治療與絲氨酸蛋白酶－特別是類胰蛋白酶－活性有關的疾病的化合物與組合物的製作方法

2023-05-14 23:01:51

專利名稱：治療與絲氨酸蛋白酶－特別是類胰蛋白酶－活性有關的疾病的化合物與組合物的製作方法
技術領域：
本申請是於97年4月7日遞交的專利申請NO.08/833,674的部分繼續申請，而後者又是於94年12月14日遞交的專利申請NO.08/357,491的部分繼續申請，在此將它們引入本文做參考。本申請涉及用於治療與絲氨酸蛋白酶，特別是類胰蛋白酶活性有關的疾病的化合物和組合物。
本領域描述類胰蛋白酶，做為從人肥大細胞分泌出的重要蛋白酶，被認為涉及在神經肽處理和組織炎症中。類胰蛋白酶濃度在過敏後幾個小時在血液中增高(Schwartz et al.(1987)，N.Eng.J.Med.3161622-1626)，在特異抗原侵入後的鼻腔和肺的特應性物質洗脫液中增高(Castells etal.(1988)J.Allerg.Clin.Immunol.141563-568)，在由內支氣管過敏原侵入後的特應性哮喘病的肺洗脫液中增高。吸菸者的支氣管肺泡洗脫液中的類胰蛋白酶水平通常是令人驚奇的高。此發現為如下假說提供了一些支持，即從激活的肥大細胞中釋放的蛋白酶可能導致吸菸者肺氣腫的肺損傷(Celenteron et al.(1988)Chest 94119-123)。並且，類胰蛋白酶還表現為成纖維細胞的一個有效的促細胞分裂原，提示它涉及肺纖維化和間質肺病(Ross et al.(1991)J.Clin.Invest.88493-499)。
哮喘病被認為是發炎性紊亂(Hood et al.(1984)InBenjamin-Cummings，ed.Immunology 2nd ed.)，並常常以氣管與支氣管漸進發生的對免疫特異性過敏原和一般化學或物理刺激物的超反應性為特徵。此疾病在其急性和慢性期內都涉及多種生化中間物。哮喘病人細支氣管組織的超反應性被認為是慢性炎症反應的結果，這些反應刺激和損壞了氣管壁的上皮聯結，並促進基底組織的病理性增厚。對輕度哮喘病人的細支氣管活檢顯示在其氣管壁上的炎症特徵。
對吸入的過敏原的過敏反應能引發炎癥結果。例如，過敏原能通過結合位於細胞表面的IgE來激活位於上皮和基底平滑肌組織中的肥大細胞和嗜鹼性細胞。激活的肥大細胞釋放許多炎症反應預先形成的或初始的化學中間物(如組胺)，在原位產生大量其他的炎症次級中間物(如超氧化物、類脂衍生中間物等)。此外，幾個大分子(如蛋白多糖、類胰蛋白酶、胃促胰酶等)由肥大細胞的去粒化釋放出來。
從肥大細胞中釋放出這些預先形成的中間物，可能說明對空氣中過敏原的哮喘反應的早期細支氣管收縮。早期哮喘反應大約在接觸到過敏原後15分鐘達到頂峰，並一般在其後的1到2小時內痊癒。病人群體的百分之二十五到三十五經歷呼吸功能的進一步的降低，其在接觸過敏原6到12小時後達到最大。此晚期反應階段伴隨著滲入細支氣管組織的炎症細胞(例如嗜酸性細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等)數目的顯著增加。滲入細胞通過釋放肥大細胞衍生的趨化性物質被吸引到該地點，並在晚期反應階段活化。此晚期哮喘反應被認為部分是由粒細胞的分泌活性介導的次級炎症反應。
類胰蛋白酶參與血管擴張與支氣管鬆弛神經肽的降解(Caughey etal.(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.244133-137；Franconi等(1988)J.Pharmacol.Exp.Ther.248947-951；和Tam et al.(1990)Am.J.Respir.CellMol.Biol.327-32)和細支氣管對組胺反應的調節(Sekizawa etal.(1989)J.Clin.Invest.83175-179)。這些發現提示類胰蛋白酶可能通過破壞氣管擴張肽來提高哮喘病的氣管收縮。類胰蛋白酶切割纖維蛋白原的α-鏈和高分子量激肽原，這提示類胰蛋白酶和肝素一起起著局部抗凝固的作用。類胰蛋白酶通過MMP3激活prostromelysin(pro-MMP-3)和前膠原酶(procollagenase)(pro-MMP-1)，這提示類胰蛋白酶參與類風溼性關節炎的組織炎症與重塑和關節破壞過程。進一步地，施用類胰蛋白酶抑制劑對過敏原侵犯的綿羊的晚期和超反應性階段的發展產生保護(Clark et al.(1995)Am.J.Respir.Cirt.CareMed.1522076-2083)，並抑制在過敏綿羊的真皮內注射過敏原所引發的皮膚即時反應(Molinari et al.(1995)Amer.Physiol.Soc.79(6)1966-1970)。所有上述的發現都清楚地表明類胰蛋白酶抑制劑做為治療哮喘和其它與呼吸道炎症有關的紊亂的治療因子的可施用性。
這些和其他文件的公布，包括在本申請中引用的專利和專利申請，在此都引用做為參考。
本發明概述本申請涉及結構式I的化合物
其中n1是0或1；n2是0、1、2、3或4；n3是0、1、2、3或4；A與B一起包括含有8-12個環上原子的稠合雜雙環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X1和X2是芳族環的相鄰的環上成員和X1是選自-N＝、-NR5-、-O-和-S-的雜原子結構部分，其中R5是氫、(C1-C6)烷基或雜(C2-C6)烷基；C包括含有8-18個環上原子的稠合雜多環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X4和X5是芳族環的相鄰環上成員，X5是選自-N＝、-NR5-、-O-和-S-的雜原子結構部分，其中R6是氫，選自(C1-C8)烷基或雜(C2-C12)烷基的基團，該基團任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-C6)鏈烷醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C6-C14)芳基、滷素、雜(C5-C14)芳基、羥基和磺基的取代基所取代，或如以下所定義；和其任何碳環酮，硫代酮和亞氨基酮衍生基團；X3是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR7-或-CR7R8-，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C12)烷基或與R6一起形成(C2-C4)亞烷基或雜(C2-C4)亞烷基和R8是氫、(C1-C6)烷基或羥基或與R7一起形成(C2-C6)亞烷基或(C1-C6)烷叉基；其中包括R7和/或R8的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被選自(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烷醯氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、滷素和羥基的1至3個取代基所取代；R1是氨基(N1-4)吡咯烷基、氨基(N1-4)吡咯基、(N1-4)吡咯烷基、(N1-4)吡咯基、氨基甲醯基、氰基、-(CH2)xNHC(NR9)R9、-(CH2)xNHC(NH)NR9R9、-C(NR9)R9-、-C(NH)NHR10-、-C(NH)NR10R10或-(CR11R11)yNH2並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中x是0或1，y是0、1、2或3，各R9獨立地是氫或(C1-6)烷基，各R10獨立地是(C1-6)烷基和各R11獨立地是氫、(C1-3)烷基或與另一個R11和碳原子(兩者都與該碳原子相連)一起形成環丙基，其中屬於R1的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代；各R2獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、(C1-6)烷氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、滷素或羥基並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中屬於R2的任何脂族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代；各R3獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、氰基、滷素、全滷代(C1-6)烷基或羥基並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子；和R4是-R12-、-OR12、-N(R13)R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2OR12、-S(O)2N(R13)R12、-N(R13)S(O)2R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)R12、-OC(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)OR12、-(CH2)2N(R13)C(O)N(R13)R12、-OP(O)(OR13)OR12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子，其中z是0、1或2、R12是-R15或-X6-(R15)n15，其中n15是1或2，X6是(C1-10)亞烷基、環(C3-6)亞烷基、雜(C2-10)亞烷基或雜環(C3-10)亞烷基和各R15獨立地是氫、(C6-14)芳基、環(C3-14)烷基、多環(C6-14)芳基、雜多環(C6-14)芳基、雜環(C3-14)烷基、雜(C5-14)芳基或如以下所定義；R13是氫、(C1-6)烷基或雜(C2-6)烷基；R14是氫、(C1-6)烷基或與X6和R15一起形成(C3-4)亞烷基；屬於R4的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被1-5個獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1- 6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、氨基、(C6-10)芳基磺醯基、氨基甲醯基、羧基、氰基、胍基、滷素、羥基、巰基和脲基的取代基所取代；和屬於R15的任何芳族結構部分任意性地被1-3個獨立地選自氰基、胍基、滷素、滷素取代的(C1-8)烷基、-R16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-S(O)2N(R13)R16、-C(O)R16、-C(O)OR16和-C(O)N(R13)(R16)的取代基所取代，其中R13如以上所定義和R16是氫、任選單取代的(C1-8)烷基(其中任選取代基是(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、三(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、羥基或磺基)、環(C3-6)烷基、雜(C1-8)烷基、雜(C5-6)芳基、雜環(C3-6)烷基或苯基；前提條件是當n2是0時或R2是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基，n3是0或R3是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基和R4是氫、(C1-10)烷基或(C1-6)烷氧基時n1不是0；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
本發明也提供由本發明的化合物組成的藥用組合物。這些藥用組合物可採用幾種形式，包括口服、吸入、注射和灌注溶液。當採用吸入劑或氣霧劑形式時，本發明的化合物與可藥用載體的溶液或可轉化為氣霧劑的乾粉合用。同樣地，當口服用藥時，本發明的化合物與適於如此口服的可藥用載體合用。當用於治療免疫介導的皮膚炎症時，本發明的化合物與一種無毒的可藥用的外用載體合用。本發明的化合物可與抗炎症藥物或其他哮喘病藥物合用，如β-腎上腺素興奮劑(adrenergic agonist)、抗炎症皮質類固醇、抗膽鹼藥、氣管鬆弛劑如甲基氧雜蒽和相似物。
在此描述的化合物對於阻止和治療免疫介導的炎症紊亂是有用的，特別是那些與呼吸道相關聯的疾病，包括哮喘，特別是與慢性哮喘相關聯的超反應階段，和過敏性鼻炎。因而，本發明也提供一種通過給病人施用有效的治療劑量或用量的本發明的化合物來治療免疫介導的炎症紊亂的方法。進一步地，在此描述的化合物可用來治療合胞體病毒感染。
圖示的簡潔說明

圖1比較了對照組(空白四方形)特別的肺抵抗力，與2-(5-氨甲基-1H-苯並咪唑-2-甲基)-N-(3-苯丙基)-1H-苯並咪唑-5-羰化醯胺(化合物4；黑色四方形)對比，時間以小時計。
圖2是直方圖，表示導氣管的超反應性(以PC400計量)抗原侵入的綿羊，用化合物4處理，氣霧劑給藥，3個1mg劑量，與對照組對照。本發明的詳細敘述定義除非另有說明，在本說明書和權利要求中使用的下面術語是為了本申請的目的來定義並具有以下給出的意義「鏈烷醯基」是指基團-C(O)R，其中R是如下所定義的烷基，具有所指定的全部碳原子數目(例如、(C1-6)鏈烷醯基包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基等等)。
「脂環族結構部分」是指基團的任何飽和或不飽和的、單環或多環的烴部分。例如，脂環族結構部分指這裡所定義的環烷基，以及指包括環烷基烷基、環烷基氧基、環烷基羰基、環烷基鏈烷醯基、環烷基氨基甲醯基等的脂環族部分。
「脂族結構部分」是指基團的任何直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。例如脂族結構部分是指這裡所定義的烷基或雜烷基，以及包括烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基氨基甲醯基、鏈烷醯基、芳基鏈烷醯基、雜芳基鏈烷醯基等的脂族部分。
「烷基」，對於本申請的目的，是指具有所指定數目碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的脂族烴基，及其任何酮，硫代酮或亞氨基酮(例如(C1-C8)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-氧代戊基、3-硫代戊基、3-亞氨基戊基等等)。
「亞烷基」是指具有所指定數目碳原子的飽和或不飽和烴二價基團及其任何酮、硫代酮、亞氨基酮和被取代衍生物(例如(C1-C10)亞烷基包括亞甲基(-CH2)-、亞乙基(-CH2CH2-)、甲基亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、2-氧代三亞甲基(-CH2C(O)CH2-)、2-硫代三亞甲基(-CH2C(S)CH2-)、2-亞氨基三亞甲基(-CH2C(NH)CH2-)、亞丙烯基(-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-)、丙基叉基(＝CHCH2CH2-)、丙烯基叉基(＝CHCH＝CH-)、1-亞氨基四亞甲基、五亞甲基等等)。
「烷叉基」是指基團＝CRR，其中各R獨立地是氫或烷基，如以上所定義，具有所指定數目的碳原子(例如，(C1-6)烷叉基包括甲叉基、乙叉基、丙叉基、異丙叉基等)。
「烷氧基」是指基團-OR，其中R是如以上所定義的具有所指定數目的碳原子的烷基(例如(C1-6)烷氧基包括基團甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、異丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-甲基烯丙基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基等)。
「烷基亞磺醯基」、「烷基磺醯基」和「烷硫基」分別指基團-SOR、-S(O)2R和-SR，其中R是如以上所定義的具有所指定數目的碳原子的烷基(例如(C1-6)烷基磺醯基包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、異丁基磺醯基、叔丁基磺醯基、乙烯基磺醯基、烯丙基磺醯基、1-丙烯基磺醯基、異丙烯基磺醯基、1-丁烯基磺醯基、2-丁烯基磺醯基、3-丁烯基磺醯基、2-甲基烯丙基磺醯基、乙炔基磺醯基、1-丙炔基磺醯基、2-丙炔基磺醯基等等)。
「銨基」指基團-NH3+。
「脒基」指基團-C(NH)NH2。
「氨基」指-NH2。
「動物」包括人和除人以外的哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥類等)。
「芳基」指含有所指定數目碳原子的芳族單環或稠合多環烴基，其中所包含的環由6個環上原子組成(例如(C6-14)芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等等)。
「芳基磺醯基」指基團-S(O)2R，其中R是如以上所定義的具有所指定數目碳原子的芳基(例如(C6-14)芳基磺醯基包括苯基磺醯基、萘-1-基磺醯基等)。
「芳族結構部分」指該基團的任何芳族部分。例如，芳族結構部分指這裡所定義的芳基和雜芳基，以及包括芳基烷基、雜芳基烷基、多環芳基、雜多環芳基等的芳族部分。
「吡咯烷基(azolidinyl)」指含有所指定數目的氮原子的飽和或不飽和5-員單環基團。例如，(N1-4)吡咯烷基包括吡唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、三唑烷基、四唑烷基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基和二氫三唑基。
「吡咯基(azolyl)」指含有所指定數目的氮原子的芳族5-員單環基團。例如，(N1-4)吡咯基(azolyl)包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
「氨基甲醯基」指基團-C(O)NH2。
「羧基」指基團-C(O)OH。
「氰基」指基團-CN。
「環烷基」指含有所指定數目的碳原子的飽和或不飽和的單環或稠合多環烴基，其中所含有的各環由3-8個環上成員組成，和其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如，(C3-14)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2，5-環己二烯基、雙環[2.2.2]辛基、氧代環己基、二氧代環己基、硫代環己基等等)。
「亞環烷基」指含有所指定數目的碳原子的飽和或不飽和單環或稠合多環二價烴基，其中所含有的各環由3-8個環上成員組成，和其任何酮碳環酮，硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如，(C3-10)亞環烷基包括1，2-亞環丙基、1，2-亞環丁基、1，3-亞環丁基、1，2-亞環戊基、1，3-亞環戊基、1，4-亞環戊基、1，4-亞環己基、3-環己烯-1，2-亞基、2，5-環己二烯-1，4-亞基、1，4-亞雙環[2.2.2]辛基、5-氧代-1，3-亞環己基、2，5-二氧代-1，4-亞環己基、5-硫代-1，4-亞環己基等。
「去保護」指除去在選擇性反應進行之後所存在的任何保護基團。
「疾病」特定地包括動物或其一部分的任何不健康狀況並包括通過對該動物進行的醫療或獸醫治療所引起或附帶的不健康狀況，即該治療的「副作用」。
「稠合的雜多環基團」包括「稠合的雜雙環基團」和指具有所指定數目的碳原子的含有兩個至三個稠合環的雜環基團，其中一個環的至少兩個環上成員連接於第二個環(例如，含有8-18個環上原子的雜多環基團及其碳環酮和硫代酮衍生物包括1H-苯並咪唑-2-基、1H-萘並[2，3-d]咪唑-2-基、1H-咪唑並[4，5-f]喹啉-2-基、1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基、1H-菲並[9，10-d]咪唑-2-基、1H-咪唑並[4，5-g]喹喔啉-2-基、2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基、2，6-二硫代-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基、7H-嘌呤-8-基、1，6-二氫環戊烷咪唑-2-基、4-喹啉-2-基等)。
「胍基」指-NHC(NH)NH2。
「滷素」指氟、氯、溴或碘。
「雜原子」指選自N、O、S和P的原子。
「雜原子結構部分」，除非另有說明，指選自-N＝、-NR17-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR17)-的結構部分，其中R17是氫或(C1-6)烷基。
「雜烷基」指如以上所定義的烷基，只是所指定的碳原子中一個或多個被雜原子結構部分取代，如在本發明的詳細敘述中所定義，及其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如雜(C2-12)烷基包括甲氧基、乙氧基、乙硫基、2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基、3-甲氧基甲氧基羰基甲氧基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基、2-乙基亞氨基乙基、乙氧基甲氧基磷醯氧基等)。
「亞雜烷基」指如以上所定義的亞烷基，只是所指定的碳原子中的一個或多個被雜原子結構部分所取代，正如本發明的詳細敘述中所定義，或其任何合適的結合物(例如，-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2NR17-、-OP(O)(OR17)O-和類似基團，其中R17是氫或(C1-6)烷基)，和任何酮、硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如，雜(C2-10)亞烷基包括氮雜亞乙基(-CH2NH-)、2-氮雜亞丙烯基(-CH2N＝CH2-)、1-氧雜三亞甲基(-CH2CH2O-)、2-氧代-3-氮雜五亞甲基、3-氮雜-2-硫代五亞甲基、2-氧雜-3-氧代五亞甲基、3-氮雜-2-亞氨基五亞甲基(-CH2CH2NHC(NH)CH2-)、2，4-氮雜-2-甲基-3，3-二氧代-3-硫雜五亞甲基(-CH2NHS(O)2N(CH3)CH2-)、3-羥基-2，4-氧雜-3-氧代-3-磷雜五亞甲基(-CH2OP(O)(OH)OCH2-)、3-氮雜-2-氧代-4-羧基六亞甲基、4-氮雜-1-氧雜-3-氧代六亞甲基、1-硫雜-3-氧代-4-氮雜六亞甲基、1-硫雜-1，1，3-三氧代-4-氮雜六亞甲基(-CH2CH2NHC(O)CH2S(O)2-)、3-氮雜-4-氧代七亞甲基、1，4，7-三氧雜八亞甲基、6-氮雜-1-氧雜-2，5-二氧代八亞甲基(-CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)O-)、3-氮雜-4-氧代十亞甲基等等)。
「雜芳基」指具有所指定數目的環上原子的芳族單環或稠合多環二價基團，其中所含有的各環由5-6個環上成員組成且這些環上原子中的一個或多個是選自-N＝、-NR17-、-O-或-S-的結構部分，(其中R17是氫或(C1-6)烷基)，和其中所包含的各環是由5-6個環上成員組成(例如，雜(C5-14)芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基、苯並[b]噻吩基、異苯並呋喃基、嘌呤基、異喹啉基、蝶啶基、萘嵌二氮苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基等等)。
「雜環烷基」指以上所定義的環烷基，只是這些環上原子中的一個或多個被雜原子結構部分所取代，如本發明的詳細敘述中所定義，及其任何碳環酮，硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如，術語雜環(C5-14)烷基包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉烷基、奎寧環基、嗎啉基等等)。
「亞雜環烷基」指以上所定義的亞環烷基，只是所指定的環上碳原子當中一個或多個被雜原子結構部分所取代，如本發明的詳細敘述中所定義，及其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如，術語雜環(C3-14)亞烷基包括亞哌啶基、亞吡咯烷基、亞吡咯啉基、亞咪唑烷基、亞奎寧環基、亞嗎啉基等等。
「雜多環芳基」指如下面所定義的多環芳基，只是環上碳原子當中的一個或多個被雜原子結構部分所取代，正如本發明的詳細敘述中所定義，及其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生物(例如雜多環(C8-10)烷基包括3，4-二氫-2H-喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基、2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、3-氧代-2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪基等等)。
「羥基」指基團-OH。
「免疫介導的炎症紊亂」是指與肥大細胞媒介物釋放相關聯並對類胰蛋白酶抑制劑治療敏感的疾病(例如直接(immediated)型超敏感疾病如哮喘、過敏性鼻炎、風疹和血管神經性水腫、溼疹性過敏、皮炎如特應性皮炎、超增生性皮膚疾病、胃潰瘍、炎症性腸紊亂、視覺和春季結膜炎、類風溼性關節炎、炎症皮膚病與類似物)。
「超反應性」是指與慢性哮喘相關聯的晚期氣管收縮和導氣管的超反應性。哮喘病的細支氣管組織的超反應性被認為是由慢性炎症反應所致，這些反應激起和破壞上皮聯結氣管壁並促進基底組織的病理性增厚。
「合胞體病毒炎症」是指由一種病毒的炎症，如一種呼吸合胞體病毒，它通過感染能帶來細胞原生質物質即合胞體的形成。
「亞氨基」是指基團＝NH。
「異構體」是指具有式I的化合物有著相同的分子式但卻在其本性上或其原子結合序列上或其原子在空間的排列上不同。其原子在空間排列不同的異構體稱為「立體異構體」。並非互為鏡像的立體異構體被稱為「非對映異構體」，鏡像不可重疊的立體異構體被稱為「鏡像體」或有時被稱為「光學異構體」。與四個不同的取代基結合的碳原子被稱為「手性中心」。有一個手性中心的化合物具有兩個手性相反的鏡像體，它被稱為「消旋體」。有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個鏡像體對，在此n是手性中心數。具有一個以上手性中心的化合物或者以一個獨立的非對映異構體的形式存在，或者以非對映異構體的混合物形式存在，被稱為「非對映異構體混合物」。當具有一個手性中心時，一個立體異構體可能被那個手性中心的絕對構型所標記。絕對構型是指取代基與手性中心在空間的排列。在此，與手性中心聯結的取代基依據Cahn、Ingold和Prelog的《序列規則》排列，括號裡為絕對性的描述符號R或S，接著是一個連字符，其後是化合物的化學命名。具有式I的化合物包含一個手性中心，它可以單獨的立體異構體的形式存在，也可以立體異構體的混合物形式存在。在本發明申請中，當用名字和式子來指示具有式I的化合物而並沒有指明其構型時，應該理解為它是指該化合物的所有構型。
「選擇的」或「選擇地」是指所描述的事件或環境可能發生或可能不發生，並且此描述包含有事件或環境發生與不發生的情況。例如，「選擇地被一到三個基團取代」是指所指的基團可能被或可能不被取代，如此是為了使之落在本發明的範圍之內。
「N-氧化衍生物」是指具有式I的化合物的一個衍生物，其N原子處於被氧化狀態(即O-N)，該衍生物具有期望的藥物活性。具有式I的化合物的衍生物可由知曉本領域普通技術的人所知道的方法製備出來。
