含有活性物質的包衣微粒的製作方法

2023-05-14 21:14:56

專利名稱：含有活性物質的包衣微粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於含活性物質的包衣微粒的包衣材料。所述包衣材料包含氣相成分並且能夠起到調節微粒密度和通過吸收作用於微粒上的衝擊力防止微粒受到損害的雙重作用。本發明還涉及生產此種包衣微粒的方法，諸如這樣的方法，其中在進入包衣室之前對包含氣相成分、包衣材料和任選地溶劑的包衣進料進行加壓。此外，本發明涉及此包衣微粒在多種應用中的用途。
已知的酶顆粒配製技術包括a)噴霧乾燥的產品，其中在噴霧乾燥塔中將液體含酶溶液進行霧化形成小液滴，小液滴在沿乾燥塔下落的途中乾燥形成含酶微粒物質。這種方法可以生產非常小的微粒(Michael S.Showell(編者)；粉末狀去汙劑；表面活性劑科學雜誌(Surfactant Science Series)；1998；vol.71；140-142頁；Marcel Dekker)。
b)分層式產品，其中圍繞預形成的惰性核心微粒包被一層酶，在該技術中，典型地在使預形成的核心微粒流化的流化床設備中，將含酶溶液進行霧化，再使含酶溶液粘附到核心微粒上並乾燥直到在核心微粒表面形成乾燥酶層。如果能夠得到所需尺寸的有用核心微粒就能利用此方法獲得所需尺寸的微粒。對此類產品的說明參見如WO 97/23606。
c)吸附性核心微粒，其中不是圍繞核心包被一層酶，而是將酶吸附在核心表面之上和/或之內。對此方法的說明參見WO 97/39116。
d)壓出產品或製成丸狀的產品，其中將含酶糊狀物壓製成小丸，或在壓力下將其擠壓通過小的開孔並切成微粒，隨後進行乾燥。通常此種微粒的尺寸較大，這是由於製備擠壓孔的材料(通常是帶有鑽孔的板)限制了擠壓孔上可允許施加的壓力降。除此之外，如果使用小的開孔，很高的壓出壓力會使酶糊狀物中的熱生成量增加，這對酶是有害的(Michael S.Showell(編者)；粉末狀去汙劑；表面活性劑科學雜誌(SurfactantScience Series)；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。
e)顆粒狀產品，其中將酶粉末懸浮於熔融蠟中，並例如經旋轉式圓盤噴霧器，將所得懸浮液噴射進入冷卻室，在冷卻室中液滴迅速固化(MichaelS.Showell(編者)；粉末狀去汙劑；表面活性劑科學雜誌(SurfactantScience Series)；1998；vol.71；page 140-142；Marcel Dekker)。在所得產品中，酶均勻地遍布於整個惰性材料中，而不是集中在其表面。文獻US 4,016,040和US 4,713,245也涉及到這個技術。
f)混合制粒產品，其中將含酶液體添加到具有常規制粒成分的乾粉組合物中，液體和粉末以適當比例進行混合，並且隨著液體中的水分被吸收到乾粉中，乾粉中的各成分開始粘合凝聚，微粒增大，這樣就形成了含酶顆粒。對此方法的說明見US 4,106,991(NOVO NORDISK)及相關文獻EP170360 B1(NOVO NORDISK)，EP 304332 B1(NOVO NORDISK)，EP 304331(NOVO NORDISK)，WO 90/09440(NOVO NORDISK)和WO 90/09428(NOVONORDISK)。在可利用各種高剪切力混合器作為制粒機的該方法的特定產品中，可將由酶、填料和粘合劑等組成的顆粒與纖維素纖維混合以加固微粒，得到所謂的T-粒，經加固的微粒更為結實，可釋放出較少的酶塵(見下頁)。
迄今為止，已知的酶製劑有「幹製劑」，即由固體微粒的聚集物組成，和「液體製劑」，即含有酶/酶粒的溶液或懸浮液的液體。
WO01/25322公開了一種泡沫成分，其中包含聚合材料、溶解助劑和活性組分的混合物。
WO01/24990公開了製備泡沫成分的方法，所述的方法包括將粘性混合物從旋轉式擠壓板壓出到接受表面這樣的步驟。
WO01/25323公開了含有聚合材料和活性組分的彈性製品。
此外，我們發現，由於微粒一般按照製備物單位重量中的活性量進行出售，這就需要使用輕的包衣以使活性物質能佔有大多數的重量由此提供高活性物質含量的微粒。
因此本發明的目的是提供能夠降低包衣微粒的粉塵形成並同時能夠降低整個包衣微粒的真實密度的輕量包衣。
本發明提供由包衣和含活性物質的核心微粒組成的包衣微粒，其中包衣含有氣相成分並且用於製備包衣微粒的包衣和方法具有所需要的性質。
本發明還提供包衣微粒的製備方法和含有包衣微粒的組合物及其應用。
本發明的另一方面是提供製備本發明包衣微粒的方法，其包含選自如下的步驟(a)提供含氣相成分的包衣材料並將含有該氣體的包衣材料加於核心微粒上；或(b)提供含產氣成分的包衣材料，將此包衣材料加於核心微粒上然後處理核心微粒使得從產氣成分產生氣體。
此外另一方面是利用含有本發明包衣微粒的組合物清潔物體和改進麵團質量。圖表的簡要說明無圖。發明詳述在處理含活性物質的固體微粒時，一個主要問題是可能對操作此乾燥固體組合物的操作者有害的活性物質粉塵的形成。
雖然可以將活性物質結合在本領域已知的可抑制活性粉塵形成的乾燥固體微粒中，但正如利用已知的Heubach方法所測定到的，事實上活性物質粉塵仍可以從微粒中釋放出來。由此，需要有進一步的改進。
常規微粒通常是固體且易碎，這使得它們在應變作用下易受到損壞。然而，通過利用本發明的包衣包裹微粒，機械彈性「緩衝」材料就被置於含活性物質的核心微粒和引起微粒產生應變的環境之間。定義如本文所用，化合物的「真實密度」這一術語，應解釋為指所述化合物的以單位體積重量表示的密度，這可以通過將已稱重的化合物浸入到不能溶解此化合物的液體中測量液體分散體的體積增加(即被化合物替代的液體體積)來確定。舉例來說，將1克化合物加到體積為10cm3的不能溶解此化合物的液體中，在所述加入後，液體-化合物混合物的體積增加到11cm3，這樣化合物替代了1cm3液體，化合物的真實密度是1g/cm3。液體的真實密度可以計量為已測體積的液體的重量。
本文所用的術語「蠟」，應解釋為熔點位於25-150℃之間的化合物。
本文所用的短語「包衣微粒直徑和核心微粒直徑之間的比率」(以下縮寫為DT/DC)應理解為包含核心微粒和包衣的微粒的直徑除以單獨的核心微粒的直徑。例如，如果直徑為100μm的核心微粒包被上一層200μm厚的包衣，則包衣微粒的直徑是(200+100+200)＝500μm而DT/DC是500μm/100μm＝5。
本文所用的有關包衣的術語「基本上不含有酶」是指每克包衣材料中含有少於5mg的酶。實際上即是，沒有將活性物質添加到包衣進料中。包衣本發明的包衣包含氣相成分。
我們發現通過結合氣相成分，包衣密度降低，並且同時由於包衣中具有可壓縮的氣相，彈性得以增加。尤其是，結合氣相成分的包衣基質可以是固相材料。
氣相成分應理解為指任一種氣體或氣體混合物，如大氣，二氧化碳，氮氣，稀有氣體。特別地，氣相成分是二氧化碳。
氣相成分應該構成包衣材料的至少20％體積(v/v)，尤其是至少40％體積，更尤其是至少60％體積，最尤其是至少80％體積。一般這需要在給定的溫度和壓力下每升包衣材料(溶劑除外)溶解至少0.01，尤其是0.03，更尤其是0.06，甚至更尤其是0.16摩爾的氣體。
