製備高血壓治療藥物伊拉地平的方法

2023-04-25 06:52:31 2

專利名稱：製備高血壓治療藥物伊拉地平的方法
技術領域：
本發明涉及化合物的製備方法，更具體地涉及藥物伊拉地平(Isradipine)的制 備方法。
背景技術：
伊拉地平(Isradipine)是一種新型的二氫吡啶類f丐通道阻滯劑。伊拉地平由瑞 士山道士 (Sandoz)公司開發，1989年2月由英國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上 市場。 伊拉地平通過擴張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能 而達到降低血壓的目的。 伊拉地平具有較強的血管擴張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動
過速。臨床和動物實驗證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用，通過維持或
恢復左心室內皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的運
動量，在治療高血壓的同時，對心臟有保護作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排洩，有利
尿作用，能擴張腎輸出動脈和輸出動脈，減少腎毛細血管壓，對腎有保護作用。 據報導，研究人員發現治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止巴金森氏症病情。 伊拉地平是一類苯並呋咱二氫吡啶類化合物，其合成比較複雜，特別是原料的純 化尤為困難。 美國專利US4466972和PCT申請W02005/00437分別公開了兩種伊拉地平的合成
方法。然而，現有方法製備的產物都含有一定量的下式同系物雜質，雜質結構如下
R，O 式中，R1， R2同時或分別為甲基、乙基及異丙基。將所述的同系物雜質與伊拉地平 分開極為困難，導致無法有效純化伊拉地平。 此外，現有製備工藝中涉及關鍵的中間體4_甲基苯並呋咱。然而，該關鍵中間體 的製備方法尚難以令人滿意。例如，中國專利申請200510125267 (公開號CN1847233A)中 公開了一種中間體4_甲基苯並呋咱的製備方法，其製備流程如下
formula see original document page 5
甲苯，回流 ^ 很顯然，以上方法步驟長、操作危險、可控性差，而且造成大量的汙染。 因此，本領域迫切需要開發新的、高效簡便的製備伊拉地平及其重要中間體4_甲
基苯並呋咱的方法。

發明內容
本發明的目的之一在於提供一種收率高，純度高且操作簡便的製備藥物伊拉地平 的方法。 在本發明的目的之二在於提供一種收率高，操作簡便的製備藥物伊拉地平中間體 的方法。 本發明的目的之三在於提供一種收率高，純度高的製備13 _氨基巴豆酸異丙脂的 方法。
在本發明的第一方面，提供了一種伊拉地平的製備方法，包括步驟 (a)在惰性溶劑中，將2-氨基-3_甲基硝基苯進行氧化關環，形成4_甲基苯並呋
咱氧化物，即式2化合物；formula see original document page 5 (b)在惰性溶劑中，使得4_甲基苯並呋咱氧化物還原，形成4_甲基苯並呋咱，即式
3化合物；formula see original document page 5 (c)在惰性溶劑中，對4-甲基苯並呋咱進行取代溴化，形成4-溴甲基苯並呋咱； (d)在惰性溶劑中，對4-溴甲基苯並呋咱進行水解，形成4-羥甲基苯並呋咱； (e)在惰性溶劑中，對4-羥甲基苯並呋咱進行氧化，形成4_甲醛基苯並呋咱；和 (f)通過步驟(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)在惰性溶劑中，將4-甲醛基苯並呋P自、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)與 乙醯乙酸甲酯反應，形成伊拉地平；或者 (f2)在惰性溶劑中，對4_甲醛基苯並呋咱進行脫水縮合，形成式7化合物，並與
P _氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)反應，
從而形成伊拉地平。 在另一優選例中，所述方法還包括步驟
(g)分離純化步驟(f)中形成的伊拉地平。
在另一優選例中，所述分離純化採用結晶法。 在另一優選例中，將步驟(f)中形成的伊拉地平在乙醇中進行結晶，從而製得純 度> 99% (更佳地> 99. 5% )的伊拉地平。 在另一優選例中，步驟(a)中在選自氫氧化鉀或氫氧化鈉的無機鹼存在下進行。