一種病的「病理」是指該病的必要的特性、原因和發展，和由此疾病過程所帶來的結構和功能改變。
「可藥用的」是指當製備一種安全、無毒、既非生物性也非因而不可得的藥用化合物時是有用的，並且包括它可用於獸藥和人藥。
「可藥用鹽」是指具有式I的化合物的鹽，具有如上定義的可藥用性和期望的藥物活性。這些鹽包括由無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，其中無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸與類似物，有機酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、羥基丁二酸、順丁烯二酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰(4-羥苯甲醯)苯甲酸、苯丙烯酸、madelic酸、甲基磺酸、乙基磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2，2，2]八-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4』-正甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡糖酸、穀氨酸、羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸與類似物。
可藥用鹽也包括鹼加成鹽，這可由酸質子與無機或有機鹼反應而得到。可用的無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可用的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺和類似物。
「多環芳基」是指一個稠合的多環基，它包含有已述數目的碳原子，至少有一個--但卻不是全部-稠合環是芳香的，並且每一個環都包括5到6個環成員，和由此而得到的任何碳環酮和硫酮衍生物(如多環(C9-10)芳基包括2，3-二氫茚基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘等)。
「前藥物衍生物」是指具有式I的化合物的衍生物，它們在體內被轉化為具有式I的化合物相應的非衍生形式。適合的前藥物衍生物包括那些具有式I的化合物，其一個或多個具有可用游離鍵的氮原子和/或氧原子被易於在體內反應中裂解的基團取代。例如，式I的化合物的前藥衍生物可含有一個或多個N-取代的氨基(例如，-NH2(R18))，被引入到脂族、脂環族或芳族結構中的N-取代氮原子(例如-N(R18)-)，N-取代的亞胺或脒基(例如-C(NR18)H，-C(NR18)NH2或-C(NH)NHR18)，N-取代的胍基(例如-NHC(NR18)NHR18，-NHC(NH)NHR18或-NHC(NR18)NH2)，以及類似物，其中R18是(i)-C(O)R19或-CH(R20)OC(O)R19，其中R19是(C1-10)烷基，(C1-10)烷氧基，氨基甲醯基，(C1-10)烷基氨基甲醯基，二(C1-10)烷基氨基甲醯基，順-2-(C1-10)鏈烷醯氧基苯基乙烯基，3-(C1-10)鏈烷醯氧基丁醯基，(C3-10)環烷基，雜(C3-10)環烷基，(C6-10)芳基或雜(C5-10)芳基和R20是氫或(C1-10)烷基；(ii)-X7-R21，其中X7是(C1-10)亞烷基和R21是羧基；或(iii)-C(O)OCH(R22)OC(O)R23，其中R22是氫，(C1-10)烷基或(C3-10)環烷基和R23是(C1-10)烷基或(C3-10)環烷基。還有，式I的化合物的前藥衍生物含有一個或多個N-羥基化亞氨基或脒基(例如，-C(NOR24)H，-C(NOR24)NH2或-C(NH)NHOR24)或N-羥基化胍基(例如，-NHC(NOR24)NH2，-NHC(NH)NHOR24)，其中R24是氫，甲基，-C(O)R25或-CH(R26)OC(O)R25，其中R25是(C1-10)烷基或(C3-10)環烷基和R26是氫或(C1-10)烷基；N-取代的羥基(例如-OR27)，其中R27是-C(O)R19或-CH(R20)OC(O)R19，其中R19和R20如以上所定義；和/或羧酸的酯衍生物(例如-C(O)OR28)，其中R28是(C1-10)烷基或(C3-10)環烷基。
「保護基團」具有合成有機化學領域中一般的意義，即這樣一種基團，它選擇性地保護多官能化化合物中一個反應活性位以使得在另一個未保護反應活性位選擇性地進行化學反應並能夠在完成選擇性反應之後容易地除去。
「被保護衍生物」指式I的化合物的衍生物，其中一個或多個反應活性位被保護基團所保護。式I的化合物的被保護衍生物可用於製備式I的化合物。反應活性氮原子的合適的保護基團包括叔丁氧基羰基，苄氧基羰基和任何其它合適的氨基保護基團(例如，參見T.W.Greene，有機合成中的保護基團，John Wiley Sons，Inc.，1981)。尤其是，式I的合適的被保護衍生物例如有化合物2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-5-羧酸。
「治療有效量」是指當給一個動物施用治療疾病時是有效的劑量。
「治療」是指任何施用本發明的一種化合物，包括(1)預防動物發病，該動物可能易感染此疾病但卻並沒有經驗或表現出此疾病的病理或症狀，(2)抑制該疾病，即阻止其病理和/或症狀的發展，或者(3)減輕該疾病，即使其病理和/或症狀迴轉。
「磺基」指基團-S(O)OH。
「脲基」指基團-NHC(O)NH2。
式I的化合物和用於製備它們的中間體和起始原料是根據IUPAC的命名規則來命名的。例如式I的化合物，其中A與B一起包括5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基，C包括5-(2-萘-1-基乙基氨基甲醯基)-1H-苯並咪唑-2-基和X3是-CH2-，被命名為2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺；A與B一起包括5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基，C包括6-(2-萘-1-基乙基氨基甲醯基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基和X3是-CH2-，被命名為2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；A與B一起包括5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基，C包括6-[2-(2-羧基苯基)乙基氨基甲醯基]-1-(3-磺基丙基-1H-苯並咪唑-2-基和X3是-CH2-，被命名為2-{2-[2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(3-磺基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙基}苯甲酸；和A與B一起包括5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基，C包括6-[2-(2-甲氧基苯基)乙基氨基甲醯基]-1-(3-磺基丙基-1H-苯並咪唑-2-基和X3是-CH2-，被命名為3-{2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙基氨基甲醯基]苯並咪唑-1-基}丙烷-1-磺酸。
式I的某些化合物存在互變異構平衡。例如，其中C包括4，5，6，7-四氫-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基的式I的化合物將在下面結構式的互變異構體之間存在平衡
和因此，儘管本發明的化合物已經作為一種互變異構體在本說明書中進行了命名、說明或描述，應該理解的是所有可能的互變異構體被理解為被這些命名、說明和描述所覆蓋。因此，名稱2-(4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯被理解為包括它的互變異構體2-(4-{2-[1-(5-胍基-3H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯，2-(4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯，和2-(4-{2-[1-(5-胍基-3H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯。
目前優選的實施方案儘管本發明的最寬定義已經列於本發明的概述中，本發明的某些方面是優選的。本發明的優選方面是其中A與B一起包括稠合雜雙環基的式I的化合物，其中A含有5個環上成員和B含有6個環上成員以及X4和X5是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員。
本發明的優選方面是式II的化合物
其中虛線獨立地表示選擇性可有可無的鍵；各R2獨立地是(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，滷素或羥基；各R3獨立地是(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，滷素或羥基；X3是-C(O)-或-CR7R8-，X8是-CH(R1)n1-或-C(R1)n1＝，其中R1是氨基(N1-4)吡咯烷基，氨基(N1-4)吡咯基，(N1-4)吡咯烷基，(N1-4)吡咯基，-NHC(NH)NR9R9，-C(NR9)R9，-C(NH)NHR10，-C(NH)NR10R10或-(CR11R11)yNH2，或X8是-N＝或-NH(R1)n1-，其中R1是-C(NR9)R9，-C(NH)NHR10或-C(NH)NR10R10，其中各R9獨立地是氫或(C1-6)烷基和各R10獨立地是(C1-6)烷基；和X9是-CH(R4)-或-C(R4)＝，其中R4是-R12、-OR12、-N(R13)R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、S(O)2OR12、-S(O)2N(R13)R12、-N(R13)S(O)2R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)R12、-OC(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)OR12、-(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12、-OP(O)(OR13)OR12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12，或X9是-N＝或-N(R4)-、其中R4是-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-OC(O)N(R13)R12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12，其中R12、R13和R14與本發明的概述中的定義相同。
本發明的一個優選方面是式I的化合物，其中R5是氫或(C1-4)烷基，R6是氫或(C1-4)烷基，該烷基任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-4)烷氧基，羥基和磺基的取代基所取代，R7是氫或甲基和R8是氫、甲基或羥基；X8是-CH(R4)-或-C(R1)n1＝，其中R1是氨基甲基，1-氨基環丙基，2-氨基咪唑-1-基，2-氨基-1，1-二甲基乙基，咪唑基，四唑基，-(CH2)xNHC(NR9)R9，-(CH2)xNHC(NH)NR9R9和-C(NR9)R9，其中各R9獨立地是氫或甲基，或X8是-N(R1)n1-，其中R1是-C(NR9)R9，-C(NH)NHR10或-C(NH)NR10R10，其中各R9獨立地是氫或甲基和各R10是甲基，其中屬於R1的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被1-2個獨立地選自甲基磺醯基和羧基的取代基所取代；X9是-C(R4)＝，其中R4是-R12，-OR12，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)N(R13)R12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12，其中R13和R14獨立地是氫或(C1-6)烷基；R12是-R15或-X6-(R15)n15，其中X6是(C1-10)亞烷基或雜(C2-10)亞烷基和各R15獨立地是氫，(C6-14)芳基，環(C3-14)烷基，多環(C6-14)芳基，雜多環(C6-14)芳基，雜環(C3-14)烷基或雜(C5-14)芳基；屬於R4的任何脂族和脂環族結構部分任意性地被1-5個獨立地選自(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷氧基羰基，氨基，氨基甲醯基，羧基和羥基的取代基所取代；和屬於R15的任何芳族結構部分任意性地被1個至3個獨立地選自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷氧基羰基，氨基甲醯基，羧基，氰基，環(C3-6)烷氧基，滷素，雜(C1-8)烷基，雜(C1-8)烷基羰基，雜(C5-6)芳基和三氟甲基的取代基所取代；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
本發明的優選方面是式I的化合物，其中A與B一起包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基，其中n2是0和R1是-C(NR9)R9，或A與B一起包括1H-苯並咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基，其中R1是氨基甲基或胍基和各R2獨立地是滷素或羥基。
C包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基或1H-苯並咪唑-2-基，其中R4是-C(O)X6-R15，-C(O)OX6-R15或-C(O)NHX6-R15，其中X6是(C1-4)亞烷基或雜(C2-4)亞烷基和R15是(C6-10)芳基，(C6-10)芳氧基，多環(C6-10)芳基，雜(C5-10)芳基，雜(C5-10)芳氧基或雜多環(C6-14)芳基；和屬於R15的任何芳族結構部分被1-3個獨立地選自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷氧基羰基，羧基，氨基甲醯基，滷素，羥基和四唑-1-基的取代基所取代；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
本發明的優選方面是式I的化合物，其中n1是0和各R2獨立地是滷素或羥基，尤其2-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸；2-(2-{2-[1-(5，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丁酯；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丙酯；和2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸異丁酯。
本發明的優選方面是式I的化合物，其中R1是胍基或氨基甲基，尤其2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(3-羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2-羥基)乙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基-4-氯苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氯-2-[2-({2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基}氨基)乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-({2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基}氨基)乙氧基]苯甲酸；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；和2-(5-氨基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺。
本發明的優選方面是式I的化合物，其中C包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基和R1是-C(NH)R9，尤其2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基羰基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-亞氨基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-羥基-2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(2-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(4-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；
2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯；和2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-[2-(2-四唑基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺。藥理和應用本發明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑，因而對於治療與增加的絲氨酸蛋白酶活性相關聯的疾病是有用的。特別地，本發明的化合物是類胰蛋白酶抑制劑，對於治療與增加的類胰蛋白酶活性相關聯的疾病是有用的。對於本領域來說都知道在體外如何依據它們抑制類胰蛋白酶的能力來篩選可能的抑制劑的方法。見，如Sturzebecher等(1992)Biol.Chem.Hoppe-Seyler 3731025-1030。典型地，這些方法測定酶誘導的肽-基產色物質的水解反應。測定類胰蛋白酶抑制活性的一個例序將在下面描述。
並且，本發明的化合物活性可以在哮喘病的許多動物模型的體內得到測定。見Larson，「可回復導氣管堵塞的實驗模型」，在《肺科學的發現》中，Crystal、West等編，Raven Press，New York，1991；Warner等(1990)Am.Rev.Respir.Dis.141253-257。一個理想的動物模型能重複人哮喘病的主要臨床和生理特點，包括導氣管對化學媒介物和物理刺激物的超反應性；用對人哮喘病有用的藥物(β-腎上腺素、甲基黃嘌呤、皮質類固醇與類似物)使導氣管堵塞的可回復性；有激活的白細胞滲入的導氣管炎症；慢性炎症的退化性改變，如基底膜加厚、平滑肌肥大和上皮損傷。用來做動物模型的品種包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗和綿羊。所有動物都有一些局限，依要解決的問題來選擇適當的動物模型。
起始哮喘病反應可在豚鼠和狗中來評價，特別地，應用一個basenji-灰狗雜交品系，它能導致對多種非過敏性物質如乙醯甲膽鹼和檸檬酸都敏感的非特異性的導氣管超反應性。一些選擇的綿羊在受到以蛔蟲蛋白質做為抗原侵入後表現出兩重的應激反應。在兩重應激反應的動物中，在起始哮喘反應(IAR)後有一晚期哮喘反應(LAR)，它大約發生在抗原侵入後6-8小時。在表現LAR的那些動物中，對膽鹼主動肌興奮劑卡巴可的超反應性在抗原侵入後24小時增加。
過敏綿羊模型(見下)被用來評價本發明的化合物可能的抗哮喘病作用。在暴露於特異的過敏原之前或之後，通過口腔和吸入或氣霧劑的方式把由本發明的化合物組成的組合物施用到過敏綿羊中去，表現出這些組合物能極大地減少或消除晚期哮喘反應和其後的超反應性。
本發明的化合物對於治療由類胰蛋白酶活性導致的病理狀況的其他免疫介導的炎症紊亂也是有用的。這些疾病包括與肥大細胞相關聯的炎症紊亂，如類風溼性關節炎、結膜炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎和其他關節炎症狀、炎症腸疾病、胃潰瘍和不同的皮膚症狀。進一步地，本發明的化合物能用來治療合胞體病毒炎症。
本發明的化合物治療大量免疫介導的炎症紊亂的功效可通過體內或體外程序來評價。因而，本發明的化合物的抗炎症功效可由本領域通知的測定方法來展示，例如，逆轉被動阿圖斯反應(Reversed PassiveArthus Reaction，RPAR)-PAW技術(見，例如，Ganley等(1992)U.S.專利號No.5,126,352)。測定本發明的化合物對不同的皮膚症狀如超增生性皮膚疾病的治療價值的方法，在本領域內是廣為人知的，如花生四烯酸小鼠耳檢驗(同上)。可用Chiu等在Archives Internationales dePharmacodynamie et de Therapie 270128-140中描述的程序來測定本發明的化合物的抗潰瘍活性。
本發明的化合物阻止由合胞體病毒炎症帶來的細胞融合的功效可用由Tidwell等在J.Med.Chem.26294-298(1983)中一般給出的方法來測定。組合物和給藥依據本發明，本發明的化合物的有效治療或藥用劑量被用於患有免疫介導的炎症紊亂的病人。依據一個實施例，本發明的組合物對於阻止或減輕哮喘病是有效的。在應用本發明的組合物來治療哮喘病時，化合物可以預防地在接觸過敏原或其他沉澱因子之前使用，或在其後使用。本發明的化合物在減輕季節性的或常年性的關節炎中的晚期組織損傷中是特別有效的。本發明的另一個方面是指向阻止與治療與肥大細胞相關聯的其他免疫介導的炎症紊亂，如風疹、血管神經性水腫、溼疹性皮炎(特應性皮炎)、過敏反應、超增生性皮膚病、胃潰瘍與類似疾病。在另一個實施例中，本發明的化合物用來治療合胞體病毒感染，特別是呼吸道合胞體病毒感染。
含有此化合物的組合物能被用來做為治療和/或預防性治療用。在治療性的應用中，如上所述，組合物被用來向已經患有一種疾病的病人給藥，其用量能足夠用來治癒或至少能部分地阻止該疾病。足以完成此任務的劑量被定義為「有效治療量或劑量」。此項應用的有效劑量將依賴於疾病的嚴重性與進程、以前的治療、病人的健康狀況、對藥物的反應和醫生對病情的判斷。
在預防性的應用中，含有本發明的化合物的組合物被用來給易患上某種疾病的病人用藥，否則病人就有患上該種疾病的危險，用藥劑量足以阻止或減輕症狀的開始。這些劑量被定義為「有效的預防劑量」。藥物可被用來口服或吸入。在此應用中，精確的藥物用量再一次依賴於病人的健康狀況、體重與類似的情況。
一旦病人的狀況有所好轉，如果需要，一個維持的劑量就被施用。接著，劑量或用藥頻率或二者一起，做為症狀的函數，就可被減低到維持改善的境況的水平。當症狀減輕到期望的水平時，治療可停止。然而，病人可以因為疾病症狀的任何復發而要求間歇的治療。
一般地，本發明的化合物一個適合的有效劑量是每個病人每天在0.05-1000毫克(mg)之間，優選地在每天0.1-100mg之間。期望的劑量被優選地分成1、2、3、4或更多的亞劑量以在一天的適當間隙給病人施藥。這些亞劑量可被做成單位劑量的形式，例如每單位劑量含有0.01-1000mg，優選地0.01-100mg活性成分。
在這些治療中的組合物可採用不同方式。這些包括，例如固體、半固體和液體劑量方式，如片劑、腸衣片劑、丸劑、粉劑、液體溶液或懸濁液、脂質體、可注射的和可灌注的溶液。可吸入的製劑如氣霧劑也包括在內。優選的製劑形式為可適於口腔、鼻內、表皮與非腸道的應用，但其優選方式應該依據手頭特別的治療問題選定。特別優選的製劑形式為口服或氣霧劑。製備製劑和由本發明的化合物組成的治療組合物的方法在本領域是廣為人知的，例如在《Remington’sPharmaceutical Science and the Merck Index》11版(MERCK Co.1989)中就有描述。
儘管可以單獨地施用本發明的活性組分，但更優選地是把它做為藥用製劑的一個組分。本發明的製劑包括在此描述的至少一種治療用有效劑量和一種可藥用載體。藥用組合物因而含有足夠濃度的本發明的化合物以能得到合適的劑量。例如，當合適的劑量為每天0.05mg時，本發明的化合物在藥用組合物中的濃度將為每劑量0.05mg，使用量為每天一次。對於吸入劑或氣霧劑來說，本發明的化合物在藥用組合物中的濃度將一般地依靠劑量的大小。在吸入劑或氣霧劑中本發明的化合物的典型濃度為從大約0.01到大約30mg/ml。製劑可能包括其他可臨床應用的化合物，如β-腎上腺素能藥物(例如舒喘靈(albuterol)，特普他林(terbutaline)，福莫特羅(formoterol)，酚丙喘寧(fenoterol)，和(prenaline)和皮質類固醇(例如倍氯米松(beclomethasome)，氟羥強的松龍(triamcinolone)，氟尼縮松(flunisolide)和地塞米松(dexamethasone))。化學一般來說，本發明的化合物是通過使用標準技術和現有技術中熟練人員已知並使用的試劑來合成。應該指出的是，在各官能團之間的鍵接基團(linkage)一般包括與醯胺或氨基甲酸酯的氮，氨基甲酸酯的氧或羰基的碳相鍵接的碳。本技術領域中普通技術人員將會認識到，形成這些鍵的方法和試劑是眾所周知的且是容易實現和獲得的。參見，例如，March，現代有機化學，第4版(Wiley 1992)，Larock，Comprehensive Organic Transformations(VCH 1989)；和Furniss等人，Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemical，第5版(Longman1989)，全部被引入本文供參考。
其中X4和X5是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員的式I的化合物能夠由下面反應歷程描述的方法來製備
反應歷程1
其中L是離去基團，D與稠合上去的亞乙烯基部分一起包括含有5-15個環上原子的單環或稠合雙環二價基團，其中各環含有5-7個環上原子和各環上原子任意性地是雜原子，R29是-OH，-NHR6或-SH，X8是-O-，-NR6-或-S-和n2，n3，n4，A，B，X1，X2，X3，X5，R1，R2，R3，R4和R6與本發明的概述中的定義相同。
其中X4和X5是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員的式I的化合物(結構式I(a))能夠通過讓式1的化合物或其被保護衍生物與式2的化合物或其被保護衍生物進行反應，和然後若需要的話進行去保護，來製備。在式1和2的化合物之間的反應能夠以純淨方式進行，但優選在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或聚磷酸存在下，在160-200℃，優選180-190℃之間的溫度下進行，並需要1-5小時來完成(例如，參見實施例4(d)，6(h)，8(k)，9(d)和10(d)，infra.)。去保護能夠由除去保護基團並以合理產率得到所需產物的任何方式進行(例如，參見實施例2(g)，infra.)。
按照類似的方式，其中X1和X2是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員的式I化合物能夠由以下反應歷程所描述的方法來製備反應歷程2