包含在包衣中的氣體可以以截留在其它包衣材料基質中的氣泡形式存在。輕球體輕球體是具有低的真實密度的小微粒。具體來說，它們是內部充滿空氣或氣體的中空球形微粒。通常可以通過膨脹固體材料來製備這樣的物質。輕球體可以是無機物類如3MTM的SCOTCHLITETM玻璃泡(中空玻璃球體)，PQ公司的Q-CEL(中空的硼矽酸鹽玻璃微球體)和/或Extendospherese(陶瓷中空球體)。輕球體也可以是有機物類如PQ公司的PM-系列(塑料中空球體)，AKZO Nobel的Expancel(中空塑料球體)和Potters Industries的Luxsil和Sphericel和/或SHELL的Styrocell，後者是聚苯乙烯球體。Styrocell的聚苯乙烯中含有戊烷，其在加熱之後沸騰並使材料膨脹或爆開(此反應類似於玉米種子膨脹變成爆米花的過程)而留下具有低真實密度的輕聚苯乙烯材料。此外，多糖如澱粉或其衍生物也是優選的材料。Biodac是由纖維素(造紙業的廢料)製成的非中空輕型材料的實例，其可以從GranTek Inc獲得。可以將這些材料以單獨的形式或以不同輕型材料混合物的形式包含在本發明顆粒中。其它包衣材料包衣材料還包含適於截留氣相成分的材料基質。這種材料包括但不限於蠟，多肽，和碳水化合物聚合物，它們可形成截留氣體的彈性網。
在此列出的蠟包括熔點位於20-150℃之間的聚合化合物。優選的蠟是熔點在所述範圍內的有機化合物或有機化合物的鹽。在本發明上下文中，術語「蠟」還包括兩個或多個不同種蠟的混合物。此外，蠟或蠟混合物的一個重要特徵是蠟應該(特別是在中性和鹼性溶液中)是水溶性的或水可分散的，所以當將本發明的包衣微粒引入水溶液中，即用水進行稀釋時，蠟應分解和/或溶解，從而使結合在微粒中的活性物質迅速釋放和溶解到水溶液中。水溶性蠟的實例有聚乙二醇(PEG)。因此對於水溶性蠟，蠟的溶解度應該尤其達到75份蠟比25份水，如PEG 1000。可分散在水溶液中的水不溶性蠟有甘油三酯和油。
室溫(25℃)下蠟應處於固態，因此其熔點或熔融範圍(聚合蠟趨向於在一定溫度範圍內發生熔化)應在此溫度之上。蠟尤其可以具有約35℃到約120℃的熔點或熔融範圍。為了能在蠟融解的溫度和含微粒的液體組合物的一般貯藏溫度(20-30℃)之間設置合理差值，優選此下限。此外，可以預期到，當蠟的熔點低於35℃時微粒的製備將是困難的。另一個熔點或範圍在約40℃到約100℃之間，如約50℃到約80℃。在另一實施方案中，蠟應具有約150道爾頓到10,000道爾頓的分子量。
本發明的蠟可以是任一種化學合成的蠟。同樣適當的是它也可以是從自然界分離出來的蠟或其衍生物。因此，本發明的蠟可以選自下列非限制性列表中的蠟。-蠟類型的聚乙二醇，縮寫為PEG。可購買獲得具有不同分子大小的不同PEG蠟，其中低分子PEG也具有低熔點。適宜的PEG的實例有如德國BASF的PEG 1500，PEG 3000，PEG 4000，PEG 6000，PEG 9000。為了滿足蠟和/或酶微粒所需要的真實密度和熔點性質，低熔點蠟和高熔點蠟的混合物也被考慮為本發明的一個非常有用的實施方案。-聚丙烯或聚乙烯或其混合物。-在室溫下呈固態的非離子表面活性劑，如具有高水平的乙氧基基團的乙氧基化脂肪醇，例如BASF的Lutensol AT80，其每分子中含有80個單位的環氧乙烷。作為備選方案，環氧乙烷、環氧丙烷的聚合物或其共聚物是有用的，如嵌段聚合物，例如德國BASF的Pluronic PE 6800。-分離自天然源的蠟，如巴西棕櫚蠟(熔點位於80-88℃)，小燭樹蠟(熔點位於68-70℃)和蜂蠟。其它天然蠟和其衍生物是源自如海洋來源的動物或植物的蠟。此種蠟的實例有氫化公牛脂，氫化棕櫚油，氫化棉籽油和/或氫化大豆油，其中此處所用的術語「氫化」應解釋為使不飽和碳水化合物鏈(例如甘油三酯中)飽和，其中碳＝碳雙鍵被轉化為碳-碳單鍵。氫化棕櫚油可以從如Hobum Oele und Fette GmbH(德國)或Deutche CargillGmbH(德國)商購。-脂肪酸醇，如Condea Chemie GMBH(德國)的線性長鏈脂肪酸醇NAFOL 1822(C18，20，22)，其熔點位於55-60℃之間，真實密度約為0.96g/cm3。-甘油單酯和/或甘油二酯是有用的蠟，如硬脂酸甘油酯，其中硬脂酸是硬脂酸和棕櫚酸的混合物。此種蠟的實例是Danisco Ingredients(丹麥)的Dimodan PM，其真實密度約為1g/cm3。-脂肪酸，如氫化線性長鏈脂肪酸。-石蠟，即固態烴。-微晶蠟。
在其它實施方案中，適用於本發明的蠟可以在併入此處作為參考的C.M.McTaggart等，Int.J.Pharm.19，139(1984)或Flanders等.，DrugDev.Ind.Pharm.13，1001(1987)中找到。
多肽可以選自明膠、膠原蛋白、酪蛋白、脫乙醯殼多糖、聚天冬氨酸和聚穀氨酸。
碳水化合物聚合物可以選自果膠，澱粉，改性澱粉，纖維素，改性纖維素，角叉藻聚糖，阿拉伯樹膠，金合歡膠，黃原膠，刺槐豆膠和瓜耳膠。應用於本發明上下文中的術語「改性澱粉」表示的是，經過某種至少部份的化學修飾，酶修飾和/或物理或物化修飾的澱粉(天然澱粉)，其一般相對於「親本」澱粉表現出改變的性質。
適當的化學修飾包括，但不限於羥基基團的酯化(如通過乙醯化來完成)；羥基基團的醚化；氧化(如通過與氯氣或次氯酸鹽反應來完成)；交聯(如通過與甲醛或表氯醇反應來完成)。
適當的酶修飾包括，舉例來說，利用澱粉降解酶或澱粉修飾酶，例如澱粉酶如α-澱粉酶或葡糖澱粉酶進行處理。
適當的物理或物化修飾包括，尤其是，所謂的糊化作用。此處所用的有關澱粉的術語「糊化的」與本領域的用法一致(參見，如.A.Xu和P.A.Seib，Cereal Chem.70(1 993)，第463-470頁)。
合成聚合物可選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯醯胺，聚磺酸酯，聚羧酸酯，及其共聚物，尤其是水溶性的聚合物或共聚物。包衣中還可以包含一種或多種常用的包衣材料，尤其是在水中可溶的或可分散的材料。常用包衣材料可參見如WO 89/08694，WO 89/08695，EP 270608 B1和/或WO 00/01793中的說明。常用包衣材料的其它實例可以在US 4,106,991，EP 170360，EP304332，EP 304331，EP 458849，EP 458845，WO 97/39116，WO 92/12645A，WO 89/08695，WO 89/08694，WO 87/07292，WO 91/06638，WO 92/13030，WO93/07260，WO 93/07263，WO 96/38527，WO 96/16151，WO 97/23606，US5,324,649，US 4,689,297，EP 206417，EP 193829，DE 4344215，DE 4322229A，DD 263790，JP 61162185 A和/或JP 58179492中找到。
包衣中可以包含選自以下的材料粘合劑、纖維、鹽、水不溶性礦物質、色素、酶穩定劑、蠟或其組合。
包衣中的顆粒材料可以充當成核劑提高氣相形成趨勢。
在具體的實施方案中包衣可以包含-酶穩定劑。如常規用於制粒領域的酶穩定劑或保護劑可以作為包衣的組分。穩定劑或保護劑可分成如下幾類鹼性或中性物質、還原劑、抗氧化劑和/或第一過渡系金屬離子的鹽。每一類都可以與同類或不同類的其它保護劑聯合使用。鹼性保護劑的實例有鹼金屬的矽酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，它們通過活躍地中和如氧化劑提供化學清除效應。還原性保護劑的實例有亞硫酸鹽、硫代亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽或MnSO4，抗氧化劑的實例有甲硫氨酸、丁化羥基甲苯(BHT)、丁化羥基苯甲醚(BHA)。穩定劑尤其可以是硫代硫酸鹽，如硫代硫酸鈉或甲硫氨酸。酶穩定劑還可以是硼酸鹽、硼砂、甲酸鹽、二元和三元羧酸、可逆的酶抑制劑如含有巰基基團的有機化合物或烷基化的或芳基化的硼酸。基於硼的穩定劑的實例可以在WO96/21716中找到，而優選的基於硼的穩定劑是4-甲醯基苯基硼酸或其衍生物，其說明參見WO 96/41859，此處的兩個公開文獻都併入此處作為參考。有用的酶穩定劑的其它實例還有明膠，酪蛋白，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和脫脂乳粉末。保護劑在包衣中的量可以佔包衣的5-40％ w/w，尤其是5-30％，如10-20％。