在另一優選例中，步驟(a)中惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、水或上述溶劑的 任意組合，更佳地為乙醇。 在另一優選例中，步驟(a)中在作為氧化劑的次氯酸鹽存在下進行。 在另一優選例中，步驟(a)的反應溫度為-20-40°C 。 在另一優選例中，所述方法還包括以下一個或多個特徵 步驟(b)在選自鹽酸羥胺、或Pd/C_H2的還原體系下進行；和/或 步驟(d)在選自硫酸、鹽酸、碳酸f丐、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的
水解試劑下進行；和/或 在步驟(e)中，使用的氧化劑包括DMP (^^> CX^。或二氧化
(^^。)、 IBX(^^。)、錳。
在另一優選例中，步驟(fl)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其組合。
在另一優選例中，步驟(fl)中的惰性溶劑為叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁
醇/乙醇的混合比例為5 : i-i : 5。 在另一優選例中，該驟(fl2)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任意 兩者的組合。 在另一優選例中，所述的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙
醇的混合比例為5 : i-i : 5。 在另一優選例中，步驟(f2)在催化劑存在下進行，所述的催化劑包括濃鹽酸、濃 硫酸、和醋酐/濃硫酸。 在另一優選例中，所述方法還包括步驟(h):將分離的伊拉地平與藥學上可接受 的載體混合，從而製得含伊拉地平的藥物組合物。
具體實施例方式
本發明人經過深入而廣泛的研究，改進了伊拉地平的製備工藝，尤其是其中間體 4-甲醛基苯並呋咱的製備工藝，從而可高效、簡便地製備高純度的伊拉地平。在此基礎上完 成了本發明。 如本文所用，術語"伊拉地平"指結構如下式I表示的化合物
(I)formula see original document page 7
伊拉地平的中文別名包括依拉地平、易拉地平、導脈順。其外文名包括 Isradipine, PN-200_110、 C0MIR、 PRESCAL、 DYNACIRC， Vascal 。應理解，所述術語不僅包括 式I化合物，還可包括式I化合物的藥學上可接受的鹽。 下面更具體地描述本發明的製備方法。然而，應理解，本發明並不局限於以下所給 出的具體反應條件(如溶劑、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等)。
在本發明的流程中，各反應通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度(如ot:
IO(TC，優選0°C 80°C )下進行。反應時間通常為0. 1小時-60小時，較佳地為0. 5-48小 時。 本發明的製備方法可用以下流程表示
下面更具體的描述流程1 : (a). 2-氨基-3-甲基硝基苯經氧化關環，形成4_甲基苯並呋咱氧化物(化合物 2) 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、水或上述溶劑的任意組
合。 一種優選的溶劑是乙醇。 所使用的氧化劑為次氯酸鹽。 鹼沒有特別限制，可以採用氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼，優選氫氧化鉀。
反應溫度沒有特別限制，通常為_20-401:，較佳地為10-25°C。
反應時間沒有特別限制，通常為3-20小時，較佳地為5-10小時。
(b).化合物2經還原反應，形成4-甲基苯並呋咱(化合物3) 在該步驟中，可使用的惰性溶劑(反應體系)包括甲醇、乙醇、異丙醇或其任意組 合的質子型溶劑。 一種特別優選的溶劑是乙醇。 還原體系可使用鹽酸羥胺/鹼、或Pd/C_H2作為還原體系，優選鹽酸羥胺/鹼體系。
此外，該步驟還可採用惰性溶劑作反應溶劑，優選甲苯，並採用三烴基膦作為還原 試劑，優選三苯基膦。
8
反應溫度沒有特別限制，通常為0-10(TC ，較佳地為75-90°C 。 反應時間沒有特別限制，通常為1-12小時，較佳地為3-8小時。 (c).由化合物3製備化合物6可常規方法，例如按文獻Eur. J.Med. Chem(1996) 31，