其中L是離去基團，R30是-OH，-NHR5或-SH，X8是-O-，-NR6-或-S-和n2，n3，n4，B，C，X1，X3，X4，X5，R1，R2，R3，R4和R6與本發明的概述中的定義相同(例如，參見實施例2(e)和7(h)，infra.)。
這裡所述的化合物和中間體的分離和提純(如果需要)能夠通過任何合適的離析或提純方法來進行，例如，過濾，萃取，結晶，柱色譜，薄膜色譜或薄層色譜，高壓液相色譜(HPLC)或這些方法的組合。合適的分離和離析方法的特定說明能夠參考下面的實施例。然而，其它等同的分離或離析程序當然能夠使用。在General Electirc「QE Plus」譜儀(300MHz)上記錄核磁共振譜(NMR)。在Perkin-Elmer 1600傅立業轉換IR(FTIR)上記錄IR譜。在裝有PLRP柱(1mm×150mm)的UltrafastMicroProtein Analyzer，Michrom BioResources，Inc.上HPLC分析進行。通過使用VYDAC 1×25cm C18反相(RP)柱在Gilson LC上或通過使用Vydac 5×25cm C18RP柱在Waters Prep LC2000系統上進行製備性HPLC。質譜(MS)是在裝有ESI源的Finnigan SSQ 710上由直接灌注(infusion)或由HPLC MS(Ultrafast Microprotein Analyzer，C18柱2mm×150mm)獲得。除非另有說明，所有的試劑和裝置是根據已經公開的操作程序製得或從供應商那裡購得，如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，WI)，Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)和ICNChemical Co.(Irvine，CA)。用於進行下面所述的合成的技術一般能夠由本技術領域中普通技術人員所熟知(參見，例如，March，Larock，或Furniss，Supra)。
製備式I的化合物的附加方法式I的化合物可通過游離鹼形式的式I化合物與可藥用無機或有機酸反應作為可藥用酸加成鹽形式製備。此外，式I化合物的可藥用鹼加成鹽可通過游離酸形式的式I化合物與可藥用無機或有機鹼反應來製備。適合於製備式I化合物的可藥用鹽的無機和有機酸和鹼列於本申請的定義部分中。此外，式I化合物的鹽形式可通過使用起始物質的鹽或中間體來製備。
游離酸或游離鹼形式的式I化合物能夠從相應的鹼加成鹽或酸加成鹽製備。例如，酸加成鹽形式的式I化合物可通過與合適的鹼(例如氫氧化銨溶液，氫氧化鈉等)反應而被轉化成相應的游離鹼。鹼加成鹽形式的式I化合物可通過與合適的酸(例如鹽酸等)反應而被轉化成相應的游離酸。
式I化合物的N-氧化物能夠由本技術領域中普通技術人員已知的方法來製備。例如，N-氧化物能夠通過用氧化劑(例如，三氟過乙酸，過馬來酸，過苯甲酸，過乙酸，間-氯過苯甲酸等)在合適的惰性有機溶劑(滷代烴類如二氯甲烷)中在大約0℃下處理未氧化形式的式I化合物來製備。此外，式I化合物的N-氧化物能夠從合適起始原料的N-氧化物製備。
未氧化形式的式I化合物能夠通過在合適的惰性有機溶劑(例如乙腈，乙醇，含水的二噁烷，等)中在0-80℃下用還原劑(例如，硫，二氧化硫，三苯基膦，硼氫化鋰，硼氫化鈉，三氯化磷，三溴化磷等)處理，從式I化合物的N-氧化物製備。
式I化合物的前藥衍生物能夠由本技術領域中普通技術人員已知的方法製備(例如，參見實施例12，infra.)。有關前藥和其製備方法的細節請參見Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medical ChemistryLetters，41985)。
式I化合物的被保護衍生物能夠由本技術領域中普通技術人員已知的方法製備。可用於產生保護基團和除去保護基團的有關技術的詳細敘述能夠見於T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，John Wiley Sons，Inc.1981。
式I化合物能夠通過該化合物的外消旋混合物與旋光活性的試劑反應形成一對非對映異構體化合物，將非對映異構體拆解和回收旋光性的純對映異構體，作為它們各自的立體異構體形式製得。對映異構體的拆解能夠使用式I化合物的共價鍵非對映異構體衍生物來進行，可分離的複合物是優選的(例如結晶性的非對映異構體鹽)。各非對映異構體具有明顯界限的物理性能(例如熔點，沸點，溶解度，反應活性等)並能夠利用這些非相似性來容易地進行分離。非對映異構體能夠由色譜法或優選由基於溶解度差異的分離/拆解技術來進行分離。這一光學純度的對映異構體連同拆解劑一起由任何實際可行的不導致外消旋化的方式進行回收。用於從外消旋混合物中拆解出立體異構體化合物的技術的更詳細敘述能夠見於Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，對映異構體，消旋體和拆解，Honh，Wiley Sons，Inc.(1981)。
總而言之，本發明一個方面是製備式I化合物的方法，該方法包括(a)讓式1的化合物
或其被保護的衍生物，與式2的化合物
或其被保護的衍生物進行反應，其中L是離去基團，D與稠合上去的亞乙烯基部分一起包括含有5-15個環上原子的單環或稠合雙環二價基團，其中各環含有5-7個環上原子和各環上原子任意性地是雜原子，R29是-OH，-NHR6或-SH，和n1，n2，n3，A，B，X1，X2，X3，R1，R2，R3，R4和R6與本發明的概述中的定義相同，然後，如果必要，進行去保護而得到其中X4和X5是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員的式I化合物；或(b)讓式3的化合物
或其被保護的衍生物，與式4的化合物
或其被保護衍的生物進行反應，其中L是離去基團，R30是-OH，-NHR5或-SH，和n1，n2，n3，B，C，X3，X4，X5，R1，R2，R3，R4和R5與本發明的概述中的定義相同，然後，如果必要，進行去保護而得到其中X1和X2是噁唑-2-基，1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環的相鄰成員的式I化合物；(c)選擇性地將式I化合物轉化成可藥用鹽；(d)選擇性地將鹽形式的式I化合物轉化成非鹽形式；(e)選擇性地將非氧化形式的式I化合物轉化成可藥用的N-氧化物；(f)選擇性地將式I化合物的N-氧化物轉化成其非氧化形式；(g)選擇性地將未衍生的式I化合物轉化成它的可藥用前藥衍生物；和(h)選擇性地將式I化合物的前藥衍生物轉化成它的未衍生形式。
實施例下面的實施例僅僅被提供用於說明的目的決不認為限定本發明的範圍。本技術領域中熟練人員將會認識到在本發明範圍實際上可做某些變化和改進。
實施例12-萘-2-基乙基胺2-萘-2-基乙醇(0.5g，2.9mmol)在乾燥DMF(5ml)中的溶液在氮氣氣氛下與二苯基磷醯基疊氮化物(0.74ml，3.42mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47ml，3.14mmol)混合。混合物然後在65℃下加熱3小時，然後在水和乙醚之間分配。分離出水層並用乙醚萃取。合併的有機相用3N鹽酸洗滌和然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和由旋轉蒸發加以濃縮。殘餘物被溶於THF(5ml)中，然後，所得到的溶液與三苯基膦(1g，3.81mmol)混合，在室溫下攪拌2小時，用水稀釋(0.100ml)，攪拌3小時，用濃鹽酸(0.33ml)稀釋得到沉澱物，用乙醇(5ml)處理而溶解其中的沉澱物並用乙醚處理(緩慢地添加)得到白色沉澱物。白色沉澱物通過過濾而離析出來，用乙醚洗滌和在真空下乾燥得到2-萘-2-基乙基胺鹽酸鹽(0.447g，75％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.18(brs，3H)，7.82-7.88(m，3H)，7.74(s，1H)，7.38-7.48(m，3H)，3.07(m，4H)與實施例1中同樣進行，製備下面的中間體胺類2-萘-1-基乙基胺，產率＝56％，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.26(brs，3H)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.40-7.56(m，4H)，3.37(m，2H)，3.05(t，2H，J＝7.4Hz)3-環己基丙基胺，產率＝40％，1H-NMR(300Mhz，CDCL3)2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(brs，2H)，1.64-1.71(m，5H)，1.46(m，2H)，1.18(m，6H)0.87(m，2H)；3-苯基-2-丙烯基胺，產率＝53％，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.39(brs，3H)，7.26-7.41(m，5H)，6.72(d，1H，J＝16.2Hz)，6.29(dt，1H，J＝16.2，6.6Hz)，3.56(d，2H，J＝6.6Hz)；3-苯基-2-丙炔基胺，產率＝62％，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.67(brs，2H)，7.38-7.42(m，5H)，3.91(m，2H)；and3，3-二苯基丙基胺，產率＝50％，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.10(brs，3H)，7.30(m，8H)，7.19(m，2H)，4.11(t，1H，J＝7.9Hz)，2.62(m，2H)2.33(m，2H).
實施例22-(5-氨基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(4-苯基丁基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺三氟乙酸鹽(化合物1)(a)將氰基乙酸乙酯(8ml，75mmol)在無水苯(100ml)中的溶液與無水乙醇(6ml，105mmol)在氮氣氣氛下混合。混合物被冷卻至10℃(冰/丙酮)並用乾燥氯化氫氣體吹氣鼓泡20分鐘。混合物緩慢地升至室溫，密封和攪拌大約18小時。混合物用乙醚稀釋(400ml)和在室溫下靜置5小時得到結晶性固體。通過過濾分離出固體，用無水乙醚洗滌幾次並加以乾燥，得到3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯(13.2g，90％產率)，為無色結晶性固體；1H-NMR(300Mhz，CDCL3)7.84(d，1H，J＝10.0Hz)，7.19-7.36(m，5H)，7.00-7.06(m，2H)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，2.73(t，2H，J＝6.5Hz)，1.89(m，4H).
(b)3，4-二氨基苯甲酸(9.4g，62mmol)，3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯和冰乙酸(15ml)的混合物在110℃下在氮氣氣氛下攪拌30分鐘。混合物被傾倒在碎冰(50ml)上並攪拌30分鐘得到深黃色油。混合物在被攪拌的同時，將乙醚(25ml)加入，得到灰色沉澱物。沉澱物通過過濾分離出來，用乙醚洗滌幾次和在真空下乾燥，得到2-乙氧基羰基甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸(12.6g，83％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)12.77(broad s，1H)，8.10(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，4.02(s，2H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz).
(c)二硝基苯基甲醇(22g，111mmol)，三苯基膦(34.5g，131mmol)和鄰苯二甲醯亞胺(17.6g，119mmol)在THF(450ml)中的混合物在-10℃(冰/丙酮)下在氮氣氣氛下進行攪拌，而同時滴加偶氮二羧酸二乙酯(20.7ml，131mmol)。混合物在-10℃下攪拌2小時，然後用乙醚稀釋(900ml)和在-20℃下靜置大約18小時，得到結晶性固體。固體通過過濾分離出來並加以洗滌，得到2-(3，4-二硝基苄基)異吲哚-1，3-二酮(24.6g，67％產率)，為無色結晶性固體；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)7.87-7.94(m，5H)，7.74-7.82(m，2H)，4.96(s，2H).
(d)2-(3，4-二硝基苄基)異吲哚-1，3-二酮(8g，24.4mmol)，在實施例1中製得，與10％鈀/碳(300mg)的混合物再與無水乙醇(200ml)，無水THF(100ml)和冰乙酸(30ml)在連續氮氣流下進行混合。混合物然後在室溫下在氫氣氣氛下劇烈攪拌15小時，過濾和由旋轉蒸發方法濃縮至大約30ml體積。混合物然後用水稀釋(100ml)，添加氫氧化銨，得到桔黃色沉澱物。通過過濾分離出沉澱物和用水洗滌幾次，得到2-(3，4-二氨基苄基)異吲哚-1，3-二酮(6g，91％)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)7.76-7.85(m，4H)，6.31-6.43(m，3H)，4.51(broad s，4H).4.47(s，2H)
(e)2-(3，4-二氨基苄基)異吲哚-1，3-二酮(2.0g，7.5mmol)和2-乙氧基羰基甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸(0.93g，3.75mmol)的精細研磨過的混合物在185℃和氮氣氣氛下加熱1小時。混合物然後懸浮於1∶1二氯甲烷/乙醇(20ml)中並劇烈攪拌1小時。固體通過過濾加以收集，用1∶1二氯甲烷/乙醇(3×20ml)洗滌和經乾燥得到2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-羧酸(0.98g，29％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)12.45(broad s，1H)，8.07(s，1H)，7.80-7.83(m，6H)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz).7.43(s，1H)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，4.82(s，2H)，4.48(s，2H).
(f)2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-羧酸(0.05g，0.111mmol)被溶於無水二甲基甲醯胺(0.5ml)中，所得的溶液與1-羥基苯並三唑水合物(0.017g，0.126mmol)，苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽(0.063g，0.121mmol)和N-甲基嗎啉(0.013ml，0.118mmol)在室溫和乾燥氮氣氣氛下進行混合。在2分鐘之後，添加4-苯基丁基胺(0.02ml，0.127mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。混合物被轉移至含有20％乙醇/乙酸乙酯溶液(7ml)，0.2N HCl(3.5ml)和飽和NaCl(3.5ml)的水溶液分液漏鬥中。水相用20％乙醇/乙酸乙酯溶液(7ml)萃取一次，合併的有機相用在飽和氯化鈉水溶液(3.5ml)中含有0.2N HCl(3.5ml)的溶液洗滌，最後用飽和碳酸氫鈉水溶液(7ml)洗滌。有機相然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾和在旋轉蒸發器上濃縮，得到粗物料形式的2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-N-(3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(0.14g)。
(g)將2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-N-(3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(0.14g粗原料)溶於無水乙醇(0.5ml)中，所得到的溶液與無水肼(0.15ml，0.48mmol)混合。混合物在N2下在回流條件下加熱1小時，然後在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在真空下(0.15乇)靜置2小時以除去過量的肼。殘餘物用3MHCl(0.5ml)稀釋，混合物在50℃下加熱20分鐘。反應混合物被冷卻至室溫並攪拌另外20分鐘，得到固體沉澱物。沉澱物通過過濾分離出來並用水洗滌(4×1.5ml)。濾液被合併，然後用20％乙醇/乙酸乙酯溶液(2×7ml)洗滌。合併的水相被凍幹得到鹽酸鹽形式的粗產物。粗物料通過製備性反相HPLC提純而得到2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-N-(3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(0.04g，0.07mmol)，為白色固體；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.14(s，1H)，7.84-7.89(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12-7.27(m，5H)，4.29(s，2H)，3.43(t，2H，J＝7.2Hz)，2,66(t，2H，J＝7.2Hz)，1.69(m，4H).
與實施例2中一樣進行，製備本發明的下面化合物2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-萘-1-基甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物2)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.13(m，2H)，7.88(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38-7.54(m，5H)，5.01(s，2H)，4.26(s，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-苄基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物3)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.18(s，1h)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.9)，7.72(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.23-7.38(m，5H)，4.60(s，2H)，4.28(s，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物4)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.14(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.8(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(d，1H，J＝8.6Hz)，7.24(m，4H)，7.16(m，1H)，4.28(s，2H)，3.46(t，2H，J＝7.9Hz)，2.95(t，2H，J＝7.9Hz)，1.62(quintet，2H，7.9Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-苯基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物5)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.12(s，1H)，7.83(m，2H)，7.78(d，1H，J＝9.3Hz)，7.71(d，1H，J＝9.3Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.29(m，4H)，7.22(m，1H)，4.29(s，2H)，3.65(t，2H，J＝7.9Hz)，2.95(t，2H，J＝7.9Hz)；
2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-氨基甲基)苄基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物6)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)9.31(t，1H，J＝5.7Hz)，8.58(brs，3H)，8.41(brs，3H)，8.28(s，1H)，7.97(m，2H)，7.79(d，1H，J＝9.3Hz)，7.75(d，1H，J＝9.3Hz)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz)，7.43(s，1H)，7.35(s，3H)，5.07(s，2H)，4.50(m，2H)，4.18(m，2H)，3.97(m，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物7)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.86(br，1H)，8.50(brs，3H)，8.24(s，1H)，8.08(brs，3H)，7.93(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝9.2Hz)，5.02(br，s，2H)，4.16(m，2H)，3.94(s，2H)，3.50(m，2H)，2.96(m，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-氨基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物8)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.97(t，1H，J＝4.3Hz)，8.58(brs，3H)，8.31(s，1H)，8.16(brs，3H)，7.97(m，2H)，7.79(d，1H，J＝10Hz)，7.73(d，1H，J＝10Hz)，7.59(d，1H，J＝10Hz)，5.09(s，1H)，4.19(m，2H)，3.54(m，2H)，2.99(m，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(4-氨基丁基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物9)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.77(t，1H，J＝5.7Hz)，8.61(brs，3H)，8.24(s，1H)，7.90-8.02(m，5H)，7.78(d，1H，J＝9.3Hz)，7.74(d，1H，J＝9.3Hz)，7.60(d，1H，J＝9.3Hz)，5.09(s，1H)，4.18，(m，2H)，3.28(m，2H)，2.78(m，2H)，1.12(m，4H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-氨基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物10)，1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.9(t，1H，J＝5.0Hz)，8.53(brs，3H)，8.23(s，1H)，7.97(brs，3H)，7.94(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6)，7.57(d，1H，J＝8.6Hz)，5.03(s，2H(，4,40(m，2H)，3,34(m，2H)，2.81(m，2H)，1.81(m，2H)；和2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-環己基甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物11)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.15(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.6hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，4.29(s，2H)，3.26(d，2H，J＝7.2Hz)，1.64-1.86(m，6H)，1.20-1.37(m，3H)，0.95-1.09(m，2H).
實施例32-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物12)(a)在密封管中包括3-硝基-4-氯苯甲酸(1.3g，6.45mmol)，10％甲基胺和水(10ml)的混合物在100℃下加熱11小時，濃縮至1ml和然後用濃鹽酸稀釋，得到黃色沉澱物。沉澱物通過過濾進行分離，用水洗滌和然後用乙醚洗滌，乾燥後得到3-硝基-4-甲基氨基苯甲酸(2.1g，86％產率)；1H-NMR(300Mhz，CDCL3)8.56(d，1H，J＝2.1Hz)，8.52(q，1H，J＝8.6Hz)，7.94(dd，1H，9.3，2.1Hz)，7.00(d，1H，J＝9.3Hz)，2.97(d，3H，J＝8.6Hz).
(b)將乙醇(100ml)加入到含有3-硝基-4-甲基氨基苯甲酸(2.09g，10.7mmol)和10％Pd/C(30mg)的、通有穩定氮氣流的燒瓶中。混合物在氫氣氣氛下被攪拌16小時，通過微孔0.22um型GV過濾片進行過濾，然後在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在真空下乾燥，得到3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸(1.1g，61％產率)。
(c)讓實施例2(a)中製得的3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯與3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸在與實施例2(b)中類似的條件下反應，得到2-乙氧基羰基甲基-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸(71％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)7.18(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，1H，J＝1.2Hz)，6.33(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(brs，1H)，4.67(brs，1H)，3.34(brs，2H)，2.72(s，3H).