-增溶劑。在包衣微粒是去汙劑製劑的一種成分的情況下包衣的溶解度是特別重要的。如本領域專業人員所熟知的，許多試劑可以通過多種方法起到提高製劑溶解度的作用，本領域已知的典型試劑可以參見國家標準藥典。因此，核心微粒可任選地含有任何能夠增加包衣微粒溶解度的試劑。
-無機物，如水溶性的和/或不溶性的無機鹽如磨得很細的鹼金屬的硫酸鹽，鹼金屬的碳酸鹽和/或鹼金屬的氯化物，粘土如高嶺土(如SPESWHITETM英文的China Clay)，膨潤土，滑石，沸石，碳酸鈣，和/或矽酸鹽。
-粘合劑，如具有高熔點或不定高熔點的非蠟性質的粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮，糊精，聚乙烯醇，纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素，甲基纖維素或CMC。適宜的粘合劑是糖粘合劑如來自法國Roquette Freres的Glucidex 21DTM。
-纖維材料如纖維形式的純或不純的纖維素。其可以是鋸屑、純的纖維狀纖維素、棉或其它形式的純或不純的纖維狀纖維素。還可以使用基於纖維狀纖維素的助濾劑。幾種品牌的纖維狀纖維素已投入市場，如CEPOTM和ARBOCELLTM。纖維狀纖維素助濾劑的相關實例有Arbocel BFC200TM和Arbocel BC200TM。此外可以使用如EP 304331 B1所述的合成纖維，並且典型的合成纖維可由聚乙烯，聚丙烯，聚酯，尤其是尼龍，聚甲酸乙烯酯，聚(甲基)丙烯酸化合物製成。
-交聯劑如與酶相容的表面活性劑，例如乙氧基化醇，尤其是帶有10到80個乙氧基基團的乙氧基化醇。它們在包衣和核心微粒中都可以存在。
-可以將懸浮劑、介體(用於在如洗滌應用中提高微粒溶解後的漂白作用)和/或溶劑摻入核心微粒中。
-粘度調節劑。粘度調節劑可存在於包衣中。
包衣材料應該通過形成連續的均質層包封核心微粒。
在微粒或顆粒中，根據需要包衣可行使許多功能。因此，舉例來說，包衣可達到一種或多種下列效果(i)進一步減小核心微粒的粉塵形成傾向；(ii)進一步保護核心微粒中的活性物質免受漂白物質/系統(如過硼酸鹽，過碳酸鹽，有機過酸等)的氧化；(iii)微粒被引入液體介質(如水性介質)後按所需要的速率溶解；(iv)為本發明的微粒提供更好的物理強度。
包衣還可以含有一種或多種下列物質氯清除劑、增塑劑、色素、潤滑劑(如表面活性劑或抗靜電劑)和芳香劑。
本發明上下文中，可用於包衣層中的增塑劑包括，例如多羥基化合物如糖、糖醇、甘油、甘油三羥甲基丙烷、新戊二醇、三乙醇胺、單-、二-和三甘醇或分子量低於1000的聚乙二醇(PEG)；尿素，鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸的二丁酯或二甲酯；硫氰酸酯，非離子表面活性劑如乙氧基化醇和乙氧基化磷酸酯和水。
適宜的色素包括，但不限於，細碎的增白劑，如二氧化鈦和高嶺土，有色色素，水溶性著色劑，以及一種或多種色素和水溶性著色劑的組合。
如本文中所用，術語「潤滑劑」是指任何能夠減少表面摩擦，潤滑顆粒表面，減少靜電增加的傾向，和/或減少顆粒的脆性的試劑。潤滑劑也可以通過減少包衣中粘合劑的粘性，在加包衣方法的改進中起到相關作用。因此，潤滑劑可以用作抗凝聚劑和潤溼劑。
適宜的潤滑劑的實例有低分子量的聚乙二醇(PEGs)，乙氧基化脂肪醇和礦物油。潤滑劑尤其可以是礦物油或非離子表面活性劑，更尤其是，該潤滑劑不易與其它包衣材料混溶。
在本發明的一個具體實施方案中，利用如在丹麥專利申請WO00/01793第5-9頁及所給實例所述的具有高恆定溼度的保護性包衣材料給本發明的核心微粒加包衣，此申請特此併入作為參考。
在另一實施方案中，本發明包衣比已知的包衣厚，在這一點上DT/DC是至少1.1，尤其是至少1.5，更尤其是至少2.5，更尤其是至少2，更尤其是至少3，最尤其是至少4。但DT/DC優選低於約100，尤其是低於約50，更尤其是低於25，最尤其是低於10。DG/DC的範圍尤其可以是約4到約6。
包衣層的厚度可以是至少25μm，尤其是厚度可以是至少50μm如至少75μm，至少100μm，至少150μm，至少200μm，至少250μm，或尤其是至少300μm。
在某些實施方案中，包衣可以包括幾個包衣層，每一層都有特定功能。
在一個實施方案中，包衣具有由液體潤滑劑形成的外層。使用潤滑劑的目的是潤滑顆粒以提高顆粒的流動能力，並且進一步抑制操作中單個顆粒發生碰撞時的粉塵形成。
含有氣相成分的包衣材料應具有低於0.8g/cm3，尤其是低於0.6g/cm3，更尤其是低於0.4g/cm3和最尤其是低於0.2g/cm3的真實密度。核心微粒核心微粒包含活性物質。除活性物質外，核心微粒可利用任何能夠為核心材料提供所需要的功能性質的方法或材料進行構建，例如核心可由一旦引入水介質後就能容易地使活性物質釋放出來的材料組成。在一個實施方案中，核心微粒是由微粒載體(I)以及加於載體表面上的活性物質吸附層和/或含酶層(II)構成的，並任選地含有保護性還原劑。在核心材料中甚至還可以有額外的包衣為核心材料提供所需要的功能性質。另一種核心微粒可以是所謂的T-粒，其中活性物質和成粒材料混合形成酶遍布於整個核心中的顆粒，如US 4,106,991實施例1的描述。可利用任何常規方法和非活性材料製備核心微粒。已知的常用核心微粒和材料的實例尤其可參見US4,106,991(優選)，EP 170360，EP 304332，EP 304331，EP 458849，EP 458845，WO 97/39116，WO 92/12645，WO 89/08695，WO 89/08694，WO 87/07292，WO 91/06638，WO 92/13030，WO 93/07260，WO 93/07263，WO 96/38527，WO 96/16151，WO 97/23606，US 5,324,649，US 4,689,297，EP 206417，EP193829，DE 4344215，DE 4322229 A，DD 263790，JP 61162185 A，JP58179492中的描述。
就本發明的一個特定實施方案來說，核心微粒可以根據US 4,106,991中說明的方法通過將一層活性物質加於「安慰劑」載體(不含活性物質的載體)之上進行製備。任選地，額外的活性物質可以吸附在載體表面上。
在本發明一個的特定實施方案中，核心微粒還可以包含如上述有關包衣一節中所描述的保護劑，其尤其以適當量如佔包衣微粒的0.1-1％ w/w，尤其是0.1-0.5％ w/w，如0.33％ w/w的量與活性物質混合。保護劑可以是抗氧化劑，還原劑或其混合物。
在一個實施方案中，本發明的核心微粒含有分散於粘彈性液體基質中的活性物質，其中在錐板式流變儀中在25℃和1Hz的正弦頻率ω下測定時粘彈性液體基質的η′和η″均位於103至1014Pa之間。構成活性物質和任選地其它有用成分所在基質的粘彈性液體原則上可以是任何能夠滿足為本發明粘彈性核心微粒設定的粘性和彈性要求的材料或材料混合物。
尤其是，材料可以是有機粘彈性材料，例如，包含或含有機聚合物和/或單體或由其組成的液體材料。材料如碳水化合物聚合物(如，果膠)、蛋白質(如)、明膠、糖、葡萄糖漿、修飾的植物油或其混合物，可以被轉變成或配製成具有如上所述的粘彈性性質的液體狀態。
尤其是，組成粘彈性液體基質的大多數成分可以是水溶性的。
在一個實施方案中，在錐板流變儀中在25℃和1Hz的正弦頻率ω下測定時粘彈性液體基質具有108到1012Pa，尤其是109到1011Pa的η′和η″。在另一實施方案中，在錐板流變儀中在25℃和1Hz的正弦頻率ω下測定時粘彈性液體基質具有104至1011Pa的η′和η″。
