鈣阻滯類化合物的製作方法

2023-05-25 18:14:16

專利名稱：鈣阻滯類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的芳烷胺鈣阻滯(calcilytic)化合物、含有這些化合物的藥用組合物以及它們作為鈣受體拮抗劑的用途。
在哺乳動物中，細胞外Ca2+在嚴格的穩態控制下，並調節多種過程(如血液的凝固、神經和肌肉的興奮性)以及適當的骨形成。細胞外Ca2+抑制甲狀旁腺細胞分泌甲狀旁腺激素(「PTH」)、抑制破骨細胞的骨吸收並且刺激C-細胞分泌降鈣素。鈣受體蛋白質使一些特化的細胞能夠響應細胞外Ca2+濃度的變化。
PTH是調節血液和細胞外液中Ca2+自身穩態的主要內分泌因子。PTH通過作用於骨和腎細胞，從而增加血液中Ca2+的水平。細胞外Ca2+的增加作用為一個負反饋信號，降低PTH的分泌。細胞外Ca2+和PTH分泌之間的相互關係形成了一個維持體內Ca2+自身穩態的重要機制。
細胞外Ca2+直接作用於甲狀旁腺細胞，從而調節PTH的分泌。已經證實，存在於甲狀旁腺細胞表面的蛋白質可以檢測到細胞外Ca2+的變化，見Brown等，Nature 366574，1993。在甲狀旁腺細胞中，該蛋白質(鈣受體)作用為細胞外Ca2+受體，可檢測細胞外Ca2+的離子濃度變化並且起動功能細胞響應PTH分泌。
細胞外Ca2+影響多種細胞功能，綜述見Nemeth等，Cell Calcium 11319，1990。例如，細胞外Ca2+在濾泡旁細胞(C-細胞)和甲狀旁腺細胞中起作用，見Nemeth，Cell Calcium 11323，1990。人們也已研究了細胞外Ca2+在骨破骨細胞中所起的作用，見Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。
人們已知許多化合物模擬細胞外Ca2+對鈣受體的作用。鈣阻滯劑是能夠抑制鈣受體活性的化合物，因此引起一個或多個受細胞外Ca2+喚醒的鈣受體的活性降低。鈣阻滯劑在發現、開發、設計、改進和/或構成有用的鈣調節劑中起到一個先導分子的作用。因此，鈣阻滯劑可用於治療以一種或多種成分(如激素、酶或生長因子等多肽)水平異常為特徵的疾病，這些成分的表達和/或分泌受一種或多種Ca2+受體活性的調節或影響。鈣阻滯類化合物所治療的疾病或紊亂包括與骨或礦物質體內穩態異常有關的疾病。
鈣的體內穩態異常具有下列一個或多個活性特徵血清鈣的異常增加或減少、在尿排洩物中鈣的異常增加或減少、骨鈣水平(例如通過骨礦物質密度測量進行評估)的異常增加或減少、飲食中鈣的異常吸收、影響血清鈣水平的信使(如PTH和降鈣素)的產生和/或釋放異常增加或減少、影響血清鈣水平的信使激發的響應的異常變化。
因此，對於與骨或礦物質體內穩態異常有關的疾病，鈣受體拮抗劑提供了藥物療法的唯一途徑，這些疾病如甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折癒合、骨關節炎、類風溼性關節炎、佩吉特病、與惡性腫瘤和骨折癒合有關的體液血鈣過多症及骨質疏鬆。
本發明概述本發明包括用式(I)表示的芳烷基胺衍生物及其作為鈣受體拮抗劑的用途，鈣受體拮抗劑可用於治療各種與骨或礦物質體內穩態異常有關的疾病，這些疾病包括(但不僅限於此)甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折癒合、骨關節炎、類風溼性關節炎、佩吉特病、與惡性腫瘤和骨折癒合有關的體液血鈣過多症及骨質疏鬆。
本發明化合物可以維持鈣受體的活性和選擇性，同時對β-腎上腺素能受體有最小的親和力。
本發明進一步提供了在動物體內(包括人類)拮抗鈣受體的方法，該方法包括給予需要的動物有效量的式(I)化合物。
本發明的詳述本發明的化合物可用結構式(I)表示
式(I)其中Y1為共價鍵及多至4個碳原子未取代或被C1-4烷基取代的亞烷基或亞鏈烯基；Y2為未取代或被C1-4烷基或CF3取代的亞甲基；Z選自共價鍵、O、S、NH、N-C1-4烷基、O(CH2)n、(CH2)nO、NRC＝O及C＝ONR，其中R為C1-4烷基並且n為1-3的整數；R3及R4獨立為甲基或乙基，或結合形成環丙基；R5為苯基或萘基，未取代或被選自下列的一個或多個基團取代OH、C1-4烷基、滷代、CH(CH3)2、滷代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、OSO2RIV、CN、NO2、OCF3、CF3及CH2CF3，其中RIV為C1-4烷基或C3-6環烷基；G為共價鍵或C-R6，其中R6為H、OH或O(形成羰基部分)；R7為H、OH或O-C1-4烷基；R8為H或C1-4烷基；或R7和R8結合形成羰基部分；-A-B-部分為CH2CH2、共價鍵、-CH＝CH-或-C≡C-；並且X選自結構如下的亞式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)，
其中在亞式(Ia)中W選自R1、SO2R1、C(O)R1、SO2NR1R1』、C(O)NR1R1』、C(O)OR1SO3R1』，其中R1和R1』獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基芳基和芳基C1-4烷基；或R1和R1』結合形成3-7元任選被取代的雜環；其中任何取代基選自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基；X1選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2、X3和X4獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CF3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或滷代烷基；或X1和X2一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳環，其中所述雜原子選自N、S和O，並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R』和NO2；或X3和X4獨立為C(O)R1；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F；前提也為X1或X3為氫；並且R2選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基芳基和芳基-C1-4烷基；在亞式(Ib)中X1」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」、X3」和X4」獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或滷代烷基；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F，或X1」和X2」一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；或X3」和X4」獨立為C(O)R1；前提為X1」或X3」為氫；並且R1」和R2」獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基和芳基；或R1」和R2」一起形成3-7元任選被取代的雜環，任選含有另外的選自O、S和N的雜原子，其中任何取代基選自CN、芳基、CO2R」、CO2NHR」、OH、OR」、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；在亞式(Ic)中X1」』選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」』、X3」』和X4」』獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或滷代烷基；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F，或X1」』和X2」』一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；或X3」』和X4」』獨立為C(O)R1；前提為X1」』或X3」』為氫；並且R1」』和R2」』獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基和芳基；或R1」』和R2」』一起形成任選被取代的3-7元雜環，雜環任選含有選自O、S和N的另外的雜原子，其中所述取代基選自CN、芳基、CO2R」、CO2NHR」、OH、OR」、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；在亞式(Id)中D選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、R、OR、SR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基、C3-6環烷基或C1-10芳基或雜芳基，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；n為整數1或2；每個E獨立為C或N，前提為不超過兩個E部分為N；進一步前提為當n為2時，每個E為C；a和b為任選的鍵；R1IV選自(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、(CH2)nCH2OR′、OR′、SR′、CN、NO2、Cl、F、Br、T、CF3、OCF3、OSO2R′、R′、H，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；或R1IV為O，形成一個酮使YR1IV為-C＝O；R2IV選自氫、CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CF3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；Y選自C、CH、O、N和S；前提為當Y為S時，R1IV為O；進一步前提為Y為O時，R1IV不存在；X′選自CH2、NH、O和S；並且連接點是位於3號碳原子上；在亞式(Ie)中X1」」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R′、OR′、CF3、OCF3和OSO2R′，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」」、X3」」和X4」」獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CF3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或滷代烷基；或X1」」和X2」」一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R′和NO2；或X3」」和X4」」獨立為C(O)R1；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F；前提還為X1」」或X3」」為氫；而R9選自O-CH2-烷基、O-CH2-芳基和O-芳基。
本發明的優選化合物用如下式(II)表示
式(II)其中R9選自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；R10選自H、Cl、F、CF3和CH3；或R9和R10形成任選被取代的稠合苯環；並且R11選自甲基、H或F。
更優選R6為H或OH。更優選R9選自OCH3、Cl、F、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2。更優選R10選自H、Cl、F和CH3；或R9和R10形成稠合的芳環。更優選R11為H或F。更優選-A-B-部份為-CH＝CH-。
還更優選R6為H。還更優選R9選自OCH3、Cl、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2。還更優選R10為H，R11為H；或R9和R10形成稠合的芳環。
最優選R9為OCH3或CH2CH3。
在亞式(Ia)中，優選的X1選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。優選的X2、X3和X4獨立選自Cl、F、Br、I和H。優選的R1、R1′和R2獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基、芳基或芳基C1-4烷基。
在亞式(Ia)中，更優選的R1、R1′和R2獨立為H、烷基或芳基。更優選的X1選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。更優選的X2、X3和X4獨立選自Cl、F、Br、I和H。
在亞式(Ia)中，還更優選R1、R1′和R2獨立為C1-4烷基或芳基。還更優選X1為CN、NO2或Cl。還更優選X2為Cl或H。還更優選X3和X4為H。
在亞式(Ia)中，最優選X1為CN或NO2。最優選X2為Cl。
在亞式(Ib)中，優選的X1」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。優選的X2」、X3」和X4」獨立選自Cl、F、Br、I和H。優選的R1」和R2」獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基或芳基；或R1」和R2」一起形成任選被取代的3-7元環。
在亞式(Ib)中，更優選的R1」和R2」獨立為H、C1-4烷基或芳基；或R1」和R2」一起形成任選被取代的4-7元環。當所述雜原子為N時，更優選的取代基包括醯基、C1-4烷基或芳基。更優選的X1」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。更優選的X2」選自Cl、F、Br、I和H。
在亞式(Ib)中，還更優選R1」和R2」獨立為C1-4烷基或芳基；或R1」和R2」一起形成如前所述的4-7元環。還更優選X1」為CN、NO2或Cl。還更優選X2」為Cl或H。
在亞式(Ib)中，最優選R1」和R2」一起形成如前所述的4-7元環。最優選X1」為CN或NO2。最優選X2」為Cl。
在亞式(Ic)中，優選的X1」』選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。優選的X2」』、X3」』和X4」』獨立選自Cl、F、Br、I和H。優選的R1」』和R2」』獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基或芳基；或R1」』和R2」』一起形成任選被取代的3-7元環。
在亞式(Ic)中，更優選的R1」』和R2」』獨立選自H、C1-4烷基或芳基；或R1」』和R2」』一起形成任選被取代的4-7元環，任選含有一個選自O、S和N的雜原子。當雜原子N時，更優選的取代基包括醯基、C1-4烷基和芳基。更優選的X1」』選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H。更優選的X2」』、X3」』和X4」』獨立選自Cl、F、Br、I和H。
在亞式(Ic)中，還更優選R1」』和R2」』獨立為C1-4烷基或芳基；或R1」』和R2」』一起形成如前所述的4-7元環。還更優選X1」』為CN、NO2或Cl。還更優選X2」』為Cl或H。還更優選X3」』和X4」』為H。
在亞式(Ic)中，最優選R1」』和R2」』一起形成如前所述的4-7元環。最優選X1」』為CN或NO2。最優選X2」』為Cl。
在亞式(Id)中，優選的D選自Br、I、Cl和F、R、OR、SR和H。優選的R1IV選自(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、(CH2)nCH2OR′、OR′、SR′、R′和H，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；或R1IV為O，形成一個酮使YR1IV為-C＝O。優選的R2IV選自氫、CN、NO2、Cl、Br、F和I。
在亞式(Id)中，更優選的D為H。更優選每個E為C。更優選的X′為CH2、O或NH。更優選的Y為C或N。更優選的R1IV為CH2CO2R′、SR′或形成一個酮的O。更優選的R2IV選自CN、NO2、Cl和H。
在亞式(Id)中，還更優選X′為CH2或O。還更優選R1IV為CH2CO2R′或SR′。還更優選R2IV為H、CN或NO2。
在亞式(Id)中，最優選的X′為CH2。最優選的Y為C。最優選的R2IV為CN或NO2。
在此使用的『烷基』指一個通過碳碳單鍵連接的任選被取代的烴基。烷基烴基可以是線性的、支鏈的或環狀的、飽和的或未飽和的環，飽和的或未飽和的。所述取代基選自芳基、F、Cl、Br、I、N(R)2、SR和OR，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基，除非特別指定外。優選地，存在的取代基不超過3個。優選的烷基為未取代的烷基。優選的烷基為線性的烷基。優選的烷基為飽和的烷基。優選的烷基為未取代的烷基。
在此使用的『環烷基』指任選被取代的3-7元碳環，其中取代基選自F、Cl、Br、I、N(R)2、SR和OR，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基，除非特定外。
在此使用的『雜環烷基』指任選被取代、含有1-2個選自N、O和S的雜原子的4、5、6或7元雜環。
在此使用的『芳基』指一個任選被取代的含有至少一個共軛的π電子系統環的芳基，該芳基含有多至兩個共軛的或稠合的環系。芳基包括碳環芳基及雙芳基，它們全部可以任選被取代。優選的芳基包括苯基和萘基。更優選的芳基包括苯基。優選的取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基。
在此使用的『醯基』指C1-4烷基羰基。
在此使用的『鏈烯基』指任選被取代、含有至少一個碳碳雙鍵並且多至5個碳原子連接在一起的烴基。所述鏈烯基烴鏈可以是直鏈、支鏈或環狀。取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基。優選的鏈烯基為未取代的鏈烯基。
在此使用的『炔基』指任選被取代、在碳原子之間含有至少一個碳碳三鍵並且多至5個碳原子連接在一起的烴基。炔基烴基可以是直鏈、支鏈或環狀。取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基。優選的炔基為未取代的炔基。
本發明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，並且可以存在外消旋物和旋光活性形式。
所有這些化合物及非對映異構體被包含在本發明的範圍內。
本發明優選的化合物包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽，優選三氟乙酸鹽和鹽酸鹽。更優選的是鹽酸鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺醯氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-苄氧基乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-乙基羰基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-(苯基)丁氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯氧基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(氧(oxy)苄基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2，3-二氯苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基(pyrrolidino)氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基(piperazino))氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基(pyperidino)氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-環丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧(oxy)-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜(oxazepin)-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][[1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
本發明更優選的化合物包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺醯氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基][2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基]乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氯雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
本發明最優選的化合物包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