(d)2-(3，4-二氨基苄基)異吲哚-1，3-二酮，在實施例2(d)中製得，與2-乙氧基羰基甲基-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸在與實施例2(e)中類似的條件下反應，得到2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸(48％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.10(s，1H)，7.80-7.84(m，5H)，7.57(d，1H，J＝10.0Hz)，7.40(brs，2H)，7.10(brs，1H)，4.80(s，2H)，4.56(s，2H)，3.79(s，3H).
(e)將2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧酸(0.05g，0.108mmol)，1-羥基苯並三唑(0.016g，0.118mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.023g，0.12mmol)和1，3-二氨基丙烷的單-BOC保護的衍生物在0℃下溶於二氯甲烷(1ml)和DMF(足以溶解的最低量)中。溶液用N-甲基嗎啉調節至PH～8，混合物緩慢升溫至室溫，然後攪拌20小時。混合物被轉移至分液漏鬥中，用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸溶液洗滌和然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘餘物通過製備性TCL(10％甲醇/乙酸乙酯)提純，得到2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1-甲基-N-(3-氨基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(0.02g，28％產率)；1H-NMR(300Mhz，CDCL3)7.75-7.81(m，4H)，7.61-7.68(m，3H)，7.33(brs，1H)，7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.15(d，1H，J＝9.3Hz)，5.10(br，1H)，4.90(brs，2H)，4.57(s，2H)，3.71(s，3H)，3.49(q，2H，J＝7.2Hz)，3.24(q，2H，J＝7.2Hz)，1.72(m，2H)，1.41(s，9H)；(F)2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1-甲基-N-(3-氨基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺在與實施例2(g)中類似的條件下被去保護，得到2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-氨基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(20％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)8.85(t，1H，J＝5.7Hz)，8.55(brs，3H)，8.20(s，1H)，8.01(brs，3H)，7.74(m，2H)，7.80(d，1H，J＝6.6Hz)，5.07(s，2H)，4.16(m，2H)，3.96(s，3H)，3.32(m，2H)，2.79(m，2H)，1.80(m，2H).
與實施例3中同樣進行，製備本發明的下面化合物3-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物13)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(s，1H)，7.67-7.86(m，6H)，7.37-7.54(m，5H)，4.27(s，2H)，3.73(t，2H，J＝7.4Hz)，3.41(t，2H，J＝7.4Hz)；
2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3，3-二苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物14)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.11(s，1H)，7.77-7.86(m，3H)，7.70(d，1H，J＝9.3)，7.56(d，1H，J＝9.3Hz)，7.23-7.39(m，8H)，7.13-7.19(m，2H)，4.30(s，2H)，4.07(t，1H，J＝7.2Hz)，3.40(t，2H，J＝7.2 Hz)，2,44(q，2H，J＝7.2Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-2-基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物15)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.10(s，1H)，7.67-7.86(m，8H)，7.55(d，1H，J＝10.0Hz)，7.38-7.44(m，3H)，4.28(s，2H)，3.72(t，2H，J＝7.2Hz)，3.10(t，2H，J＝7.2Hz)；2-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物16)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.09(s，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52-7.58(m，2H)，7.30(d，1H，J＝7.9)，7.01-7.08(m，2H)，6.94(t，1H，J＝7.9Hz)，4.26(s，2H)，3.68(t，2H，J＝6.8Hz)，3.06(t，2H，J＝6.8Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-[2-(5-甲氧基)吲哚-3-基]-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物17)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.10(s，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(d，1H，J＝8.2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，2H)，6.70(dd，1H，J＝10.0，2.2Hz)，4.27(s，2H)，3.65-3.71(m，5H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物18)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD/D2O(1/1))8.15(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.83(d，1H，J＝9.6Hz)，7.77(d，1H，J＝9.6Hz)，7.61(d，1H，J＝9.6Hz)，4.32(s，2H)，4.01(m，1H)，3.62-3.86(m，6H)，3.47-3.55(m，1H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-苯氧基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物19)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.16(s，1H)，7.88(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝9.3Hz)，7.71(d，1H，J＝9.3Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.23(2H，J＝7.9Hz)，6.85-6.96(m，3H)，4.27(s，2H)，4.16(t，2H，J＝6.1Hz)，3.78(t，2H，J＝6.1Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-苯基丙-2-炔基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物20)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.18(s，1H)，7.91(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝9.3)，7.71(d，1H，J＝9.3Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.38-7.43(m，2H)，7.28-7.32(m，3H)，4.40(s，2H)，4.27(s，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(E-3-苯基烯丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物21)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.19(s，1H)，7.92(d，1H，J＝9.3Hz)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H，J＝9.3Hz)，7.71(d，1H，J＝9.3Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.33-7.39(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，6.60(d，1H，J＝15.8Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，4.27(s，2H)，4.17(d，2H，J＝6.1Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-環己基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物22)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.13(s，1H)，7.86(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H，J＝9.3Hz)，7.69(d，1H，J＝9.3Hz)，7.53(d，1H，J＝9.3Hz)，4.27(s，2H)，3.36(t，2H，J＝7.2Hz)，1.61-1.78(m，7H)，1.19-1.32(m，6H).0.90(m，2H)；3-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-辛-1-基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物23)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.13(s，1H)，7.86(d，1H，J＝9.7Hz)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H，J＝9.7Hz)，7.69(d，1H，J＝9.7)，7.49(d，1H，J＝9.7Hz)，4.27(s，2H)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，1.64(m，2H)，1.26-1.43(m，11H)，0.88(m，2H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物24)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)7.76(s)，7.69(d)，7.63(d)，7.44-7.55(m)，7.20-7.28(m)，7.09-7.14(m)，6.97(d)，6.85(br s)，4.19(s)，3.72(t)，3.47(t)，3.22(s)，3.08(s)，2.87(t)，2.76(t)；和2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物25)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.05(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.3Hz)，7.75(s，1H)，7.68(d，1H，J＝9.3Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3Hz)，7.46(d，1H，J＝9.3Hz)，7.09-7.17(m，4H)，7.03(m，1H)，4.43(s，2H)，4.08(m，1H)，2.61(t，2H，J＝7.9Hz)，1.17-1.93(m，2H)，1.18(d，3H，J＝7.2Hz).
實施例4C-{2-[5-(4-苯基丁氧基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲基胺(化合物26)(a)4-苯基-1-丁醇(1ml，6.49mmol)在THF(3ml)中的溶液在乾燥氮氣下與60％礦物油分散體形式的氫化鈉(0.26g，6.5mmol)混合。混合物劇烈攪拌5分鐘，與3，4-二硝基氯苯(1.3g，6.42mmol)混合，然後在室溫下攪拌10小時。混合物被分配在乙醚和3N鹽酸之間。水層被分離出來和用乙醚萃取幾次。合併的有機相經乾燥(硫酸鎂)，過濾和由旋轉蒸發器濃縮。殘餘物通過快速色譜(9∶1己烷/乙醚)提純，得到4-(4-苯基丁氧基)-1，2-二硝基苯(1.16g，72％產率)；1H-NMR(300Mhz，CDCL3)7.84(d，1H，J＝10.0Hz)，7.19-7.36(m，5H)，7.00-7.06(m，2H)，4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，2.73(t，2H，J＝6.5Hz)，1.89(m，4H).
(b)在實施例2(a)中製備的3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯與2-(3，4-二氨基苄基)異吲哚-1，3-二酮在與實施例2(b)中類似的條件下進行反應，得到5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯(71％產率)；1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)7.78-7.9(m，4H)，7.43-7.47(m，2H)，7.12(d，1H，J＝9.43Hz)，4.82(s，2H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.44(s，2H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz).
(c)在與實施例3(b)中類似的條件下將4-(4-苯基丁氧基)-1，2-二硝基苯還原，得到4-(4-苯基丁氧基)苯-1，2-二胺(86％粗產率)。
(d)5-(4-苯基丁氧基)苯-1，2-二胺(0.06g，0.234mmol)和5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯(0.1g，0.234mmol)的混合物在氮氣氣氛下在185℃下加熱1小時。混合物被懸浮於乙醚中，劇烈攪拌1小時。固體通過過濾被收集下來，用乙醚洗滌，和乾燥，得到2-{2-[5-(4-苯基丁氧基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-3H-苯並咪唑-5-基甲基}異吲哚-1，3-二酮(0.1g，0.18mmol)。
(e)在與實施例2(g)類似的條件下將2-{2-[5-(4-苯基丁氧基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-3H-苯並咪唑-5-基甲基}異吲哚-1，3-二酮去保護，得到C-{2-[5-(4-苯基丁氧基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲基胺(0.05g，55％產率)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)7.83(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76(s，1H)，7.69(d，1H，J＝10.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99-7.16(m，5H)，6.92(d，1H，J＝10.0Hz)，6.80(t，1H，J＝7.2Hz)，4,44(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.5Hz)，2.56(t，2H，J＝7.2Hz)，1.72(m，2H).
實施例52-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-氨基甲酸-2-苯基乙基酯三氟乙酸鹽(化合物27)2-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-羧酸(0.060g，0.133mmol)在苯乙醇(0.160ml，1.34mmol)中的溶液與二苯基磷醯基疊氮化物(0.034ml，0.158mmol)和三乙基胺(0.022ml，0.158mmol)在氮氣氣氛下在室溫下混合。混合物在120℃下攪拌1小時，冷卻至室溫和然後與乙醇(0.5ml)和肼(0.020ml，0.637mmol)混合。混合物在95℃下被攪拌45分鐘，冷卻至室溫，用3N鹽酸(0.5ml)稀釋。混合物在55℃下攪拌20分鐘，然後過濾。過濾出的固體用3N鹽酸洗滌，合併的濾液用乙酸乙酯(15ml)洗滌，並凍幹。殘餘物由製備性反相HPLC提純，得到所需產物(0.008g，11％產率)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，1H，J＝9.3Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3.Hz)，7.38-7.44(m，2H)，7.19-7.32(m，5H)，4.36(t，2H，J＝6.8Hz)，4.23(s，2H)，1.98(t，2H，J＝6.8Hz).
實施例62-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物28)(a)包括2-硝基-1，4-亞苯基二胺(21.0g，137mmol)在乙醇(350ml)中的溶液及4.0M氯化氫二噁烷溶液(30.8ml，123mmol)兩者的溶液在室溫下攪拌15分鐘，然後添加乙醚(1L)，得到沉澱物。沉澱物通過過濾來收集，用附加的乙醚洗滌和真空乾燥，得到2-硝基-1，4-亞苯基二胺鹽酸鹽(23.3g，100％產率)。
(b)包括2-硝基-1，4-亞苯基二胺鹽酸鹽(15.0g，79.1mmol)，氨基氰(25.0g，595mmol)和水(5ml)的混合物在60℃下加熱和攪拌1.5小時，冷卻至室溫和將過量的乙醚緩慢地加入，得到沉澱物。沉澱物通過過濾來收集，用附加的乙醚洗滌和真空乾燥，得到N-(4-氨基-3-硝基苯基)胍鹽酸鹽(18.0g，98％產率)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.7(s)，7.8(s)，7.6(s)，7.5(s)，7.3(d)，7.1(d)。
(c)包括N-(4-氨基-3-硝基苯基)胍鹽酸鹽(12.0g，51.8mmol)，10％鈀/碳(1.0g)，四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合物在一個大氣壓下進行氫化，過濾和真空下濃縮，得到N-(3，4-二氨基苯基)胍鹽酸鹽(10.3g，98％產率)，為黑色固體；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.4(s)，7.2(s)，6.5(d)，6.3(s)，6.2(d)，4.7(s)。
(d)包括N-(3，4-二氨基苯基)胍鹽酸鹽(9.9g，49mmol)，乙氧基亞氨代甲醯基乙酸乙酯鹽酸鹽(12.4g，59mmol)和乙酸(20ml)的混合物在110℃的油浴中加熱並攪拌1.5小時，冷卻至室溫和真空濃縮。殘餘物被溶於乙醇(15ml)中，然後向溶液中添加乙酸乙酯(10ml)，得到處在懸浮液中的沉澱物。懸浮液進行過濾，向濾液中添加過濾的乙醚而得到第二批沉澱物。沉澱物通過過濾來收集，用附加的乙醚洗滌和真空乾燥，得到5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯鹽酸鹽(14.1g，94％產率)，為純白色固體；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2(s)，7.8(d)，7.7(m)，7.3(d)，4.5(s)，4.2(q)，1.2(t)。
(e)在密封管中包括4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(5.0g，25.4mmol)和甲基胺水溶液(40％，15ml)的混合物在100℃油浴中加熱12小時，冷卻至室溫，然後傾倒在1M鹽酸溶液和冰的攪拌於漿中，得到桔黃色沉澱物。沉澱物通過過濾來收集，用水漂洗和從熱乙醇重結晶，得到3-甲基氨基-4-硝基苯甲酸，為淺紅色結晶性固體(3.6g，73％產率)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)13.5(s)，8.3(q)，8.2(d)，7.4(s)，7.1(d)，3.0(d)。
(f)包括3-甲基氨基-4-硝基苯甲酸(13.0g，66.3mmol)，PyBOP(38.0g，73.0mmol)，羥基苯並三唑水合物(9.9g，73.0mmol)，二甲基甲醯胺(100ml)和N-甲基嗎啉(18.3ml)的混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後添加2-萘-1-基乙基胺(13.8g，66.3mmol)。混合物被攪拌另外30分鐘和真空濃縮。殘餘物被分配在水和乙酸乙酯之間，有機相用水、0.1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，進行乾燥(用硫酸鎂)，過濾和真空濃縮。殘餘物通過從熱乙醇中重結晶而得到3-甲基氨基-N-(2-萘-1-基乙基)-4-硝基苯甲醯胺，為淺紅色結晶性固體(21.3g，92％產率)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.8(t)，8.3(d)，8.2(q)，8.1(d)，7.9(d)，7.8(d)，7.6-7.3(m)，7.2(s)，7.0(d)，3.6(q)，3.3(t)，3.0(d)。
(g)包括3-甲基氨基-N-(2-萘-1-基乙基)-4-硝基苯甲醯胺(21.3g，61mmol)，10％鈀/碳(1.0g)，四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合物在一個大氣壓下被氫化，過濾和真空濃縮，得到4-氨基-3-甲基氨基-N-(2-萘-1-基乙基)-4-苯甲醯胺(18.4g，95％產率)，為帶色的無定形固體；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.3(d)，8.2(t)，7.9(d)，7.8(d)，7.6-7.4(m)，7.1(d)，6.9(s)，6.5(d)，5.0(s)，3.5(q)，3.2(t)，2.7(s)。
(h)包括5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基乙酸乙酯鹽酸鹽(0.5g，1.7mmol)，4-氨基-3-甲基氨基-N-(2-萘-1-基乙基)-4-苯甲醯胺(0.5g，1.7mmol)和二甲基甲醯胺(2ml)的混合物在185℃的油浴中加熱並在氮氣氣氛中攪拌3.5小時，冷卻至室溫和傾倒在攪拌乙腈(150ml)中而得到沉澱物。沉澱物用附加的乙腈和乙醚(150ml)洗滌，通過過濾收集和真空乾燥，得到純白色固體。固體通過製備性反相HPLC提純，得到2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺，為白色固體(0.5g，57％)；LRMS(ESI)對於C30H28N8O的計算值516.6；實測值(MH+)517.2。
實施例72-(4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯(化合物29)(a)將在乙醇(65ml)中包括2-氰基丙酸乙酯(100g，0.29mmol)的溶液冷卻至0℃，然後用乾燥氯化氫氣體飽和。混合物升溫至室溫，攪拌24小時，冷卻至0℃和用氯化氫氣體飽和。混合物被升至室溫並攪拌另外24小時。將乙醚∶己烷(1∶1)加入到混合物中得到沉澱物。沉澱物經過濾加以分離並真空乾燥，得到2-(N-乙氧基脒基)丙酸乙酯鹽酸鹽(119.6g，73％產率)，為白色固體；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)12.05(brs，2H)，4.50(q，2H)，4.15(m，3H)，1.30(m，6H)，1.20(tr，3H)。
(b)將包括3，4-二氨基吡啶(51.7g，0.46mmol)，2-(N-乙氧基脒基)丙酸乙酯鹽酸鹽(125g，0.69mmol)和冰乙酸(200ml)的混合物在85℃下加熱和攪拌18小時，然後在120℃下加熱和攪拌另外1小時。混合物被冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物通過添加過量的5M氫氧化銨水溶液來中和，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌和然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，進行乾燥(用硫酸鎂)，過濾和真空濃縮，得到1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(60.4g，58％產率)；1HNMR(300MHz，CDCl3)9.00(s，1H)，8.45(d，1H)，7.50(d，1H)，4.25(q，2H)，3.90(q，1H)，1.75(d，3H)，1.25(tr，3H).
(c)將包括1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(34.7g，158mmol)，三氟乙酸(50ml)和氧化鉑(2.5g)的混合物在Parr氫化裝置中在50psi下氫化24小時，過濾和真空濃縮。將油狀殘餘物溶於最低量的乙醇中，將乾燥氯化氫在二噁烷中的溶液(4M，120ml，475mmol)加入到溶液中。將過量的乙醚加入到溶液中得到沉澱物。沉澱物通過過濾來收集，並真空乾燥得到1，4，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(30.7g，66％產率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.00(brs，2H)，4.35(q，1H)，4.20(brs，2H)，4.10(m，2H)，3.35(m，2H)，2.90(brs，2H)，1.55(d，3H)，1.15(tr，3H).
(d)將包括1，4，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(60.2g，0.20mmol)，乙腈(500ml)和二異丙基乙基胺(100ml，0.60mmol)的混合物冷卻至0℃並在緩慢添加氯甲酸苄基酯(58ml，0.40mol)的同時進行攪拌。混合物緩慢地升溫至室溫，攪拌另外16小時和真空濃縮。殘餘物被溶於乙醚(500ml)中，溶液用0.1M鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮，得到無色油。殘餘物被溶於乙醇(320ml)中，溶液被冷卻至0℃和然後緩慢地添加乙氧基鈉在乙醇中的溶液(2.6M，85ml，0.22mmol)。混合物在0℃下被攪拌1小時，然後添加氯化氫在二噁烷中的溶液(4M，50ml)。混合物被真空濃縮和殘餘物被溶於乙酸乙酯(250ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離出有機相和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮，得到1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-2，5-二羧酸5-苄基2-乙基二酯，為黃色無定形物質(52g，72％產率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.75(brs，1H)，7.30(s，5H)，5.10(s，2H)，4.40(brs，2H)，4.05(m，2H)，3.75(q，1H)，3.65(brs，2H)，1.40(d，3H)，1.15(tr，3H).
(e)將包括4-氯丁醯氯(12.6g，89.2mmol)，叔丁醇(25ml)，吡啶(6.9g，86.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.2mmol)的混合物在50℃下和乾燥氮氣氣氛下加熱12小時，得到白色懸浮液。懸浮液被分配在乙醚(250ml)和水之間，分離出有機相併用水和然後用0.1M鹽酸水溶液，飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液反覆洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮，得到無色油。該油在0.5mmHg(51℃)下蒸餾得到無色液體狀的4-氯丁酸叔丁酯(11.27g，73％產率)；1HNMR(300MHz，CDCl3)3.60(tr，2H)，2.40(tr，2H)，2.10(m，2H)，1.45(s，9H).
(f)將包括水楊酸乙酯(3.14g，18.9mmol)和碳酸銫(6.2g，18.9mmol)，二甲基甲醯胺(25ml)和4-氯丁酸叔丁酯(4.08g，22.8mmol)的混合物在70℃下加熱並攪拌12小時。混合物被分配在乙醚(100ml)和水之間，有機相被分離出來並用附加的水(3x)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和真空濃縮獲得無色油。殘餘物通過使用純己烷至己烷∶乙酸乙酯(10∶1)由矽膠柱快速色譜法提純，得到2-(3-叔丁氧基羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(3.6g，62％產率)，為無色油；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.49(tr，1H)，7.00(m，2H)，4.40(q，2H)，4.10(tr，2H)，2.50(tr，2H)，2.10(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40(tr，3H).
(g)2-(3-叔丁氧基羰基丙氧基)苯甲酸乙酯(3.60g，11.7mmol)用過量三氟乙酸在室溫下處理1小時以上。溶液被真空濃縮，油狀殘餘物通過使用(10∶1)己烷∶乙酸乙酯至純乙醚由矽膠柱快速色譜法提純，得到4-(2-乙氧基羰基苯氧基)丁酸，無色結晶性固體(2.81g，95％產率)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.50(tr，1H)，7.00(m，2H)，4.40(q，2H)，4.15(tr，2H)，2.65(tr，2H)，2.20(m，2H)，1.40(tr，3H).