3-10實施。 化合物3經取代溴化反應，形成4-溴甲基苯並呋咱(化合物4)。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括氯苯、四氯化碳等惰性溶劑。 溴化試劑沒有特別限制，可採用本領域常規的溴素、溴代琥珀醯亞胺(NBS)及其
他溴化試劑。 一種優選的溴化試劑是NBS。 可用的引發劑包括(但並不限於)過氧苯甲醯、或偶氮二丁腈，優選過氧苯甲醯。 反應溫度沒有特別限制，通常為25-100°C ，較佳地為70-90°C 。 反應時間沒有特別限制，通常為1-24小時，較佳地為2-5小時。 (d).化合物4經水解反應，形成4-羥甲基苯並呋咱(化合物5)。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但並不限於)l，4-二氧六環、四氫呋喃、
乙醇、甲醇、異丙醇、水或上述溶劑的任意組合。 一種優選的溶劑是四氫呋喃和水的混合物
(兩者的混合比例為1 : l至5 : 1)。
可使用的水解試劑包括(但並不限於)無機酸(如硫酸、鹽酸等)，或者無機鹼
(如碳酸鈣、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)。 一種優選的水解試劑是碳酸鈣。 反應溫度沒有特別限制，通常為50-100°C ，優選在回流溫度下進行。 反應時間沒有特別限制，通常為1-48小時，較佳地為3-24小時。 (e).化合物5經氧化反應，形成4-甲醛基苯並呋咱(化合物6) 在該步驟中，可採用的惰性溶劑包括(但並不限於)二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、
氯仿或其組合。 一種優選的惰性溶劑是氯苯。
可使用的氧化劑包括(但並不限於)
氧化錳。優選的氧化劑是二氧化錳。 反應溫度沒有特別限制，通常為10-10(TC ，較佳地為50-70°C 。 反應時間沒有特別限制，通常為1-24小時，較佳地為3-10小時。 (f).通過步驟(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)將化合物6經脫水縮合得到化合物7。該脫水縮合反應宜採用醋酐_硫酸為 催化劑。 乙醯乙酸異丙酯和甲酸銨在溶劑中反應製備化合物8。 然後，將化合物7與化合物8經縮合反應得到化合物伊拉地平。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但並不限於)乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任 意兩者的組合。 一種優選的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例為5 : i-i : 5，較佳地為2 : i-i : 2(如i : i)。 在該步驟中，反應體系宜採用氮氣、氬氣等惰性氣體保護。
反應溫度沒有特別限制，通常為5-70°C ，較佳地為15_25°C 。 反應時間沒有特別限制，通常為1-72小時，較佳地為反應時間為2-36小時，更佳
9地為8-24小時。 (f2)化合物6、 e-氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)與乙醯乙酸甲酯一鍋反應，形 成伊拉地平。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但並不限於)乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任 意兩者的組合。 一種優選的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例為5 : i-i : 5，較佳地為2 : i-i : 2(如i : i)。 在該步驟中，反應體系宜採用氮氣、氬氣等惰性氣體保護。
反應溫度沒有特別限制，通常為5-70°C ，較佳地為15_25°C 。 反應時間沒有特別限制，通常為1-72小時，較佳地為反應時間為2-36小時，更佳 地為8-24小時。 反應過程需要催化劑催化反應，可採用的催化劑有濃鹽酸、濃硫酸、醋酐/濃硫
酸，優選為醋酐/濃硫酸體系。
本發明方法的主要優點在於 (a)化合物2的合成，採用氧化關環方法，摒棄原方法的採用疊氮反應的缺點。
