雌激素受體-β選擇性激動劑對放療或化療引起的黏膜炎和放射性膀胱炎的應用的製作方法

2023-04-25 03:32:56

專利名稱：雌激素受體-β選擇性激動劑對放療或化療引起的黏膜炎和放射性膀胱炎的應用的製作方法
技術領域：
本發明部分涉及治療由放射線或細胞毒素劑引起的黏膜炎和放射性膀胱炎或其症狀的方法，包括給患者提供有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。本發明進一步涉及治療由放射線或細胞毒素劑引起的黏膜炎和放射性膀胱炎或其症狀等的藥盒。

背景技術：
如今，將X射線和/或化學療法用於診斷和治療目的在醫學上是很常見的。雖然這可用於有益的醫學目的，但X射線和細胞毒素劑如化學療法也會對X射線和化學療法所針對的患者、必須施用它們的醫務人員、和每天開發/生產這種藥劑的工人產生有害的副作用。人們也可能會在不知情的情況下暴露於X射線和/或細胞毒素劑。偶然或非故意地暴露於X射線和/或化學療法可以引起有害的副作用。例如，工業事故將工人和/或使用者暴露於有害的放射線和/或細胞毒素劑。這種事故的潛在影響的典型例子是前蘇聯車諾比核電站1986年發生的事故。暴露於大量放射線使32名車間工人和消防人員立即死亡。由於事故的影響，後來有數以千計的人死亡。現在，烏克蘭政府說有成百上千的人患有與車諾比有關的疾病。
另一次臭名遠揚的工業事故在1984年發生在印度的博帕爾化學工廠，液體和蒸氣形式的異氰酸甲酯(MIC)和其它反應產物從工廠逸出至周圍環境。據估計有至少3000人死於這次事故。從那天起，已經有至少12,000多人死於併發症，有120,000人仍患有慢性病。
在最近的恐怖襲擊的後果中，人們又已再度關注恐怖炸彈引起的損傷，如摻入了核廢料和/或細胞毒素劑的「髒彈」。儘管這種「髒彈」引起的實際破壞可能很小，但是放射性和/或細胞毒素劑廣泛分布在無防護措施的人群中心所產生的危害卻可能極大。暴露於這种放射線和/或細胞毒素劑會帶來重大的醫學難題。
對於很多類型的癌症來說，細胞毒素化療和放療是普遍的治療方法。眾所周知，這些治療方法有很大的副作用，包括黏膜炎。大約有15％到40％的接受標準劑量化療的患者可能會經歷一定程度的黏膜炎，而超過70％的接受較高劑量化療連同放射，或直接照射在頭頸的患者會經歷黏膜炎(Sonis ST.Oral complications.Cancer Med.2000；52371-79)。某些化療藥已經與黏膜炎有直接關聯，包括5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、放線菌素D、安吖啶、硫酸博來黴素、阿糖胞苷、柔紅黴素、多西紫杉醇、多柔比星、依託泊苷、氟尿苷、羥基脲、伊達比星、甲氨蝶呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米託蒽醌、紫杉醇、鹽酸丙卡巴肼、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼和長春瑞濱(參見Dorr RT，VonHoff DD.Cancer chemotherapy Handbook，第2版.Norwalk，CTAppleton andLange；1994)。
黏膜炎是沿著消化道的細胞腫脹、刺激和潰瘍。口炎(stomatitis)是發生在胃裡的黏膜炎形式。曾經認為它很簡單，是上皮損傷和屏障作用喪失的直接後果，但現在認為黏膜炎的發展是包括多種細胞類型和信號途徑的複雜過程。黏膜炎的病理學綜述在Sonis ST[Nature ReviewsCancer.2004；4(4)277-284]中。這些細胞快速再生，比體內的其它細胞具有較短的生命期限。由於化療劑和放射線都不能區分健康細胞和癌細胞，因此它們會迅速破壞消化道細胞，瓦解保護內層，使它們發炎、受刺激和腫脹。黏膜炎會在各種上皮組織中發生，如消化道(口腔、食道、胃、小腸/大腸、直腸)，且會被噁心和嘔吐加重。黏膜炎的症狀包括口腔發紅、乾燥或腫脹，當吃喝東西時灼熱或不舒服，口腔和咽喉處的開放瘡，腹部痛性痙攣，或壓痛，直腸發紅或潰瘍。黏膜炎的合併症會嚴重到限制施用放療或化療的劑量，從而有可能使癌症治療的效果大打折扣。另外，黏膜炎症狀引起的相當數量的發病率常常導致必須使用阿片類鎮痛藥，和需要給予靜脈營養。這種情況的綜述請參見下列論文SonisST等，Cancer 2004；100(9 Suppl)1995-2025；Rubenstein EB等，Cancer2004；100(9 Suppl)2026-46。暴露於骨盆區的放射線也會導致放射性膀胱炎的形成，這是一種具有長期後果的嚴重的膀胱疾病。
有很多藥劑在臨床前動物模型中可抑制黏膜炎的發生。這些藥劑包括表皮生長因子[McKenna KJ等，Surgery 1994；115(5)626-32.]、IL-11[Gibson RJ等，Digestive Diseases & Sciences 2002；47(12)2751-7；Sonis ST等，Oral Oncology 2000；36(4)373-81]、角化細胞生長因子(keritinocyte growth factor)[Farrell CL等，Cancer Research 1998；58(5)933-9.]、短鏈脂肪酸[Ramos MG等，Nutrition&Cancer 1997；28(2)212-7.]。然而，最近的臨床操作指南[Rubenstein EB等，Cancer 2004；100(9Suppl)2026-46]指出，口腔和胃腸黏膜炎的預防和治療資料匱乏，因此對於新的治療方法存在相當大的未能滿足的醫療需求。
