6(s，1 H)，3.83(q，2H，J＝7.0Hz)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)；MS m/z 184.8(M+)，206.80(M++Na)B.化學式(14)的化合物的製備，其中改變R2類似地，按照實施例15A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製備6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(14)的化合物的製備，其中改變R2類似地，按照以上實施例15A的步驟，但用化學式(5)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(14)的其他化合物。
實施例16化學式(15)的化合物的製備A.化學式(15)的化合物的製備，其中R2為乙基 向在14.5％氨水(50mL)中的6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(3.9g，21.2mmol)50℃溶液中，用15min時間分批加入連二硫酸鈉(Na2S2O4，7.37g，42.4mmol)，並將混合物攪拌20min。在減壓下將溶液濃縮至30mL的體積，冷卻至5℃，濾出沉澱，並用冷水洗滌，以獲得化學式(15)的化合物5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.58(s，1H)，6.18(s，2H)，3.83(q，2H，J＝7.2Hz)，2.82(s，2H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)。
B.化學式(15)的化合物的製備，其中改變R2類似地，按照以上實施例16A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(15)的化合物的製備，其中改變R2
類似地，按照以上實施例16A的步驟，但用化學式(14)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得化學式(15)的其他化合物。
實施例17化學式(16)的化合物的製備A.化學式(16)的化合物的製備，其中R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 向在甲醇(50ml)中的5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2g，11.76mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.5g，12.94mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.47g，12.94mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下除去溶劑，用水和甲醇衝洗殘留物。在真空下乾燥產物，以獲得化學式(16)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.69(s，2H)，5.50(s，2H)，3.87(q，2H，J＝7.2 Hz)，1.11(t，3H，7.2 Hz)；MS m/z 421(M+)
B.化學式(16)的化合物的製備，其中改變R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例17A的步驟，但用5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
C.化學式(16)的化合物的製備，其中改變R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例16A的方法，但用化學式(14)的其他化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，製備化學式(15)的其他化合物。
實施例18化學式(3)的化合物的製備A.化學式(3)的化合物的製備，其中R1為正丙基、R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 使在二甲基甲醯胺(30mL)中的N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺(1.5g，3.55mmol)的溶液、碳酸鉀(980mg，7.1mmol)和碘代丙烷(724mg，4.26mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，然後濾出沉澱，以獲得化學式(3)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺，將其用於下一反應而無需進一步純化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)B.化學式(3)的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例18A的步驟，但用N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺，製得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺。
C.化學式(3)的化合物的製備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實施例18A的步驟，但用化學式(15)的其他化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲醯胺，製得化學式(3)的其他化合物。
實施例19化學式I的化合物的製備A.化學式I的化合物的製備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲醯胺(300mg，464mmol)、20％的NaOH水溶液(5mL)和甲醇(10mL)的混合物在80℃下攪拌3h。冷卻混合物，在減壓下除去甲醇，然後將殘留的混合物用鹽酸酸化至pH值為2。濾出沉澱，用水和甲醇衝洗，以獲得化學式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MS m/z 447.2(M+)實施例20A2B拮抗劑的表徵A2B腺苷受體的放射配體結合將人A2B腺苷受體cDNA穩定地轉染入HEK-293細胞(稱為HEK-A2B細胞)。單層HEK-A2B細胞用PBS洗一次，然後收穫在含有10mM HEPES(pH＝7.4)、10mM EDTA和蛋白酶抑制劑的緩衝液中。將這些細胞用Polytron勻漿器在設置4(setting4)下均化1min，然後在4℃、在29000g下離心15min。細胞團(cell pellet)用含10mM HEPES(pH＝7.4)、1mM EDTA和蛋白酶抑制劑的緩衝溶液衝洗一次，並再懸浮於用10％蔗糖補充的相同緩衝液中。使冷凍的等份試樣保持在-80℃。
通過將14nM3H-ZM214385(Tocris Cookson)與在TE緩衝液(50mM Tris和1Mm EDTA，且用1單位/mL的腺苷脫氨酶補充)中的各種濃度的試驗化合物和50μg的膜蛋白混合，而開始競爭分析。將試樣培養90min，通過利用Packard Harvester過濾停止培育，並用冰冷的TM緩衝液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)衝洗四次。在10μM ZM214385存在的情況下，沒有檢測到特異性結合。使用GraphPad軟體計算化合物的結合力(即，Ki值)。
其他腺苷受體的放射配體結合將人類的A1、A2A、A3腺苷受體cDNA穩定地轉染入CHO或HEK-293細胞(稱作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)中。使用如上述的相同方案由這些細胞製備膜。通過使0.5nM3H-CPX(CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)與在TE緩衝液(對於CHO-A1和HEK-A2A，50mM Tris和1mMEDTA)中或TEM緩衝液(對於CHO-A3，50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2)中的各種濃度試驗化合物和透視膜(perspectivemembrane)混合，而開始競爭測定，其中，緩衝液用1單位/mL的腺苷脫氨酶補充。將試樣培養90min，通過利用Packard Harvester過濾停止培育，並用冰冷的TM緩衝液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)衝洗四次。在1μM CPX(CHO-A1)，1μM ZM214385(HEK-A2A)和1μM IB-MECA(CHO-A3)存在的情況下，沒有檢測到特異性結合。使用GraphPadTM軟體計算化合物的結合力(即，Ki值)。
cAMP測定將單層轉染細胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。細胞用DMEM衝洗一次，並以100000～500000個細胞/mL的密度再懸浮於含有1單位/mL腺苷脫氨酶的DMEM中。使100μL的細胞懸浮液與25μL含不同激動劑和/或拮抗劑的混合，然後使反應在37℃維持15min。在15min結束時，加入125μL 0.2N的HCl，以終止反應。以1000rpm將細胞離心10min。除去100μL的上清液，並乙醯化。利用來自Assay Design的直接cAMP分析法測定上清液中cAMP的濃度。將A2A和A2B腺苷受體結合於Gs蛋白，這樣，A2A腺苷受體(例如，CGS21680)的激動劑或A2B腺苷受體(例如，NECA)的激動劑增大cAMP的累積，而這些受體的拮抗劑則阻止增大激動劑誘導的cAMP的累積。將A1和A3腺苷受體結合於Gi蛋白，這樣，A1腺苷受體(例如，CPA)的激動劑或A3腺苷受體(例如，IB-MECA)的激動劑抑制福斯高林誘導的cAMP累積的增大。A1和A3受體的拮抗劑阻止這種對cAMP累積的抑制。