可以將本發明的化合物製成藥學上可接受的鹽及其複合物。藥學上可接受的鹽在給藥時的量及濃度上是非毒性的鹽。
藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，這類鹽包括如硫酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。藥學上可接受的鹽可由酸製備獲得，這類酸如鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、富馬酸和奎尼酸。
當存在酸性功能基(如羧酸或酚基)時，藥學上可接受的鹽也包括鹼加成鹽，這類鹽包括如苄星青黴素G鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、萄甲胺鹽、普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、烷基胺鹽和鋅鹽。
本發明提供了以上的式(I)化合物，可用標準技術製備這些化合物。在這一節中描述的所有製備優選化合物的方法皆可按描述的方法進行。作為一種模式，用在此描述的方法，本領域的普通技術人員之一可以容易地生產本發明的其它化合物。圖式1
圖式2
*)用colby公式計算試驗結果證明，所有混合比例的實測防效高於用Colby公式預先計算的防效。
一種常用於合成許多化合物的通用方法可以按照上面圖式1中所描述的方法進行用適宜的鹼(如K2CO3)處理芳基醇(X-OH)的丙酮溶液，加熱15分鐘。加入R-縮水甘油nosylate，並使其繼續反應過夜，得到相應的縮水甘油基醚(圖式1)。在為烷基醇的情況下，使用一種更強的鹼(如NaH的DMF溶液)。這種方法也可用於芳基醇。將取代的縮水甘油基醚和過量胺(一般為1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺)的無水乙醇、乙腈、THF或其它的類似溶劑的溶液，在適宜的催化劑(如LiClO4)的存在下，回流攪拌過夜。通過正相層析純化該產物。用氣相HCl或4M二噁烷溶液處理相應的游離鹼或用其它的標準方法製備鹽酸鹽。
在圖式2-9中描述了合成相應的O-取代的芳基醚的方法。例如，用K2CO3處理2-氰基-4-硝基苯酚(圖式2)，隨後用碘甲烷處理，產生相應的芳基甲基醚，在腈的存在下，用鐵粉或其它任何能夠還原芳基硝基還原劑處理，得到相應的苯胺。在三乙胺的存在下，使如此獲得的苯胺與適宜的磺醯氯或碳醯氯(如甲苯磺醯氯或甲磺醯氯或4-嗎啉碳醯氯)反應，產生相應的磺醯胺或脲。磺醯胺氮的烷基化反應經用適宜的鹼(如NaH)在適宜的無水溶劑(如DMF)中去質子化，隨後用所需的烷基滷化物(如苄基溴)處理進行。用Me3PhSi和I2或用可力丁中的LiI或用其它本領域化學技術人員已知的標準去質子化方法移去甲基醚。在鐵的存在下，用溴處理2，3-二取代的甲基醚(圖式3)產生區域專一的溴化作用。在羰基醯胺化條件下、(Ph3)4Pd、CO、R1R2NH、DMF、加熱處理產生的溴化物，得到醯胺，用可力丁中的LiI去保護，得到相應的芳基醇。用SOCl2處理鄰位取代的芳基醚(圖式4)，隨後用伯胺或仲胺處理得到對位磺醯胺。然後用Me3PhSi和I2或用適宜溶劑(如可力丁)中的LiI或用其它本領域化學技術人員已知的標準去保護方法移去甲基醚，得到所需的芳基醇。用AlCl3/EtSH將甲基芳基醚(圖式5)轉化為相應的芳基醇。通過用仲甲醛和SnCl4處理芳基醇，將氰基選擇性引入芳基醇的鄰位，得到甲醯基衍生物。將該甲醯基基團轉化為相應的肟，並用Ac2O脫水得到氰基芳基酯。最後將該芳基酯水解得到所需的芳基醇。將所述酮的甲基芳基醚(圖式6)去保護，得到芳基醇以及硫代烯醇醚。用苯酚的鉀鹽對芳基氟化物(圖式7)進行親核置換，得到雙芳基醚。將該雙芳基醚還原，然後環化得到環醯胺。經用AlCl3/EtSH去保護，將環醯胺轉化為相應的芳基醇，將圖式7得到的醯胺還原為三環N-醯苯胺(圖式8)，經用AlCl3/EtSH去保護，將其轉化為相應的芳基醇。用適宜的親電子試劑將圖式8得到的三環N-醯苯胺烷基化，得到相應的N-烷基化物(圖式9)。
通過類似於圖式1-9的方法，用適宜的操作方法並保護化學官能度，可以完成其餘的式(I)化合物的合成。
為了使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽治療人類或其它哺乳動物，通常按照標準的製藥方法將其製成藥用組合物。
鈣阻滯化合物可以通過不同的途徑給藥，包括靜脈給藥、腹膜內給藥、皮下給藥、肌內給藥、口服給藥、局部給藥(透皮給藥)或經黏膜給藥。對系統給藥而言，優選口服給藥。例如，對口服給藥而言，可將化合物製成常規的口服製劑如膠囊劑、片劑和液體製劑(如糖漿劑、酏劑和濃滴劑)。
或者可以使用注射給藥(胃腸外給藥)方式，例如肌內注射、靜脈注射、腹膜內注射和皮下注射。對注射給藥而言，可將本發明的化合物用液體溶液配製，優選用生理上可配伍的緩衝液或溶液(如鹽溶液、漢格氏液或林格氏溶液)。另外，所述化合物可製成固體形式，在使用前即刻再溶解或懸浮，也可製成凍幹的形式。
系統給藥也可通過經黏膜的方式或透皮的方式。對經黏膜或透皮的方式而言，在製劑中使用了適宜滲透屏障的滲透劑。這類滲透劑通常是本領域已知的，並且包括如(經黏膜給藥方式而言)膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，洗滌劑可以用於促進滲透。例如，經黏膜給藥也可以是鼻內噴霧劑、直腸栓劑或陰道栓劑。
對於局部給藥而言，可以將本發明的化合物製成本領域通常已知的軟膏劑、油膏劑、凝膠劑或霜劑。
可以按照標準方法，考慮如所述化合物的IC50、EC50、所述化合物的生物半衰期、病人的年齡、大小和體重及病人所患的疾病或障礙等因素，來確定給予各種鈣阻滯化合物的量。本領域的普通技術人員都知道考慮這些因素和其它因素的重要性。
給予的化合物的量也取決於給藥途徑及口服生物利用度。例如，對於低生物利用度的化合物，將給予較高的劑量或增加劑量次數。
優選的組合物是單位劑型。例如，對口服應用而言，可以給予片劑或膠囊劑；對鼻內應用而言，可以給予計量氣霧劑量；對於透皮應用而言，可以給予局部製劑或貼劑；對於經黏膜傳遞而言，可以給予頰貼劑。在每一種情況中，劑量為病人可以使用一個單劑量。
對口服給藥而言，每個劑量單位所含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽(按游離鹼計算)的適宜的量為0.01-500mg/kg，優選0.1-50mg/kg。對於胃腸外給藥、鼻內給藥、經口吸入、經黏膜或透皮途徑給藥而言，每日劑量含式(I)化合物的適宜的量為0.01mg-100mg/kg。局部製劑含式(I)化合物的適宜的量為0.01-5.0％。每天給予活性成分1-6次(優選一次)足夠顯示所需的活性，對於本領域的技術人員而言，這是顯而易見的。
在此使用「調製劑」意指拮抗劑。
在此使用「治療」疾病包括(但不限於)預防、阻滯和預防疾病。
本發明的化合物優選顯示β-受體結合與鈣受體結合的比(用Ki值)為3或3以上，更優選的比為10或10以上，最優選的比為30或30以上。
基於受影響的細胞，可以治療或預防的疾病或障礙包括與骨和礦物質有關的疾病或障礙；甲狀旁腺機能減退；中樞神經系統疾病如癲癇發作、中風、頭部創傷、脊髓損傷、缺氧引起的神經細胞損害(如心搏停止或新生兒窘迫發生的)、癲癇、神經變性疾病(如早老性痴呆、亨廷頓舞蹈病和帕金森病)、痴呆、肌肉緊張、抑鬱、焦慮、驚恐障礙、強迫觀念與行為障礙、外傷後的應急反應障礙、精神分裂症、抑制精神的有害症候群和圖雷特症候群；與腎過量水重吸收有關的疾病，如不適宜的ADH分泌症候群(SIADH)、與異常的低血清甲狀旁腺素水平有關的疾病、肝硬變、充血性心力衰竭和腎變病、高血壓；預防和/或降低陽離子抗生素(例如氨基糖式抗生素)的腎臟毒性；腸能動性障礙(如腹瀉和痙攣性結腸)；胃腸道潰瘍病；與過量鈣吸收有關的胃腸道疾病(如肉樣瘤病)；自身免疫性疾病和器官移植排斥；鱗狀細胞癌和胰腺炎。
在本發明的優選實施方案中，以搏動的方式，將本發明的化合物用於增加血清甲狀旁腺素(「PTH」)水平。增加血清PTH水平可以幫助治療如下疾病甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨關節炎、類風溼性關節炎、佩吉特病、與惡性腫瘤有關的體液血鈣過多症及骨質疏鬆。增加血清PTH水平可以治療各種包括與骨和礦物質有關的疾病在內的疾病。
本發明的各種實施方案包括給予病人所述化合物，從而增加血清PTH水平，這種增加可持續1個小時、1-24小時、1-12小時、1-6小時、1-5小時、1-4小時、2-5小時、2-4小時或3到6小時左右。
各種另外的實施方案包括給予病人所述化合物，從而增加血清PTH水平0.5倍、0.5-5倍、5-10倍和至少10倍，大於病人血清PTH的峰值。對於未進行治療的病人，可以測量血清PTH水平的峰值。
可將具有口服給藥活性的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽的組合物製成糖漿劑、片劑、膠囊劑和錠劑。糖漿劑製劑通常由化合物或其鹽在液體載體(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中的懸浮液或溶液與矯味劑或著色劑組成。當組合物為片劑型式時，可以使用任何的常規上用於製備固體製劑的藥用載體。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖和蔗糖。當組合物為膠囊劑型式時，任何的常規包囊都是適宜的，例如在硬明膠膠囊殼中可使用前面提到的載體。當組合物為軟明膠殼膠囊時，在組合物中可以考慮使用任何的常規上用於製備分散液或懸浮劑的藥用載體，例如含水樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，將這些載體摻入軟明膠膠囊殼中。
典型的胃腸外組合物由化合物或其鹽在一種無菌的水性或非水性載體中的溶液或懸浮液組成，這類載體任選含有一種胃腸外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入組合物為溶液、懸浮劑或乳劑的形式，它們可以作為乾燥粉末給藥，或用常規拋射劑(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑型式給藥。
典型的栓劑製劑含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽(當以這種方式給藥時具有活性)以及粘合劑和/或潤滑劑(如聚二元醇、明膠、可可脂或其它低融點植物蠟或脂肪或它們的合成類似物)。
典型的皮膚和透皮製劑配方包含常規的水性或非水性載體，例如霜劑、膏劑、洗劑或糊劑，或為含藥硬膏劑、貼劑或膜劑。
優選所述組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊劑或計量氣霧劑，以便病人可以按單位劑量用藥。
當按照本發明給予本發明的化合物時，預計沒有不能接受的毒副作用。
通過下列試驗證明式(I)化合物的生物活性。(I)鈣受體抑制劑測定通過測定受試化合物阻止細胞內Ca2+增加的IC50值，來評估鈣阻滯活性，而細胞內Ca2+增加是被穩定表達人鈣受體的HEK293 4.0-7細胞中的細胞外Ca2+所激發。按照Rogers等.，J.Bone Miner.Res.10Suppl.1S483，1995(在此通過引入作參考)中所描述的方法構建HEK293 4.0-7細胞。細胞內Ca2+增加受細胞外Ca2+增加(從1-1.75mM)所激發。用螢光-3(一種螢光鈣指示劑)測定細胞內Ca2+。
方法如下在37℃、5％CO295％空氣下，將細胞保持在T-150燒瓶中的選擇性培養基(補充10％胎牛血清和200ug/ml潮黴素B的DMEM)中，並使其生長至90％匯合。棄去培養基，並且用保持溫度37℃的磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌細胞單層2次。第二次洗滌後，加入6ml 0.02％EDTA的PBS液，於37℃孵育4分鐘。孵育後，輕柔地搖動使細胞分散。將2個或3個燒瓶中的細胞合併，並沉澱(100×g)。將細胞沉澱重新懸浮於10-15ml的SPF-PCB+中，並通過離心再次沉澱。重複該洗滌過程2次。不含硫酸鹽和磷酸鹽的甲狀旁腺細胞緩衝液(SPF-PCB)含有20mM Na-Hepes(pH＝7.4)、126mM NaCl、5mM KCl、1mMMgCl2。配製SPF-PCB，並於4℃儲存SPF-PCB。在使用的當天，在SPF-PCB中補充1mg/ml的D-葡萄糖和1mMCaCl2，然後分成兩份。向其中一份中加入牛血清白蛋白(BSA，組分V，ICN)5mg/ml(SPF-PCB+)。用該緩衝溶液洗滌、裝載和保持細胞。將不含BSA的組分用於稀釋螢光測量池中的細胞。將沉澱重新懸浮於10ml含有2.2uM螢光-3(Molecular Probes)的SPF-PCB+中，並在室溫孵育35分鐘。孵育後，通過離心沉澱細胞。用SPF-PCB+洗滌得到的沉澱。洗滌後，以1-2×106細胞/ml的密度將細胞重新懸浮於SPF-PCB+中。用於記錄螢光信號時，用1.2ml含1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的SPF緩衝溶液稀釋300ul的細胞懸浮液。在37℃、持續攪拌下，用分光螢光計測量螢光。測定的激發波長和發射波長分別在485nm和535nm。為了校準螢光信號，加入毛地黃皂式(5mg/ml的乙醇溶液)獲得Fmax；加入Tris-EGTA(2.5M Tris鹼，0.3M EGTA)測得表觀Fmin。用下面等式計算細胞內鈣的濃度細胞內鈣＝(F-Fmin/Fmax)×Kd；其中Kd＝400nM為了測定受試化合物的潛在的鈣阻滯活性，在將細胞外Ca2+濃度從1mM增加到2mM之前，將細胞與受試化合物(或溶媒對照)孵育90秒。以濃度依賴方式，檢測鈣阻滯化合物增加由細胞外Ca2+激發的細胞內Ca2+的能力。
一般而言，那些在鈣受體抑制劑測定中具有較低IC50值的化合物是更優選的化合物。IC50值大於50uM的化合物被認為是沒有活性的。優選的化合物是那些IC50值等於或小於10uM的化合物；更優選的化合物的IC50值為1uM，最優選的化合物IC50值等於或小於0.1uM。(II)鈣受體結合測定將用人甲狀旁腺鈣受體(「HuPCaR」)穩定轉染的HEK293 4.0-7細胞在T180組織培養瓶中放大。在含有1uM亮胰蛋白酶肽、0.04uM胃蛋白酶抑制劑和1mM PMSF的蛋白酶抑制劑混合液存在下，在緩衝液(50mMTris-HCl pH7.4、1mM EDTA、3mM MgCl2)中通過polytron均化或玻璃douncing獲得漿膜。將等份的漿膜速凍並在-80℃儲存。將3H標記化合物放射標記至具有81Ci/mmol的比放射活性，並且分為等份，儲存於液氮中以保持放射化學穩定性。
典型的反應混合物在0.5ml的反應體積中含有2nM3H化合物((R，R)-N-4′-甲氧基-t-3-3′-甲基-1′-乙苯基-1-(1-萘基)乙胺)、4-10ug膜的均化緩衝液，該均化緩衝液含有0.1％明膠和10％乙醇。在冰水浴中，12×75聚乙烯試管裡進行孵育。向每個試管中加入25ul測試樣品的100％乙醇溶液，隨後依次加入400ul的冷孵育緩衝液和25ul20nM3H化合物的100％乙醇溶液。加入50ul 80-200ug/ml用孵育緩衝液稀釋的HEK293 4.0-7膜啟動結合反應，並在4℃孵育30分鐘。洗滌緩衝液為含0.1％PEI的50Mm Tris-HCl。通過加入100倍過量的未標記的同源配體測定非特異性結合，通常為總結合的30％。通過用Brandel Harvestor快速過濾到預先用1％PEI處理的GF/C濾膜上終止結合反應。將濾膜置於閃爍液體中，並通過液體閃爍計數評估放射活性。IIIβ-腎上腺素能受體結合測定按照如下方法進行β-腎上腺素能受體結合測定。在37℃水浴中，在聚丙烯反應試管中進行孵育。向每支試管中加入50ul測試樣品，隨後依次加入300ul測定緩衝液(50Mm Tris-HCl，pH7.5)和50ul20Nm的[3H]-二氫心得舒。加入100ul 3.75mg/ml用測定緩衝液充分洗滌的大鼠皮質膜啟動結合反應，並在37℃孵育30分鐘。在10μM心得舒的存在下測量非特異性結合。在0.5ml的反應體積中，反應劑的終濃度為2nM[3H]-二氫心得舒和75mg/ml大鼠皮質膜。
通過用冰冷的測定緩衝液快速過濾到已經在測定緩衝液中浸泡了15分鐘的GF/C濾膜(Brandel，Gainthersburg，MD)上終止結合反應。首先用3ml冷的測定緩衝液(4℃)稀釋該反應物，然後抽吸到濾膜上，隨後洗滌3×3ml。將濾片置於含有5ml ScmtiSafe 50％(FisherScientific，Pittsburgh，PA)的7-ml聚丙烯閃爍瓶中並計數過夜。
用適宜的官能團和結構修飾可降低β-腎上腺素能的活性。用標準技術可以測定β-腎上腺素能受體活性和對β-腎上腺素能受體的結合。例如，見Riva等.，Mol.Pharmacol.36201-210，1989。
在本發明的一個實施方案中，用前面描述的β-腎上腺素能受體結合測定方法測量β-腎上腺素能受體時，所述鈣阻滯化合物的Ki≥0.1uM。在另外的實施方案中，用β-腎上腺素能受體測定化合物鈣阻滯化合物的Ki≥1.0uM和Ki≥10.0uM。
用下列實施例說明本發明，但不限制本發明的實施方案。
實施例實施例1製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)5-硝基-2-甲氧基苄腈在回流下，將2-氰基-4-硝基苯酚(3.5g，21mmol)、K2CO3(5.9g，42mmol)及MeI(9.08g，64mmol)的丙酮(50ml)混合物加熱過夜。將該混合物冷卻並濃縮，用水溶解、攪拌、過濾黃色固體，空氣乾燥(3.0g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.08(s，3H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.5(m，2H)。b)5-氨基-2-甲氧基苄腈在回流下，將從上述實施例1(a)得到的化合物(8.5g，47.7mmol)、鐵粉(13.3g，238.6mmol)和NH4Cl(1.3g，23.9mmol)的EtOH/H2O(100ml，9∶1)混合物加熱2小時。趁熱過濾該混合物。濃縮濾液，將殘餘物溶於水中，攪拌並過濾，得到褐色固體，在空氣中乾燥得到5.0g(71％)上述命稱的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.08(s，3H)，5.50(s，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50(m，2H)。c)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺醯基]氨基苄腈向從實施例1(b)得到的化合物(2.0g，13.6mmol)和Et3N(1.44g，14.7mol)在CH2Cl2(20ml)中的攪拌混合物中加入對甲苯磺醯氯(2.72g，14.7mmol)。於室溫攪拌過夜後，濃縮該混合物，將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4脫水，過濾，濃縮，用Et2O研磨，得到2.5g(60％)上述名稱的化合物，灰白色一種灰白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.48(s，3H)，3.95(s，3H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.52(d，J＝9.1Hz，2H)，9.55(s，1H)。d)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺醯基-N-苄基]氨基苄腈向NaH(用己烷預洗，60％的油液，0.15g，3.6mmol)的DMF(20ml)的攪拌懸浮液中分批加入實施例1(c)的化合物(1.0g，3.3mmol)。於室溫下攪拌反應物1小時後，加入苄基溴(0.6g，3.4mmol)，於室溫下繼續攪拌反應物過夜。用水驟冷混合物，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水並濃縮，得到0.7g(58％)上述名稱的化合物，一種棕色的固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.49(s，3H)，3.87(s，3H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)。e)2-羥基-5-[[N-4-甲基苯基]磺醯基-N-苄基]氨基苄腈於130℃，將實施例1(d)的化合物(0.70g，1.7mmol)、PhSiMe3(0.41g，2.6mmol)和碘(0.67g，2.6751mmol)的混合物加熱3小時。將混合物冷卻，並加入飽和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(40％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，一種淺棕色的固體(0.20g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.49(s，3H)，4.68(s，3H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.0l(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)。f)2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯基縮水甘油將實施例1(e)的化合物(0.20g，0.5mmol)、K2CO3和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2R-(-)-glycidyl-3-nitrobenzenesulfonate)(0.16g，0.6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻並濃縮，將殘餘物溶解於水中，並用乙酸乙酯萃取(3x)。用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌有機層，用MgSO4脫水、過濾、濃縮，並通過快速柱層析(35％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(0.148g，65％)，一種灰白色的泡沫狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.29(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(t，J＝4.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，4.10(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)。g)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]丙基-1，1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺鹽酸鹽在回流下，將實施例1(f)的化合物(0.145g，0.3mmol)、LiClO4(0.10g，0.6mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基(0.07g，0.4mmol)在無水乙睛(5ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮。用水溶解殘餘物並用乙酸乙酯萃取(3x)。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮，並通過快速柱層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種無色的油狀物，將該油狀物在甲醇中攪拌並加入4M HCl，然後濃縮並在乙醚中研磨，得到標題化合物(0.120g，60％)，一種灰白色的固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.71(s，3H)，4.21(m，2H)，4.30(m，1H)，4.63(s，2H)，6.90(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，8.06(s，1H)，MS(M+1，m/z)614.4。C35H39N3O4SHCl1.25H2O的分析計算值C 62.48，H 6.21，N6.24；實測值C 62.44，H 6.30，N 6.25。