(b)化合物6的合成，工藝穩定，產品質量穩定。 (c)化合物8以及伊拉地平(Isradipine)的合成過程中採用叔丁醇/乙醇混合體 系作為溶劑，有效地出去了終產物中的同系化合物雜質，能夠很方便地得到合格的產品。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明 而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件，或按照製造廠商所建議的條件。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；^-NMR用Var i an Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以S (卯m)表示；分離用矽膠未說明的均為 200-300目。元素分析用Elementa Vario FI III型元素分析儀測定;質譜用Agilent1100 LC-MS質譜儀測定；HPLC為島津系統。
實施例1 4-甲基苯並呋咱氧化物(化合物2) 1L三口圓底燒瓶中加入化合物1(22. 8g，0. 15mol)，然後加入K0H(10g)的乙醇溶 液(200ml)，冰浴冷卻下滴加NaC10溶液(100ml)，滴加完畢繼續冰水浴下反應。反應完畢， 體系中加入CH2C12 (150ml)攪拌，濾去不溶物，濾液分出有機相，無水Na2S04乾燥，濃縮。得 20. 77g粗產物。加乙酸乙酯重結晶得15. 5g黃色針狀晶體，產率68. 9% 。
實施例2 4-甲基苯並呋咱氧化物(化合物2) (a)500mL三口圓底燒瓶中加入化合物1(30. 4g，0. 2mol)，水(80mL)和濃鹽酸 (45mL)，冰浴冷卻後，滴加亞硝酸鈉(14. 5g， 0. 21mol)的水溶液(50mL)，滴加結束後，保溫 攪拌1小時。 (b)抽濾，濾液倒入1L燒杯中，冰浴條件下分批加疊氮鈉(13g，0. 2mo1)，加完後， 保溫攪拌1小時，抽濾，濾餅水洗(100mL， 2次)。 (c)將(b)過程中所得濾餅投入裝有甲苯(60mL)的三口圓底燒瓶中，緩慢升溫至 回流，回流反應5小時，體系降溫至室溫，抽濾出去不溶物，濾液濃縮，殘留物冷卻析晶，抽 濾乾燥得化合物粗品(15g)，乙酸乙酯重結晶得11. 5g黃色針狀晶體，產率38. 3%。
實施例3 4-甲基苯並呋咱(化合物3)
將化合物2(17. 4g， 116. 0,1)溶於乙醇(200ml)，加入NH20H HC1 (9. 7g， 139. 6mmo1)的水溶液，混合物冷至Ot:，然後邊攪拌邊加入K0H(23. 4g，417. 9mmo1)的水溶 液(150ml)，加完後，加熱回流。TLC板監測。反應完畢，將反應物冷至室溫，正己烷萃取 (400mlX2，200mlX2)，正己烷相水洗(500ml)，無水Na2S04乾燥，濃縮。得4-甲基苯並呋 咱，為橙色粉末(11. 55g)，產率為74. 3% 。 'H-NMR(CDCl3) :7. 64—7. 61 (1H， d) ， 7. 32—7. 27 (lH，m) ， 7. 11—7. 09 (1H， d) ， 2. 65 (3H， s) 實施例4 4-溴甲基苯並呋咱(化合物4) 將化合物3(16. lg，120mmo1)溶於四氯化碳(150ml)中，然後加入NBS(23. 5g， 132mmol)和82202(0. 29g， 1. 2mmo1)，混合物升溫至80-85。C反應，反應完畢，體系降至40°C ， 過濾，濾液水洗(200ml X 2)，有機相無水Na2S04乾燥，減壓濃縮，得粗產物(25. 6g)，石油醚 (80ml)重結晶，形成乳黃色粉末狀晶體，即4-溴甲基苯並呋咱(lS.47g)。產率為72%。 (HPLC測定，純度為88% ) 力-NMR (CDC13) :7. 83—7. 80 (1H， m) ， 7. 47—7. 39 (2H， m) ， 4. 83 (2H， s)
實施例5 4-羥甲基苯並呋咱(化合物5) 三口瓶中，化合物4(18. 0g，84. 5mmo1)溶於四氫呋喃(200ml)，然後加入 CaC03(42. lg，421mmo1)和水(200ml)，混合物加熱回流，TLC板監測反應。反應完畢，過濾， 濃縮。殘留物加CH2Cl2(90ml)和H20(100ml)攪拌溶解，分液，水相CH2C12 (50ml X 2)萃取， 乾燥，濃縮得12. 37g粗產物，乙酸乙酯(25ml)重結晶得黃色針狀晶體，即4-羥甲基苯並呋 咱(6. 68g) ， HPLC測定的純度為98. 7%，產率為52. 7% 。 力-NMR (CDC13) :7. 76-7. 73 (1H， m) ， 7. 43-7. 39 (2H， m) ， 5. 11-5. 09 (2H， d)