實施例21A2B拮抗劑對老鼠模型傷口癒合的影響使用了每組5個ICR雄小鼠的組(重24±2g)。在測試期間，這些動物在每個籠子裡被單獨隔開。在用環己巴比妥(90mg/kg，IP)麻醉後，將每隻鼠的上背部和後背部區削下來。使用鋒利的穿孔器(punch，ID 12mm)除去包括肉膜和粘著組織的皮膚。在1、3、5、7、9和11天，傷口印痕於透明塑料板上，使用圖像分析器(LifeScience Resources Vista，Version 3.0)測定傷口面積。自受傷開始，立即局部給藥測試物質，每天1次，共計連續10日。通過使用Graph-Pad PrismTM(Graph Pad Software USA)的線性回歸來測定所述傷口閉合百分數(％)和傷口半癒合時間(CT50)，在3、5、7、9和11天的每一個測定時間點採用不配對樣本(student)t-檢驗比較治療組和賦形劑對照組。在P＜0.05水平的差異被認為統計顯著。
表1示出了使用上述的鼠模型而獲得的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮的試驗數據。表2示出了使用1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮獲得的試驗數據。在每一種情況下，用於比較的賦形劑是1.5％羧甲基纖維素的磷酸緩衝鹽溶液(pH 7.4)。
表1

測定了傷口癒合百分數和半癒合時間(CT50)，獨立樣本t-檢驗用於比較治療組和賦形劑(每組n＝5)之間獲得的數據。*p＜0.05，統計顯著性。
表2

測定了傷口癒合百分數和半癒合時間(CT50)，獨立樣本t-檢驗用於比較治療組和賦形劑(每組n＝5)之間獲得的數據。*p＜0.05，統計顯著性實施例22A2B拮抗劑對豬模型中傷口癒合的影響豬皮的癒合最像人類皮膚，因此對這種動物的測試提供了一個研究皮膚修復機制的最佳範例。在該實施例中，在三頭豬中測試了A2B拮抗劑對傷口癒合的影響。使用PDGF(REGRANEX(becaplermin)Gel 0.01％，Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)作為陽性對照。用於藥物遞送的賦形劑是1.5％的甲基纖維素凝膠(KY凝膠)。對照傷口只接受賦形劑。測試了3種不同劑量的A2B拮抗劑3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(1μg/40μl，4μg/40μl和20μg/40μl)。
方法使用了三頭Yorkshire豬(～75-90lbs.)。在手術的那一天，沿豬一側的椎旁區域產生一系列的全層切傷，在10天末豬被宰殺，切除所有的傷口以作組織學和免疫組織化學檢測。
在真皮(肉芽組織)中對傷口癒合的一般刺激的影響如圖1所示，A2B腺苷受體拮抗劑以劑量依賴方式刺激總的肉芽組織。在空白對照劑製劑和最高劑量20μg/40μl(p＝0.035)之間，最低劑量1μg/40μl與最高劑量20μg/40μl(p＝0.047)之間，以及空白對照劑製劑和陽性對照PDGF(p＝0.034)之間存在統計差異。因此，本發明的數據表明，局部給以A2B腺苷受體拮抗劑在豬模型中產生了期望的生物響應。
權利要求
1.一種加速哺乳動物傷口癒合的方法，包括給予所述哺乳動物有效治療量的A2B受體拮抗劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動物是人類。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動物是家養動物。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述給予是局部給藥。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述給予是全身給藥。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，所述給予是直接施用於傷口。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述傷口是由機械、化學或熱導致的外傷。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述傷口是外科手術切割所致。
9.根據權利要求7所述的方法，其中，所述傷口選自由挫傷、燒傷、割傷以及撕裂傷組成的組。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，所述傷口與疾病或失調病症有關。
11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述傷口是糖尿病性潰瘍。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，所述A2B受體拮抗劑具有以下化學式I或化學式II的結構 其中R1和R2獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價鍵或其中一個碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的亞烷基，並可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；條件是當可選的取代基是羥基或氨基時，所述取代不能出現在相鄰於雜原子的碳原子上；以及Z是氫、可選取代的單環芳基或可選取代的單環雜芳基；條件是(a)只有當Y是共價鍵且X是通過碳原子連接於嘌呤環的可選取代的1，4-亞吡唑基時，Z是氫；和(b)當X是可選取代的亞芳基時，Z是除可選取代的咪唑之外的可選取代的單環雜芳基。
13.根據權利要求12所述的方法，其中R1和R2獨立地是氫、可選取代的低級烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的苯基、可選取代的環烷基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基；以及R3是氫。
14.根據權利要求13所述的方法，其中X是可選取代的亞苯基；以及Y是共價鍵或其中一個碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的低級亞烷基。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基。
16.根據權利要求15所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，而Z是可選取代的噁二唑。
17.根據權利要求16所述的方法，其中，Z是5-(2-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
18.根據權利要求16所述的方法，其中，Z是5-(3-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
19.根據權利要求16所述的方法，其中，Z是5-(4-氟苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
20.根據權利要求13所述的方法，其中X是可選取代的亞吡唑基；Y是共價鍵，以及被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR可選地取代的低級亞烷基；以及Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、可選取代的異噁唑基、或可選取代的吡啶基。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，X是可選取代的1，4-亞吡唑基。
22.根據權利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，R1是被環烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
25.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
26.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-正丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
27.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH(CH3)-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
28.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是環丙基甲基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即1-(環丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