實施例2製備(R)-3-[2-氰基-4-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)2-羥基-5-N-[[4-甲基苯基]磺醯基]氨基苄腈在130℃，將實施例1(d)的化合物(0.50g，1.6542mmol)、PhSiMe3(0.40g，2.5mmol)和碘(0.63g，2.5mmol)的混合物加熱3小時。將混合物冷卻，並加入飽和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(40％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(0.25g，51％)，一種淺黃色的固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.49(s，3H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，2.7Hz，1H)，7.25(m，7H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)，9.55(s，1H)。b)2-氰基-4-N-[4-甲基苯基]磺醯基]氨基]苯基縮水甘油將實施例2(a)的化合物(0.25g，0.8mmol)、K2CO3(0.12g，0.9mmol)和2 R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.2g，0.9mmol)在丙酮(5ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻並濃縮，將殘餘物溶解於水中，並用乙酸乙酯萃取(3x)。用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(60％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(0.15g，65％)，一種灰白色的泡沫狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.29(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(t，J＝4.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，4.10(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)，9.55(s，1H)。c)N-[2R-羥基-3-[[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯基]磺醯基]氨基]苯氧基]丙基-1，1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺鹽酸鹽在回流下，將實施例2(b)的化合物(0.22g，0.8mmol)、LiClO4(0.21g，0.15mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.16g，0.9mmol)在無水乙睛(5ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮。用水溶解殘餘物，並用乙酸乙酯萃取(3x)。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種無色的油狀物，將該油狀物在甲醇中攪拌並加入4M HCl，然後濃縮並在乙醚中研磨，得到標題化合物(64mg，16％)，一種黃色的泡沫狀物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.71(s，3H)，4.21(m，2H)，4.30(m，1H)，5.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，8.06(s，1H)，10.47(s，1H)。MS(M+1，m/z)524.4。C28H33N3O5SHCl分析計算值C 60.05，H 6.11，N 7.50；實測值C 60.40，H 6.30，N 7.25。
實施例3製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)2-甲氧基-5-[[N-4-甲基苯基]磺醯基-N-苄基]氨基苄腈向NaH(用己烷預洗，60％的油液，0.08g，1.9mmol)的THF(15ml)的攪拌懸浮液中分批加入實施例1(c)的化合物(0.50g，1.6mmol)。於室溫下攪拌1小時後，加入碘甲烷(0.28g，1.9mmol)，並回流4小時。將混合物冷卻並用水溶解，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、濃縮得到標題化合物(0.45g，86％)，一種黃色的固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.49(s，3H)，3.10(s，3H)，3.87(s，3H)，6.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(m，3H)。b)2-羥基-5-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苄腈在130℃，將實施例3(a)的化合物(0.45g，1.4mmol)、PhSiMe3(0.42g，2.8mmol)和碘(0.72g，2.8mmol)的混合物加熱3小時。將混合物冷卻，並加入飽和的NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(40％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(0.214g，50％)，一種淺黃色的油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)d 2.49(s，3H)，3.10(s，3H)，6.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(m，3H)。c)2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯基縮水甘油將實施例3(b)的化合物(0.2g，0.7mmol)、K2CO3(0.20g，1.4mmol)和2 R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.2g，0.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻並濃縮，將殘餘物溶解於水中，並用乙酸乙酯萃取(3x)。用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮，得到標題化合物，一種褐色的固體(0.24g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.44(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.42(m，1H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(m，3H)。d)(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽在回流下，將實施例3(c)的化合物(0.24g，0.7mmol)、LiClO4(0.092g，0.7mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.12g，0.7mmol)在無水乙睛(5ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮，用水溶解殘餘物，並用乙酸乙酯萃取(3x)。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種灰白色的泡沫狀物，將該泡沫狀物在甲醇中攪拌並加入4M HCl，然後濃縮並在乙醚中研磨，得到標題化合物(0.20g，55％)，一種灰白色的固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，3.98(m，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，4.60(s，1H)，6.80(d，J＝10.8Hz，2H)，6.95(d，J＝10.8Hz，1H)，7.06(d，J＝10.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝10.8Hz，2H)，7.36(d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(M+1，m/z)524.4。C29H35N3O5SHCl分析計算值C 60.67，H 6.32，N 7.32；實測值C 60.40，H 6.30，N 7.50。
實施例4製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)5-氨基-2-氟苄腈在回流下，將5-硝基-2-氟苄腈(10g，60.2mmol)、鐵粉(17g，0.3mol)和NH4Cl(1.7g，30mmol)在EtOH/H2O(100ml，9∶1)中的混合物加熱2小時。趁熱過濾該混合物。濃縮濾液，將殘餘物溶解於水中、攪拌、過濾，在空氣中乾燥，得到標題化合物，一種褐色的固體(5.0g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 5.54(s，2H)，6.85(m，2H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)。b)2-氟-5-[N-甲磺醯基]氨基苄腈向攪拌的、冷卻的(0℃)實施例4(a)化合物(5.0g，36.7mmol)和Et3N(3.9g，38.5mol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中加入甲磺醯氯(4.42g，38.5mmol)。於室溫下在攪拌過夜後，用水驟冷混合物，並用乙醚萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水並過濾，然後濃縮，得到標題化合物，一種棕色的固體(6.8g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.10(s，3H)，7.50(m，2H)，7.76(t，J＝8.1Hz，1H)，10.4(s，1H)。c)2-氟-5-[[N-甲基]磺醯基-N-苄基]氨基苄腈向NaH(用己烷預洗，60％的油液，0.20g，4.7mmol)的DMF(15ml)攪拌懸浮液中分批加入在氟苄腈中的實施例4(b)化合物(1.0g，4.7mmol)。於室溫下攪拌1小時後，加入苄基溴(0.80g，4.7mmol)並攪拌過夜，用水驟冷，並用乙醚萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4脫水、濃縮並通過快速柱層析(50％EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物，一種橙色的油狀物(1.03g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.05(s，3H)，4.80(s，2H)，7.20(m，6H)，7.50(m，2H)。d)2-羥基-5-[N-苄基-N-甲磺醯基]氨基苄腈在回流下，將實施例4(c)化合物(2g，6.7mmol)、KOAc(1g，10.1mmol)和18-冠-6醚(2.7g，10.17mmol)在MeCN(30ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻，並加入20ml 1N NaOH，於室溫下攪拌48小時，然後濃縮並用乙醚萃取(棄去)。將水層酸化並用乙酸乙酯萃取，用MgSO4脫水並濃縮，得到標題化合物，一種橙色的泡沫狀物(1.2g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 3.05(s，3H)，4.75(s，2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31(m，7H)。e)2-氰基-4-[[N-苄基-N-甲磺醯基]氨基]苯基縮水甘油在回流下，將實施例4(d)的化合物(1.1g，3.8mmol)、K2CO3(1.06g，7.6mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.0g，3.8mmol)在丙酮(20ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮，將殘餘物溶解於水中並用乙酸乙酯萃取(3x)。用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水，然後過濾並濃縮，得到標題化合物，一種黃色的固體(1.4g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，3.40(m，1H)，4 05(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.6，1H)。f)(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽在回流下，將實施例4(e)的化合物(0.50g，1.4mmol)、LiClO4(0.19g，1.4mmol)和4-甲氧基苯基-1，1-二甲基乙胺(0.25g，1.4mmol)在無水乙睛(5ml)中的混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮。用水溶解殘餘物並用乙酸乙酯萃取(3x)。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(4％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種黃色的泡沫狀物，將該泡沫狀物在甲醇中攪拌並加入4M HCl，然後濃縮並在乙醚中研磨，得到標題化合物，一種黃色的泡沫狀物(0.70g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.64(s，2H)，3.10(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，3.98(m，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，4.60(s，1H)，6.80(d，J＝10.8Hz，2H)，6.95(d，J＝10.8Hz，1H)，7.06(d，J＝10.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝10.8Hz，2H)，7.36(d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(M+1，m/z)524.4。C29H35N3O5SHCl分析計算值C 60.67，H 6.32，N 7.32；實測值C 60.40，H 6.30，N 7.50。
實施例5製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)2-甲氧基-5-[[N-甲基]磺醯基]氨基苄腈按照實施例4(b)的方法，製備得到標題化合物，一種褐色的固體(2.50g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 3.02(s，3H)，3.95(s，3H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，9.60(s，1H)。b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-甲磺醯基]氨基苄腈按照實施例3(a)的方法，製備得到標題化合物，一種黃色的固體(0.44g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)dδ3.02(s，3H)，3.25(s，3H)，3.95(s，3H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)。c)2-羥基-5-[N-甲基-N-甲磺醯基]氨基苄腈按照實施例3(b)的方法，製備得到標題化合物，一種褐色的固體(0.068g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.02(s，3H)，3.25(s，3H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)。d)2-氰基-4-[[N-甲基-N-甲磺醯基]氨基]苯基縮水甘油按照實施例3(c)的方法，製備得至標題化合物，一種棕色的油狀物(0.083g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.45(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，3.40(m，1H)，4.05(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(m，2H)。e)(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例3(d)的方法，製備得到標題化合物，一種褐色的固體(0.07g，48％)。MS(M+1，m/z)462.2。C23H31N3O5SHClH2O分析計算值C 53.52，H 6.64，N 8.13；實測值C 53.39，H 6.38，N 7.94。