本發明上下文中所使用的術語「液體」應理解為是指材料的一種性質。液體材料被定義為這樣一種材料，當形變力即應變施加到液體材料上時，只要材料發生形變，它就能夠獲得一定量值的應力，即單位面積所受壓力。但一旦形變停止，應力水平立即降低到穩態水平，這總是為精確零值。液體物質不能在液體內部保持或維持持久應力。
如果從形變發生以後到材料中的應力達到精確零值的時間跨度足夠長，則此液體(流體)是粘彈性的。可利用包含兩個參數η′(ω)和η″(ω)的簡單模型對粘彈性液體進行描述，這兩個參數可以容易地在錐板流變儀(如Bohlin流變儀)中相對於不同的正弦頻率ω進行測定。η′(ω)可以解釋為粘彈性液體的彈性，而η″(ω)可以解釋為粘彈性液體的粘性。以度計量的比率δ＝η′(ω)/η″(ω)的正切值，稱為損耗角正切值＝tanδ。此定義在本領域是公認的，參見如Bird R.B.，Armstrong R.C.，HassagerO.″聚合物液體的動力學(Dynamics of polymeric liquids)″，卷1流體力學(Fluid mechanics)，John Wiley and Sons，第六章，特別是實施例6.1.2.1第281頁，1977。當在錐板流變儀(如Bohlin流變儀)中使用1Hz正弦頻率在25℃下測定時，本發明的粘彈性液體具有位於103到1014Pa之間的η′和η″。
應用於本發明的粘彈性液體可以是不含水或至少僅含有極少量水的材料。水可以是與液體成分結合的，或者液體可含有從潮溼環境中吸收的水。因此液體中的水量取決於液體的各成分，各成分的吸溼性和周圍環境的溼度。用於本發明的粘彈性液體可含有低於30％ w/w(重量/重量)的水，尤其是低於20％ w/w的水，尤其是10％ w/w的水，尤其是低於5％ w/w的水，更尤其是低於3％ w/w，更尤其是低於1％ w/w或無法檢測到的水量。
核心微粒尤其應小於700μm或600μm，尤其是在50至500μm之間，如100至400μm，最尤其是200至300μm。
通常核心微粒可以具有低於3g/cm3，優選低於2g/cm3，更優選低於1.5g/cm3的真實密度。
活性物質本發明的活性物質可以是任何同微粒周圍環境分開對其有益的活性成分或活性成分混合物。術語″活性物質″意在包括所有這樣的成分，即，當將本發明微粒應用於某一過程中時，這些成分從微粒中被釋放出來後能夠起到改進此過程的作用。適宜的活性物質是會發生失活和/或能夠引起本發明組合物中其它成分失活的物質。正如所述，活性物質可以以離散的固體微粒形式分散存在於核心微粒中。
活性物質可以是天然無機物(如下文提到的漂白成分)或者有機物。尤其是，活性物質可以是通常對周圍環境非常敏感並能通過埋入微粒中受益的活性生物材料，如來自微生物的材料。尤其是，活性物質可以是肽或多肽如酶。
本發明上下文中，酶可以是任一種酶或不同種酶的組合。因此，當提及「酶」時通常可以理解為包括了一種酶或多種酶的組合。
應理解的是酶變體(例如通過重組技術產生的)包括在術語「酶」的含義之內，此種酶變體的實例被公開在，例如EP 251,446(Genencor)，WO91/00345(Novo Nordisk)，EP 525,610(Solvay)和WO 94/02618(Gist-Brocades NV)。
應用於本說明書及權利要求書中的酶分類的依據是國際生物化學和分子生物學協會命名委員會的建議(1992)，Academic Press，Inc.，1992(Recommendation(1992)of the Nomenclture committee of theInternational Union of Biochemistry and Molecular Biology)。
因此，適於結合在本發明顆粒中的酶的類型包括氧化還原酶(EC1.-.-.-)，轉移酶(EC 2.-.-.-)，水解酶(EC 3.-.-.-)，裂解酶(EC 4.-.-.-)，異構酶(EC 5.-.-.-)和連接酶(EC6.-.-.-)。
在本發明上下文中，氧化還原酶尤其可以是過氧化物酶(EC.1.11.1)，漆酶(EC 1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。商品化氧化還原酶(EC1.-.-.-)的實例有GluzymeTM(來自Novo Nordisk A/S的酶)。其它的氧化還原酶可從其它經銷商處獲得。轉移酶尤其可以是屬於下列任一個亞類的轉移酶a)轉移單碳基團的轉移酶(EC 2.1)；b)轉移醛或酮殘基的轉移酶(EC 2.2)；醯基轉移酶(EC 2.3)；
c)糖基轉移酶(EC 2.4)；d)轉移除甲基基團外的烷基或芳基基團的轉移酶(EC 2.5)；以及e)轉移含氮基團的轉移酶(EC 2.6)。
可用於本發明中的轉移酶的一個實例是轉穀氨醯胺酶(蛋白質-穀氨醯胺γ-穀氨醯轉移酶；EC 2.3.2.13)。
適宜的轉穀氨醯胺酶的其它實例參見WO 96/06931(Novo NordiskA/S)的說明。
在本發明上下文中水解酶尤其可以是羧酸酯水解酶(EC 3.1.1.-)如脂肪酶(EC 3.1.1.3)；植酸酶(EC 3.1.3.-)，如3-植酸酶(EC 3.1.3.8)和6-植酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，其屬於此處所稱的″糖酶″)，如α-澱粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也稱為蛋白酶)；及其它羰基水解酶。
在本發明中，術語「糖酶」不僅用於指能夠斷裂具有尤其是5和6元環結構的糖鏈(如，澱粉或纖維素)的酶(即糖苷酶，EC 3.2)，而且還指能夠使碳水化合物異構化的酶，例如將6元環結構如D-葡萄糖異構化為5元環結構如D-果糖。
適當的糖酶包括下列各項(括號中是EC編號)α-澱粉酶(EC3.2.1.1)，β-澱粉酶(EC 3.2.1.2)，葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶(EC3.2.1.3)，內切-1，4-β-葡聚糖酶(纖維素酶，EC 3.2.1.4)，內切-1，3(4)-β-葡聚糖酶(EC 3.2.1.6)，內切-1，4-β-木聚糖酶(EC 3.2.1.8)，葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)，幾丁質酶(EC 3.2.1.14)，聚半乳糖醛酸酶(EC3.2.1.15)，溶菌酶(EC 3.2.1.17)，β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.21)，α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22)，β-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.2 3)，澱粉-1，6-葡糖苷酶(EC 3.2.1.33)，木聚糖1，4-β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)，葡聚糖內切-1，3-β-D-葡糖苷酶(EC 3.2.1.39)，α-糊精內切-1，6-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.41)，蔗糖α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.48)，葡聚糖內切-1，3-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.59)，葡聚糖1，4-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.74)，葡聚糖內切-1，6-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.75)，阿拉伯聚糖內切-1，5-α-L-阿拉伯糖苷酶(EC 3.2.1.99)，乳糖酶(EC 3.2.1.108)，脫乙醯殼多糖酶(EC3.2.1.132)和木糖異構酶(EC 5.3.1.5)。