實施例6 4-甲醛基苯並呋咱(化合物6) 將化合物5(6. 5g，43. 3mmo1)溶於氯苯(270ml)中，加入Mn02 (34. 7g， 398. 9mmo1)， 混合物6(TC攪拌，反應完畢，過濾，濾餅氯苯(60ml)洗滌。濾液濃縮，得淺黃色固體狀的 4-甲醛基苯並呋咱6 (5. 9g)，產率92.0%。 力-匪R(CDCl3) :10. 40 (1H， s) ， 8. 19-8. 17 (1H， m) ， 8. 09-8. 07 (1H， m)， 7. 68-7. 65(1H， m) 實施例713 -氨基巴豆酸異丙脂(化合物8) 將乙醯乙酸異丙酯(72.0g，0. 5mol)、醋酸銨(57. 8g，0. 75mol)和叔丁醇/乙醇 (1 : 1， 600ml)混合於1000ml燒瓶中，加入300目分子篩(50g)，加熱回流，TLC板監測。反應 基本結束後，降至室溫，過濾，濾液濃縮至無液體蒸出，殘留液體減壓蒸餾，收集110-120°C 餾分(真空度0. IMPa)得化合物8 (66. Og) 。 Y = 92. 4% 。 力-NMR(CDCl3) :5. 02—4. 95(1H， m) ，4. 48(1H， s) ， 1. 88 (3H， d) ， 1. 23—1. 21(6H， d)
實施例8伊拉地平(Isradipine) 在N2保護下，三口瓶中將化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙醯乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、濃H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)混合攪拌，液相監測，當化合物6剩餘少於3. 7%時， 中止反應。將反應物濃縮，殘留物(^2(:12溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，乾燥，濃縮，油泵抽 幹，得6. 7g黃色泡末狀固體。加乙醇(20ml)加熱溶解，攪拌析晶(過夜)，得淡黃色粉末伊拉地平(4. 3g) (HPLC純度〉99. 8%，同系物雜質含量都小於0. 1% )，產率66. 8%。
力-NMR(CDCl3) :7. 62-7. 60(1H，m) ，7. 31-7. 26(2H，m) ，5. 46(1H，s) ，4. 92-4. 86(1H， m) ， 3. 57 (3H， s) ， 2. 32—2. 30 (6H， m) ， 1. 21—1. 19 (3H， d) ， 0. 95—0. 94 (3H， d)
對比實施例1伊拉地平(Isradipine)按美國專利US4466972方法製備 在N2保護下，三口瓶中將化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙醯乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、濃H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和乙醇(65ml)混合攪拌，液相監測，當化合物6剩餘少於3. 7%時，中止反應。將反 應物濃縮，殘留物CH^^溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，乾燥，濃縮，油泵抽乾，得6. 3g黃色 泡末狀固體。加乙醇(20ml)加熱溶解，攪拌析晶(過夜)，得淡黃色粉末伊拉地平(4. lg) (HPLC純度99. 0%，同系物雜質含量都大於0. 3% )，產率63. 7%。 與對比實施例1相比(同系物雜質含量都大於0. 3% )，通過本發明實施例1-8所 製備的伊拉地平中同系物雜質含量小於O. 1%。
實施例10伊拉地平 重複實施例8，不同點在於，用叔丁醇/乙醇(1 : 2，70ml)或叔丁醇/乙醇(2 : 1， 70ml)替換叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)。 結果表明，伊拉地平的產率約62%，經測定同系物雜質含量小於0. 1%。 在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨
引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可
以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