實施例6製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺醯氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽於室溫下，用10％Pd/C(0.07g)將實施例4(f)的化合物(0.30，0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液氫化過夜。過濾除去催化劑，濃縮濾液，並通過快速柱層析(7％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種黃色的油狀物，將該油狀物溶解於甲醇中並加入4M HCl的p-二噁烷溶液，濃縮該混合物並在乙醚中研磨，得到標題化合物，一種黃色的泡沫狀物(0.08g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，2.62(s，2H)，2.82(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.77(s，3H)，3.95(m，1H)，4.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.80(d，J＝10.8Hz，2H)，7.05(d，J＝10.8Hz，1H)，7.08(d，J＝10.8Hz，2H)，7.42(m，2H)。MS(M+1，m/z)448.3。C22H29N3O5SHCl2H2O分析計算值C 51.10，H 6.62，N 8.12；實測值C 50.86，H 6.42，N 7.90。
實施例7製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽在回流下，將實施例4 e的化合物(0.36g，1mmol)、LiClO4(0.14g，1mmol)和1，1-二甲基-2-[2-萘基]乙胺(0.2g，1mmol)在無水乙睛(8ml)中混合物加熱24小時。將混合物冷卻並濃縮，用水溶解殘餘物並用乙酸乙酯萃取(3x)。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4脫水、過濾、濃縮並通過快速柱層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，一種黃色的泡沫狀物(0.40g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.81(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.85(d，J＝3.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，11H)，7.55(s，1H)，7.80(m，2H)。MS(M+1，m/z)468.2。C32H35N3O4SH2O分析計算值C 66.75，H 6.47，N 7.29；實測值C 66.84，H 6.20，N7.50。
實施例8製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇鹽酸鹽於室溫下，用10％Pd/C(0.06g)將實施例7(a)的化合物(0.20，0.3mmol)的甲醇(5ml)溶液氫化過夜。過濾除去催化劑，濃縮濾液並通過快速柱層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到一種黃色的油狀物，將該油狀物溶解於甲醇中並加入4M HCl的p-二噁烷溶液，濃縮該混合物並在乙醚中研磨，得到標題化合物，一種黃色的固體(0.08g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.81(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.85(d，J＝3.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1hr)，3.91(m，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.55(s，1H)，7.80(m，2H)。MS(M+1，m/z)468.2。C25H29N3O4SHCl0.25H2O分析計算值C 55.60，H 6.34，N 7.70；實測值C 55.60，H 6.20，N 7.50。
實施例9製備N-[(R)-2-羥基-3-(2-氰基-3-氮苯氧基)-丙基]-1，1-二甲基-2-苄氧基乙胺向0℃的NaH(0.8g，33.7mmol)的DMF(15ml)混合物中，緩慢地加入3-氨基-3-甲基丙醇。在0℃攪拌3小時後，使反應混合物溫度升至室溫並緩慢地加入苄基溴(5.76g，33.7mmol)，然後在室溫再攪拌18小時。加入水(150ml)終止反應，然後用乙醚(3×100ml)萃取胺。合併有機層並用飽和的NaCl水溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉脫水並真空濃縮。通過短程蒸餾純化殘餘物，得到2.1g的標題化合物。GC/EI-MS m/z(rel.Int.)179(M+，.0)，92(6)，91(75)，88(8)，77(11)，65(26)，62(6)，58(100)，57(6)，51(7)，43(5)，42(17)，41(10)。
實施例10製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)製備2-氰基-4-(N，N-二丙基氨基羰基)甲氧基苯酚將3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g，26mmol Lancaster)溶解於100ml甲醇中，並且在室溫下用1M NaOH水溶液(52ml，52mmol)處理5小時。將反應液蒸發至原體積的一半，然後用3N HCl水溶液酸化並用CHCl3萃取，用無水MgSO4脫水、過濾並蒸發，得到3.5g相應的酸，不用進一步純化。
將上步獲得的產物(3g，16.9mmol)溶解於40ml苯和1ml DMF中，並用草醯氯(1.52ml，17.4mmol)處理。在室溫下攪拌該反應混合物1.5小時。使反應溫度降至0℃，並用DIEA(4.55ml，26.1mmol)處理，然後將其分為四等份。一份(6.33ml)用二丙胺(880ul，6.33mmol)處理，然後在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應液，用鹽水洗滌、用無水MgSO4脫水，然後過濾並蒸發。通過快速層析(矽膠5％MeOH的CHCl3溶液)純化，得到820mg上述名稱的化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)d 7.6-7.3(2H，m)，7.02(1H，d)，3.97(3H，s)，3.4-3.2(4H，m)，1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。b)製備2-氰基-4-(N，N-二丙基氨基羰基)苯酚將得自上述實施例10(a)的化合物(820mg，3.1mmol)溶解於40ml的可力丁中，並用LiI(845mg，6.31mmol)處理，然後在回流下攪拌16小時。將反應液傾入3N HCl中，用乙酸乙酯萃取、用無水MgSO4脫水，然後過濾並蒸發，得到630mg(2.04mmol)上述名稱的化合物，其中含有約20％未反應的甲基醚。1H NMR(CDCl3，250MHz)d 7.6-7.3(2H，m)，7.02(1H，d)，3.4-3.2(4H，m)，1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。c)製備[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)]苯基R-縮水甘油基醚在回流下，將實施例10(b)的化合物(470mg，2.04mmol)、K2CO3(563mg，4.08mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(528mg，2.04mmol)在丙酮(30ml)中加熱18小時。在真空下濃縮溶劑至原體積的一半，然後傾入水中並用乙酸乙酯萃取。脫水(MgSO4)合併有機萃取物、蒸發。通過柱層析(矽膠80％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物，一種澄清的油狀物。1H NMR(CDCl3，250MHz)d7.6-7.3(2H，m)，7.02(1H，d)，4.47-4.41(1H，d的d)，4.13-4.08(1H，m)，3.4-3.2(5H，m)，2.86-2.83(2H，m)，1.6(4H，br s)，0.9-0.8(6H，m)。d)製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙基氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇在回流下，將實施例10(c)化合物(380mg，2.1mmol)和高氯酸鋰(426mg，4.02mmol)的乙醇(25ml)溶液加熱12小時。蒸發反應液並通過快速柱層析(矽膠，5％MeOH的CHCl3溶液)純化，得到上述名稱的化合物的游離鹼。將該產物溶解於二氯甲烷中，並用1摩爾當量的1N HCl/甲醇處理。加入乙醚後，形成結晶，收集結晶並在真空下乾燥，得到150mg標題化合物。ESMS[M+H]+＝482，1H NMR(CDCl3，360MHz於300K)d 7.7-7.76(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.3-4.2(4H，m)，3.76(3H，s)，3.5-3.1(6H，m)，2.95(2H，s)，1.7-1.5(4H，m)，1.3(6H，d)，0.9-0.7(6H，m)。
實施例11製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨基)苯氧基]-丙-2-醇a)製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例10所描述的方法，但是用丙胺代替實施例10(a)中的二丙胺，製備得到7mg標題化合物。ESMS[M+H]+＝440，1H NMR(CDCl3，360MHz)於300K d 7.7-7.76(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.3-4.2(4H，m)，3.76(3H，s)，3.5-3.1(4H，m)，2.95(2H，s)，1.7-1.5(2H，m)，1.3(6H，d)，0.9-0.7(3H，m)。
實施例12製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇按照實施例10所描述的方法，但是用哌啶代替實施例10(a)中的二丙胺，製備得到150mg標題化合物。ESMS[M+H]+＝467，1H NMR(CDCl3，360MHz於300K)d 7.6-7.75(2H，m)，7.1-7.0(3H，m)，6.8-6.7(2H，m)，4.13-3.91(3H，m)，3.76(3H，s)，2.95-2.8(2H，m)，2.62(2H，m)，1.6-1.5(6H，m)，1.03(6H，d)。
實施例13製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉基(morpholynyl)羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽a)2，3-二氯-4-溴苯甲醚用Wyrick，S.D.；Smith，F.T.；Kemp，W.E.；Grippo，A.A.Journal ofMedicinal Chemistry，1987，第30卷，No.10P中的方法，對2，3-二氯苯甲醚(Aldrich，1.0g，5.65mmol)進行溴化，得到729mg(50％)標題化合物，一種白色的固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(s，3H)。b)2，3-二氯-4-(嗎啉代羰基)苯甲醚將實施例13(a)的化合物(150mg，0.59mmol)溶解於DMF(8ml)中並加入嗎啉(0.52ml，5.9mmol)。將氬通入該溶液5分鐘，隨後通入CO5分鐘。加入四三苯磷鈀(O)(75mg，0.065mmol)，再通入CO 5分鐘。在110℃、CO下(氣囊)，攪拌該混合物4小時。在減壓條件下蒸發DMF，然後與二甲苯共沸。通過快速層析(矽膠，2.5×20.5cm 50％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到90mg(53％)標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.19(d，J＝9.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93-3.83(m，1H)，3.81-3.74(m，3H)，3.74-3.56(m，2H)，3.34-3.18(m，2H)。c)2，3-二氯-4-(嗎啉代羰基)苯酚按照I T.Harrison J.C.S.Chem.Comm.，1969，第616頁中的方法，將實施例13(b)的化合物(76mg，0.26mmol)進行去甲基化，得到標題化合物，一種棕色油狀的粗產物，未經純化可直接用於下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.07(d，J＝10.5Hz，1H)，7.03(d，J＝10.5Hz，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.82-3.72(m，3H)，3.72-3.55(m，2H)，3.36-3.19(m，2H)。d)2，3-二氯-4-(N-嗎啉代羰基)苯基縮水甘油基醚回流下，將實施例13(c)的化合物(72mg)、2R-(-)-縮水甘-3-硝基苯磺酸酯(85mg，0.33mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)在丙酮中攪拌14小時。將反應混合物冷卻、過濾並蒸發，通過快速層析(矽膠，2.5×17.5cm，50％-70％-100％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到42mg(49％)標題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.9，7.2Hz，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.72-3.53(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，3.36-3.15(m，2H)，3.00-2.78(m，2H)。e)(R)-1-[1，1-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉代羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽將實施例13(d)的化合物(42mg，0.127mmol)和1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(28mg，0.156mmol)溶解於CH3CN(10ml)中，加入LiClO4(21mg，0.197mmol)，並在回流下攪拌該混合物18小時。在真空下濃縮該混合物，並通過快速層析(矽膠，2.5×17.5cm，200ml 5％MeOH/CHCl3，100ml10％MeOH/CHCl3)純化殘餘物，得到55mg(85％)標題化合物的游離鹼。通過將該物質溶解在CH2Cl2中，然後用105ulHCl的甲醇溶液處理、然後首先蒸發除去CH2Cl2隨後蒸發除去己烷，從而將該物質轉化為相應的鹽酸鹽。 MS(ES)m/e 511.2[M+H]+；1HNMR(360MHz，DMSO/TFA)d 8.58(m，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，4.30-4.11(m，3H)，3.76(s，3H)，3.73-3.61(m，4H)，3.58-3.51(m，2H)，3.40-3.28(m，1H)，3.21-3.07(m，3H)，2.92(s，2H)，1.23(s，6H)。
實施例14製備(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇a)2-甲氧基-5-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基苄腈向2-甲氧基-5-氨基苄腈(2g，12.34mmol)和吡啶(1.28g，16.2mmol)在無水CH2Cl2(20ml)中的攪拌混合物中加入4-嗎啉碳醯氯(2.42g，16.2mmol)。在室溫下攪拌24小時後，用CH2Cl2稀釋該混合物，並用水和鹽水洗滌，然後用MgSO4脫水並濃縮，得到一種橙色的固體(3.04g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈向NaH(60％，用己烷預洗，0.2g，4.98mmol)的無水DMF(10ml)的攪拌懸浮液中加入實施例14a產物(1g，3.8mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入碘甲烷(1.62g，11.5mmol)並攪拌過夜，用水溶解，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水並濃縮，得到棕色的油狀物(1.0g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.95(s，3H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。c)2-羥基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈按照實施例1e的方法，製備得到標題化合物，一種黃色的油狀物(0.33g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.95(s，3H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。d)2-氰基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苯基縮水甘油按照實施例1f的方法，製備得到標題化合物，一種棕色的油狀物(0.23g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。e)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇按照實施例7的方法，製備得到標題化合物，一種灰白色的泡沫狀物(0.6g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，5H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)。MS(m+1，m/z)417.6，C30H36N4O41.5H2O分析計算值C 66.28，H 7.23，N 10.3；實測值C 66.61，H 6.96，N 9.92。
實施例15N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽a)(2，3-二氯-4-甲氧基)苯磺醯氯在H.Harada等.Chem pharm Bull(1987)35(8)3195-3214的方法中，採用2，3-二氯苯甲醚(Aldrich，9.0g，50.8mmol)，製備得到標題化合物，一種白色的固體(13.3，95％)。b)N，N-二丙基-(2，3-二氯-4-甲氧基)苯磺醯胺將實施例15(a)的化合物(8.0g，29.0mmol)溶解於CH2Cl2(200ml)中，並在-20℃加入二丙胺(11.9ml，87.1mmol)的EtOH(40ml)溶液。移去冰浴，並攪拌該混合物1.5小時。將該混合物傾入水中，並用CH2Cl2萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機萃取物。在真空下濃縮萃取物並與甲苯共沸，得到標題化合物，一種淺棕色的油狀物(9.8g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)d 8.05(d，J＝10Hz，1H)，6.92(d，J＝10Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.23(t，J＝8，17Hz，4H)，1.52(m，4H)，0.83(t，J＝8，13Hz，6H)。c)N，N-二丙基-2，3-二氯-4-羥基苯磺醯胺將實施例15(b)的化合物(10.0g，29.4mmol)、碘(14.9g，58.8mmol)和三甲基苯基矽烷(15.1ml，88.2mmol)一起攪拌並加熱至110℃ 18小時。將該混合物傾入Na2S2O3水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4脫水並在真空下濃縮至幹，通過柱層析(矽膠，40％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到一種澄清的油狀物(9.2g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.98(d，J＝10Hz，1H)，7.05(d，J＝10Hz，1H)，6.29(bs，1H)，3.24(t，J＝9，18Hz，4H)，1.56(m，4H)，0.84(t，J＝8，14Hz，6H)。d)[2，3-二氯-4-(N，N-二丙基氨磺醯基)]苯基縮水甘油基醚將實施例15(c)的化合物(5.0g，15.3mmol)、K2CO3(6.4g，46.0mmol)和(2R)-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(5.6g，15.3mmol)在丙酮(250ml)中加熱至回流18小時。在真空下濃縮溶劑至原體積的一半，然後傾入水中並用乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物用MgSO4脫水並蒸發，通過柱層析(矽膠，40％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物，一種澄清的油狀物(4.9g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.04(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.45(dd，J＝1，9Hz，1H)，4.11(dd，J＝7，11Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.24(t，J＝9，18Hz，4H)，2.97(m，1H)，2.87(m，1H)，1.52(m，4H)，0.84(t，J＝6，14Hz，6H)。e)N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽將實施例15(d)的化合物(1.6g，4.2mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.75g，4.2mmol)和LiClO4(0.89g，8.4mmol)溶解於CH3CN(150ml)中，並回流18小時。在真空下濃縮該混合物並通過柱層析(矽膠，8％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物，一種白色的固體(1.0g，44％)。通過加入1.7ml 1M HCl的MeOH溶液、攪拌5分鐘、在真空下濃縮並與甲苯、然後與CH2Cl2共沸，將其轉化為鹽酸鹽。MS(ES)m/e 561.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 9.94(bs，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝7Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43(bs，1H)，3.23(t，J＝7，14Hz，4H)，3.12(m，2H)，1.50(q，J＝5，13Hz，4H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，0.83(t，J＝8，13Hz，6H)。