黏膜炎的通用治療或黏膜炎的治療包括阿昔洛維、別嘌醇口腔清洗劑、氨磷汀、抗生素錠劑或糊劑、苄達明、洋甘菊、氯己定、克拉黴素、亞葉酸、穀氨醯胺、GM-CSF、水解酶、冰片(ice chips)、口腔護理、己酮可可鹼、聚維酮、潑尼松、丙胺太林、前列腺素、硫糖鋁和traumeel。這些治療的效果差別很大。
膀胱炎是不由泌尿道感染引起的膀胱刺激。放射性膀胱炎可能由原發性腫瘤或其它惡性腫瘤的放射療法引起。然而在一些患者中，嚴重的膀胱炎或者以急性形式發生，或者以慢性形式發生。在急性放射性膀胱炎中，發生膀胱壁水腫、充血、瘀點和潰瘍。在臨床上，膀胱感染的症狀如尿頻和排尿困難以及血尿變得很明顯。遲發性放射性膀胱炎在暴露於放射線之後甚至直至4年才發生，這取決於劑量和宿主的易感性。放射性膀胱炎的起因包括對骨盆區的放射治療、用某種類型藥物化療、以及其它刺激。該症狀類似於泌尿道感染引起的那些症狀。
迄今為止，放射性膀胱炎的通用治療包括單純性膀胱衝洗、膀胱透熱療法、口服、胃腸外和膀胱內藥劑、高壓氧療、水性擴張、髂內栓塞、尿流改道術和膀胱切除術。
在很多臨床前模型中雌激素已經顯示出具有抗炎性質[Vegeto E等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 2003；100(16)9614-9619；Harnish DC等，American Journal ofPhysiology Gastrointestinal&Liver Physiology 2004；286(1)G118-G125.]。雌激素可以抑制NFκB活性，它是炎症級聯中心的一個轉錄因子[Tzagarakis-Foster C，等，Journal of Biological Chemistry 2002；277(47)44772-44777；Evans MJ等，Circulation Research 2001；89(9)823-830]，它可能在黏膜炎中發揮作用。
雌激素通過與受體結合而發揮其在細胞內的作用，受體中有兩種是已知的。近來發現了雌激素受體(ER)的第二種形式[Kuiper等，(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 93，5925-5930]，這種蛋白質已被指定為ERβ，以與先前已知的形式、現在被稱為ERα的蛋白質區別開來。對ERβ組織分布的早期研究發現，它是良好的藥物靶點，關於它的臨床效用存在很多初期的樂觀態度[Nilsson S等，Trends in Endocrinology & Metabolism 1998；9(10)387-395.]。對ERα和ERβ對雌激素生理學的相對分布的理解近來已經通過ERα和ERβ選擇性激動劑的體內分布曲線而得以加深[Harris HA等，Endocrinology 2002；143(11)4172-4177；Harris HA等，Endocrinology2003；144(10)4241-9.]。這些研究清楚地顯示，ERα介導雌激素對子宮、骨骼和血管舒縮不穩定的作用。然而ERβ選擇性激動劑在多個臨床前炎症模型中有活性，對結腸上皮有引人注目的積極作用。另外，近年來已經顯示，ERβ是口腔黏膜中的主要受體形式[Valimaa H等，JEndocrinol.2004；180(1)55-62]。
因此，對由暴露於放射線或細胞毒素劑引起的或加劇的醫學病症提供保護作用是有需求的，當它作為計劃醫療方案的一部分、意外的或非故意的暴露於放射線或細胞毒素劑、或遭受惡意事件如恐怖襲擊時。本文所述的方法有助於滿足對治療由放射線或細胞毒素劑引起的黏膜炎和放射性膀胱炎的新的和更有效的治療方法的當前需求。
發明概述 在一些實施方案中，本發明提供了治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，所述黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，黏膜炎是口腔黏膜炎、胃腸黏膜炎或直腸黏膜炎。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療患者暴露於細胞毒素劑或放射線的至少一種症狀的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，症狀選自排尿困難、血尿、水腫、充血、瘀點和膀胱潰瘍。在一些進一步的實施方案中，症狀選自口腔發紅、乾燥或腫脹，當吃喝東西時灼熱或不舒服，口腔和咽喉處的開放瘡，腹部痛性痙攣，或壓痛，直腸發紅或潰瘍。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者放射性膀胱炎的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者黏膜炎的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，所述黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者施用增加劑量的ERβ選擇性配體。
在各個上述實施方案的一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在各個上述實施方案的一些實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