(h)將包括2-乙氧基羰基甲基-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(1.7g，4.8mmol)，N-(3，4-二氨基苯基)胍鹽酸鹽(0.8g，4.0mmol)和二甲基甲醯胺(2ml)的混合物在185℃的油浴中加熱並在氮氣氣氛中攪拌2.5小時。混合物被冷卻至室溫並傾倒在攪拌乙腈(150ml)中，得到沉澱物。沉澱物用附加的乙腈和乙醚(150ml)洗滌，通過過濾收集沉澱物，並真空乾燥而得到純白色固體。固體通過製備性反相HPLC提純，得到2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯，為白色固體(1.0g，55％產率)；LRMS(ESI)對於C24H26N8O2的計算值458.5；實測值(MH+)459.2。
(i)將包括2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(1.0g，2.2mmol)，10％鈀/碳(0.5g)，四氫呋喃(50ml)和甲醇(50ml)的混合物在一個大氣壓下氫化，過濾和真空濃縮，得到N-{2-[1-(4，5，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-1H-苯並咪唑-5-基}-胍(0.69g，97％產率)；LRMS(ESI)對於C16H20N8的計算值324.4；實測值(MH+)325.2。
(j)將包括4-(2-乙氧基羰基苯氧基)丁酸(155mg，0.61mmol)，PyBOP(360mg，0.69mmol)，羥基苯並三唑水合物(87mg，0.64mmol)，N-甲基嗎啉(0.16ml，0.92mmol)和二甲基甲醯胺(2.5ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，和然後添加N-{2-[1-(4，5，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-基}-胍(203mg，0.63mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮。殘餘物被溶於5％乙腈水溶液中，產物通過製備性反相HPLC來提純。合併的純級分然後被凍幹，得到2-(4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯，LRMS(Bioion)對於C29H34N8O4的計算值558.6；實測值559.3。
實施例82-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物30)(a)2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯(25ml，161.6mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液被冷卻至0℃並在首先添加二異丙基乙基胺(33.8ml，193.9mmol)和然後滴加甲磺醯氯(13.7ml，177.8mmol)的同時進行攪拌。混合物升至23℃，攪拌18小時，傾倒在二氯甲烷(200ml)中並用鹽酸水溶液(3M，3×25ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)洗滌。分離出有機相，進行乾燥(用硫酸鎂)和真空濃縮，得到2-甲基磺醯基氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(37.39g，97％產率)，為棕色油；MS(PB-PCI)C8H17NO5S m/e計算值239.08；實測值240(MH+)。
(b)將溴化鋰(136g，1.56mmol)溶於0℃的四氫呋喃中。混合物升至23℃，然後滴加2-甲基磺醯基氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(37.39g，156mmol)。混合物在23℃下被攪拌18小時並真空濃縮。殘餘物被溶於己烷中，有機相用水和鹽水洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)和真空濃縮，得到2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(33.48g，96％產率)為棕色油；MS(PB-PCI)C7H14BrNO2m/e計算值224.10；實測值225(MH+)。
(c)2-甲氧基苯酚(9.8ml，89.3mmol)、二甲基甲醯胺(100ml)和碳酸鉀(61.5g，445mmol)的混合物在23℃下進行攪拌的同時，添加2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(20g，89.3mmol)。混合物被攪拌24小時和然後傾倒在乙醚∶己烷(1∶1，400ml)中，並用水(5×50ml)洗滌。水層用乙醚∶己烷(1∶1，3×40ml)萃取，合併的有機相被乾燥(硫酸鈉)和真空濃縮，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(23.22g，97％產率)，黃色油；MS(PB-PCI)C14H21NO4m/e計算值267.32；實測值268(MH+)。
(d)將2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(23.8g，89mmol)冷卻至0℃並在滴加三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1，40ml)的混合物的同時進行攪拌。混合物升溫至23℃，攪拌2小時並真空濃縮。將殘餘物重新溶解在二氯甲烷(100ml)中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20ml)和氫氧化鈉水溶液(10％，3×20ml)洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)，過濾和真空濃縮，得到淺黃色固體形式的2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺(13g，88％產率)；MS(PB-PCI)C9H13NO2m/e計算值167.21；實測值168(MH+)。
(e)包括3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(15.42g，78.2mmol)和亞硫醯氯(70ml，391mmol)的非均相混合物在回流下加熱1小時。通過蒸餾除去過量的亞硫醯氯，將殘餘物進行真空濃縮而得到3-甲氧基-4-硝基苯甲醯氯(16.8g，99％產率)，為淺黃色固體；MS(PB-PCI)C8H6ClNO4m/e計算值215.59；實測值216(MH+)。
(f)將包括2-(2-甲氧基苯氧基)乙基胺(10g，59.9mmol)、二異丙基乙基胺(13.9ml，81.6mmol)和二氯甲烷(80ml)的混合物冷卻至0℃，然後滴加3-甲氧基-4-硝基苯甲醯氯(11.76g，54.4mmol)在二氯甲烷中的溶液。使混合物經2小時升溫至23℃，用鹽酸水溶液(3M，20ml)驟冷，用水(3×20L)洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)和真空濃縮，得到N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(14g，74％產率)，為純白色固體；MS(PB-PCI)C17H18N2O6m/e計算值346.34；實測值347(MH+)。
(g)將被包封在密封管中包括N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲醯胺(4.0g，11.6mmol)、甲基胺水溶液(40％，10ml)和DMSO(2ml)的混合物在110℃下加熱4小時，冷卻並然後傾倒在水(25ml)中。稀釋液用3M鹽酸水溶液處理得到桔黃色固體。固體通過過濾來分離，得到N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基氨基-4-硝基苯甲醯胺(3.56g，89％產率)；MS(PB-PCI)C17H19N3O5m/e計算值345.35；實測值346(MH+)。
(h)包括N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基氨基-4-硝基苯甲醯胺(3.56g，10.3mmol)、鈀/碳(10％，0.5g)在甲醇(100ml)中的懸浮液和四氫呋喃(50ml)的混合物在常壓和氫氣氣氛中攪拌2.5小時。混合物進行過濾並使溶液進行真空濃縮而得到4-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基氨基苯甲醯胺(3.37g，100％產率)，為綠色泡沫；MS(PB-PCI)C17H21N3O3m/e計算值315.37；實測值316(MH+)。
(i)在Parr裝置中，包括4-氨基-3-硝基苯酚(5.0g，32.4mmol)、鈀/碳(10％，1.0g)和甲醇(150ml)的混合物在50psi下被氫化3小時，通過Celite(硅藻土)過濾並真空濃縮而得到3，4-二氨基苯酚(4.02g，91％產率)，為深色固體；MS(PB-PCI)C6H8N2O m/e計算值124.16g；實測值125(MH+)。
(j)將包括3，4-二氨基苯酚(3.661g，29.5mmol)、2-(N-乙氧基脒基)丙酸乙酯(7.423g，38.4mmol)和乙醇(30ml)的混合物在回流下加熱6小時和然後真空濃縮。殘餘物被溶於乙酸乙酯(200ml)和所得到的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，進行乾燥(用硫酸鎂)和真空濃縮，而得到2-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)丙酸乙酯(6.3g，91％產率)，為深色固體。固體進一步由矽膠快速色譜法提純(100％乙酸乙酯)；MS(PB-PCI)C12H14N2O3m/e計算值234.28；實測值235(MH+)。
(k)包括2-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)丙酸乙酯(148mg，0.63mmol)、4-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基氨基苯甲醯胺(200mg，0.63mmol)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(0.5ml)的混合物在室溫下進行攪拌至均勻為止，在真空下脫氣和在氮氣流中於170℃下加熱2小時來進行濃縮。殘餘物被冷卻至室溫並用過量的乙醚漂洗。所得到的無定形物質被溶解在50％乙腈水溶液中並通過製備性反相HPLC來提純(2-50％CH3CN/H2O)，得到2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(40mg，13％產率)，為淺品紅色固體；MS(BioIon)C27H27N5O4m/e計算值485.59；實測值486.5(MH+)。
與實施例8中同樣進行，製備本發明的下面化合物2-(2-{2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物31)，MS(BioIon)C28H26N5O4Fm/e計算值515.54；實測值516(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物32)，MS(BioIon)C27H24N5O4F m/e計算值501.52；實測值502.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物33)，MS(BioIon)C29H29N5O5m/e計算值527.58；實測值528.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物34)，MS(BioIon)C27H25N5O5m/e計算值499.53；實測值500.1(MH+)；N-乙基2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物35)，MS(BioIon)C20H21N5O2m/e計算值363.42；實測值364.1(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物36)，MS(BioIon)C21H23N5O3m/e計算值393.45；實測值394.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丁酯(化合物37)，MS(BioIon)C31H33N5O5m/e計算值555.64；實測值555.7(MH+)；3-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-6-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲醯基]苯並咪唑-1-基}丙烷-1-磺酸(化合物38)，MS(LCMS)C30H35N8O6S m/e計算值635.72；實測值635.4(MH+)；N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物39)，MS(BioIon)C28H29N5O4m/e計算值499.58；實測值500.4(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-異丙氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物40)，MS(BioIon)C29H31N5O4m/e計算值513.61；實測值514.5(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-丙氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物41)，MS(BioIon)C29H31N5O4m/e計算值513.61；實測值514.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丙酯(化合物42)，MS(ESI)C30H31N5O5m/e計算值541.61；實測值542.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸異丁基酯(化合物43)，MS(BioIon)C31H33N5O5m/e計算值555.64；實測值556.3(MH+)；4-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}丁酸乙酯(化合物44)，MS(BioIon)C24H27N5O4m/e計算值449.51；實測值449.9(MH+)；4-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}丁酸(化合物45)，MS(BioIon)C22H23N5O4m/e計算值421.46；實測值422.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸異丙酯(化合物46)，MS(ESI)C30H31N5O5m/e計算值541.61；實測值542.2(MH+)；N-{2-[2-(1-乙基丙氧基)苯氧基]乙基}-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物47)，MS(BioIon)C31H35N5O4m/e計算值541.65；實測值542.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物48)，MS(BioIon)C29H28N5O5Fm/e計算值29.57；實測值29.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙酯(化合物49)，MS(BioIon)C30H31N5O6m/e計算值557.61；實測值558.2(MH+)；N-(3-甲氧基丙基)-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物50)，MS(BioIon)C22H25N5O3m/e計算值407.47；實測值408.0(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基甲基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物51)，MS(BioIon)C28H29N5O4m/e計算值499.57；實測值499.8(MH+)；N-[2-(2-乙氧基甲基苯氧基)乙基]-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物52)，MS(BioIon)C29H31N5O4m/e計算值513.60；實測值514.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(6-氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物53)，MS(ESI)C29H28N5O5F m/e計算值545.57；實測值546.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)環己烷甲酸乙酯(化合物54)，MS(BioIon)C29H35N5O5m/e計算值533.63；實測值534(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-丙氧基甲基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物55)，MS(BioIon)C30H33N5O4m/e計算值527.62；實測值527.6(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-異丙氧基甲基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物56)，MS(BioIon)C30H33N5O4m/e計算值527.62；實測值527.9(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯氧基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物57)，MS(BioIon)C30H33N5O5m/e計算值543.62；實測值543.4(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基甲基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物58)，MS(BioIon)C28H29N5O3m/e計算值483.57；實測值484(MH+)；N-[2-(2-乙氧基甲基苯氧基)乙基]-2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物59)，MS(BioIon)C29H31N5O3m/e計算值497.6；實測值498.3(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-丙氧基甲基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物60)，MS(BioIon)C30H33N5O3m/e計算值511.62；實測值511.5(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-異丙氧基甲基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物61)，MS(BioIon)C30H33N5O3m/e計算值511.62；實測值511.6(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯氧基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物62)，MS(BioIon)C30H33N5O4m/e計算值527.62；實測值527.7(MH+)；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物63)，MS(BioIon)C30H32N6O4m/e計算值540.73；實測值541.8(MH+)；N-(2-苯基磺醯基乙基)-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物64)，MS(BioIon)C26H25N5O4S m/e計算值503.5；實測值504.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(6-氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物65)，MS(ESI)C27H24N5O5Fm/e計算值517.52；實測值518.2(MH+)；2-羥基-5-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}苯甲酸乙酯(化合物66)，MS(BioIon)C27H25N5O5m/e計算值499.52；實測值500.2(MH+)；2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物67)，MS(BioIon)C30H31N6O3F m/e計算值542.62；實測值543.4(MH+)；N-(2-苯基磺醯基乙基)-2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物68)，MS(BioIon)C26H24N5O3FS m/e計算值505.58；實測值506.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，6-二氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物69)，MS(BioIon)C29H27N5O5F2m/e計算值563.52；實測值563.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，6-二氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物70)，MS(BioIon)C27H23N5O5F2m/e計算值536.51；實測值563(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，6-二氟-5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物71)，MS(BioIon)C32H29N7O4F2m/e計算值613.62；實測值614.3(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-{2-[2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑一5-基)苯氧基]乙基}-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物72)，MS(BioIon)C30H30N10O3m/e計算值578.63；實測值579.4(MH+)；和2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-{2-[2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯氧基]乙基}-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物73)，MS(BioIon)C32H29N9O3m/e計算值587.64；實測值588.2(MH+)；實施例92-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物74)(a)將在乙酸(400ml)包含3，4-二氨基吡啶((51.7g，0.46mol)的溶液加熱至85℃，然後經6小時分3等份添加甲基-1-亞氨基丙二酸二乙酯(125g，0.60mmol)。混合物在85℃下加熱12小時並在120C下加熱另一小時，然後進行冷卻和在減壓下濃縮。將殘餘物冷卻至0℃並用5N氫氧化銨中和。水層用幾份乙酸乙酯萃取，合併的萃取液依次用飽和碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)，過濾和減壓下濃縮，得到2-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)丙酸乙酯(60.4g，58％)，為琥珀色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d ppm9.00(s，1H)，8.35(d，1H，J＝9.4Hz)，7.50(d，1H，J＝9.4Hz)，4.25(m，3H)，1.78(d，3H，J＝7.8Hz)，1.30(t，3H，J＝4.7Hz).
(b)將在三氟乙酸(100ml)中包含2-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)丙酸乙酯(60.4g，0.28mmol)的溶液在氧化鉑(IV)(5g)存在下在50psi下加氫處理2天。混合物被過濾和減壓濃縮。殘餘物被冷卻至0℃，用4MHCl/二噁烷處理，懸浮於乙醚中，通過過濾分離，然後乾燥。將在新鮮三氟乙酸(50ml每份)包含殘餘物(15-20g每份)的溶液在氧化鉑(IV)(5g每份)存在下在50psi下加氫處理24小時。混合物被過濾和減壓濃縮。各殘餘物用甲苯/乙醇(1∶1)的混合物進行共沸乾燥，再與4MHCl/二噁烷進行共沸乾燥，然後懸浮於乙醚中，通過過濾分離並在真空管線上乾燥，得到2-(4，5，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽(61.80g，75％產率)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm10.00(brs，2H)，4.35(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25(brs，2H)，4.15(m，2H)，3.35(m，2H)，2.90(brs，2H)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz)，1.20(t，3H，J＝6.9Hz).
(c)在乙腈(400ml)中包含2-(4，5，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽(60.2g，0.20mol)的溶液在氮氣下被冷卻至0℃，用N，N-二異丙基乙基胺(35ml，0.20mol)處理，進一步冷卻至-5℃(冰/丙酮)，然後在30分鐘的時間內交替使用氯甲酸苄基酯(58ml，0.41mol)和N，N-二異丙基乙基胺(70ml，0.40mol)進行處理。混合物在-5℃下冷卻1小時並升溫至20℃，在16小時後，減壓濃縮。殘餘物被懸浮於乙醚中，懸浮液依次用飽和的碳酸氫鈉、飽和氯化鈉，0.1M鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)，過濾和減壓濃縮。殘餘物被溶於乙醇(320ml)中，將該溶液在氮氣下冷卻至-5℃，然後在1小時的時間內滴加乙醇鈉(21wt％，85ml，0.22mol)，與此同時反應溫度被保持在0℃以下。混合物在-5℃下冷卻1小時，用50ml 4M鹽酸調節至中性PH，減壓濃縮。殘餘物用乙酸乙酯溶解，溶液用飽和的碳酸氫鈉和氯化鈉水溶液洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)，過濾和減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯)提純，得到2-(1-乙氧基羰基乙基)-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(52g，72％)，為淺黃色油；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm11.72(brs，1H)，7.32(s，5H)，5.07(s，2H)，4.32(brs，2H)，4.02(q，2H，J＝9.3Hz)，3.77(q，1H，J＝8.3Hz)，3.66(s，2H)，2.55(s，2H)，1.38(d，3H，J＝8.3Hz)，1.13(t，3H，J＝9.3Hz).
(d)將包含2-(1-乙氧基羰基乙基)-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(6.37g，0.01 8mol)、4-氨基-3-(N-甲基氨基)苯甲酸(2.70g，0.016mol)和DMPU(20ml)的混合物在真空管線上簡單地脫氣，在氮氣氣氛和185℃下加熱4小時，然後進行冷卻並與等體積的苯合併。向混合物中添加乙醚而得到沉澱物。沉澱物通過過濾分離出來，在真空管線上簡單地乾燥，進一步通過從熱乙醇/水中重結晶而提純。沉澱物通過過濾來分離回收，並乾燥而得到2-[1-(5-苄基氧基羰基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧酸(4.73g，58％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm12.70(brs，1H)，11.80(s，1H)，8.15(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.3Hz)，7.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(s，5H)，5.09(s，2H)，4.66(q，1H，J＝5.2Hz)，4.32(brs，2H)，3.78(s，3H)，3.65(brs，2H)，2.52(brs，2H)，1.73(d，3H，J＝5.2Hz).
(e)包含2-[1-(5-苄基氧基羰基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧酸(0.75g，1.6mmol)、DMF(6.5ml)、2-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.6mmol)和HOBT(0.22g，1.6mmol)的混合物在氮氣氣氛下被冷卻至-40℃，用EDC(0.32g，1.6mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.29ml，1.6mmol)處理且在15分鐘之後用附加的N，N-二異丙基乙基胺(0.29ml)處理，升溫至20℃和攪拌16小時。然後將混合物冷卻至-40℃，用附加的EDC(0.080g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.050ml)處理，在-40℃下攪拌15分鐘和在20℃下攪拌2小時，通過短通路蒸餾方式進行濃縮。殘餘物被分配在氯仿和碳酸氫鈉之間，有機相用氯化鈉、0.5M硫酸鉀和氯化鈉洗滌，進行乾燥(用硫酸鈉)，過濾和減壓濃縮。殘餘物由矽膠色譜法(氯仿/甲醇/乙醇95/5/1)提純，得到2-(1-{6-[2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基)-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(0.69g，66％)，為玻璃狀棕色泡沫；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm11.92(s，1H)，8.49(t，1H，J＝5.0Hz)，8.02(s，1H)，7.69(d，1H，J＝9.9Hz)，7.60(m，2H)，7.50(t，1H，J＝8.3Hz)，7.30(m，5H)，7.19(d，1H，J＝9.9Hz)，6.99(t，1H，J＝8.3Hz)，5.04(s，2H)，4.61(q，1H，J＝8.8Hz)，4.30(brs，2H)，4.20(t，2H，J＝5.0Hz)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，3.63(m，4H)，2.55(brs，2H)，1.67(d，3H，J＝8.8Hz).
(f)在THF(2ml)和水(2ml)中包含2-(1-{6-[2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基)-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(0.69g，1.1mmol)的溶液在氮氣氣氛下被冷卻至0℃，用2N氫氧化鋰(1.1ml，2.2mmol)處理，升溫至20℃並攪拌8小時。混合物然後被冷卻至0℃，用附加的2N氫氧化鋰(1.1ml)處理，升至20℃，攪拌6小時，冷卻至0℃，用1M鹽酸調節至PH7，然後減壓濃縮。殘餘物小心地用冷的飽和氯化鈉溶液和水洗滌，然後在真空管線上乾燥，得到5-苄氧基羰基-2-(2-{3-甲基-2-[1-(4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(0.56g，83％)，玻璃狀殘餘物；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm11.87(brs，1H)，9.74(s，1H)，8.45(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.7Hz)，7.56(d，1H，J＝9.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.7Hz)，7.32(s，5H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.06(d，1H，J＝7.7Hz)，6.90(t，1H，J＝7.7Hz)，5.08(s，2H)，4.63(q，1H，J＝7.7Hz)，4.32(s，2H)，4.19(m，2H)，3.84(s，3H)，3.64(m，4H)，2.55(s，2H)，1.71(d，3H，J＝7.7Hz).
(g)在冰乙酸(2ml)中包含5-苄氧基羰基-2-(2-{3-甲基-2-[1-(4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(0.561g，0.90mmol)的溶液在水浴中和在氮氣氣氛下被加熱至10℃，用溴化氫在乙酸中的溶液(2ml 30％溶液)處理，升溫至20℃，1小時後，用氮氣流濃縮。殘餘物被溶解在少量的乙醇中，然後將溶液滴加到攪拌乙醚中而得到灰棕色沉澱物。沉澱物通過過濾來分離並加以乾燥後得到2-(2-{3-甲基-2-[(4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸氫溴酸鹽(0.651g)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm9.31(brs，2H)，8.63(m，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.63(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝7.9Hz)，7.00(t，1H，J＝7.9Hz)，5.21(q，1H，J＝6.3Hz)，4.29(s，2H)，4.21(s，2H)，3.91(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43(m.2H)，2.89(s，2H)，1.79(d，3H，J＝6.3Hz).