實施例16N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2，3-二氯苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，但是用1，1-二甲基-2-(2，3-二氯苯基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(33mg)。MS(ES)m/e 599.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.01(d，J＝10Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝10Hz，1H)，4.60(bm，1H)，4.18(m，2H)，3.34(d，J＝11Hz，1H)，3.23(t，J＝7Hz，4H)，3.18(d，J＝12Hz，1H)，3.08(s，2H)，1.53(q，J＝6，13Hz，4H)，1.34(2xs，6H)，0.84(t，J＝10Hz，6H)。
實施例17N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽a)2-氯-6-甲氧基苄腈將2-氯-6-氟苄腈(Aldrich，5.0g，32.1mmol)溶解於甲醇(100ml)和NaOMe(7.4ml的25％重量比溶液，32.1mmol)中並回流18小時。濃縮該混合物並傾入EtOAc/H2O中，用EtOAc萃取，得到標題化合物(5.3g，59％)。b)(2-氯-3-氰基-4-甲氧基)苯磺醯氯按照實施例15(a)的方法，但是用實施例17(a)的化合物代替2，3-二氯苯甲醚，製備標題化合物。c)N-[2(R)-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基-4-二甲基磺醯氨(sulfonamidyl)基)丙基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]胺鹽酸鹽按照實施例15(b)-15(e)的方法，但是用二甲胺代替二丙胺及用實施例17(b)的化合物代替實施例15(a)的化合物，製備得到標題化合物(21mg)。MS(ES)m/e 496.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.22(d，J＝10Hz，1H)，7.11(m，3H)，6.82(d，2H)，4.28(m，2H)，4.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.12(dd，J＝2，12Hz，1H)，2.98(dd，J＝10，12Hz，1H)，2.88(s，6H)，2.78(s，2H)，1.18(s，6H)。
實施例18N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺按照實施例15的方法，但是用嗎啉代替二丙胺，製備得到標題化合物(5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，4.76(m，1H)，4.28(m，2H)，3.82(s，3H)，3.71(m，5H)，3.49(m，1H)，3.24(m，4H)，3.11(m，2H)，1.52(s，3H)，1.43(s，3H)。
實施例19N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例17(c)的方法，用I.T.Harrison Chem.Comm.1969第616頁中的方法代替來自實施例I(c)的方法並且用嗎啉代替二甲胺，製備得到標題化合物(70mg)。MS(ES)m/e 538.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.12(m，3H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，4.20-4.31(m，3H)，3.80(s，3H)，3.72(m，4H)，3.28(m，4H)，3.13(d，J＝10Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.80(s，2H)，1.18(s，6H)。
實施例20N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用吡咯烷代替嗎啉，製備得到標題化合物(105mg)。MS(ES)m/e 522.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.23(d，J＝9Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，4.27(d，J＝4Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40(m，4H)，3.10(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.94(dd，J＝8，12Hz，1H)，2.75(s，2H)，1.95(m，4H)，1.16(s，6H)。
實施例21N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例20的方法，用1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(35mg)。MS(ES)m/e 510.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.20(d，J＝11Hz，1H)，1.10-7.30(m，3H)，6.99(m，2H)，4.89(m，1H)，4.03(dd，J＝2，10Hz，1H)，3.95(dd，J＝4，12Hz，1H)，3.39(m，5H)，3.24(dd，J＝3，10Hz，1H)，1.96(m，4H)，1.23(s，6H)。
實施例22N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例20的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(130mg)。MS(ES)m/e 542.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.23(d，J＝10Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.67(s，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，1H)，3.38(m，4H)，3.19(d，J＝12Hz，1H)，3.06(m，1H)，3.04(s，2H)，1.95(m，4H)，1.37(s，6H)。
實施例23N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(130mg)。MS(ES)m/e 526.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz)，4.82(d，J＝7Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.39(m，2H)，3.73(m，4H)，3.55-3.36(m，2H)，3.27(m，4H)，3.12(dd，J＝12，22Hz，2H)，1.45(2xs，6H)。
實施例24N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(100mg)。MS(ES)m/e 558.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.65(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，1H)，4.26(d，J＝3Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.75(m，4H)，3.26(m，4H)，3.17(dd，J＝2，12Hz，1H)，3.01(m，3H)，1.23(s，6H)。
實施例25N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例24的方法，用硫代嗎啉代替嗎啉，製備得到標題化合物(30mg)。MS(ES)m/e 574.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.66(s，1H)，7.43(m，2H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.54(m，4H)，3.13(d，J＝12Hz，1H)，3.02(m，3H)，2.68(m，4H)，1.26(s，6H)。
實施例26N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用硫代嗎啉代替嗎啉，製備得到標題化合物(30mg)。MS(ES)m/e 554.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.13(d，J＝10Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，6.98(d，J＝10Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，2H)，4.17(d，J＝4Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.73(s，3H)，3.52(m，2H)，2.97(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.82(dd，J＝8，11Hz，1H)，2.64(m，6H)，1.06(s，6H)。
實施例27N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用3-(環丙基氨基)丙腈(TransworldChemicals)代替嗎啉，製備得到標題化合物(70mg)。MS(ES)m/e561.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.20(d，J＝Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，3H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.96(m，1H)，3.69(m，5H)，2.94(dd，J＝3，11Hz，1H)，2.78(d，1H)，2.73(t，J＝7，12Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.04(s，6H)，0.62(m，2H)，0.53(m，2H)。
實施例28N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例27的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(85mg)。MS(ES)m/e581.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.17(d，J＝10Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.69(t，J＝8，14Hz，2H)，2.98(dd，J＝2，12Hz，1H)，2.82(m，3H)，2.74(t，J＝2，12Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.08(s，6H)，0.59(m，2H)，0.40(m，2H)。
實施例29N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽a)N-環丙基(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯胺通過實施例15(b)的方法，用環丙胺(Aldrich)代替二丙胺，採用實施例17(b)的化合物製備標題化合物。b)N-環丙基-N-苄基(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯胺將實施例29(a)的化合物(1.3g，5.0mmol)、K2CO3(0.69g，5.0mmol)和苄基溴(0.60ml，5.0mmol)在丙酮(40ml)中回流18小時。濃縮該反應液並傾入EtOAc/H2O中，然後用EtOAc萃取、脫水並在真空下濃縮至幹，得到標題化合物(1.8g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)d 8.25(d，J＝10Hz，1H)，7.39-7.20(m，5H)，6.92(d，J＝10Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.96(s，3H)，2.26(m，1H)，0.46(m，2H)，0.36(m，2H)。c)N-2(R)-羥基-3-[3-氯-2-氰基-4-[(N-丙腈-N-環丙基)氨磺醯基]苯氧基丙基]-N-[2-(2-萘基苯基)-1，1-二甲基乙基]胺鹽酸鹽通過實施例24的方法，用實施例29(b)的化合物代替N-嗎啉代(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)磺醯胺，製備得到標題化合物(25mg)。MS(ES)m/e 618.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.16(d，J＝10Hz，1H)，7.70(m，3H)，7.57(s，1H)，7.36(m，4H)，7.25(m，4H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.14(d，J＝3Hz，2H)，4.01(m，1H)，3.02(dd，J＝2，11Hz，1H)，2.87(m，3H)，2.22(m，1H)，2.11(m，6H)，0.46(m，2H)，0.33(m，2H)。
實施例30N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例29的方法，用1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺，製備得到標題化合物(105mg)。MS(ES)m/e 598.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.18(d，J＝9Hz，1H)，7.36-7.13(m，5H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.95(d，J＝10Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.15(m，2H)，4.01(m，1H)，3.70(s，3H)，2.98(m，1H)，2.84(d，J＝9，12Hz，1H)，2.62(s，2H)，2.22(m，1H)，1.04(s，6H)，0.44(m，2H)，0.35(m，2H)。
實施例31N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例19的方法，用1-哌嗪羧酸叔丁酯(Aldrich)代替嗎啉，製備得到標題化合物(20mg)。MS(ES)m/e 637.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.05(m，4H)，6.77(m，3H)，4.21(m，3H)，3.73(s，3H)，3.46(m，4H)，3.27(m，4H)，3.07(m，1H)，2.92(m，1H)，2.72(s，2H)，1.41(s，9H)，1.12(s，6H)。
實施例32N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替15(e)中的1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(157mg)。MS(ES)m/e 581.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d10.00(m，1H)，8.24(m，1H)，7.98(d，J＝10.5Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.73(s，1H)，7.48(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.55-3.30(m，2H)，3.37(s，2H)，3.23(t，J＝8Hz，4H)，1.53(m，10H)，0.83(t，J＝8Hz，6H)。
實施例33N-[3-(2，3-二氯-4-丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用丙胺代替1(b)中的二丙胺，製備得到標題化合物(211mg)。MS(ES)m/e 519.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.00(m，1H)，8.69(m，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，6.04(m，1H)，4.38-432(m，3H)，3.74(s，3H)，3.39-3.28(m，1H)，3.19-3.06(m，1H)，2.95(s，2H)，1.42-1.31(m，2H)，1.22(s，6H)。
實施例34N-[3-(2，3-二氯-4-氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用氨(2M的甲醇溶液)代替15(b)中的二丙胺，製備得到標題化合物(14mg)。通過製備性HPLC[PRP-1，21.5×250mm，含有0.1％TFA的30％CH3CN/H2O]純化。MS(ES)m/e477.0[M+H]+；1H NMR(360MHz，CDCl3)d 7.98(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(d，J＝12Hz，2H)，6.93(d，J＝11Hz，1H)，6.85(d，J＝9.5Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.78(s，3H)，3.43-3.33(m，1H)，3.19-3 09(m，1H)，2 98(dd，J＝13，39Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
實施例35N-[3-(2，3-二氯-4-甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用甲胺(2M的甲醇溶液)代替15(b)中的二丙胺，製備得到標題化合物(123mg)。MS(ES)m/e 491.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO)d 7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，4.36-4.19(m，3H)，3.74(s，3H)，3.33-3.23(m，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.92(s，2H)，2.45(d，J＝6Hz，3H)，1.20(s，6H)。