在上述方法的一些實施方案中，患者是人。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線伴隨著治療或診斷過程。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是意外事故。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是工業事故或恐怖襲擊的結果。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，方法進一步包括施用有效量的至少一種常用藥物。在一些這樣的實施方案中，常用藥物是與不親子宮的、不親乳腺的ERβ選擇性配體同時向患者給藥。
發明詳述 在一些實施方案中，本發明提供了治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，所述黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，黏膜炎是口腔黏膜炎、胃腸黏膜炎或直腸黏膜炎。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療患者暴露於細胞毒素劑或放射線的至少一種症狀的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，症狀選自排尿困難、血尿、水腫、充血、瘀點和膀胱潰瘍。在一些進一步的實施方案中，症狀選自口腔發紅、乾燥或腫脹，當吃喝東西時灼熱或不舒服，口腔和咽喉處的開放瘡，腹部痛性痙攣，直腸發紅或潰瘍。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者放射性膀胱炎的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者黏膜炎的方法，該方法包括向所述患者提供有效量的ERβ選擇性配體。
在一些進一步的實施方案中，本發明提供了治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，所述黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括向所述患者施用增加劑量的ERβ選擇性配體。
在各個上述實施方案的一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在各個上述實施方案的一些實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
在上述方法的一些實施方案中，患者是人。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線伴隨著治療或診斷過程。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是意外事故。在上述方法的一些進一步的實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是工業事故或恐怖襲擊的結果。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，方法進一步包括施用有效量的至少一種常用藥物。在一些這樣的實施方案中，常用藥物與不親子宮的、不親乳腺的ERβ選擇性配體同時向患者給藥。
在上述方法的一些實施方案中，ERβ選擇性配體與ERβ的結合親和力比它與ERα的結合親和力高至少大約20倍。在進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體與ERβ的結合親和力比它與ERα的結合親和力高至少大約50倍。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，在測量親子宮活性的標準藥理學試驗法中，例如，在本文所述的親子宮試驗法中，ERβ選擇性配體引起的子宮溼重增加比最大有效劑量17β-雌二醇所觀察到的低大約25％。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，在測量親乳腺活性的標準藥理學試驗法中，例如，在本文所述的乳房終蕾試驗法(Mammary EndBud Test Procedure)中，ERβ選擇性配體引起的防衛素(defensin)β1mRNA增加比最大有效劑量17β-雌二醇所觀察到的低大約25％。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，在測量親子宮活性的標準藥理學試驗法中，ERβ選擇性配體引起的子宮溼重增加比最大有效劑量17β-雌二醇所觀察到的低大約10％。在一些進一步的實施方案中，在測量親乳腺活性的標準藥理學試驗法中，ERβ選擇性配體引起的防衛素β1 mRNA增加比最大有效劑量17β-雌二醇所觀察到的低大約10％。在一些實施方案中，用SEQ ID NO1、SEQ ID NO2或SEQ ID NO3中的一個或多個檢測防衛素β1 mRNA。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體與不具備親子宮活性的對照相比，沒有顯著地(β＞0.05)增加子宮溼重，與不具備親乳腺活性的對照相比，沒有顯著地(β＞0.05)增加防衛素β1 mRNA。
在上述方法的一些實施方案中，ERβ選擇性配體具有式I