29.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是6-三氟甲基吡啶-3-基，即1-正丁基-8-[1-((6-三氟甲基)吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
30.根據權利要求22所述的方法，其中，R1和R2獨立地是甲基、乙基、正丙基、或環丙基甲基，而Y是可以被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基，烷氧基或氨基的-COR可選取代的亞甲基或亞乙基。
31.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基、Y是-CH2-，而Z是3-(1，2，3，4-四唑-5-基)苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]甲基}吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
32.根據權利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
33.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CH3)-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
34.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是4-羧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
35.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-羧基苯基，即3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8基)吡唑基]甲基}苯甲酸。
36.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸。
37.根據權利要求28所述的方法，其中，R1是環丙基甲基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟甲基苯基，即1-環丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
38.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二甲基-8-{1-[(3-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
39.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
40.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(三氟甲基)苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
41.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
42.根據權利要求28所述的方法，其中，R1是乙基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
43.根據權利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-甲氧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
44.根據權利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的噁二唑。
45.根據權利要求37所述的方法，其中，R1是被環烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
46.根據權利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
47.根據權利要求28所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
48.根據權利要求37所述的方法，其中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
49.根據權利要求48所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
50.根據權利要求48所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
51.根據權利要求21所述的方法，其中，Z是氫。
52.根據權利要求50所述的方法，其中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共價鍵。
53.根據權利要求52所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是共價鍵，而Z是氫，即1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
54.根據權利要求52所述的方法，其中，R1是仲丁基，R2是甲基，Y是共價鍵，而Z是氫，即1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
55.根據權利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的異噁唑基。
56.根據權利要求55所述的方法，其中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共價鍵。
57.根據權利要求56所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑-3-基，即1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
58.根據權利要求56所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-異噁唑-3-基，即8-(1-{[5-[4-氯苯基]異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
59.根據權利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的吡啶基。
60.根據權利要求58所述的方法，其中，R1和R2獨立地是被環烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共價鍵。
61.根據權利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是吡啶-2-基，即1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
62.根據權利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-三氟甲基吡啶-3-基，即1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
63.根據權利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是6-羧基-吡啶-2-基，即6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
64.根據權利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
65.根據權利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
66.根據權利要求60所述的方法，其中，R1是環丙基甲基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即1-(環丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
67.根據權利要求60所述的方法，其中，R1是2-甲基丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
68.一種適合於局部遞送的藥物組合物，包含有效治療量的具有化學式I或化學式II結構的A2B受體拮抗劑以及藥用載體， 其中R1和R2獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價鍵或其中一個碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的亞烷基，並可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；條件是當可選的取代基是羥基或氨基時，所述取代不能出現在相鄰於雜原子的碳原子上；以及Z是氫、可選取代的單環芳基或可選取代的單環雜芳基；條件是(a)只有當Y是共價鍵且X是通過碳原子連接於嘌呤環的可選地取代的1，4-亞吡唑基時，Z是氫；和(b)當X是可選取代的亞芳基時，Z是除可選取代的咪唑之外的可選取代的單環雜芳基。
69.根據權利要求68所述的藥物組合物，其是一種藥膏、霜劑或凝膠劑。
全文摘要
本發明涉及使用A
文檔編號A61P1/04GK101043889SQ200580035564
公開日2007年9月26日 申請日期2005年8月30日 優先權日2004年9月1日
發明者曾德婉, 路易斯·貝拉爾迪內利 申請人:Cv醫藥有限公司