實施例36N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用吡咯烷代替15(b)中的二丙胺，製備得到標題化合物(255mg)。MS(ES)m/e 531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.05(m，1H)，8.72(m，1H)，7.97(d，J＝10.5Hz，1H)，7.39(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.08-6.00(m，1H)，4.39-4.23(m，3H)，3.73(s，3H)，3.32-3.21(m，5H)，3.19-3.06(m，1H)，2.95(s，2H)，1.85(m，4H)，1.22(s，6H)。
實施例37N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用哌啶代替15(b)中的二丙胺，製備得到標題化合物(800mg)。MS(ES)m/e 545.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.05(m，1H)，8.74(m，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，6.09-6.00(m，1H)，4.40-4.22(m，3H)，3.75(s，3H)，3.40-3.27(m，1H)，3.22-3.06(m，5H)，2.96(s，2H)，1.59-1.42(m，6H)，1.23(s，6H)。
實施例38N-[3-(2，3-二氯-4-環丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽按照實施例15的方法，用環丙胺代替15(b)中的二丙胺，並參閱實施例5去保護的方法代替15(c)的方法，製備得到標題化合物(138mg)。MS(ES)m/e 517.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)d9.11-8.90(bs，1H)，8.82-8.59(bs，1H)，8.29(m，1H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)；7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，6.11-5.94(bs，1H)，4.39-4.22(m，3H)，3.74(s，3H)，3.37-3.24(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.93(s，2H)，2.18(m，1H)，1.21(s，6H)，0.50-0.36(m，4H)。
實施例39N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽通過實施例31的方法，用1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺代替1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，製備得到標題化合物(10mg)。MS(ES)m/e657.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.09(d，J＝9Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.74(m，2H)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，4.16(d，J＝4Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.42(m，4H)，3.18(m，4H)，3.09(dd，J＝2，10Hz，1H)，2.87(s，2H)，2.87(m，1H)，1.40(s，9H)，1.10(2s，6H)。
實施例40(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇a)2-甲氧基-5-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基苄腈向2-甲氧基-5氨基苄腈(2g，12.34mmol)和吡啶(1.28g，16.2mmol)在無水CH2Cl2(20ml)中的攪拌混合物中加入4-嗎啉碳醯氯(2.42g，16.2mmol)。在室溫下攪拌24小時後，用CH2Cl2稀釋該混合物並用水和鹽水洗滌，然後用MgSO4脫水並濃縮，得到一種橙色的固體(3.04g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。b)2-甲氧基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈向NaH(60％，用己烷預洗，0 20g，4.98mmol)的無水DMF(10ml)的攪拌懸浮液中加入實施例14a產物(1g，3.8mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入碘甲烷(1.62g，11.5mmol)並攪拌過夜，用水溶解並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用MgSO4脫水並濃縮，得到棕色的油狀物(1.0g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.95(s，3H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。c)2-羥基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈按照實施例1e的方法，製備得到標題化合物，一種黃色的油狀物(0.33g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.95(s，3H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。d)2-氰基-5-[N-甲基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苯基縮水甘油按照實施例1f的方法，製備得到標題化合物，一種棕色的油狀物(0.23g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.3(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。e)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇按照實施例7的方法，製備得到標題化合物，一種灰白色的泡沫狀物(0.6g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.97(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.42(m，1H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.12(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，5H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)。MS(m+1，m/z)417.6，C30H36N4O41.5H2O分析計算值C 66.28，H 7.23，N 10.3；實測值C 66.61，H 6.96，N 9.92。
實施例40製備N-[2R-羥基-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[(4-嗎啉代)羰基]氨基]苯氧基]丙基]1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺a)2-甲氧基-5-[N-苄基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈按照實施例14b的方法，製備得到標題化合物，一種褐色的固體(1.2g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。b)2-羥基-5-[N-苄基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苄腈按照實施例14c的方法，製備得到標題化合物，一種淺黃色的泡沫狀物(0.64g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.8(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。c)2-氰基-5-[N-苄基-N-[[4-嗎啉代]羰基]氨基]苯基縮水甘油按照實施例1f的方法，製備得到標題化合物，一種灰白色的泡沫狀物(0.71g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.75(t，J＝4.5Hz，1H)，2.85(t，J＝4.5Hz，1H)，3.23(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，4.71(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，8.01(s，1H)。d)合成(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇按照實施例7的方法，製備得到標題化合物，一種黃色的固體(0.6g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，2.80(m，4H)，3.15(t，J＝4.9Hz，4H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.85(m，1H)，4.12(m，2H)，4.71(s，2H)，5.1(m，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(m，2H)。MS(m+1，m/z)593.7，C36H40N4O4H2O分析計算值C 70.68，H 7.08，N 9.15；實測值C 70.9，H6.94，N 8.84。
實施例41製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽a)10，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯將AlCl3(2.2g，17mmol)加入到(10R)-10，11-二氫-3-甲氧基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-乙酸甲酯(1.0g，3.4mmol)和乙硫醇(1.2ml，17mmol)的CH2Cl2(15ml)冷溶液中。在0℃ 2小時後，濃縮該溶液，並且用冰/水(50ml)和CH2Cl2(50ml)處理殘餘物。分取有機層並用水(2x)洗滌，然後濃縮，得到0.95g(95％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，3H)，2.4-2.8(m，3H)，3.0-3.8(m，4H)，4.02-4.2(m，3H)，6.5-7.2(m，7H)，9.1-9.2(s，1H)。b)10，11-二氫-3-羥基-2-甲醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯在室溫下、氬環境中，將10，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(2.9g，9.8mmol)、SnCl4(0.15ml，1.3mmol)和三丁基胺(1.2ml，5.2mmol)的甲苯(60ml)溶液攪拌20分鐘。加入仲甲醛(0.86g)並在回流下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫並傾入水中，然後用HCl(3M)水溶液酸化至pH＝2(石蕊試紙)。加入乙醚並分層。用水洗滌有機層並濃縮。快速層析(矽膠，50％EtOAc/己烷)得到2.5g(70％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.1-1.3(m，3H)，2.5-3.2(m，4H)，3.6-4.2(m，5H)，6.5-7.4(m，6H)，10.1-10.2(s，1H)10.5-10.6(s，1H).c)10，11-二氫-3-羥基-2-亞氨基羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯在回流下、氬環境中，將10，11-二氫-3-羥基-2-甲醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(1.2g，3.8mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.68g，9.8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱。18小時後，濃縮溶液，得到2.5g粗製的標題化合物，不用進一步純化，可將該粗產物直接用於下一步。d)10，11-二氫-2-氰基-3-氧乙醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯在回流下，將10，11-二氫-3-羥基-2-亞氨基羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(2.5g，3.8mmol)的乙酸酐(30ml)溶液加熱30分鐘。然後濃縮該溶液，快速柱層析(矽膠，30％EtOAc/己烷)得到0.8g(58％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，3H)，2.2-3.1(m，6H)，3.2-4.4(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)7.6-7.7(m，1H).e)10，11-二氫-2-氰基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯用K2CO3(0.76g，5.5mmol)處理10，11-二氫-2-氰基-3-氧乙醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(0.8g，2.2mmol)的EtOH/水(1∶1 10ml)溶液。3小時後，濃縮該溶液。使殘餘物分配於EtOAc/水之間並加入HCl(1M)水溶液調節溶液的pH＝2(石蕊試紙)。分取EtOAc層並用水洗滌(2x)，然後濃縮，得到0.65g(92％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(m，3H)，2.6-3.2(m，4H)，3.6-4.2(m，5H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)，10.8-10.9(s，1H)。f)(2R)-縮水甘油基-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]在回流下，將10，11-二氫-2-氰基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(0.67g，2.1mmol)、2R-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(Aldrich Chemicals，0.54g，2.1mmol)和K2CO3(0.864g，6.3mmol)的丙酮(20ml)溶液加熱18小時。過濾溶液並濃縮濾液，得到0.8g標題化合物，不用進一步純化，可將該產物直接用於下一步。g)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽在回流下，將(2R)-縮水甘油基-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯](0.8g，2.1mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.375g，2.1mmol)和LiClO4(0.445g，4.2mmol)的CH3CN(20ml)溶液加熱18小時。然後濃縮該溶液，快速層析(矽膠，5％MeOH/CH2Cl2)並用甲醇中的HCl處理，得到0.7g(60％)標題化合物。MS(ES)m/e 557.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.0-1.3(m，9H)，2.5-3.2(m，8H)，3.4-4.3(m，11H)，5.9-6.0(s，1H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)，8.4-8.5(bs，2H)。h)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽用NaOH水溶液(1M，2ml，2mmol)處理(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇(0.6g，1.1mmol)的EtOH/水(1∶1，4ml)溶液。18小時後，濃縮該溶液並加入水(10ml)。將溶液冷卻並用HCl(1M)水溶液酸化(pH6，石蕊試紙)。過濾溶液並用乙酸乙酯研磨得到的固體沉澱。過濾並在真空下乾燥，得到0.25g(45％)標題化合物。MS(ES)m/e529.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(s，6H)，2.5-3.2(m，5H)，3.3-3.4(s，3H)，4.0-4.3(m，4H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)。
實施例42製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇a)(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯)按照實施例41(f)的方法，但是用(R/S)-10，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-乙酸乙酯代替實施例41(e)的化合物，製備得到0.7g標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯)(0.7g，2.1mmol)代替實施例41(f)的化合物，製備得到0.44g(45％)標題化合物。MS(ES)m/e532.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(s，9H)，2.5-3.2(m，9H)，3.5-4.2(m，11H)，6.7-7.2(m，11H)。
實施例43製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R/S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽代替實施例41(g)的化合物，製備得到0.118g(55％)標題化合物。MS(ES)m/e 504.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.1-1.2(m，6H)，2.4-4.3(m，20H)，6.7-7.2(m，11H)。
實施例44製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(2R)-縮水甘油基-10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯按照實施例41(f)的方法，但是用10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯(0.337g，1.1mmol)代替實施例41(e)的化合物，製備得到0.37g標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯)(0.37g，1.1mmol)代替實施例41(f)的化合物，製備得到0.125g(22％)標題化合物。MS(ES)m/e 532.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，9H)，2.5-4.3(m，20H)，5.7-5.9(s，1H)，6.7-7.2(m，11H)，8.2-8.4(bs，2H)。
實施例45製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽(0.07g，0.13mmol)代替實施例1(g)的化合物，製備得到0.03g(50％)標題化合物。MS(ES)m/e 504.4[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(s，6H)，2.5-3.3(m，7H)，3.5-4.3(m，12H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)。