其中 R1是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的硫氧代烷基(sulfoxoalkyl)、1-6個碳原子的sulfonoalkyl、6-10個碳原子的芳基、具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基、或2-7個碳原子的鏈烯基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R2和R2a各自獨立地是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的鏈烯基、或2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R3、R3a和R4各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R5、R6各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基； X是O、S或NR7； R7是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5； 或其藥學可接受的鹽。在一些這樣的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式II
其中 R1是2-7個碳原子的鏈烯基；其中鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R2和R2a各自獨立地是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R3和R3a各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代； R5、R6各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基； X是O、S或NR7； R7是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5； 或其藥學可接受的鹽。在一些這樣的實施方案中，X是O，R1是2-3個碳原子的鏈烯基，其任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在上述方法的一些優選實施方案中，ERβ選擇性配體是具有下式的化合物
或其藥學可接受的鹽。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式III
其中 R11、R12、R13和R14各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或滷素； R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基； 其中，至少一個R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19或R20是羥基，或其藥學可接受的鹽。在一些這樣的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式IV
其中 R11和R12各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、和2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素； R15、R16、R17、R18和R19各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中，R15、R16、R17、R18或R19的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中，R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基； 其中，至少一個R15或R19不是氫，或其藥學可接受的鹽。在一些這樣的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式V
其中 R11和R12各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、和2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素； R15、R16、R17、R18和R19各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R15、R16、R17、R18或R19的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2、或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基； 其中，至少一個R15或R19不是氫，或其藥學可接受的鹽。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式V，其中，具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6-元雜環是呋喃、噻吩或吡啶，且R15、R16、R17、R18和R19各自獨立地是氫、滷素、-CN、或2-7個碳原子的炔基。在一些這樣的實施方案中，R16、R17和R18是氫。在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是下式化合物