(h)在DMF(1.5ml)中包含2-(2-{3-甲基-2-[(4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸氫溴酸鹽(0.30g，0.46mmol)的溶液在氮氣氣氛中被冷卻至0℃，用亞氨代乙酸乙酯(ethyl acetimidate)(0.12g，0.92mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)處理，在0℃下冷卻30分鐘和然後升至20℃並攪拌20小時。混合物然後被冷卻至0℃，用附加的亞氨代乙酸乙酯(ethylacetimidate)(0.06g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.16ml)處理，升溫至20℃並攪拌2小時。混合物被冷卻至0℃，用另外的亞氨代乙酸乙酯(ethylacetimidate)(0.03g)處理，升溫至20℃並攪拌2小時。混合物然後被滴加到攪拌乙醚中以得到沉澱物。沉澱物通過潷析掉溶劑而分離出來，並在真空管線上乾燥。殘餘物從乙醇/乙醚中沉澱，並通過製備性RP-HPLC提純2份，50％MeCN/H2O(20mM HCl)，經50分鐘。各級分被凍幹得到2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(0.145g，52％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm9.77(s，1H)，9.34(2s，1H)，8.81(m，1H)，8.36(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(d，1H，J＝7.7Hz)，7.49(t，1H，J＝7.7Hz)，7.21(d，1H，J＝7.7Hz)，6.99(t，1H，J＝7.7Hz)，5.37(m，1H)，4.71(2s，2H)，4.23(s，2H)，3.97(s，3H)，3.82(s，1H)，3.66(m，2H)，2.83(m，2H)，2.49(s，1H)，2.40(d，3H，J＝3.5Hz)，1.85(d，3H，J＝5.1Hz).MS(ESI)C28H31N7O4m/e計算值529.61，實測值530.3(MH+).
實施例102-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物75)(a)將在二噁烷(Aldrich，0.5M，7.5mmol)中包含2，3，4，6-四氟硝基苯(0.6g，3.1mmol)和氨的溶液在室溫下攪拌3小時得到細的白色沉澱物。混合物用同等體積的水稀釋使白色沉澱物溶解並得到黃色晶體。所分離出來的晶體被收集下來並加以乾燥而得到2，3，5-三氟-6-硝基苯胺(307mg，51％)，為黃色針狀物，m.p.66℃；1H-NMR(CDCl3)δ6.4(1H，m)，δ6.0(2H，s)。
(b)2，3，5-三氟-6-硝基苯胺(300mg，1.56mmol)和10％鈀/碳在無水乙醇中的混合物在常壓下被氫化一夜，在氮氣下過濾和濃縮，得到1，2-二氨基-3，4，6-三氟苯(219mg，87％產率)，為紫色結晶性固體；MS M+162.7，+41.+82(+CAN，+2CAN)。(對於C6H5F3N2計算值162.11)。
(c)將包含1，2-二氨基-3，4，6-三氟苯(1.92g，11.8mmol)、2-乙氧基亞氨代甲醯基丙酸乙酯(3.1g，14.7mmol)和無水乙醇(6ml)的混合物在回流下加熱，直至由TLC顯示的反應進程不再顯示反應繼續進行為止，用NH4Cl過濾，然後濃縮。殘餘物通過在矽膠上的柱色譜來提純(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，5∶5∶1)，得到2-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)丙酸乙酯(1.37g，42％)，為黃褐色結晶性固體；NMR(CDCI3)δ10.35(s，1/2H)，δ7.05(s，1/2H)，6.7(m，1H)，δ4.25(dd，2H)，δ4.15(dd，1H)，δ1.73(d，3H)，δ1.31(t，3H)；M+272.9(C12H11F3N2O2的計算值272.23).
(d)將2-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)丙酸乙酯(988mg，3.63mmol)和2-[2-(4-氨基-3-甲基氨基苯甲醯基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(1.3g，3.63mmol)合併，在真空下放置4小時，然後進一步與DMPU(4ml)混合。混合物被攪拌至成溶液狀態為止，在高真空度下抽吸一夜以除去殘餘的氣體，在氮氣流下加熱至195℃並保持4小時，冷卻至室溫並分配在乙酸乙酯和水之間。分離出有機相併用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和濃縮。殘餘物通過在矽膠上的柱色譜(各步梯度從100％己烷至100％乙酸乙酯)提純，通過從甲醇/THF/水中重結晶來進一步提純，得到2-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(1.0g，49％)，為白色結晶性固體。NMR(CDCl3)δ6.84-8.07(m，8H)，δ4.93(dd，1H)，δ4.34(dd，2H)，δ4.27(m，2H)，δ3.95(m，2H)，δ3.9(s，3H)，δ1.93(d，3H)，δ1.78(s，2H)，δ1.38(t，3H)；LCMS M+566.2 BioIon M+565.7(C29H26F3N5O4的計算值565.55).
與實施例10中同樣進行，製備本發明的下面化合物2-(2-{2-[1-(5，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物76)，MS(BioIon)C29H27N5O4F2m/e計算值547.56；實測值548.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物77)，MS(LCMS)C29H27F2N5O4m/e計算值547.56；實測值548.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，5，6-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物78)，MS(LCMS)C29H26F3N5O4m/e計算值565.55；實測值566.2(MH+)；和2-{2-[3-甲基-2-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸乙酯(化合物79)，MS(BioIon)C28H24F3N5O4m/e計算值551.52；實測值551.2(MH+)；實施例112-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物80)包含2-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(118mg，0.21mmol)、甲醇(4ml)和2N氫氧化鈉(2.1ml)的混合物在室溫下攪拌4小時，用2N鹽酸(2.1ml)中和並分配在乙酸乙酯和飽和氯化銨之間。分離出水層，用乙酸乙酯萃取(X3)。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮成白色固體。殘餘物被溶解在溫熱乙醇(10ml)和4M鹽酸/二噁烷溶液中。溶液用乙醚稀釋，得到沉澱物。分離出沉澱物和乾燥後得到2-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸，為白色固體；MS(LCMS)C27H22F3N5O4m/e計算值537.50；實測值538.4(MH+)。
與實施例11中同樣進行，製備本發明的下面化合物2-(2-{2-[1-(5，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物81)，MS(LCMS)C27H23N5O4F2m/e計算值519.51；實測值520.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(4，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物82)，MS(LCMS)C27H23F2N5O4m/e計算值519.51；實測值520.2(MH+)；和2-(2-{2-[1-(4，5，6-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物83)，MS(BioIon)C27H22F3N5O4m/e計算值537.5；實測值537.7(MH+)；實施例122-(2-{2-[1-(1-異丁醯基-5-甲氧基羰基氧基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物84)將包括2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(0.50g，0.95mmol)、二甲基甲醯胺(5ml)、碳酸銫(0.93g，2.85mmol)和異丁酸酐(0.17ml，1.05mmol)的混合物攪拌2小時，然後用二氯甲烷(50ml)稀釋並使之通過Celite(硅藻土)填料墊。真空除去溶劑，殘餘物被溶解在二氯甲烷(5ml)中。溶液與二異丙基乙基胺(0.47ml，2.7mmol)和氯甲酸甲酯(0.1ml，1.3mmol)混合，然後將混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，殘餘物通過使用乙醇和二氯甲烷作為洗脫劑由矽膠色譜法提純，得到2-(2-{2-[1-(1-異丁醯基-5-甲氧基羰基氧基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(0.20g，32％產率)，為無色無定形固體；MS(BioIon)C35H37N5O8m/e計算值655.72；實測值656.1(MH+)。
與實施例12中一樣進行，製備本發明的下面化合物2-(1-{6-[2-(2-乙氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基]-5-羥基苯並咪唑-1-羧酸甲酯(化合物85)，MS(ESI)C31H31N5O7m/e計算值585.62；實測值586.2(MH+)；2-(1-{6-[2-(2-乙氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基]-5-甲氧基羰基氧基苯並咪唑-1-羧酸乙酯(化合物86)，MS(ESI)C33H33N5O7m/e計算值643.66；實測值644.2(MH+)；
2-(2-{2-[1-(5-羥基-1-異丁醯基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物87)，MS(ESI)C33H35N5O6m/e計算值597.68；實測值598.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(1-苯甲醯基-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物88)，MS(ESI)C36H33N5O6m/e計算值631.69；實測值632.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(1-二甲基氨基甲醯基-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物89)，MS(ESI)C32H34N6O6m/e計算值598.66；實測值599.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(1-乙醯氧基甲基-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物90)，MS(BioIon)C32H33N5O7m/e計算值599.65；實測值600.7(MH+)；2-[2-(2-{1-[1-(2，2-二甲基丙醯氧基甲基)-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物91)，MS(ESI)C35H39N5O7m/e計算值641.74；實測值642.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(1-異丁醯基-5-甲氧基羰基氧基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物92)，MS(BioIon)C35H37N5O3m/e計算值655.72；實測值656.1(MH+)；5-乙氧基羰基氧基-2-(1-{6-[2-(2-乙氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基)苯並咪唑-1-羧酸乙酯(化合物93)，MS(ESI)C35H37N5O9m/e計算值671.72；實測值672.4(MH+)；2-(1-{6-[2-(2-乙氧基羰基苯氧基)乙基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}乙基)-5-異丙氧基羰基氧基-苯並咪唑-1-羧酸異丙酯(化合物94)，MS(ESI)C37H41N5O9m/e計算值699.79；實測值700.4(MH+)；和2-(2-{2-[1-(1-乙醯基-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物95)，MS(ESI)C31H31N5O6m/e計算值569.62；實測值570.1(MH+)；
按照本申請中所述的操作程序或由本技術領域中普通技術人員已知的方法，製備本發明的其它化合物C-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3H-苯並咪唑-5-基]甲基胺(化合物96)；C-[2-(1H-萘並[2，3-d]咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]甲基胺(化合物97)，MS(BioIon)C20H17N5m/e計算值327.4；實測值328.1(MH+)；C-[2-(5-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]甲基胺(化合物98)；MS(BioIon)C17H17N5m/e計算值291.4；實測值292.3(MH+)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-羧酸(化合物99)；3-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]丙酸(化合物100)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)1.92(m，2H，J＝7.2Hz)，2.38(t，2H，J＝7.2Hz)，3.47(t，2H，J＝7.2Hz)，4.30(s，2H)，7.54(d，1H，J＝10.0Hz)，7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，7.75(d，1H，J＝10.0Hz)，7.81(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，8.12(s，1H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物101)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.42(t，2H，J＝7.5Hz)，3.75(t，2H，J＝7.5Hz)，7.39-7.81(m，12H)，8.08(s，1H)，8.27(d，1H，J＝10.0Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物102)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.41(t，2H，J＝7.4Hz)，3.72(t，2H，J＝7.4Hz)，3.96(s，3H)，4.27(s，2H)，7.37-7.54(m，5H)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.71-7.77(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.70(d，1H，J＝0.9Hz)，8.24(d，1H，J＝8.1Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-4-羧醯胺(化合物103)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.45(t，2H，J＝7.2Hz)，3.74(s，3H)，3.83(t，2H，J＝7.2Hz)，4.27(s，2H)，7.36-7.55 (m，7H)，7.71-7.77(m，3H)，7.83-7.86(m，2H)，8.24(d，1H，J＝8.1Hz)；(S)-2-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]-3-吲哚-3-基丙酸(化合物104)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.36(dd，1H，J＝14.6，8.1Hz)，3.53(dd，1H，J＝14.6，5.0Hz)，3.92(s，3H)，4.27(s，2H)，6.97(t，1H，J＝7.4Hz)，7.07(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.60-7.66(m，2H)，7.73-7.80(m，3H)，7.96(d，1H，J＝0.9Hz)，8.39(d，J＝7.5Hz，部分交換)；(R)-2-[2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]-3-吲哚-3-基丙酸(化合物105)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.35(dd，1H，J＝14.5，8.1Hz)，3.51(dd，1H，J＝14.4，4.8Hz)，3.90(s，3H)，4.23(s，2H)，6.96(t，1H，J＝7.4Hz)，7.06(t，1H，J＝7.4Hz)，7.14(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.74(m，5H)，7.94(s，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，部分交換)；2-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物106)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.42(t，2H，J＝7.4Hz)，3.76(t，2H，J＝7.4Hz)，3.97(s，3H)，7.38-7.60(m，5H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72-7.79(m，4H)，7.85(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，8.04(d，1H，J＝1.2Hz)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(4-氨基丁基)-3H-苯並咪唑-4-羧醯胺(化合物107)，MS(BioIon)C22H27N7O1m/e計算值405.4；實測值406.5(MH+)；2-[1-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物108)，MS(BioIon)C31H30N6O1m/e計算值502.6；實測值503.3(MH+)；2-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物109)，MS(BioIon)C28H24N6O1m/e計算值460.5；實測值461.3(MH+)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物110)，MS(BioIon)C30H26N6O2m/e計算值502.6；實測值503.6(MH+)；2-(5-氨基甲醯基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物111)；2-(5-氨基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物112)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)1.67(m，1H)，2.14(m，1H)，2.24(m，1H)，2.47(dd，1H，J＝15.3，9.3Hz)，2.76(m，2H)，2.90(dd，1H，J＝15.7，7.5Hz)，3.05(d，2H，J＝6.9Hz)，3.41(t，2H，J＝7.4Hz)，3.75 (t，2H，J＝7.4Hz)，3.90(s，3H)，7.35-7.53(m，5H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72-7.75(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，7.99(d，1H，J＝0.9Hz)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(3-苯基丙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物113)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)1.98(m，2H)，2.72(t，2H，J＝7.6Hz)，3.46(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(s，3H)，4.29(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.28(m，4H)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85-7.88(m，2H)，8.16(s，1H，J＝1H)；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物114)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.80(t，2H，J＝5.0Hz)，3.99(s，3H)，4.17(t，2H，J＝5.0Hz)，4.27(s，2H)，6.88(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.22(t，2H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝6.6Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(s，1H)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物115)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.96(m，2H)，3.42(t，2H，J＝7.4Hz)，3.75(t，2H，J＝7.4Hz)，3.93(s，3H)，3.98(m，2H)，4.70(4.80，s，2H)，7.38-7.53(m，4H)，7.63-7.87(m，4H)，8.04(d，J＝1.5Hz，8.08，s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.0Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基羰基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物116)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，3.03(m，2H)，3.41(t，2H，J＝7.4Hz)，3.74(t，2H，J＝7.4Hz)，3.97(m，2H)，4.18(4.18，s，3H)，4.66(4.80，s，2H)，7.38-7.54(m，4H)，7.72-7.92(m，4H)，8.04(s，1H)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)；2-(5-亞氨基乙基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物117)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.95(m，2H)，3.40(t，2H，J＝7.4Hz)，3.74(t，2H，J＝7.4Hz)，3.90(3.89，s，3H)，3.98(m，2H)，4.70(4.82，s，2H)，7.39-7.52(m，4H)，7.63-7.84(m，4H)，8.03(s，1H)，8.16(8.18，s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz)；2-(5-氨基乙基-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物118)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)1.69(m，1H)，2.15(m，1H)，2.20(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝15.0，11.4Hz)，2.81-3.08(m，5H)，3.44(t，2H，J＝7.5Hz)，3.74(m，2H)，4.23(s，3H)，7.39-7.52(m，4H)，7.75(dd，1H，J＝6.1，3.2Hz)，7.83-7.88(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物119)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.95(m，2H)，3.80(t，2H，J＝5.6Hz)，3.95(s，3H)，3.98(m，2H)，4.17(t，2H，J＝5.6Hz)，4.71(4.81，s，2H)，6.89(t，1H，J＝7.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(dd，2H，J＝8.6，7.3Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，8.13(s，1H)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物120)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.89-2.97(m，4H)，3.65(t，2H，J＝7.1Hz)，3.94(s，3H)，3.98(m，2H)，4.71(4.81，s，2H)，5.83(s，2H)，6.65-6.74(m，3H)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76-7.79(m，1H)，8.06(m，1H)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(苯並咪唑-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物121)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.46(2.44，s，3H)，2.96(m，2H)，3.92(s，3H)，3.95-4.01(m，4H)，4.73(4.79，s，2H)，4.80(m，2H)，7.54-7.64(m，4H)，7.83(dd，1H，J＝6.5，2.2Hz)，7.93(s，1H)，7.98(dd，J＝6.5，2.1Hz)，9.49(s，1H)；N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)乙基]-2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物122)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.42(2.39，s，3H)，2.90(m，2H)，2.99(t，2H，J＝7.1Hz)，3.67(t，2H，J＝7.1Hz)，3.75(s，3H)，3.93(m，2H)，4.66(4.76，s，2H)，6.61(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，6.94(d，1H，J＝2.3Hz)，7.06(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物123)，MS(BioIon)C26H28N7O2Cl m/e計算值506.0；實測值506.3(MH+)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物124)，MS(BioIon)C26H28N7O2Cl m/e計算值506.0；實測值506.7(MH+)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物125)，1H-NMR(300MHz，CD3OD)2.48(2.46，s，3H)，3.00(m，2H)，3.60(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90-4.05(m，7H)，4.76(4.76，s，2H)，6.64(6.66，s，部分交換)，7.45-7.95(m，9H)，8.02(m，部分交換)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，8.96(s，部分交換)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-羥基-2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物1 26)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.94(m，2H)，3.55(dd，1H，J＝13.6，8.3Hz)，3.91-3.99(m，6H)，4.70(4.80，s，2H)，5.78(dd，1H，J＝8.3，3.6Hz)，7.44-7.54(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.88(m，4H)，8.08(m，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)；
2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(2-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物127)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.43(2.41，s，3H)，2.92(m，2H)，3.41(t，2H，J＝7.1Hz)，3.69(t，2H，J＝7.1Hz)，3.85(s，3H)，3.93-3.96(m，2H)，4.68(4.78，s，2H)，7.11(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz)，7.38(dt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.50-7.61(m，2H)，7.69-7.75(m，2H)，7.93(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(4-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物128)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.42(2.40，s，3H)，2.89(m，2H)，3.27(m，2H)，3.69(t，2H，J＝7.2Hz)，3.82(3.83，s，3H)，3.93(m，2H)，4.64(4.76，s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，7.46(dt，1H，J＝0.9，6.9Hz)，7.62(d，1H，J＝8.5Hz)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物129)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.95(m，2H)，3.80(m，5H)，3.95(s，3H)，3.98(m，2H)，4.17(t，2H，J＝5.4Hz)，4.71(4.81，s，2H)，6.85-7.00(m，4H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(m，1H)，8.13(s，1H)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-萘-2-基甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物130)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.44(2.42，s，3H)，2.92(m，2H)，3.91(s，3H)，3.95(m，2H)，4.68(4.78，s，2H)，4.77(s，2H)，7.41-7.44(m，2H)，7.50(dd，1h，J＝8.6，1.1Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78-7.83(m，4H)，7.90(m，1H)，8.16(m，1H)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(3-吡啶-4-基丙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物131)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.11(m，2H)，2.46(2.43，s，3H)，2.96(m，2H)，3.06(t，2H，J＝7.7Hz)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，3.98(m，5H)，4.72(4.82，s，2H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，8.00(d，2H，J＝6.6Hz)，8.15(d，1H，J＝1.3Hz)，8.70(d，2H，J＝6.6Hz)；
2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物132)，MS(BioIon)C32H32N8O3m/e計算值576.6；實測值577.5(MH+)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.41(t，2H，J＝7.5Hz)，3.58-3.76(m，4H)，4.05(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝14.9，8.5Hz)，4.61(dd，1H，J＝14.9，3.2Hz)，7.36-7.52(m，4H)，7.66-7.85(m，4H)，8.14(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物133)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.43，s，3H)，2.95(m，2H)，3.70(m，2H)，3.77(t，2H，J＝5.6Hz)，3.95(s，3H)，3.98(m，2H)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，4.71(4.81，s，2H)，6.78-6.89(m，4H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(m，1H)，8.13(d，1H，J＝1.2Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物134)，MS(BioIon)C32H30N7O4m/e計算值590.6；實測值590.7(MH+)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.42(t，2H，J＝7.4Hz)，3.74(t，2H，J＝7.4Hz)，4.00(d，2H，J＝4.2Hz)，4.38(t，1H，J＝11.7Hz)，4.56(dd，1H，J＝12.5，3.5Hz)，7.34-7.51(m，5H)，7.61-7.65(m，2H)，7.72-7.86(m，4H)，8.05(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物135)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)1.69-2.11(m，6H)，2.45(2.43，s，3H)，2.73(m，2H)，2.88(m，1H)，2.95(m 2H)，3.52(t，2H，J＝7.4Hz)，3.97(m，5H)，4.72(4.81，s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.15-7.18(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82-7.86(m，1H)，8.14(d，1H，J＝0.9Hz)；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物136)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.45(2.42，s，3H)，2.95(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(t，2H，J＝5.6Hz)，3.94(s，3H)，3.97(m，2H)，4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，4.71(4.80，s，2H)，6.46-6.54(m，3H)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(m，1H)，8.12(m，1H，J＝1.2Hz)；