實施例46製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽用Chiralpak AD柱(21.2×250mm，10ml/分，75％己烷/乙醇，0.1％二乙胺)將實施例42(b)得到的10-R，S-非對映異構體拆分為它們的游離鹼。通過用甲醇中的HCl處理，將純的非對映異構體轉化為相應的鹽酸鹽，得到(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽(20mg)和(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽(20mg)，後者與實施例44(b)的合成物相同。
實施例47製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)10，11-二氫-2-甲醯基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯按照實施例41(b)的方法，但是用10，11-二氫-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(1.0g，3.4mmol)代替實施例41(a)的化合物，製備得到0.9g(41％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(m，3H)，2.4-4.2(m，9H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)，10.1-10.2(s，1H)，10.5-10.6(s，1H)。b)10，11-二氫-2-亞氨基羥基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯按照實施例41(c)的方法，但是用10，11-二氫-2-甲醯基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.9g，2.8mmol)代替實施例41(b)的化合物，製備得到0.9g標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。c)10，11-二氫-2-氰基-3-羥基乙醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯按照實施例41(d)的方法，但是用10，11-二氫-2-亞氨基羥基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)代替實施例41(c)的化合物，製備得到0.3g(32％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.1-1.2(m，3H)，2.3-2.4(s，3H)，2.5-4.3(m，9H)，7.0-7.3(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)，7.6-7.7(s，1H)。d)10，11-二氫-2-氰基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯按照實施例41(e)的方法，但是用10，11-二氫-2-氰基-3-羥基乙醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.3g，2.6mmol)代替實施例41(d)的化合物，製備得到0.3g(75％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(m，3H)，2.5-4.2(m，9H)，6.8-6.9(s，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.3-7.4(s，1H)。e)(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯)按照實施例41(f)的方法，但是用10，11-二氫-2-氰基-3-羥基-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯(0.2g，0.6mmol)代替實施例41(e)的化合物，製備得到0.2g(87％)標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。f)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯)(0.23g，0.62mmol)代替實施例41(f)的化合物，製備得到0.3g(86％)標題化合物。MS(ES)m/e577.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，9H)，2.5-4.3(m，16H)，7.1-8.0(m，13H)。
實施例48製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(h)的方法，但是用(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽(0.14g，0.24mmol)代替實施例41(g)化合物，製備得到標題化合物0.066g(50％)。MS(ES)m/e 549.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，6H)，2.5-4.3(m，14H)，7.0-7.9(m，13H)。
實施例49製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)3-羥基-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯用AlCl3(8.4g，60mmol)處理3-羥基-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯(3.0g，12.6mmol)和乙硫醇(6.5ml，86mmol)的CH2Cl2(50ml)冷溶液。3小時後濃縮該溶液，快速層析(矽膠，30％EtOAc/己烷)得到2 4g(70％)標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，3H)，2.6-2.7(m，2H)，3.3-3.4(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，9.5-9.6(s，1H)。b)(2R)-縮水甘油基-(3-氧基-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯)按照實施例41(f)的方法，但是用3-羥基-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯(1.2g，4.5mmol)代替實施例41(e)化合物，製備得到1.3g標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。c)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基-(3-氧基-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯)(0.65g，2.0mmol)代替實施例41(f)化合物，製備得到0.5g(50％)標題化合物。MS(ES)m/e 504.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，9H)，2.7-4.2(m，14H)，6.8-7.8(m，12H)。
實施例50製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基-(3-氧-10-乙硫基-5H-二苯並[a，d]環庚烯)(0.65g，2.0mmol)代替實施例41(f)化合物，製備得到0.2g(20％)標題化合物。 MS(ES)m/e 524.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，9H)，2.7-4.2(m，11H)，6.8-7.8(m，14H)。
實施例51製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(2R)-縮水甘油基(3-氧-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯)按照實施例41(f)的方法，但是用3-羥基-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯(0.9g，4.0mmol)代替實施例41(e)化合物，製備得到1.1g標題化合物，不用進一步純化，將該產物直接用於下一步。b)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇鹽酸鹽按照實施例41(g)的方法，但是用(2R)-縮水甘油基(3-氧-10-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯)(0.6g，2.1mmol)代替實施例41(f)化合物，製備得到0.2g(20％)標題化合物。MS(ES)m/e 460.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.3(m，6H)，2.9-4.3(m，14H)，6.8-8.0(m，11H)。
實施例52製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽a)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯]-丙-2-醇鹽酸鹽在回流下，將(2R)-縮水甘油基-(10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸乙酯)(0.8g，2.1mmol)、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.375g，2.1mmol)和LiClO4(0.445g，4.2mmol)的CH3CN(10ml)溶液加熱18小時。然後濃縮該溶液。快速層析(矽膠，5％CH3OH/CH2Cl2)並用CH3OH中的HCl處理，得到0.7g(60％)標題化合物。MS(ES)m/e 557.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.3(m，9H)，2.5-3.2(m，8H)，3.4-4.3(m，11H)，5.9-6.0(s，1H)，6.8-7.2(m，8H)，7.2-7.3(s，1H)，7.4-7.5(s，1H)，8.4-8.5(bs，2H)。
實施例53製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽a)2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-硝基苯)將2-羧甲基-5-甲氧基苯酚(34.1g，0.187mol)、2-硝基氟苯(19.7ml，0.187mmol)和K2CO3(65g，0.467mol)的DMF(200ml)溶液加熱至110℃18小時。用水(200ml)稀釋溶液並用乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯層，得到粗製的標題化合物(57g)，可用於下一步。b)2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-氨基苯)在50psi，將2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-硝基苯)(57g，0.187mol)和10％Pd/C(11g)的溶液在甲醇(1000ml)中氫化2小時。通過Celite過濾溶液並濃縮濾液。快速層析(矽膠，20％EtOAc/己烷)得到標題化合物(49.3g，96％)。MS(ES)m/e 274.1[M+H]+。c)3-甲氧基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)用AlMe3(2M的甲苯溶液，16ml，32mmol)處理2-羧甲基-5-甲氧基-苯基-氧-(3-氨基苯)(9.2g，37mmol)的甲苯(400ml)溶液。在回流下加熱該溶液3小時，並讓其反應18小時。將反應溶液傾入5％NaHCO3溶液中並加入乙酸乙酯。分取乙酸乙酯層並用水(2x)和鹽水(1x)洗滌。濃縮乙酸乙酯層，得到標題化合物(7.4g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.8-3.9(s，3H)，6.8-7.9(m，7H)。d)3-羥基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)向9-甲氧基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)(1g，4.1mmol)和乙硫醇(1.5ml，20mmol)的CH2Cl2(15ml)冷溶液中加入AlCl3(2.8g，20mmol)。在0℃ 2小時後，濃縮該溶液並用冰/水(50ml)和CH2Cl2(50ml)處理殘餘物。分取有機層並用水洗滌(2x)。濃縮有機層，得到可用於下一步的標題化合物的粗產物(0.95g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.4-7.9(m，7H)，10.1-10.2(s，1H)，10.4-10.5(s，1H)。e)2-R-縮水甘油基-[9-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)]將9-羥基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)(0.51g，2.2mmol)、2-R-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(0.582g，2.2mmol)和K2CO3(0.93g，6.6mmol)的丙酮(20ml)溶液加熱至回流18小時。過濾該溶液並濃縮濾液，得到可用於下一步的標題化合物(0.64g)。f)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽將2-R-縮水甘油基-(9-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H))(0.10g，0.4mmol)和1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.07g，0.4mmol)的乙醇(5ml)溶液加熱至回流18小時。濃縮該溶液並通過快速層析(矽膠，5％CH3OH/CH2Cl2)純化。用甲醇中的HCl處理分離的產物，得到標題化合物(0.1g，60％)。MS(ES)m/e 483.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.4(m，6H)，2.5-4.5(m，8H)，6.0-6.1(s，1H)，6.8-7.9(m，8H)，8.7-9.2(m，2H)，10.3-10.4(s，1H)。
實施例54製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽a)3-甲氧基-(9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]氮雜)滴加LiAlH4(30ml，1M的THF溶液)處理3-甲氧基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)(7.4g，30.7mmol)的THF(200ml)溶液。將溶液冷卻到0℃並用水(2ml)小心處理。20分鐘後，向溶液中加入NaF(5g，120mmol)的水(10ml)溶液。在室溫下攪拌該溶液1小時。過濾該溶液並濃縮濾液，得到用於下步的粗製標題化合物(7.6g)。MS(ES)m/e228.0[M+H]+。b)3-羥基-(9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]氮雜)按照實施例53(d)的方法，但是用3-甲氧基-(9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]氮雜)(1g，4.4mmol)代替實施例53(c)的化合物，製備得到用於下步的粗製標題化合物(0.89g)。c)2R-縮水甘油基-(3-氧-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)按照實施例53(e)的方法，但是用3-羥基-(9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]氮雜)(0.89g，4.4mmol)代替實施例53(d)的化合物，製備得到用於下步的粗製標題化合物(1.0g)。d)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽按照實施例53(f)的方法，但是用2R-縮水甘油基-(3-氧-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H))(0.4g，1.5mmol)代替實施例53(g)的化合物，製備得到標題化合物(0.3g，43％)。MS(ES)m/e 469.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.3(s，6H)，2.4-4.3(m，7H)，6.7-8.0(m，14H)，8.7-9.3(m，2H)。
實施例55製備(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-乙基羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽a)3-甲氧基-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)-乙酸乙酯在回流下，將3-甲氧基-(9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]氮雜)(1g，4.4mmol)、三乙胺(0 6ml，4.4mmol)和溴乙酸甲酯(0.49ml，4.4mmol)的乙睛(10ml)溶液加熱18小時。濃縮該溶液，得到可用於下步的粗製標題化合物(1.2g)。b)3-羥基-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)-乙酸乙酯按照實施例53(d)的方法，但是用3-甲氧基-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-乙酸乙酯(1.2g，4.4mmol)代替實施例53(c)的化合物，製備得到用於下步的粗製標題化合物(1.1g)。c)2R-縮水甘油基-(3-氧-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)-乙酸乙酯)按照實施例53(e)的方法，但是用3-羥基-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)-乙酸乙酯(1.6g，4.4mmol)代替實施例53(d)的化合物，製備得到用於下步的粗製標題化合物(1.7g)。d)(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-乙基羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽按照實施例53(f)的方法，但是用2R-縮水甘油基-(3-氧-二苯並[b，f][1，4]氮雜-11(10H)-乙酸乙酯)(0.09g，0.25mmol)代替實施例53(g)的化合物，製備得到標題化合物(0.07g，50％)。MS(ES)m/e555.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0-1.3(s，9H)，2.4-4.6(m，9H)，6.7-8.0(m，14H)，8.7-9.3(m，2H)。
以上核磁共振光譜在250或400MHz記錄，分別使用BrukerAM250或Bruker AC 400光度計。CDCl3為氘氯仿，DMSO-d6為六氘二甲基亞楓，而CD3OD為四氘甲醇。化學位移用由內標四甲基矽烷向低磁場移動百萬分之幾δ報告。NMR數據中的縮寫表示如下s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三峰，app＝明顯的，br＝寬峰。J表示測到的NMR偶合常數，用赫茲(Hz)表示。連續波紅外(IR)光譜是在Perkin-Elmer 683紅外光譜儀上記錄，而傅立葉變換紅外(FTIR)光譜是在Nicolet Impact 400D紅外光譜儀上記錄。用透射方式記錄IR和FTIR光譜並且用波數倒數(cm-1)報告波帶的位置。質譜是用快速原子轟擊(FAB)或電子噴射(ES)離子化技術在VG 70 FE、PE Syx API III或VG ZAB HF儀器上測定。用Pekin-Elmer 240C元素分析儀獲得元素分析。用Thomas-Hoover熔點儀獲得熔點並且未經校正。所有的溫度都是採用攝氏溫度報告。