或其藥學可接受的鹽。
式III、IV和V化合物的製備描述在US公開的申請2003/0181519、US專利第6,914,074號和2002年12月2日提交的PCT US 02/39883中，它們中的每一篇都全文引入本文作為參考。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式VII
其中 A和A′各自獨立地是OH或OP； P是烷基、鏈烯基、苄基、醯基、芳醯基、烷氧羰基、磺醯基或磷醯基； R1和R2各自獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基； R3是H、滷素、或C1-C6烷基； R4是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、或雜芳基； R5和R6各自獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、苯基、芳基或雜芳基，條件是至少-個R4、R5和R6是滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、苯基、芳基或雜芳基； 其中，R4、R5或R6的烷基或鏈烯基部分可任選被滷素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代； 其中，R4、R5或R6的炔基部分可任選被滷素、CN、-CHO、醯基、三氟烷基、三烷基甲矽烷基、或任選取代的苯基取代； 其中，R5或R6的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、硫羥、或C1-C6烷硫基； 條件是當各個R4、R5和R6是H、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基時，那麼至少一個R1和R2是滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基； 條件是至少一個R4和R6不是H； 或其N-氧化物。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體具有式X
其中 R1和R2各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素；其中R1或R2的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；條件是至少一個R1或R2是羥基； R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R4、R5、R6或R7的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中R4或R5的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基； 或其藥學可接受的鹽或前藥。
在上述方法的一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是下式化合物
具有式VII的ERβ選擇性配體的製備描述在U.S.專利申請10/846,216、2005年1月13日出版的US公開申請US 2005/0009784、和WO 04/103973中。具有式X的ERβ選擇性配體的製備公開在2003年9月18日出版的US公開申請US2003/0176941、U.S.專利第6,723,747號和2002年12月12日提交的PCT US 02/39802中。上述各篇專利和申請都全文引入本文作為參考。
本發明還提供了包含治療有效量的ERβ選擇性配體和用於黏膜炎或膀胱炎的常用藥物的組合物。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
治療方法 治療或抑制黏膜炎的方法 本發明提供了治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，其中黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的。該方法包括向患者提供有效量的一種或多種，優選一種，ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。在一些實施方案中，患者是人。
當用於本文中時，術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」和「治療(treat)」等指的是獲得想要的藥理學和/或生理學效果。從完全或部分預防疾病或其症狀的觀點來說，該效果可為預防性的，從部分或完全穩定或治癒疾病和/或由疾病引起的副作用的觀點來說，該效果可為治療性的。「治療(Treatment)」當用於本文中時涵蓋了對患者尤其是人的疾病的任何治療，包括(a)預防疾病或症狀發生在患者身上，該患者可能易感染疾病或症狀，但還未被診斷出患有該疾病或症狀；(b)抑制一種或多種疾病症狀，即阻止它的發展，或緩解疾病症狀，即引起疾病或症狀的消退。