一種伊拉地平的製備方法，其特徵在於，包括步驟(a)在惰性溶劑中，將2-氨基-3-甲基硝基苯進行氧化關環，形成4-甲基苯並呋咱氧化物，即式2化合物；(b)在惰性溶劑中，使得4-甲基苯並呋咱氧化物還原，形成4-甲基苯並呋咱，即式3化合物；(c)在惰性溶劑中，對4-甲基苯並呋咱進行取代溴化，形成4-溴甲基苯並呋咱；(d)在惰性溶劑中，對4-溴甲基苯並呋咱進行水解，形成4-羥甲基苯並呋咱；(e)在惰性溶劑中，對4-羥甲基苯並呋咱進行氧化，形成4-甲醛基苯並呋咱；和(f)通過步驟(f1)或(f2)，形成伊拉地平(f1)在惰性溶劑中，將4-甲醛基苯並呋咱、β-氨基巴豆酸異丙脂與乙醯乙酸甲酯反應，形成伊拉地平；或者(f2)在惰性溶劑中，對4-甲醛基苯並呋咱進行脫水縮合，形成式7化合物，並與β-氨基巴豆酸異丙脂反應，從而形成伊拉地平。F2008102050141C0000011.tif,F2008102050141C0000012.tif,F2008102050141C0000021.tif
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括步驟 (g)分離純化步驟(f)中形成的伊拉地平。
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述分離純化採用結晶法。
4. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，步驟(a)中在選自氫氧化鉀或氫氧化鈉的無 機鹼存在下進行。
5. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，步驟(a)中惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙 醇、水或上述溶劑的任意組合。
6. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，步驟(a)中在作為氧化劑的次氯酸鹽存在下 進行。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括以下一個或多個特徵 步驟(b)在選自鹽酸羥胺、或Pd/C-H2的還原體系下進行；和/或步驟(d)在選自硫酸、鹽酸、碳酸鈣、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的水解 試劑下進行；和/或在步驟(e)中，使用的氧化劑包括formula see original document page 3或二氧化錳。
8. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，步驟(fl)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙 醇、叔丁醇或其組合；和/或步驟(fl2)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任意兩者的組合。
9. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，步驟(f2)在催化劑存在下進行，所述的催化 劑包括濃鹽酸、濃硫酸、和醋酐/濃硫酸。
10. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於，還包括步驟(h):將分離的伊拉地平與藥學 上可接受的載體混合，從而製得含伊拉地平的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及製備高血壓治療藥物伊拉地平的方法。具體地，本發明方法包括(a)將2-氨基-3-甲基硝基苯進行氧化關環，形成4-甲基苯並呋咱氧化物；(b)使得4-甲基苯並呋咱氧化物還原，形成4-甲基苯並呋咱；(c)對4-甲基苯並呋咱進行取代溴化，形成4-溴甲基苯並呋咱；(d)對4-溴甲基苯並呋咱進行水解，形成4-羥甲基苯並呋咱；(e)對4-羥甲基苯並呋咱進行氧化，形成4-甲醛基苯並呋咱；和(f)將4-甲醛基苯並呋咱與β-氨基巴豆酸異丙脂等進行反應，形成伊拉地平。本發明方法的收率高，操作簡便，可製得高純度的伊拉地平。
文檔編號A61K31/4439GK101768153SQ20081020501
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月30日 優先權日2008年12月30日
發明者徐自奧, 李曉祥, 陳義朗, 韓碩 申請人:上海陽帆醫藥科技有限公司;安徽省新星藥物開發有限責任公司