商品化的蛋白酶(肽酶)的實例包括KANNASETM，EVERLASETM，ESPERASETMALCALASETM，NEUTRASETM，DURAZYMTM，SAVINASETM，PYRASETM，PANCREATICTRYPSIN NOVO(PTN)，BIO-FEEDTMPRO和CLEAR-LENSTMPRO(皆來自NovoNordisk A/S，Bagsvaerd，丹麥)。
其它商品化的蛋白酶包括MAXATASETM，MAXACALTM，MAXAPEMTM，OPTICLEANTM和PURAFECTTM(來自Genencor International Inc.或Gist-Brocades)。
商品化的脂肪酶的實例包括LIPOPRIMETM，LIPOLASETM，LIPOLASETMULTRA，LIPOZYMETM，PALATASETM，NOVOZYMTM435和LECITASETM(皆來自NovoNordisk A/S)。
其它商品化的脂肪酶包括LUMAFASTTM(Genencor International Inc.的門多薩假單胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶)；LIPOMAXTM(GistBrocades/Genencor Int.Inc的類產鹼假單胞菌(Ps.pseudoalcligenes)脂肪酶；以及Solvay Enzymes的芽孢桿菌屬(Bacillus)脂肪酶。其它脂肪酶可以從其它經銷商處獲得。
商品化的糖酶的實例包括ALPHA-GALTM，BIO-FEEDTMALPHA，BIO-FEEDTMBETA，BIO-FEEDTMPLUS，BIO-FEEDTMPLUS，NOVOZYMETM188，CELLUCLASTTM，CELLUSOFTTM，CEREMYLTM，CITROZYMTM，DENIMAXTM，DEZYMETM，DEXTROZYMETM，FINIZYMTM，FUNGAMYLTM，GAMANASETM，GLUCANEXTM，LACTOZYMTM，MALTOGENASETM，PENTOPANTM，PECTINEXTM，PROMOZYMETM，PULPZYMETM，NOVAMYLTM，TERMAMYLTM，AMGTM(澱粉葡糖苷酶NOVO)，MALTOGENASETM，SWEETZYMETM和AQUAZYMTM(皆來自Novo Nordisk A/S)。其它糖酶可來自其它經銷商。
在本發明核心微粒中活性物質如酶(按照純的酶蛋白進行計算)的含量按核心微粒重量計算典型地是約20％到65％，尤其是不少於25％，如不少於30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％或65％重量。製備包衣微粒的方法製備核心微粒製備核心微粒的方法包括在上述的參考文獻中公開的那些方法，即a)噴霧乾燥的產品，b)分層式產品，c)吸附式產品，d)壓出產品或製成丸狀的產品，e)顆粒狀產品，f)混合制粒產品。
製備粘彈性液體核心微粒的方法包括PA 2000 01459中描述的那些方法。
製備粘彈性液體核心微粒的方法應總是包括步驟將活性物質和任選地其它材料(優選乾燥固體微粒形式)分散在粘彈性液體基質中以優選得到均勻的分散體。此步驟適於在升高的溫度下進行，以便粘性低於成品微粒的粘性。然而，還需小心不要過熱破壞活性物質。在此上下文中，一個重要特徵是粘彈性液體基質中含有低量的水，這是因為缺少水時比存在水時可以應用更高的溫度而不會嚴重破壞活性物質。
製成該混合物之後，可以應用多種不同的步驟從分散體製備液體微粒。
在一個實施方案中，使分散體冷卻直至凍結並對分散體進行擠壓和或研磨以得到冰凍液體小微粒。
在另一實施方案中，分散體的加工是在粘彈性液體基質處於液態時，通過將分散體軋成粘彈性液體材料薄片再切成碎片來進行的。此方法類似於義大利麵食的製作方法，即先將材料製成薄片再將該薄片切成所需形狀的切片。
在第三個實施方案中，將分散體壓過小孔並切成小片。
從上述方法得到的微粒優選進行圓化以得到球形或近球形的微粒。這一操作通常可以在如製藥丸機(Marumarizer)中進行。然而，優選利用微粒的液體性質使微粒成型。通過在流化床乾燥器中流化微粒並對微粒加熱，粘彈性液體基質的表面張力將使微粒變成球形。此方法也方便了所有的後繼加包衣步驟，這是因為加包衣的操作可以在微粒圓化之後，但仍在對微粒進行流化之時進行。在流化床加包衣過程中，將含包衣材料的溶液和流化的核心微粒一起噴霧，溶液溶劑蒸發後包衣材料就沉積在核心微粒表面。加包衣使用含氣體的包衣的一個優點在於所得包衣的彈性，這樣的包衣能夠吸收衝擊力，從而在單個微粒上引起較小的機械應變並且進一步限制粉塵形成問題發生。
可利用幾種方法將含氣相成分的包衣加於核心微粒上。一種方法是將氣體混合進包衣材料中，如通過充分混合或通過在包衣材料呈液體形式的溫度下向液態包衣材料中通入氣體使之起泡，然後在冷卻條件下將液態包衣材料噴射到核心微粒上以使包衣材料在核心微粒上沉澱並固化，這樣就將氣相成分截留在包衣中。此方法也適用於將輕球體結合到包衣材料中。
另一種提供含氣相成分的包衣的方法是製備含產氣成分的包衣材料，將該包衣材料加於核心微粒上並處理包衣微粒使得產氣成分產生氣體。在一個實施方案中處理是物理性的，如加熱。在另一實施方案中，將相對易揮發的成分，如低級烷烴例如異戊烷混合進包衣中並通過對包衣微粒加熱，如在巴氏殺菌法中只加熱包衣，使揮發性成分沸騰並在包衣中產生出充滿氣體的氣泡，室溫下包衣固化後氣泡將被固定或截留在包衣中。此種包衣類型還可以用碳水化合物聚合物，通過使包含在該聚合物中的水沸騰(爆米花式爆裂反應)來製備。
另一類型的處理是化學處理。在一個實施方案中，將通過該處理發生化學反應後至少一種產物是氣體的化合物混合進包衣材料中，然後通過對包衣微粒進行此化學處理來產生氣體。在一個特定實施方案中化合物可以是碳酸氫鹽，可以將其混合在包衣材料中，然後給核心微粒加上該包衣並以酸處理包衣微粒，由此形成截留在固體包衣中的二氧化碳氣體。
可利用任一種常用的包衣方法如在攪拌機或流化床中，將包衣加至核心微粒上。在流化床包衣法的一個特定的實施方案中，將含有包衣材料的溶液和經流化的核心微粒一起噴霧，然後通過蒸發溶液溶劑使包衣材料沉積在核心微粒表面，參見如US 6,136,772。
如果在流化床中給核心微粒加包衣，則通常可以在0到100℃，尤其是10到90℃，更尤其是10到80℃或最尤其是10到70℃下加包衣。流化床的進口空氣溫度一般可以為40到200℃，尤其是40到100℃，更尤其是40到80℃。
如果包衣中含有蠟並且加包衣是在混合器中進行的時，則混合器的溫度應高於蠟的熔融溫度。通常位於30到100℃之間。
泡沫樣的或多孔的微粒還可以通過加壓使進料和氣體混合然後對其進行噴霧乾燥來獲得，就像生產噴霧乾燥的咖啡產品一樣，參見如US3,749,378。
舉例來說，包衣微粒可以通過包含下列步驟的方法進行製備(i)在壓力高於大氣壓時，提供包含包衣材料，氣相成分和任選地溶劑的包衣進料，(ii)在包衣室中將含氣體的包衣進料加至核心微粒上，(iii)完全或部分地將壓力釋放至大氣壓，其中所述的壓力釋放可在步驟(ii)之前或之後進行。
此方法的一個優點是可以得到具有(按重量計)高活性物質含量的包衣微粒，而且為了獲得多孔的保護性包衣，不需要在加包衣步驟之後進行額外的處理如加熱或化學處理。