術語「個體」、「受試者」、「宿主」和「患者」可交換使用，指的是希望進行診斷、治療或療法的任何受試者，尤其是人。其它受試者可包括牛、狗、貓、豚鼠、家兔、大鼠、小鼠和馬等。在一些優選實施方案中，受試者是人。
當用於本文中時，術語「黏膜炎」指的是任何黏膜的炎症。它包括了諸如口炎、食道炎和直腸炎等術語。在一些實施方案中，黏膜炎是由暴露於放射線或一種或多種細胞毒素劑引起的。暴露可能繼發於癌症治療或在準備造血幹細胞移植時發生。黏膜炎的其它原因包括意外事故或惡意暴露於放射線或細胞毒素劑。在一些實施方案中，黏膜炎是口腔黏膜炎、胃腸黏膜炎或直腸黏膜炎。
當用於本文中時，術語「施用」、「給藥」或「提供」指的是或者直接施用ERβ選擇性配體，或者施用會在體內形成有效量的ERβ選擇性配體的ERβ選擇性配體的前藥、衍生物或類似物。該術語包括全身給藥途徑(例如經由注射，以片劑、丸劑、膠囊口服給藥，或用於藥物全身給藥的其它劑型，等等，如本文下面所述的那些)，和局部給藥途徑(例如乳膏、溶液等，包括諸如漱口劑類的用於局部口腔施用的溶液)。
術語「有該需求的」等當用於本文中時指的是已被確定需要治療下列疾病如黏膜炎或膀胱炎、優選由暴露於或懷疑暴露於放射線或細胞毒素劑引起的黏膜炎或膀胱炎，或治療黏膜炎、膀胱炎或暴露於放射線或細胞毒素劑引起的症狀的患者。這種確定可以是醫學診斷的結果。進一步的，「需要」本發明方法的患者包括已知或懷疑已暴露於放射線或細胞毒素劑的那些患者。「需要」本發明方法的其它患者包括暴露於放射線和/或細胞毒素劑的危險增加的那些患者。這些患者的實例包括但不限於，例如，被放射線和/或化學療法主動治療的那些人、與放射線或細胞毒素劑經常接觸的那些人(例如醫務工作者、參與製造和/或分配化學療法的那些人、或者處於核工業中的那些人)。
當用於本文中時，短語「暴露於放射線」等指的是任何故意或非故意地暴露於放射線。放射線可為任何類型，包括α-、β-和γ-射線。
當用於本文中時，術語「細胞毒素劑」指的是引起患者細胞死亡的組合物。在一些實施方案中，細胞毒素劑是化療劑。
ERβ選擇性配體是本領域技術人員已知的，如優選結合於ERβ的化合物。某些示例性的ERβ選擇性配體，包括式I和II的那些化合物，如2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯唑-5-酚(ERB-041)的製備，描述在U.S.專利第6,794,403號和WO 03/050095中，它們中的每一篇都全文引入本文作為參考。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體包括在U.S.專利第6,794,403號、WO 03/050095、2002年12月11日提交的U.S.專利申請系列第10/316,640號、和在2003年9月25日出版的US 20030181519、2004年12月17日提交的U.S.專利申請系列第60/637,144號和PCT申請第US2005/045375號中所列的那些化合物，這些文獻中的每一篇都全文引入本文作為參考。
在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯唑-5-酚，它具有下式
在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是3-(3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-1-萘甲腈，它具有下式
當用於本文中時，術語「ERβ選擇性配體」指的是在測試對ERβ和ERα的結合親和力的標準藥理學試驗法中，配體對ERβ的結合親和力(當以IC50來衡量時，17β-雌二醇的IC50在ERα和ERβ之間的區別不超過3倍)比它對ERα的結合親和力高至少約10倍。優選ERβ選擇性配體對ERβ的結合親和力是它對ERα的結合親和力的至少約20倍。更優選ERβ選擇性配體對ERβ的結合親和力是它對ERα的結合親和力的至少約50倍。進一步優選ERβ選擇性配體是不親子宮且不親乳腺的。
當按照本發明使用時，術語「不親子宮的」指的是在標準藥理學試驗法中產生的子宮溼重增加比在相同方法中用最大有效劑量陽性對照所觀察到的子宮溼重增加低約50％。在一些優選實施方案中，測量親子宮活性的標準藥理學試驗法是公開在Harris HA等，Endocrinology2002；143(11)4172-4177中的藥理學試驗法，在下文中稱之為「親子宮試驗法」。在一些實施方案中，陽性對照是17β-雌二醇、17α-乙炔基-17β-雌二醇或己烯雌酚(DES)。優選子宮溼重增加比在陽性對照中觀察到的低大約25％，更優選子宮溼重增加比在陽性對照中觀察到的低大約10％。最優選當用最小顯著差數試驗進行方差分析測定，與不具備親子宮活性的對照(例如賦形劑)相比時，不親子宮的ERβ選擇性配體不顯著地增加子宮溼重(p＞0.05)。陽性對照的最大有效劑量將根據許多因素而改變，包括但不限於特定的分析方法、陽性對照本身、賦形劑的量和賦形劑本身等等。在一些實施方案中，陽性對照是17β-雌二醇，最大有效劑量為0.1μg/kg到100μg/kg，優選1.0μg/kg到30μg/kg，更優選3μg/kg到30μg/kg，更優選10μg/kg到20μg/kg。在一些實施方案中，陽性對照是17α-乙炔基-17β-雌二醇，最大有效劑量為0.1μg/kg到100μg/kg，優選1.0μg/kg到30μg/kg，更優選3μg/kg到30μg/kg，更優選10μg/kg到20μg/kg。在一些實施方案中，陽性對照是DES，最大有效劑量為0.1μg/kg到100μg/kg，優選1.0μg/kg到30μg/kg，更優選3μg/kg到30μg/kg，更優選10μg/kg到20μg/kg。