2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物137)，2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(3-羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物138)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.09(m，2H)，3.44(t，2H，J＝7.4Hz)，3.58(t，2H，J＝5.6Hz)，3.77(t，2H，J＝7.4Hz)，4.55(t，2H，J＝7.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，7.37-7.55(m，4H)，7.61(d，1H，J＝1.9Hz)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73-7.88(m，4H)，8.11(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-[2-(2-甲氧基)苯氧基乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物139)，MS(BioIon)C29H32N8O5m/e計算值572.62；實測值573.3(MH+)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.58-3.69(m，2H)，3.80(m，5H)，4.07(m，1H)，4.17(t，2H，J＝5.3Hz)，4.47(dd，1H，J＝15.0，8.4Hz)，4.64dd，1H，J＝15.0，3.0Hz)，6.66-7.00(m，4H)，7.38(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.66(d，1H，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，8.24(d，1H，J＝1.5Hz)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2，3-二羥基丙基)-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物140)，MS(BioIon)C33H34N8O3m/e計算值590.7；實測值591.3(MH+)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(2，3-二羥基丙基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物141，MS(BioIon)C29H30N8O6m/e計算值586.6；實測值587.5(MH+)；1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.33(m，1H)，3.81(m，5H)，3.98(d，2H，J＝4.5Hz)，4.18(t，2H，J＝5.4Hz)，4.38(t，1H，J＝12.0Hz)，4.57(dd，1H，J＝12.0，3.5Hz)，6.85-7.00(m，4H)，7.30(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，8.14(d，1H，J＝1.5Hz)；
2-[5-(1-亞氨基乙基)氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-3-(2，3-二羥基)丙基-N-[2-(2-甲氧基)苯氧基乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物142)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)2.28(s，3H)，3.64(m，2H)，3.80(s，3H)，3.79-3.85(m，2H)，4.05(m，1H)，4.18(t，2H，J＝5.4Hz)，4.46(dd，1H，J＝15.0，8.7Hz)，4.62-4.66(m，3H)，6.86-7.00(m，4H)，7.53(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77-7.80(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝8.4，1.4Hz)，8.21(d，1H，J＝1.4Hz)；2-{2-[2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(化合物143)，MS(BioIon)C28H28N8O4m/e計算值540.56；實測值541.4(MH+)；2-{2-[2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸(化合物144)；3-{2-[2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(化合物145)，MS(BioIon)C28H28N8O4m/e計算值540.5；實測值541.4(MH+)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-[2-(2，6-二甲氧基)苯氧基乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物146)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.71(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(s，6H)，4.01(s，3H)，4.13(t，2H，J＝5.3Hz)，6.63(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(t，1H，J＝8.4Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，7.63(d，1H，J＝1.9Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝8.6Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，8.21(d，1H，J＝1.5Hz)；2-(5-胍基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物147)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.57-3.69(m，2H)，3.80(m，5H)，4.05(m，1H)，4.17(t，2H，J＝5.4Hz)，4.45(dd，1H，J＝15.0，8.7Hz)，4.58-4.65(m，3H)，6.85-7.00(m，4H)，7.50(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝1.5Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.5，1.4Hz)，8.19(d，1H，J＝1.4Hz)；
2-(5-亞氨基甲基氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-[2-(2-甲氧基)苯氧基乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物148)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.58-3.70(m，2H)，3.81(m，5H)，4.06(m，1H)，4.19(t，2H，J＝5.4Hz)，4.46(dd，1H，J＝15.0，8.7Hz)，4.64(dd，1H，J＝15.0，3.0Hz)，4.69(4.73，s，2H)，6.86-7.01(m，4H)，7.51(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76-7.79(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝8.6，1.3Hz)，7.96(8.12，s，1H)，8.21(d，1H，J＝1.3Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-羥基-2-喹啉-4-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物149)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.60(dd，1H，J＝13.8，7.5Hz)，3.97-4.06(m，4H)，5.99(dd，1H，J＝7.5，3.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.7，2.0Hz)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.99(m，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，8.33(d，1H，J＝5.7Hz)，8.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(d，1H，J＝5.7Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物150)，MS(BioIon)C29H28N10O3m/e計算值564.6；實測值565.5(MH+)；2-{2-[2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(化合物151)，MS(BioIon)C28H26N8O5m/e計算值554.5；實測值554.8(MH+)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2-羥基)乙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物152)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.44(t，2H，J＝7.4Hz)，3.77(t，2H，J＝7.4Hz)，3.95(t，2H，J＝4.9Hz)，4.56(t，2H，J＝4.9Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.40-7.54(m，4H)，7.61(d，1H，J＝1.8Hz)，7.67-7.89(m，5H)，8.09(d，1H，J＝1.2Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-[2-(3-氧代-2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物153)，2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(2-羥基乙基)-N-(2-萘-2-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物154)，1H-NMR(300Mhz，CD3OD)3.42(t，2H，J＝7.3Hz)，3.75(t，2H，J＝7.3Hz)，4.48-4.51(m，2H)，7.29(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，7.38-7.52(m，4H)，7.58(d，1H，J＝1.9Hz)，7.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.71-7.76(m，3H)，7.86(d，1H，J＝8.6Hz)，8.06(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.1Hz)；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物155)，2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(3-羥基丙基)-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物156)，2-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物157)，2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物158)，MS(BioIon)C31H30N8O1m/e計算值530.6；實測值531.1(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物159)，MS(BioIon)C33H29N7O1m/e計算值539.6；實測值540.1(MH+)；2-{1-[5-(2-氨基咪唑-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物160)，MS(BioIon)C33H30N8O1m/e計算值554.7；實測值555.2(MH+)；1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)-3-羥基-1-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3，4-二氫-1H-2-氧雜-4a，9-二氮雜芴-6-羧醯胺(化合物161)，2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(4-羥基丁基)-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物162)，MS(BioIon)C34H36N8O2m/e計算值588.7；實測值589.3(MH+)；3-[2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-6-(2-萘-1-基乙基氨基甲醯基)苯並咪唑-1-基]丙烷-1-磺酸(化合物163)，MS(BioIon)C33H34N8O4Sm/e計算值638.7；實測值639.2(MH+)；
3-[2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-6-(2-萘-1-基乙基氨基甲醯基)苯並咪唑-1-基]丙烷-1-磺酸(化合物164)，MS(BioIon)C35H33N7O4S m/e計算值647.8；實測值648.2(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物165)，MS(BioIon)C33H34N8O1m/e計算值558.7；實測值559.6(MH+)；2-[1-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物166)，MS(BioIon)C29H26N6O1m/e計算值474.6.實測值475.2(MH+)；2-{5-[1-(N-甲基亞氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物167)，MS(BioIon)C31H33N7O m/e計算值519.71；實測值520.9(MH+)；亞氨基(2-{1-[1-甲基-6-(2-萘-1-基乙基氨基甲醯基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)乙酸(化合物168)，MS(BioIon)C31H31N7O3m/e計算值549.6；實測值550.2(MH+)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物169)，MS(BioIon)C31H33N7O1m/e計算值519.6；實測值520.3(MH+)；2-{1-[5-(N-甲基脒基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物170)，MS(BioIon)C31H34N8O1m/e計算值534.7；實測值535.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物171)，MS(BioIon)C29H30N8O5m/e計算值570.6；實測值571.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)間苯二酸(化合物172)，MS(BioIon)C29H30N8O5m/e計算值570.6；實測值571.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-羥基乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)-6-甲氧基苯甲酸(化合物173)，MS(BioIon)C29H30N8O6m/e計算值586.6；實測值587.2(MH+)；
2-[2-(2-{1-[5-(N-乙醯基胍基)-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物174)，MS(BioIon)C31H32N8O5m/e計算值596.6；實測值597.2(MH+)；2-{1-[5-(N，N-二甲基脒基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物175)；2-{1-[5-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物176)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-N-乙基-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物177)；2-[2-(2-{1-[5-(N-乙醯基胍基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物178)；MS(BioIon)C30H30N8O5m/e計算值582.6；實測值583.3(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-氨基環丙基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物179)；MS(BioIon)C30H30N6O4m/e計算值538.6；實測值539.3(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-(3-甲基丁基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物180)；MS(BioIon)C26H29N7O1m/e計算值455.6；實測值456.2(MH+)；2-(1H-苯並咪唑-2-基乙基)-3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物181)；MS(BioIon)C26H25N5O2m/e計算值439.5；實測值440.2(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物182)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物183)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物184)；N-乙基-2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物185)；MS(BioIon)C23H23N7O1m/e計算值413.5；實測值414.1(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物186)；MS(BioIon)C24H25N7O2m/e計算值443.5；實測值444.2(MH+)；1-(2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)-4-甲基戊酸(化合物187)；MS(BioIon)C27H29N7O3m/e計算值499.6；實測值500.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物188)；MS(BioIon)C30H27N7O4m/e計算值549.6；實測值550.2(MH+)；2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)-4-甲基戊酸(化合物189)；2-{1-[5-(N，N-二甲基脒基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物190)；MS(BioIon)C39H34N8O4m/e計算值558.6；實測值559.3(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(2-羧基-1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物191)；MS(BioIon)C29H31N7O6m/e計算值573.6；實測值530.3(MH+)；CO2損失；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物192)；MS(BioIon)C32H31N7O5m/e計算值593.6；實測值594.2(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物193)；MS(BioIon)C26H29N7O3m/e計算值487.6；實測值488.2(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物194)；3-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物195)；MS(BioIon)C28H28N8O4m/e計算值540.6；實測值541.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物196)；MS(BioIon)C30H32N8O5m/e計算值584.6；實測值585.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(3-磺基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物197)；MS(BioIon)C30H32N8O7S m/e計算值648.7；實測值649.6(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(3-磺基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物198)；MS(BioIon)C32H31N7O7S m/e計算值657.7；實測值658.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-3-甲基-3H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物199)；MS(BioIon)C31H29N7O4m/e計算值563.6；實測值564.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2-羥基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物200)；MS(BioIon)C32H31N7O5m/e計算值593.6；實測值594.3(MH+)；2-{2-[2-(1-{5-[1-(N-羥基亞氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基}乙基)-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酸(化合物201)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物202)；MS(BioIon)C30H32N8O4m/e計算值568.6；實測值569.5(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(化合物203)；MS(BioIon)C28H36N8O4m/e計算值549.0；實測值548.2(MH+)；
4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}丁酸乙酯(化合物204)；MS(BioIon)C25H30N8O3m/e計算值490.57；實測值491.3(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-四唑-1-基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物205)；MS(BioIon)C28H28N12O2m/e計算值564.56；實測值565.3(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物206)；MS(BioIon)C31H33N7O4m/e計算值567.6；實測值568.4(MH+)；4-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物207)；MS(BioIon)C30H32N8O4m/e計算值568.6；實測值569.4(MH+)；5-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)間苯二甲酸(化合物208)；MS(BioIon)C29H28N8O6m/e計算值584.6；實測值585.3(MH+)；4-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物209)；MS(BioIon)C28H28N8O4m/e計算值540.6；實測值541.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-(2-羥基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物210)；MS(BioIon)C30H32N8O5m/e計算值584.6；實測值585.4(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物211)；MS(BioIon)C30H29N7O2m/e計算值535.6；實測值536.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物212)；MS(BioIon)C27H26N8O4m/e計算值526.6；實測值527.2(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物213)；MS(BioIon)C29H27N7O2m/e計算值505.6；實測值506.2(MH+)；
2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物214)；MS(BioIon)C29H25N7O4m/e計算值535.6；實測值536.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物215)；MS(BioIon)C31H34N8O4m/e計算值582.7；實測值583.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]-4-甲基苯甲酸(化合物216)；MS(BioIon)C29H30N8O4m/e計算值554.6；實測值555.5(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸酯(化合物217)；MS(ESI)C26H32N8O4m/e計算值520.58；實測值521.3(MH+)；2-(2-{2-[5-(N-甲基脒基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物218)；MS(BioIon)C30H31N7O4m/e計算值553.6；實測值554.3(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-(3-磺基丙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物219)；MS(BioIon)C30H35N7O7m/e計算值637.7；實測值638.3(MH+)；2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)-4-甲基戊酸乙酯(化合物220)；2-{2-[2-(1-{5-[1-(N-羥基亞氨基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基}苯甲酸乙酯(化合物221)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物222)；MS(BioIon)C27H27N5O3m/e計算值469.5；實測值469.5(MH+)；2-[1-(6-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸2-(2-乙氧基羰基苯氧基)乙基酯(化合物223)；MS(BioIon)C28H32N8O5m/e計算值560.62；實測值561.3(MH+)；4-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}丁酸(化合物224)；MS(BioIon)C23H26N8O3m/e計算值462.52；實測值462.8(MH+)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-[2-(2-四唑基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物225)；MS(ESI)C28H31N11O2m/e計算值553.6；實測值553.6(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸異丙基酯(化合物226)；MS(BioIon)C33H33N7O4m/e計算值591.3；實測值591.4(MH+)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-[2-(3-四唑基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物227)；MS(BioIon)C28H31N11O2m/e計算值553.59；實測值553.5(MH+)；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-[2-(4-四唑基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物228)；MS(ESI)C28H31N11O2m/e計算值553.59；實測值553.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基苯甲酸環己基酯(化合物229)；MS(ESI)C36H37N7O4m/e計算值631.3；實測值631.5(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(N-甲基脒基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物230)；MS(BioIon)C28H27N7O4m/e計算值525.6；實測值525.5(MH+)；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基氨基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸(化合物231)；MS(BioIon)C29H29N7O4m/e計算值539.6；實測值539.8(MH+)；2-(3-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基}丙氧基)苯甲酸(化合物232)；MS(BioIon)C27H30N8O4m/e計算值530.60；實測值531.7(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基甲醯基氧基}乙氧基)苯甲酸(化合物233)；MS(BioIon)C26H28N8O5m/e計算值532.56；實測值533.2(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物234)；MS(BioIon)C33H33N7O5m/e計算值607.3；實測值607.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸異丁基酯(化合物235)；MS(BioIon)C34H35N7O4m/e計算值605.3；實測值605.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯(化合物236)；MS(BioIon)C35H37N7O6m/e計算值651.3；實測值651.3(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丁基酯(化合物237)；MS(BioIon)C34H35N7O4m/e計算值605.3；實測值605.4(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(3-氧代-2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物238)；MS(BioIon)C28H26N6O3m/e計算值494.2；實測值494.5(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物239)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物240)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-異丙氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物241)；MS(BioIon)C29H31N5O3m/e計算值497.2；實測值497.6(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物242)；MS(BioIon)C27H27N5O2m/e計算值453.2；實測值453.5(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物243)；MS(BioIon)C28H29N5O3m/e計算值483.2；實測值483.5(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物244)；MS(BioIon)C28H30N8O3m/e計算值526.6；實測值526.8(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物245)；MS(BioIon)C28H33N9O4m/e計算值559.6；實測值559.6(MH+)；2-(2-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物246)；MS(BioIon)C30H31N5O4m/e計算值541.6；實測值541.5(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物247)；MS(BioIon)C29H30N8O4m/e計算值554.6；實測值555.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物248)；MS(BioIon)C28H28N8O4m/e計算值540.6；實測值541.3(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物249)；MS(BioIon)C28H29N9O3m/e計算值539.6；實測值540.5(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基-4-氯苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物250)；MS(BioIon)C28H28N9O3Cl m/e計算值574.0；實測值574.2(MH+)；4-氯-2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物251)；MS(BioIon)C28H27N8O4Cl m/e計算值575.0；實測值575.2(MH+)；5-氯-2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物252)；MS(BioIon)C28H27N8O4Cl m/e計算值575.0；實測值575.2(MH+)；6-氯-2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物253)；MS(BioIon)C28H27N8O4Cl m/e計算值575.0；實測值575.2(MH+)；4，6-二氯-2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物254)；MS(BioIon)C28H26N8O4Cl2m/e計算值609.5；實測值609.1(MH+)；2-(2-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物255)；MS(BioIon)C29H29N5O4m/e計算值511.6；實測值512.2(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-{2-[2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲矽烷基乙基)-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]乙基}-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物256)；MS(BioIon)C34H40N10O3Si m/e計算值664.8；實測值665.4(MH+)；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-{2-[2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]乙基}-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物257)；MS(BioIon)C29H28N10O3m/e計算值564.6；實測值565.2(MH+)；2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物258)；MS(BioIon)C27H24N6O2m/e計算值454.5；實測值465.1(MH+)；5-(2-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)間苯二甲酸(化合物259)；MS(BioIon)C28H25N5O6m/e計算值527.5；實測值528.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(化合物260)；MS(BioIon)C32H35N5O6m/e計算值585.7；實測值585.4(MH+)；2-(2-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸(化合物261)；MS(BioIon)C29H29N9O4m/e計算值531.6；實測值531.5(MH+)；2-[1-(1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物262)；MS(BioIon)C26H26N6O3m/e計算值470.54；實測值471.4(MH+)；2-[1-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物263)；MS(BioIon)C27H26N5O3Fm/e計算值487.54；實測值488.1(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-(2-四唑-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物264)；MS(ESI)C24H23N11Om/e計算值481.47；實測值482.6(MH+)；2-[1-(4-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物265)；MS(BioIon)C27H27N5O4m/e計算值485.59；實測值486.3(MH+)；2-[1-(4-氨基苯並噁唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物266)；MS(BioIon)C27H27N5O4m/e計算值485.59；實測值486.1(MH+)；3-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-6-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲醯基]苯並咪唑-1-基}丙烷-1-磺酸(化合物267)，MS(BioIon)C29H31N5O6S m/e計算值577.66；實測值577.4(MH+)；3-{2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-6-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲醯基]苯並咪唑-1-基}丙烷-1-磺酸(化合物268)，MS(BioIon)C32H33N7O6S m/e計算值643.72；實測值644.6(MH+)；2-[2-(2-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-基)乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物269)；MS(BioIon)C32H35N5O5m/e計算值569.66；實測值570.5(MH+)；2-[1-(5-咪唑-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄基酯(化合物270)；MS(BioIon)C29H30N8O6m/e計算值586.6；實測值587.2(MH+)；2-(4-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-氧代丁氧基)苯甲酸乙酯(化合物271)；1-{2-[1-(1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基}-4-(2-甲氧基苯氧基)丁-1-酮(化合物272)；