包衣進料進入包衣室後，利用噴嘴對包衣進料進行霧化。大體上，根據本發明可以使用至少兩種類型的噴嘴。噴嘴可以是進行內部或外部混合的雙流噴嘴(TFN)，其中氣相成分和包衣材料分別在噴嘴的內部或外部進行混合。雙流噴嘴的代表性實例公開在US 6,161,778。或者，噴嘴可以是壓力式雙流噴嘴((P TFN)。壓力式雙流噴嘴的實例公開在US 5,272,820。
或者，包衣進料成分可在進入噴嘴之前進行混合和預膨脹。
所應用的壓力可根據待包衣的核心的性質、氣相成分及其在包衣材料中的溶解度、液體的粘性和所需要的液滴尺寸在較寬範圍內進行變化。因此原則上從約2×105Pa到約5×107Pa的任何壓力都可應用於氣相成分上，優選1×106Pa到約2×107Pa的壓力。
壓力釋放的程度取決於需要的氣體形成程度，以及待包衣的核心的性質。可能有利的是，使包衣室中的壓力只部分釋放到大氣壓，並在包衣微粒離開所述室之後釋放其餘壓力，或者在排放之前釋放室中的壓力。這對於反壓非常高的情況可能有利，在這種情況下如果一步釋放壓力會導致包衣效果較差。
在本發明方法的一個實施方案中，能夠引起截留在包衣材料中的氣相成分膨脹的壓力釋放可以一步完成。所述的壓力釋放可以在包衣進料離開噴嘴之前進行。然而，在本發明優選的實施方案中，壓力釋放是在包衣進料離開噴嘴並進入包衣室後進行的。
在本發明方法的另一個實施方案中，壓力釋放通過至少一個初級和一個次級步驟完成。因此為了防止過多突然的發泡，在幾個步驟中完成包衣進料的膨脹可能是有利的。
通過逐步壓力釋放可以控制泡沫形成並由此得到更穩定和較不敏感的泡沫。在應用為了溶解足夠量必須在高壓下使用的氣相時，如大約7-8×106Pa壓力下PVA中的CO2，逐步壓力釋放尤其有用。在這種情況下，初步壓力釋放達到如大約2-3×105Pa可能是合適的。
在本發明方法中，使用進行內部混合的TFN的優點是，在包衣進料中形成所需要的反壓力以便在霧化之前溶解氣體。內部混合型噴嘴能夠將霧化氣體和液體恰在它們離開噴嘴頭之前進行混合。快速的壓力降使溶解氣體在小液滴中形成小氣泡，進而引起泡沫形成。
因此在本發明方法的一個實施方案中，包衣進料藉助雙流噴嘴(TFN)進入包衣室。
PTFN是壓力噴嘴和雙流噴嘴的組合。包衣進料的霧化是由液壓和提供的壓縮氣體的組合壓力導致的。就作用於包衣進料的反壓力來說，PTFN具有與內部混和型TFN相同的優勢。另外，它可以靈活地對反壓力進行獨立調控，而內部混合型TFN總是具有與霧化氣體提供的壓力相同的反壓力。
因此在另一個本發明實施方案中，包衣進料藉助壓力式雙流噴嘴(PTFN)進入包衣室。
在另一個本發明實施方案中，為進一步增強氣體形成的趨勢對包衣進料進行加熱。所述的加熱可在各種溫度，優選不超過200℃下進行。
包衣進料離開噴嘴之後進入包衣室。包衣室可以是許多本身已知的包衣室中的任一種。這樣，所述的室可以是包衣裝置形式，其中包衣進料以及待加包衣的核心微粒從包衣室上部進入包衣室。在沿著包衣室下落的途中，核心微粒被加上包衣和乾燥並從包衣室下部離開。所述實施方案的代表性實例參見US 5,993,549。
或者，包衣室可以是一種流化床裝置，其中混有以上公開的氣相成分的包衣進料從包衣室底部進入室。流化床室包括一個用於容納待加包衣的核心微粒的箱體和一個放置並安排在所述箱體底部的底板。所述裝置的一個特別優選的實施方案公開在US 5,718,764，其內容被併入此處作為參考。
在本發明方法的一個特定實施方案中，所述方法包括聯合進行微粒的流化包衣和乾燥，由此在流化床底部將第一層包衣材料塗到微粒上。接著包衣微粒上升通過一個或幾個豎置在流化床中的通流管(draft tube)，此通流管內部的氣流與管外的氣流相比增強。隨著包衣微粒上升通過管體，包衣微粒乾燥，在離開管體之後，微粒將緩慢漂移到流化床底部並在此處重新進入通流管再次進行包衣。由於包衣微粒在所述管體中被乾燥，故結塊較少，因而得到更為均勻地包裹上包衣的微粒。
US 5,236,503描述了一種流化床Wurster包衣機，其中在流化床中豎置了一個或多個均帶噴嘴的通流管。
在本發明的一個實施方案中，流化床是底部噴射式流化床，流化床中豎置均配有TFN或PTFN噴嘴的一個或多個通流管。
在本發明方法的另一個實施方案中，包衣室是具有一個槽和一圈引導漿葉(guide vane)的流化床，如Hüttlin的EP 0541759B1，EP 0436787B1，EP0370167B1和EP 0212397A2中公開的那些。
包衣材料應通過形成一個連續的均勻層對核心微粒進行包封。
包衣微粒一般是50至2000微米。應用於去汙劑中時微粒通常是400至700微米而應用於焙烤業中時通常是50至200微米。
含包衣微粒的組合物及其應用本發明還涉及含有本發明包衣微粒的組合物。此組合物可以是任何組合物，但組合物尤其可以是旨在用於如食品，烘焙和/或去汙劑工業中的那些。因此，此組合物可以是食物，烘焙食品用麵粉，麵團或去汙劑組合物或待摻入這些組合物中的添加劑。本發明還包括此組合物的應用，如用於提高食品如麵包的質量，或用於清潔物品如含纖維素的織物。
焙烤在一個本發明的具體實施方案中，我們發現我們研製的含有活性物質的包衣微粒在焙烤業中是有用處的。
在麵粉廠和焙烤業內，已充分確立了活性物質如酶的使用。因此本發明提供了含有本發明包衣微粒的焙烤組合物，尤其是麵團改良劑組合物或含有麵團改良劑的麵粉組合物。
在焙烤業中使用酶時，優選某幾種酶活性。麵粉中澱粉酶含量的變化導致烘焙質量的差異。為了標化麵粉有必要添加澱粉酶。澱粉酶和戊聚糖酶通常能夠為酵母發酵提供糖、增大麵包體積、延遲澱粉凝沉作用、並且降低變味速率和由戊聚糖膠引起的粘性。糖酶的實例在下面給出。
可利用某些生麥澱粉酶延長麵包的保存期兩天或兩天以上，且不會在產品中引起粘性。通過從澱粉分子的非還原端切下低分子量的糖和糊精可以對糊化澱粉進行選擇性修飾。澱粉經這樣的修飾就極少有可能發生凝沉作用。產生的低分子量糖能夠提高焙烤物的水保持能力，而且不會產生能夠導致成品出現粘性的中長度糊精。在麵包焙烤過程中酶被失活，所以可以認為它是一種加工助劑，不必在標籤上說明。
可利用真菌α-澱粉酶來改良麵包體積，並可進一步提供優質均一結構的麵包屑。
所述的α-澱粉酶是能夠產生麥芽糖、糊精和葡萄糖的胞內酶。穀類和一些細菌的α-澱粉酶在高於澱粉糊化溫度的溫度下失活，因此將這些酶添加到小麥麵團中時會產生小的麵包體積和粘性的麵包內部。Fungamyl具有熱不穩定的優點並且剛好在低於糊化溫度的溫度下失活。
含有大量的戊聚糖酶和半纖維素酶活性的酶製品能夠提高麵團的易操作性和穩定性，並且可以改進麵包的新鮮度、麵包屑的結構和麵包體積。
通過水解麵粉中的戊聚糖片斷，戊聚糖將喪失大量的水結合能力，然後水就可被澱粉和麵筋利用。麵筋變得更加柔韌和易延展，而澱粉更容易糊化。戊聚糖酶可與乳化劑組合或作為乳化劑的替代物來使用。
去汙劑本發明的包衣微粒還可以被添加到去汙劑組合物中並因此成為其成分。
例如，可以將本發明的去汙劑組合物配製成用於手洗或機洗的衣物去汙劑組合物，包括適用於預處理汙染織物的清洗添加組合物或織物柔順組合物，或用於普通家庭硬表面清潔處理的去汙劑組合物，或適用於手工或機器洗碗碟操作的組合物。
在一個特定方面，本發明提供了含本發明包衣微粒的去汙劑添加劑。去汙劑添加劑以及去汙劑組合物中可包含一種或多種其它的酶如蛋白酶，脂肪酶，角質酶(Cutinase)，澱粉酶，糖酶，纖維素酶，果膠酶，甘露聚糖酶，阿拉伯聚糖酶，半乳聚糖酶，木聚糖酶，氧化酶，如漆酶和/或過氧化酶。
一般來說，所選擇的酶的性質應該與所選去汙劑相兼容，(即最適pH，與其它酶的或非酶的組分的相容性等)，並且酶應該以有效量存在。