薄層層析所使用的薄層板為Analtech矽膠60 GF和E.Merck矽膠60 F-254薄層板。快速和重力層析使用的都是E.Merck Kieselgel 60(230-400目)矽膠。分析和製備性的HPLC是在Rainin或Beckman層析儀上進行。ODS指十八烷基甲矽烷基衍生的矽膠層析載體。5uApex-ODS表示一種十八烷基甲矽烷基衍生的矽膠層析載體，該載體具有5u的標示顆粒大小，由Jones Chromatography Littleton，Colorado生產。YMC ODS-AQ是一種ODS層析載體，並且是YMC CO.Ltd.，Kyoto，Japan.的註冊商標。PRP-1是一種聚合的(苯乙烯-二乙烯基苯)層析載體，並且是Hamilton CO.，Reno，Nevada的一個註冊商標。Celite是一種由酸洗的硅藻土組成的過濾助劑，並且是Manville Corp.，Denver，Colorado.的一個註冊商標。
可以以各種形式並用各種賦形劑製備含有本發明的化合物的藥用製劑。這類製劑的實施例如下實施例56吸入製劑每次使用時，將式(I)化合物(1mg-100mg)從一個計量吸入器中氣霧化釋放出所需的藥物劑量。
實施例57片劑製劑片劑/成份 每片1活性成份(式(I)化合物) 40mg2玉米澱粉 20mg
3藻酸 20mg4藻酸鈉 20mg5硬脂酸鎂 1.3mg片劑的製備方法將成份1、2、3及4在適宜的混合器/拌料機中混合。逐份加入足夠的水，每加一次都仔細地混合直到團塊具有可轉化為溼顆粒的稠度。將溼的團塊通過一個使用第8目(2.38mm)篩的擺動制粒機，使其轉化為顆粒。然後將溼的顆粒在140°F(60℃)下在烘箱中乾燥至幹。用5號成分潤滑幹顆粒，並將潤滑的顆粒在適宜的壓片機上壓制。
實施例8胃腸外製劑通過在加熱下將適量的式(I)化合物溶解於聚乙二醇中製備胃腸外給藥的藥用組合物。然後用注射用水稀釋該溶液(至100ml)。再用0.22微米的濾膜過濾該溶液進行除菌並密封在無菌容器中。
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權利要求
1.按照式(I)的化合物
式(I)其中Y1為共價鍵及多至4個碳原子、未取代或被C1-4烷基取代的亞烷基或亞鏈烯基；Y2為未取代或被C1-4烷基或CF3取代的亞甲基；Z選自共價鍵、O、S、NH、N-C1-4烷基、O(CH2)n、(CH2)nO、NRC＝O及C＝ONR，其中R為C1-4烷基並且n為1-3的整數；R3及R4獨立為甲基或乙基，或結合形成環丙基；R5為苯基或萘基，未取代或可被選自下列的一個或多個基團取代OH、C1-4烷基CH(CH3)2、滷代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、OSO2RIV、CN、NO2、OCF3、CF3及CH2CF3，其中RIV為C1-4烷基或C3-6環烷基；G為共價鍵或C-R6，其中R6為H、OH或O(形成羰基部分)；R7為H、OH或O-C1-4烷基；R8為H或C1-4烷基；或R7和R8結合形成羰基部分；-A-B-部分為CH2CH2、共價鍵、-CH＝CH-或-C≡C-；並且X選自結構如下的亞式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)，
其中在亞式(Ia)中W選自R1、SO2R1、C(O)R1、SO2NR1R1、C(O)NR1R1、C(O)OR1SO3R1』，其中R1和R1』獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基芳基和芳基C1-4烷基；或R1和R1』結合形成3-7元任選被取代的雜環；其中任何取代基選自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R為C1- 4烷基或C3-6環烷基；X1選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2、X3和X4獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CR3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或滷代烷基；或X1和X2一起形成取代的或未取代的芳基或雜環，其中所述雜原子選自N、S和O，並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R』和NO2；或X3和X4獨立為C(O)R1；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F；前提也為X1或X3為氫；並且R2選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基芳基和芳基C1-4烷基；在亞式(Ib)中X1」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」、X3」和X4」獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或滷代烷基；前提為當在滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F，或X1」和X2」一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；或X3」和X4」獨立為C(O)R1；前提為X1」或X3」為氫；並且R1」和R2」獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基和芳基；或R1」和R2」一起形成3-7元任選被取代的雜環，任選含有一個選自O、S和N的雜原子，其中任何取代基選自CN、芳基、CO2R」、CO2NHR」、OH、OR」、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；在亞式(Ic)中X1」』選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」』、X3」』和X4」』獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R』、OR』、CF3、OCF3和OSO2R』，其中R』為C1-4烷基或滷代烷基；前提為當滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F，或X1」』和X2」』一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且所述取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；或X3」』和X4」』獨立為C(O)R1；前提為X1」』或X3」』為氫；並且R1」』和R2」』獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、雜環烷基和芳基；或R1」』和R2」』一起形成任選被取代的3-7元雜環，雜環任選含有一個選自O、S和N的雜原子，其中所述取代基選自CN、芳基、CO2R」、CO2NHR」、OH、OR」、NH2、滷代、CF3、OCF3和NO2；其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；在亞式(Id)中D選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、R、OR、SR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R為C1-4烷基、C3-6環烷基或C1-10芳基或雜芳基，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6環烷基和NO2；n為整數1或2；每個E獨立為C或N，前提為不超過兩個E部分為N；進一步前提為當n為2時，每個E為C；a和b為任選存在的鍵；R1IV選自(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、(CH2)nCH2OR′、OR′、SR′、CN、NO2、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3和OSO2R′、R′和H，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；或R1IV為O，形成一個酮使Y R1IV為-C＝O；R2IV選自氫、CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CF3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或C3-6環烷基；Y選自C、CH、O、N和S；前提為當Y為S時，R1IV為O；進一步前提為當Y為O時，R1IV不存在；X′選自CH2、NH、O和S；並且連接點位於3號碳原子上；在亞式(Ie)中X1」」 選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R′、OR′、CF3、OCF3和OSO2R′，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；X2」」、X3」」和X4」」 獨立選自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R」、OR」、CF3、OCF3和OSO2R」，其中R」為C1-4烷基或滷代烷基；或X1」」和X2」」一起形成取代的或未取代的芳基或雜芳基環，其中所述雜原子選自N、S和O並且取代基選自滷代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R′和NO2；或X3」」和X4」」獨立為C(O)R1；前提為當在滷代烷基中有多個滷代取代基時，滷代為F；前提也為X1」」或X3」」為氫；而R9選自O-CH2-烷基、O-CH2-芳基和O-芳基。
2.按照權利要求1的化合物選自如下式(II)的化合物
式(II)其中R9選自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CH2CH3和CH(CH3)2；R10選自H、Cl、F、CF3和CH3；或R9和R10形成任選被取代的稠合苯環；並且R11選自甲基、H或F。
3.按照權利要求2的化合物，其中在亞式(Ia)中X1選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H；X2、X3和X4獨立選自Cl、F、Br、I和H；R1、R1′和R2獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基、芳基或芳基C1-4烷基；在亞式(Ib)中X1」選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H；X2」、X3」和X4」獨立選自Cl、F、Br、I和H；並且R1」和R2」獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基或芳基；或R1」和R2」一起形成任選被取代的3-7元環；在亞式(Ic)中X1」』選自CN、NO2、Cl、F、Br、I和H；X2」』、X3」』和X4」』獨立選自Cl、F、Br、I和H；並且R1」』和R2」』獨立選自C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環烷基和芳基；或R1」』和R2」』一起形成任選被取代的3-7元環；在亞式(Id)中D選自Cl、F、Br、I、R、OR、SR和H；R1IV選自(CH2)nCO2R′、(CH2)nCO2H、(CH2)nCONR2′、(CH2)nCH2OR′、OR′、SR′、R′和H，其中R′為C1-4烷基或C3-6環烷基；或R1IV為O，形成酮使YR1IV為-C＝O；並且R2IV選自氫、CN、NO2、Cl、Br、F和I。
4.按照權利要求1的化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺醯氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-苄氧基乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-乙基羰基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2，3-二氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-嗎啉基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌嗪基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-(苯基)丁氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基碳基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-(苯氧基)丙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(氧(oxy)苄基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2，3-二氯苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基(pyrrolidino)氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基(piperazino))氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(4′-N-叔丁氧基羰基哌嗪基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基(pyperidino)氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-環丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧(oxy)-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-10-氧代-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜(oxazepin)-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氯雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
5.按照權利要求4的化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲磺醯氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-3-氯-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-二甲基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(苄基-環丙基)氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基][2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基]乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-二丙基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-3-苯基丙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-4-苯基丁氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-苯氧基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-氧苄基乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-4-苯基)丁氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(1，1-二甲基-2-氧苄基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
6.按照權利要求5的化合物選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-甲基苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[甲磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N′-嗎啉代]脲基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-3-[2-氰基-4-[N-苄基-N-[4-甲苯磺醯基]氨基]苯氧基]-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N，N-二丙氨基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-哌啶基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[2-氰基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-硫代嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-吡咯烷基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-哌啶子基氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-[3-氯-2-氰基-4-(2′-氰基乙-1-基)環丙基氨磺醯基]苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(2-萘基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(3-氯-2-氰基-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-2-(苄氧基)-1，1-二甲基乙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-3-苯基-1，1-二甲基丙胺；N-[3-(2，3-二氯-4-嗎啉代氨磺醯基)苯氧基-2(R)-羥基丙基]-4-苯基-1，1-二甲基丁胺；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(R)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10，11-二氫-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯-10-(S)-乙酸]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[10-乙硫基-2-氰基-3-氧-5H-二苯並[a，d]環庚烯]-丙-2-醇；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)]-3-[3-氧-二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-酮]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜]-2-丙醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽；(R)-1-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-3-[3-氧-9，10-二氫二苯並[b，f][1，4]噁氮雜-11(10H)-羧甲基]-丙-2-醇一鹽酸鹽。
7.藥用組合物，它含有權利要求1的化合物與藥學上可接受的載體。
8.拮抗鈣受體的方法，該方法包括給予需要的患者有效量的權利要求1的化合物。
9.治療以骨或礦物質體內穩態異常為特徵的疾病或障礙的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求9的方法，其中所述骨或礦物質的疾病或障礙選自骨肉瘤、牙周病、骨折癒合、骨關節炎、類風溼關節炎、佩吉特病、體液血鈣過多的惡性腫瘤和骨質疏鬆。
11.權利要求10的方法，其中所述骨或礦物質的疾病或障礙為骨質疏鬆。
12.增加血清甲狀旁腺素(parathyroid)水平的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
提供了具有鈣阻滯性質的新的芳基烷氨基化合物。
文檔編號A61K31/18GK1259120SQ98805849
公開日2000年7月5日 申請日期1998年4月8日 優先權日1997年4月8日
發明者R·M·巴莫雷, P·K·巴哈納加, W·M·布瀨恩, J·L·布爾格斯, J·F·卡拉漢, R·R·卡沃, E·G·德瑪, M·A·拉高, T·T·古延, D·希恩, R·L·史密斯, L·S·索撤爾, B·C·范瓦格恩恩 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司, Nps藥物有限公司