2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺(化合物273)；N-[3-(2-乙氧基苯基)丙基]-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物274)，MS(BioIon)C29H31N5O3m/e計算值497.62；實測值497.4；N-[3-(2-丁氧基苯基)丙基]-2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物275)，MS(BioIon)C31H35N5O3m/e計算值525.65；實測值526.3；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-N-[3-(2-丙氧基苯基)丙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物276)，MS(BioIon)C30H33N5O3m/e計算值511.62；實測值512.3；2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-{2-[2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯氧基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺(化合物277)，MS(BioIon)C29H27N7O4m/e計算值538.1；實測值537.58；2-(2-{2-[1-(4-氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物278)；MS(ESI)C29H28N5O5F m/e計算值545.57；實測值545.6；2-(2-{2-[1-(4-氟-5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸(化合物279)；MS(BioIon)C27H24N5O5F m/e計算值517.52；實測值517.4；2-(2-{2-[1-(6-氟-4-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物280)；MS(BioIon)C29H28N5O5F m/e計算值545.57；實測值545.9；2-(2-{2-[1-(6-氟-4-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸(化合物281)；MS(BioIon)C27H24N5O5F m/e計算值517.52；實測值517.6；2-(2-{2-[1-(4，5-二氟-7-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物282)；MS(BioIon)C29H27N5O5F2m/e計算值563.56；實測值563.9；和2-(2-{2-[1-(4，5-二氟-7-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸(化合物283)；MS(ESI)C29H27N5O5F2m/e計算值536.1；實測值535.51。
實施例13體外類胰蛋白酶抑制測定將純化的類胰蛋白酶溶於溶劑混合物中製備類胰蛋白酶溶液(60g/ml)。所用類胰蛋白酶來自於人肺或皮膚組織製劑或人肥大細胞系(HMC-1)或市售，如ICN Biomeidals，Irvine，California，AthensResearch Technology，Athens，Georgia等，所述溶劑混合物包括10mM 2-N-嗎啉代乙烷磺酸、2mM CaCl2、20％甘油和50g/ml肝素。底物溶液包括2mM得自Sigma公司的合成三肽(甲苯磺醯基-Gly-Pro-Lys-對-硝基醯苯胺)。實驗化合物溶液如下製備將貯存液(1mg實驗化合物溶於200μl二甲亞碸(DMSO)中)十倍稀釋於測定緩衝液(包括Tris-HCl(pH 8.2)，50mM；NaCl，100mM；0.05％聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酯(Tween-20)；和氯化鋅，150μM)中，然後再在10％DMSO測定緩衝液中做七次額外的三倍稀釋。
從實驗化合物溶液的八個稀釋液中的每個中取出等分試樣(50μl)，加入到96孔U-形微滴定板各自的孔中。將類胰蛋白酶溶液(25μl)加入到各個孔中，在室溫下將溶液混合1小時。加入底物溶液(25μl)以起始酶反應並立即把微滴定板移到UV/MAX KineticMicroplate Reader(Molecular Devices)下。接著在405納米下色譜測定生色物質的水解5分鐘。用動態分析軟體(BatchKi；Peter Kuzmic，University of Wisconsin，Madison，WI)從進行曲線(progress curve)計算起始速度。用標準數學模型從酶解進行曲線計算表觀抑制常數(Ki)。
應用本申請描述的程序或本領域技術人員所知曉的方法，測定了以下的本發明的化合物的類胰蛋白酶抑制活性化合物1，Ki＝0.09μM；化合物12，Ki＝29μM；化合物26，Ki＝33μM；化合物27，K1＝0.6μM；化合物28，Ki＝0.00007μM；化合物29，Ki＝0.0008μM；化合物30，Ki＝0.009μM；化合物37，Ki＝0.002μM；化合物42，Ki＝0.008μM；化合物43，Ki＝0.002μM；化合物74，Ki＝0.006μM；化合物75，Ki＝0.03μM；化合物80，Ki＝0.01μM；化合物81，Ki＝0.01μM；化合物84，Ki＝2.6μM；化合物102，Ki＝0.00007μM；化合物112，Ki＝0.00005μM；化合物115，Ki＝0.003μM；化合物116，Ki＝0.006μM；化合物117，Ki＝0.008μM；化合物126，Ki＝0.008μM；化合物127，Ki＝0.006μM；化合物128，Ki＝0.002μM ；化合物169，Ki＝0.001μM ；化合物132，Ki＝0.00002μM ；化合物134，Ki＝0.00002μM；化合物138，Ki＝0.0002μM；化合物152，Ki＝0.0005μM；化合物182，Ki＝0.004μM ；化合物194，Ki＝0.009μM；化合物203，Ki＝0.008μM；化合物225，Ki＝0.008μM；化合物249，Ki＝0.0007μM；化合物250，Ki＝0.0004μM；化合物251，Ki＝0.0008μM；和化合物252，Ki＝0.0004μM。
實施例14哮喘病的綿羊模型哮喘病的過敏綿羊模型被用來評價本發明的化合物的抗哮喘病作用。這些方法先前已被公布(見Abraham et al.(1983)Am.Rev.Respir.Dis.128839-844；Allegra et al.(1983)J.Appl.Physiol.55726-730；Russi et al.(1985)J.Appl.Physiol.591416-1422；Soler et al.(1989)J.Appl.Physiol.67406-413)。每隻羊都做為自己的對照。這些動物的體重分布在20-50千克範圍內。
在這些研究中，把1mg化合物13溶解於3ml蒸餾水中，在抗原攻擊前0.5小時、攻擊後4小時和24小時把此溶液做為氣霧劑來施用(總劑量＝1mg；n＝3)。這些實驗的結果簡列於圖1。
在對照組和藥物實驗組中，在抗原攻擊後24小時，綿羊發展出導氣管的超反應性。用PC400，即帶來SRL400％增加的卡巴可濃度來表示導氣管的超反應性；因而，PC400的降低就表示著超反應性。發現化合物13能阻止超反應性的開始。如圖2所示，此化合物能將PC400基本維持在基線上15個呼吸單位。在空白對照組的動物中，呼吸單位數目降至7個。因而，用化合物13的治療將在被抗原攻擊的綿羊中導致導氣管功能的顯著改善。
因而，本發明提供能對免疫介導的炎症紊亂阻止和治療有用的化合物和組合物，特別是那些與呼吸道相關聯的疾病，如哮喘病和與慢性哮喘病相關聯的超反應性階段，還有過敏性鼻炎。本發明也被認識到提供了一種治療對本發明的化合物敏感的免疫介導的炎症紊亂的方法。
應該理解的是，本文的以上描述是用於說明而不是用於限制本發明的。許多實施方案對於閱讀了上述說明書後的本領域的普通技術人員來說是顯而易見的。因此，本發明的範圍不應由參閱上述說明書來確定，而應由所附的權利要求書以及這些權利要求所覆蓋的全部範圍來確定。
權利要求
1.結構式I的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽
其中n1是0或1；n2是0、1、2、3或4；n3是0、1、2、3或4；A與B一起包括含有8-12個環上原子的稠合雜雙環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X1和X2是芳族環的兩相鄰的環上成員，並且X1是選自-N＝、-NR5-、-O-和-S-的雜原子結構部分，其中R5是氫、(C1-C6)烷基或雜(C2-C6)烷基；C包括含有8-18個環上原子的稠合雜多環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X4和X5是芳族環的兩相鄰環上成員，X5是選自-N＝、-NR6-、-O-和-S-的雜原子結構部分，其中R6是氫、選自(C1-C8)烷基或雜(C2-C12)烷基的基團，該基團任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-C6)鏈烷醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氧基、C1-C6)烷基氧基羰基、(C1-C6)烷基氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C6-C14)芳基、滷素、雜(C5-C14)芳基、羥基和磺基的取代基所取代；或如以下所定義以及其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生基團；X3是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR7-或-CR7R8-，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C12)烷基或與R6一起形成(C2-C4)亞烷基或雜(C2-C4)亞烷基，並且R8是氫、(C1-C6)烷基或羥基或與R7一起形成(C2-C6)亞烷基或(C1-C6)烷叉基，其中包括R7和/或R8的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被選自(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烷醯氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、滷素和羥基的1至3個取代基所取代；R1是氨基(N1-4)吡咯烷基、氨基(N1-4)吡咯基、(N1-4)吡咯烷基、(N1-4)吡咯基、氨基甲醯基、氰基、-(CH2)xNHC(NR9)R9、-(CH2)xNHC(NH)NR9R9、-C(NR9)R9-、-C(NH)NHR10-、-C(NH)NR10R10或-(CR11R11)yNH2並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中x是0或1，y是0、1、2或3，各R9獨立地是氫或(C1-6)烷基，各R10獨立地是(C1-6)烷基，並且各R11獨立地是氫、(C1-3)烷基或與另一個R11和碳原子(兩者都與該碳原子相連)一起形成環丙基，其中屬於R1的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代。各R2獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、(C1-6)烷氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、滷素或羥基並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中屬於R2的任何脂族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代；各R3獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、氰基、滷素、全滷(C1-6)烷基或羥基並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子；以及R4是-R12-、-OR12、-N(R13)R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2OR12、-S(O)2N(R13)R12、-N(R13)S(O)2R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)R12、-OC(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)OR12、-(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12、-OP(O)(OR13)OR12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子，其中z是0、1、或2，R12是-R15或-X6-(R15)n15，其中n15是1或2，X6是(C1-0)亞烷基，環(C3-6)亞烷基、雜(2-10)亞烷基或雜環(C3-10)亞烷基並且各R15獨立地是氫、(C6-14)芳基、環(C3-14)烷基、多環(C6-14)芳基、雜多環(C6-14)芳基、雜環(C3-14)烷基、雜(C5-14)芳基或如以下所定義，R13是氫、(C1-6)烷基或雜(C2-6)烷基；R14是氫、(C1-6)烷基或與X6和R15一起形成(C3-4)亞烷基；屬於R4的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被1-5個獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、氨基、(C6-10)芳基磺醯基、氨基甲醯基、羧基、氰基、胍基、滷素、羥基、巰基和脲基的取代基所取代；和屬於R15的任何芳族結構部分任意性地被1-3個獨立地選自氰基、胍基、滷素、滷素取代的(C1-8)烷基、-R16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-S(O)2N(R13)R16、-C(O)R16、-C(O)OR16和-C(O)N(R13)(R16)的取代基所取代，其中R13如以上所定義並且R16是氫、任選單取代的(C1-8)烷基(其中所述任選取代基是(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、三(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、羥基或磺基)、環(C3-6)烷基、雜(C1-8)烷基、雜(C5-6)芳基、雜環(C3-6)烷基或苯基；前提條件是當n2是0或R2是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基，n3是0或R3是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基並且R4是氫、(C1-10)烷基或(C1-6)烷氧基時，n1不是0。
2.權利要求1的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，其中A含有5個環上成員，B含有6個環上成員，X1和X5是噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環上的相鄰成員。
3.權利要求2的化合物，它是式II的化合物
其中虛線獨立地表示可有可無的鍵；各R2獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、滷素或羥基；各R3獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、滷素或羥基；X3是-C(O)-或-CR7R8-；X8是-CH(R1)n1-或-C(R1)n1＝，其中R1是氨基(N1-4)吡咯烷基、氨基(N1-4)吡咯基、(N1-4)吡咯烷基、(N1-4)吡咯基、-NHC(NH)NR9R9、-C(NR9)R9、-C(NH)NHR10、-C(NH)NR10R10或-(CR11R11)yNH2，或X8是-N＝或-NH(R1)n1-，其中R1是-C(NR9)R9、-C(NH)NHR10或-C(NH)NR10R10，其中各R9獨立地是氫或(C1-6)烷基且各R10獨立地是(C1-6)烷基；以及X9是-CH(R4)-或-C(R4)＝，其中R4是-R12、-OR12、-N(R13)R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、S(O)2OR12、-S(O)2N(R13)R12、-N(R13)S(O)2R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)R12、-OC(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)OR12、-(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12、-OP(O)(OR13)OR12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12，或X9是-N＝或-N(R4)-，其中R4是-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-OC(O)N(R13)R12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12。
4.權利要求3的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，其中R5是氫或(C1-4)烷基，R6是氫或(C1-4)烷基，該烷基任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-4)烷氧基、羥基和磺基的取代基所取代，R7是氫或甲基且R8是氫、甲基或羥基；X8是-C(R1)n1＝，其中R1是氨基甲基、1-氨基環丙基、2-氨基咪唑-1-基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、咪唑基、四唑基、-(CH2)xNHC(NR9)R9、-(CH2)xNHC(NH)NR9R9或-C(NR9)R9，其中各R9獨立地是氫或甲基，或X8是-N(R1)n1-，其中R1是-C(NR9)R9、-C(NH)NHR10或-C(NH)NR10R10，其中各R9獨立地是氫或甲基且各R10是甲基，其中屬於R1的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被1-2個獨立地選自甲基磺醯基和羧基的取代基所取代；X9是-C(R4)＝、其中R4是-R12、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12，其中R13和R14獨立地是氫或(C1-6)烷基；R12是-R15或-X6-(R15)n15，其中X6是(C1-10)亞烷基或雜(C2-10)亞烷基且各R15獨立地是氫、(C6-14)芳基、環(C3-14)烷基、多環(C6-14)芳基、雜多環(C6-14)芳基、雜環(C3-14)烷基或雜(C5-14)芳基；屬於R4的任何脂族和脂環族結構部分任意性地被1-5個獨立地選自(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基、氨基甲醯基、羧基和羥基的取代基所取代；和屬於R15的任何芳族結構部分任意性地被1個至3個獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、環(C3-6)烷氧基、滷素、雜(C1-8)烷基、羥基、雜(C1-8)烷基羰基、雜(C5- 6)芳基和三氟甲基的取代基所取代。
5.權利要求4的化合物；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，其中A與B一起包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基，其中n2是0，R1是-C(NR9)R9且R5是氫，或A與B一起包括1H-苯並咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基，其中R1是氨基甲基或胍基且各R2獨立地是滷素或羥基；C包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基或1H-苯並咪唑-2-基，其中R4是-C(O)X6-R15、-C(O)OX6-R15或-C(O)NHX6-R15，其中X6是(C1-4)亞烷基或雜(C2-4)亞烷基且R15是(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基、多環(C6-10)芳基、雜(C5-10)芳基、雜(C5-10)芳氧基或雜多環(C6-14)芳基；和屬於R15的任何芳族結構部分被1-3個獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基羰基、羧基、氨基甲醯基、滷素、羥基和四唑-1-基的取代基所取代。
6.權利要求5的化合物，其中A與B一起包括1H-苯並咪唑-2-基且各R2獨立地是滷素或羥基；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
7.權利要求6的化合物，其中n1是0；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
8.權利要求7的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，所述化合物選自2-(2-{2-[1-(4，6，7-三氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸；2-(2-{2-[1-(5，6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丁酯；2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸丙酯；和2-(2-{2-[1-(5-羥基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基}乙氧基)苯甲酸異丁酯。
9.權利要求5的化合物，其中R1是胍基或氨基甲基；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
10.權利要求9的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，所述化合物選自2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(3-{2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基}丙氧基)苯甲酸乙酯；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基羰基)-3-(2，3-二羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(3-羥基)丙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-(2-羥基)乙基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-N-[2-(2-氨基甲醯基-4-氯苯氧基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；4-氯-2-[2-({2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基}氨基)乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-({2-[1-(5-胍基-1H-苯並咪唑-2-基)乙基]-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基}氨基)乙氧基]苯甲酸；2-(5-氨基甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；和2-(5-氨基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺。
11.權利要求5的化合物，其中A與B一起包括4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基且R1是-C(NH)R9；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
12.權利要求11的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽，所述化合物選自2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基羰基]-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-(5-亞氨基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-(2-羥基-2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(2-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基甲基]-3-甲基-N-[2-(4-羥基萘-1-基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸；2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯；和2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-N-[2-(2-四唑基苯氧基)乙基]-3H-苯並咪唑-5-羧醯胺。
13.權利要求12的化合物，它是2-[2-(2-{1-[5-(1-亞氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-基]乙基}-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酸；以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽。
14.包含權利要求1的化合物與可藥用的載體的藥物組合物。
15.根據權利要求14的藥物組合物，進-步包含β-腎上腺素能興奮劑化合物。
16.根據權利要求14的藥物組合物，其中所述β-腎上腺素能興奮劑化合物選自舒喘靈、特普他林、福莫特羅、酚丙喘寧和prenaline。
17.根據權利要求14的藥物組合物，其中該組合物包括可藥用的局部應用載體。
18.根據權利要求14的藥物組合物，其中該組合物包括可藥用的口服載體。
19.根據權利要求14的藥物組合物，其中該組合物包括可藥用的氣霧劑載體。
20.一種氣霧劑裝置，它包括在可藥用載體溶液或乾粉中的權利要求1的化合物，和用於將所述溶液或乾粉轉化成適合吸入的氣霧劑形式的裝置。
21.治療哺乳動物的免疫介導的炎症紊亂的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
22.治療哺乳動物的類風溼性關節炎的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
23.治療哺乳動物的結膜炎的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
24.治療哺乳動物的合胞體病毒感染的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
25.治療哺乳動物的呼吸道所患的免疫介導的炎症紊亂的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
26.製備式I的化合物以及它的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、各種異構體、異構體的混合物和可藥用的鹽的方法，
其中n1是0或1；n2是0、1、2、3或4；n3是0、1、2、3或4；A與B一起包括含有8-12個環上原子的稠合雜雙環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X1是選自-N＝、-O-和-S-的雜原子結構部分，並且X1和X2是噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環上的兩相鄰的環上成員，其中1H-咪唑-2-基環的環上成員可任意性地是-NR5-，其中R5是氫、(C1-C6)烷基或雜(C2-C6)烷基；或C包括含有8-18個環上原子的稠合雜多環基團，其中各環含有5-7個環上成員，各環上原子任意性地是雜原子，X5是選自-N＝、-O-和-S-的雜原子結構部分並且X4和X5是噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基或噻唑-2-基環上的兩相鄰環上成員，其中1H-咪唑-2-基環的環上成員任意性地是-NR6-，其中R6是氫、選自(C1-C8)烷基或雜(C2-C12)烷基的基團，該基團任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-C6)鏈烷醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氧基、C1-C6)烷基氧基羰基、(C1-C6)烷基氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C6-C14)芳基、滷素、雜(C5-C14)芳基、羥基和磺基的取代基所取代；或如以下所定義以及其任何碳環酮、硫代酮和亞氨基酮衍生基團；X3是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR7-或-CR7R8-，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C12)烷基或與R6一起形成(C2-C4)亞烷基或雜(C2-C4)亞烷基且R8是氫、(C1-C6)烷基或羥基或與R7一起形成(C2-C6)亞烷基或(C1-C6)烷叉基，其中屬於R7和/或R8的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被選自(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烷醯氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、滷素和羥基的1至3個取代基所取代；R1是氨基(N1-4)吡咯烷基、氨基(N1-4)吡咯基、(N1-4)吡咯烷基、(N1-4)吡咯基、氨基甲醯基、氰基、-(CH2)xNHC(NR9)R9、-(CH2)xNHC(NH)NR9R9、-C(NR9)R9-、-C(NH)NHR10-、-C(NH)NR10R10或-(CR11R11)yNH2並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中x是0或1，y是0、1、2或3，各R9獨立地是氫或(C1-6)烷基，各R10獨立地是(C1-6)烷基且各R11獨立地是氫、(C1-3)烷基或與另一個R11和碳原子(兩者都與該碳原子相連)一起形成環丙基，其中屬於R1的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代。各R2獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、(C1-6)烷氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、滷素或羥基並鍵接於屬於B的具有有效價態的任何環上原子，其中屬於R2的任何脂族結構部分任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)鏈烷醯氧基、羧基、氨基甲醯基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷基磺醯基和羥基的取代基所取代；各R3獨立地是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、氰基、滷素、全滷(C1-6)烷基或羥基並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子；和R4是-R12-、-OR12、-N(R13)R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2OR12、-S(O)2N(R13)R12、-N(R13)S(O)2R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)R12、-OC(O)N(R13)R12、-N(R13)C(O)OR12、-(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12、-OP(O)(OR13)OR12或-C(O)N(R14)CH(COOH)R12並鍵接於屬於C的具有有效價態的任何環上原子，其中z是0、1、或2，R12是-R15或-X6-(R15)n15，其中n15是1或2，X6是(C1-10)亞烷基、環(C3-10)亞烷基、雜(C2-10)亞烷基或雜環(C3-10)亞烷基且各R15獨立地是氫、(C6-14)芳基、環(C3-14)烷基、多環(C6-14)芳基、雜多環(C6-14)芳基、雜環(C3-14)烷基、雜(C5-14)芳基或如以下所定義，R13是氫、(C1-6)烷基或雜(C2-6)烷基；R14是氫、(C1-6)烷基或與X6和R15一起形成(C3-4)亞烷基；屬於R4的任何脂族或脂環族結構部分任意性地被1-5個獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基亞磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷硫基、氨基、(C6-10)芳基磺醯基、氨基甲醯基、羧基、氰基、胍基、滷素、羥基、巰基和脲基的取代基所取代；以及屬於R15的任何芳族結構部分任意性地被1-3個獨立地選自氰基、胍基、滷素、滷素取代的(C1-8)烷基、-R16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-S(O)2N(R13)R16、-C(O)R16、-C(O)OR16和-C(O)N(R13)R16的取代基所取代，其中R13如以上所定義且R16是氫、任選單取代的(C1-8)烷基(其中所述任選取代基是(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、三(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基氨基甲醯基、二(C1-6)烷基氨基甲醯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、羥基或磺基)、環(C3-6)烷基、雜(C1-8)烷基、雜(C5-6)芳基、雜環(C3-6)烷基或苯基；前提條件是當n2是0或R2是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基，n3是0或R3是(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基和R4是氫、(C1-10)烷基或(C1-6)烷氧基時，n1不是0；該方法包括(a)讓式1的化合物
或其被保護的衍生物，與式2的化合物
或其被保護的衍生物進行反應，其中L是離去基團，D和與之稠合的亞乙烯基部分一起包括含有5-15個環上原子的單環或稠合雙環二價基團，其中各環含有5-7個環上原子且各環上原子任意性地是雜原子，R29是-OH、-NHR6或-SH，其中R6是氫或選自(C1-C8)烷基或雜(C2-C12)烷基的基團，該基團任意性地被一個或兩個獨立地選自(C1-C6)鏈烷醯氧基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、三(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氧基、C1-C6)烷基氧基羰基、(C1-C6)烷基氧基磺醯基、氨基、羧基、氨基甲醯基、(C6-C14)芳基、滷素、雜(C5-C14)芳基、羥基和磺基的取代基所取代，n1、n2、n3、A、B、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R6的定義如上，然後，如果必要，進行去保護；或(b)讓式3的化合物
或其被保護的衍生物，與式4的化合物
或其被保護的衍生物進行反應，其中L是離去基團，R30是-OH、-NHR5或-SH，且n1、n2、n3、B、C、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4和R5的定義如上，然後，如果必要，進行去保護；(c)選擇性地進一步將式I化合物轉化成可藥用鹽；(d)選擇性地進一步將鹽形式的式I化合物轉化成非鹽形式；(e)選擇性地進一步將非氧化形式的式I化合物轉化成可藥用的N-氧化物；(f)選擇性地進一步將式I化合物的N-氧化物形式轉化成其非氧化形式；(g)選擇性地進一步將未衍生的式I化合物轉化成可藥用的前藥衍生物；和(h)選擇性地將式I化合物的前藥衍生物轉化成它的未衍生的形式。
全文摘要
這裡描述了有效防止和治療肥大細胞介導的炎症紊亂的新型化合物、組合物和方法。本發明的優選方面是式Ⅱ的化合物;其中虛線獨立地表示可有可無的鍵;各R
文檔編號A61K31/4184GK1251579SQ97182098
公開日2000年4月26日 申請日期1997年12月1日 優先權日1997年4月7日
發明者蒂莫西·J·丘奇, 尼爾·斯科特·卡特歇爾, 安東尼·R·岡洛夫, 託馬斯·E·詹金斯, 馬丁·S·林澤爾, 喬安·利特瓦克, 肯尼思·D·賴斯, 傑弗裡·R·斯潘塞, 維維安·R·王 申請人:Axys藥物公司