蛋白酶適宜的蛋白酶包括動物，植物或微生物來源的蛋白酶，優選微生物來源的蛋白酶。還包括化學修飾過的或蛋白質工程化的突變體。蛋白酶可以是絲氨酸蛋白酶或金屬蛋白酶，尤其是鹼性微生物蛋白酶或胰蛋白酶樣蛋白酶。鹼性蛋白酶的實例有枯草桿菌蛋白酶，尤其來源於芽孢桿菌的那些，如枯草桿菌蛋白酶Novo，枯草桿菌蛋白酶Carlsberg，枯草桿菌蛋白酶309，枯草桿菌蛋白酶147和枯草桿菌蛋白酶168(說明參見WO 89/06279)。胰蛋白酶樣蛋白酶的實例有胰蛋白酶(如豬或牛源的)和鐮孢黴(Fusarium)蛋白酶(對其的描述參見WO 89/06270和WO 94/25583)。
有用的蛋白酶的實例是在WO 92/19729，WO 98/20115，WO 98/202116和WO 98/34946中描述的變體，尤其是在一個或多個如下位點發生替代的變體27，36，57，76，87，97，101，104，120，123，167，170，194，206，218，222，224，235和274。
優選的商業化的蛋白酶包括ALCALASETM，SAVINASETM，PRIMASETM，DURALASETM，ESPERASETM，和KANNASETM(Novo Nordisk A/S)，MAXATASETM，MAXACALTM，MAXAPEMTM，PROPERASETM，PURAFECTTM，PURAFECT OXPTM，FN2TM，和FN3TM(Genencor International Inc.)。
脂肪酶適宜的脂肪酶包括細菌和真菌來源的脂肪酶。還包括化學修飾過的或蛋白質工程化的突變體。有用的脂肪酶的實例包括腐質黴屬(Humicola)(同義詞Thermomyces)，(如EP 258 068和EP 305 216中描述的)H.lanuginosa(T.lanuginosus)或(如WO 96/13580中描述的)H.insolens的脂肪酶；假單胞菌屬(Pseudomonas)，如產鹼假單胞菌(P.alcaligenes)或類產鹼假單胞菌(P.pseudoalcaligenes)(EP 218 272)，洋蔥假單胞菌(P.cepacia)(EP 331 376)，施氏假單胞菌(P.stutzeri)(GB1,372,034)，螢光假單胞菌(P.fluorescens)，假單胞菌屬菌株SD 705(WO95/06720和WO 96/27002)，P.wisconsinensis(WO 96/12012)的脂肪酶；芽孢桿菌屬(Bacillus)，如枯草芽孢桿菌(B.subtilis)(Dartois等(1993)，Biochemica et Biophysica Acta，1131，253-360)，嗜熱脂肪芽孢桿菌(B.stearothermophilus)(JP 64/744992)或短小芽孢桿菌(B.pumillus)(WO 91/16422)的脂肪酶。
其它實例有例如在WO 92/05249，WO 94/01541，EP 407 225，EP 260105，WO 95/35381，WO 96/00292，WO 95/30744，WO 94/25578，WO 95/14783，WO 95/22615，WO 97/04079和WO 97/07202中描述的脂肪酶變體。
優選的商業化的脂肪酶包括LIPOLASETM和LIPOLASE ULTRATM(NovoNordisk A/S)。
澱粉酶適宜的澱粉酶(α和/或β)包括細菌和真菌來源的澱粉酶。還包括化學修飾過的或蛋白質工程化的突變體。澱粉酶包括，舉例來說，芽孢桿菌屬如地衣芽孢桿菌(B.licheniformis)的特定菌株的α-澱粉酶，詳細說明參見GB 1,296,839。
有用的澱粉酶的實例有在WO 94/02597，WO 94/18314，WO 96/23873和WO 97/43424中描述的變體，特別是在一個或多個如下位點發生替代的變體15，23，105，106，124，128，133，154，156，181，188，190，197，202，208，209，243，264，304，305，391，408，和444。
商業化的澱粉酶有DURAMYLTM，TERMAMYLTM，FUNGAMYLTM和BANTM(NovoNordisk A/S)，RAPIDASETM和PURASTARTM(來自Genencor InternationalInc.)。
纖維素酶適宜的纖維素酶包括細菌和真菌來源的纖維素酶。還包括化學修飾過的或蛋白質工程化的突變體。適宜的纖維素酶包括芽孢桿菌屬，假單胞菌屬，腐質黴屬，鐮孢屬(Fusarium)，梭孢殼屬(Thielavia)，枝頂孢屬(Acremonium)的纖維素酶，例如在US 4,435,307，US 5,648,263，US5,691,178，US 5,776,757和WO 89/09259中公開的由Humicola insolens，嗜熱毀絲黴(Myceliophthora thermophila) 和尖鐮孢(Fusariumoxysporum)產生的真菌纖維素酶。
尤其適宜的纖維素酶是有益於顏色維護的鹼性和中性纖維素酶。這樣的纖維素酶的實例有EP 0 495 257，EP 0 531 372，WO 96/11262，WO96/29397，WO 98/08940中描述的纖維素酶。其它實例有如在WO 94/07998，EP 0 531 315，US 5,457,046，US 5,686,593，US 5,763,254，WO 95/24471，WO 98/12307和PCT/DK98/00299中描述的纖維素酶變體。
商業化的纖維素酶包括CELLUZYMETM，和CAREZYMETM(Novo(NordiskA/S)，CLAZINASETM，和PURADAX HATM(Genencor International Inc.)，和KAC-500(B)TM(Kao Corporation)。
過氧化物酶/氧化酶適宜的過氧化物酶/氧化酶包括植物，細菌或真菌來源的過氧化物酶/氧化酶，還包括化學修飾過的或蛋白質工程化的突變體。有用的過氧化物酶的實例包括鬼傘屬(Coprinus)如灰蓋鬼傘(C.cinereus)的過氧化物酶，及其變體，如在WO 93/24618，WO 95/10602，和WO 98/15257中描述的那些。
商業化的過氧化物酶包括GUARDZYMETM(Novo Nordisk A/S)。
可以通過添加含一種或多種酶的各單獨添加劑，或通過添加包含所有這些酶的組合添加劑，使去汙劑組合物中包含這些去汙劑酶。本發明的去汙劑添加劑，即單獨添加劑或組合添加劑可以按一定方式配製，以使之包含一種或多種含不同酶的本發明微粒。
本發明的去汙劑組合物可以採取任一種方便的乾燥形式，如條狀，片片，粉末，顆粒或糊。它還可以是液體去汙劑，尤其是非水性液體去汙劑。
去汙劑組合物可以包含一種或多種表面活性劑，其可以是非離子的(包括半極性的)和/或陰離子的和/或陽離子的和/或兩性離子的表面活性劑。表面活性劑的含量按重量計一般是0.1％到60％。
當去汙劑中包括陰離子表面活性劑時，去汙劑通常包含大約1％到大約40％的陰離子表面活性劑，如直鏈烷基苯磺酸鹽，α-烯屬磺酸鹽，烷基硫酸鹽(脂肪醇硫酸鹽)，脂肪醇乙氧基硫酸鹽，仲鏈烷磺酸鹽，α-磺基脂肪酸甲酯，烷基-或鏈烯基丁二酸或皂。
當去汙劑中包含非離子表面活性劑時，去汙劑通常含有約0.2％到約40％的非離子表面活性劑，例如乙氧基化脂肪醇、乙氧基化壬基酚、烷基多苷、烷基二甲基胺氧化物、乙氧基化脂肪酸單乙醇醯胺、脂肪酸單乙醇醯胺、多羥基烷基脂肪酸醯胺或葡糖胺的N-醯基N-烷基衍生物(「葡糖醯胺」)。
去汙劑可以包含0-65％的去汙劑增潔劑或絡合劑，例如沸石、二磷酸鹽、三磷酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、烷基-或鏈烯基琥珀酸、可溶性矽酸鹽或層疊式矽酸鹽(例如購自Hoechst的SKS-6)。
去汙劑可以包含一種或多種聚合物。實例為羧甲基纖維素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡啶-N-氧化物)、聚(乙烯基咪唑)、聚羧酸酯如聚丙烯酸酯、馬來酸/丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂醇酯/丙烯酸共聚物。
去汙劑可包含漂白系統，它可包含H2O2源如過硼酸鹽或過碳酸鹽，並可以同形成過酸的漂白活化劑如四乙醯基乙二胺或壬醯氧基苯磺酸鹽進行組合。另外，漂白系統可包含如醯胺，亞醯胺，或碸類型的過氧酸。
本發明的去汙劑組合物中的酶可以通過諸如以下的常規穩定劑穩定多元醇如丙二醇或丙三醇、糖或糖醇、乳酸、硼酸或硼酸衍生物如芳香硼酸酯或苯基硼酸衍生物如4-甲醯基苯基硼酸，且所述的組合物也可以按WO92/19709和WO 92/19708中所述製備。
所述的去汙劑還可以包含其它的常規去汙劑成分，例如織物調理劑(包括黏土)、增泡劑、泡沫抑制劑、抗腐蝕劑、汙物懸浮劑、抗汙物再沉澱劑、染料、殺菌劑、光學增白劑、助溶劑、失澤抑制劑或香料。
目前認為在去汙劑組合物中任何酶都可以以相當於每升洗滌液中具有0.01-100mg酶蛋白質，優選每升洗滌液0.05-5mg酶蛋白質，尤其是每升洗滌液中具有0.1-1mg酶蛋白質的量加入。
此外，本發明的酶可以添加到如WO 97/07202所公開的去汙劑製劑中，該文獻特此引入作為參考。
在混合器中分別以A和B包被上述未加包衣的顆粒(按US 4,106,991實施例22的描述)得到兩種顆粒A7.0％ PEG 4000和0.7％甘油並以1.0％高嶺土一起磨成粉末以防止粘性B7.0％ PEG 4000和0.7％甘油和0.8％ Expancel 461DE20輕球體。未有任何問題即產生此顆粒。包衣材料的密度是PEG 40001.22g/ml甘油1.26g/mlExpancel 461DE200.07g/ml在顆粒B的包衣混合物中Expancel的體積百分數(或氣體體積分數)約為64％。
對聚合物在85℃下加熱1小時，使其緩慢溶解於水/甘油混合物。
所用裝置由一個低壓泵和一個高壓泵相連組成，其間有一個氣體噴頭。利用壓力式雙流噴嘴(PTFN)或內混型雙流噴嘴(TFN)對包衣進料進行霧化。CO2氣體可通過噴頭注入。可以將兩泵間管道中的壓力調到最大壓力106Pa。CO2氣體的進給速率是312g/h。
利用PTFN和30-35kg/小時的進料速率，可以以90-100kg/小時的霧化耗氣量實現包衣進料的霧化。霧化只通過壓力(液壓)霧化是不能完成的。所產生的濃稠泡沫狀物具有0.50g/ml的松溼密度。
利用內混型TFN和30-35kg/小時的進料速率，可以以60-70kg/小時的霧化耗氣量霧化包衣進料。所產生的濃稠泡沫狀物具有0.50g/ml的松溼密度。
權利要求
1.包含包衣和含有活性物質的核心微粒的包衣微粒，其中包衣中含有氣相成分。
2.如權利要求1所述的微粒，其中氣相成分佔包衣材料的至少20％體積。
3.如權利要求2所述的微粒，其中包括氣相成分的包衣材料具有低於0.8g/cm3的真實密度。
4.如前述任一權利要求所述的微粒，其中氣相成分被限制於輕球體內。
5.如前述任一權利要求所述的微粒，其中包衣還包含選自蠟、多肽、和碳水化合物聚合物的材料。
6.如權利要求5所述的微粒，其中蠟是聚乙二醇。
7.如權利要求5所述的微粒，其中多肽選自明膠、膠原蛋白、酪蛋白、脫乙醯殼多糖、聚天冬氨酸和聚穀氨酸。
8.如權利要求5所述的微粒，其中碳水化合物聚合物選自果膠、澱粉、改性澱粉、纖維素、改性纖維素、角叉藻聚糖、阿拉伯樹膠、金合歡膠、黃原膠、刺槐豆膠和瓜耳膠。
9.如前述任一權利要求所述的微粒，其中氣相成分選自空氣、二氧化碳、氮氣、稀有氣體。
10.製備如權利要求1-9所述的包衣微粒的方法，包括選自以下的步驟(a)提供含氣相成分的包衣材料並將此含氣體的包衣材料加於核心微粒上或(b)提供含產氣成分的包衣材料，將該包衣材料加於核心微粒上並處理包衣微粒以從產氣成分中產生氣體。
11.如權利要求10所述的方法，包括步驟(b)。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述產氣成分是揮發性成分並且所述處理是加熱。
13.如權利要求11所述的方法，其中所述產氣成分是碳酸氫鹽並且所述處理是酸處理。
14.根據權利要求10的步驟(a)的方法，其中步驟(a)包括(i)在高於大氣壓的壓力下，提供包含包衣材料、氣相成分和任選地溶劑的包衣進料，(ii)在包衣室中將含氣體的包衣進料加於核心微粒上，(iii)完全或部分地將壓力釋放至大氣壓，其中所述的壓力釋放可在步驟(ii)之前或之後進行。
15.如權利要求14所述的方法，其中在步驟(a)中，壓力是2×105Pa到5×107Pa。
16.如權利要求14所述的方法，其中壓力釋放一步完成。
17.如權利要求14所述的方法，其中壓力釋放在至少一個初級和一個次級步驟中完成。
18.如權利要求16所述的方法，其中初級壓力釋放是在進入包衣室之前進行的。
19.如權利要求14-18所述的方法，其中所述包衣進料通過雙流噴嘴(TFN)進入包衣室。
20.如權利要求14-18所述的方法，其中所述包衣進料通過壓力式雙流噴嘴(PTFN)進入包衣室。
21.如權利要求14-20所述的方法，其中所述包衣室是流化床。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述的流化床是其中豎置有一個或多個通流管的底部噴射型流化床。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述的流化床在每一個通流管中都配置有TFN或PTFN型噴嘴。
24.如權利要求14所述的方法，其中所述的氣相成分選自空氣、二氧化碳和氮氣，尤其是二氧化碳。
25.如權利要求14所述的方法，其中包衣微粒的包衣中的氣相成分佔除溶劑以外的包衣的至少20％體積，優選40％，更優選60％，甚至更優選80％體積。
26.如權利要求14所述的方法，其中所述包衣材料含有蠟、多肽、碳水化合物聚合物以及合成聚合物。
27.如權利要求26所述的方法，其中所述多肽選自明膠、膠原蛋白、酪蛋白、脫乙醯殼多糖、聚天冬氨酸和聚穀氨酸。
28.如權利要求26所述的方法，其中所述碳水化合物聚合物選自果膠、澱粉、改性澱粉、纖維素、改性纖維素、角叉藻聚糖、阿拉伯樹膠、金合歡膠、黃原膠、刺槐豆膠和瓜耳膠。
29.如權利要求26所述的方法，其中所述合成聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚磺酸酯、聚羧酸酯及其共聚物，優選水溶性的聚合物或共聚物。
30.如權利要求14所述的方法，其中所述包衣進料還包括增塑劑。
31.如權利要求14所述的方法，其中所述核心是含酶核心。
32.如權利要求14所述的方法，其中包衣微粒的尺寸為100-5000μm，優選200-3000μm，最優選300-2000μm。
33.含有如權利要求1-9所述的微粒的組合物。
34.如權利要求33所述的組合物，其特徵在於其是還含有表面活性劑的去汙劑組合物。
35.如權利要求33所述的組合物，其特徵在於其是還含有麵粉的麵團組合物。
36.權利要求34的組合物的用途，用於清潔物體。
37.權利要求35的組合物的用途，用於改良麵團。
全文摘要
本發明涉及包含包衣和含活性物質的核心微粒的包衣微粒，其中所述包衣包含氣相成分。本發明還涉及製備該包衣微粒的方法，包括選自如下的步驟(a)提供含氣相成分的包衣材料並將此含氣體的包衣材料加於核心微粒上；或(b)提供含產氣成分的包衣材料，將該包衣材料加於核心微粒上並處理包衣微粒以從產氣成分中產生氣體。本發明還涉及該包衣微粒在多種應用中的用途。
文檔編號C12N9/98GK1468092SQ01816760
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月1日 優先權日2000年10月2日
發明者O·西蒙森, P·巴克, O 西蒙森 申請人:諾和酶股份有限公司