當用於本文中時，術語「不親乳腺的」指的是不刺激乳腺發育的化合物。在一些實施方案中，「不親乳腺的」指的是在標準藥理學試驗法中產生的防衛素β1 mRNA增加比在相同方法中用最大有效劑量17β-雌二醇(與孕酮聯合給予)所觀察到的防衛素β1 mRNA增加低約50％。在一些實施方案中，測量親乳腺活性的標準藥理學試驗法是乳房終蕾試驗法。在一些實施方案中，優選防衛素β1 mRNA的增加比陽性對照所觀察到的低於大約25％，更優選防衛素β1 mRNA的增加比陽性對照所觀察到的低於大約10％。最優選當與不具備親乳腺活性的對照(例如賦形劑)相比時，不親乳腺的ERβ選擇性配體不顯著地增加防衛素β1 mRNA(p＞0.05)。在一些實施方案中，「不親乳腺的」化合物可以用測量防衛素β1水平的試驗來鑑定，包括但不限於RT-PCR、RNA印跡、原位雜交、免疫組織化學(IHC)和蛋白質印跡。在一些實施方案中，「不親乳腺的」化合物可以用組織學來測定，例如通過證實乳腺發育的身體標記的缺乏。在一些實施方案中，指示標記包括但不限於導管伸長和小葉肺泡終蕾的出現。
本發明還提供了治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者黏膜炎的方法。該方法包括向患者提供有效量的一種或多種不親子宮的、不親乳腺的ERβ選擇性配體。
在一些實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線伴隨著治療或診斷過程。在一些實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是意外事故。在一些實施方案中，暴露於細胞毒素劑或放射線是恐怖襲擊的結果。
治療或抑制放射性膀胱炎的方法 本發明還提供了治療或抑制患者放射性膀胱炎的方法。在一些實施方案中，放射性膀胱炎由暴露於細胞毒素劑或放射線引起。該方法包括向患者提供有效量的一種或多種優選一種ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。在一些實施方案中，患者是人。
本發明還提供了治療或預防懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者放射性膀胱炎的症狀的方法。該方法包括向患者提供有效量的一種或多種優選一種不親子宮的、不親乳腺的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
當按照本發明使用時，術語「放射性膀胱炎」指的是繼發於射線照射或暴露於細胞毒素劑而產生的膀胱炎症。射線照射可為治療性的(例如用於癌症治療)，或者是無意識的，例如在意外事故或惡意暴露之後(例如核事故、戰爭或恐怖行動)。
改善黏膜炎或膀胱炎症狀的方法 本發明還提供了通過向患者施用ERβ選擇性配體而改善黏膜炎或膀胱炎症狀的方法。在上面討論了黏膜炎和膀胱炎的幾個症狀。在一些實施方案中，有效量的一種或多種優選一種ERβ選擇性配體向有該需求的患者施用。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
在一些實施方案中，本發明的方法進一步包括施用有效量的至少一種常用藥物。在一些實施方案中，常用藥物與ERβ選擇性配體同時向患者施用。
治療照射症狀的方法 本發明進一步提供了治療患者暴露於細胞毒素劑或放射線的至少一種症狀的方法。該方法包括向患者施用有效量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，症狀選自排尿困難、血尿、水腫、充血、瘀點、和膀胱潰瘍。在一些實施方案中，症狀選自口腔發紅、乾燥或腫脹，當吃喝東西時灼熱或不舒服，口腔和咽喉處的開放瘡，腹部痛性痙攣，直腸發紅或潰瘍。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
本發明還提供了治療或預防懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者照射症狀的方法。該方法包括向患者提供有效量的一種或多種優選一種ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
當用於本文中時，術語「烷基」意思指的是直鏈或支鏈的飽和烴基。示例性的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可以含有1-約20、1-約10、1-約8、1-約6、1-約4、或1-約3個碳原子。在一些實施方案中，烷基可以被下述至多4個取代基取代。當用於本文中時，術語「低級烷基」打算指代具有至多6個碳原子的烷基。
當用於本文中時，「鏈烯基」指的是具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基。示例性的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。在一些實施方案中，鏈烯基可以被下述至多4個取代基取代。
當用於本文中時，「炔基」指的是具有一個或多個碳碳三鍵的烷基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些實施方案中，炔基可以被下述至多4個取代基取代。
當用於本文中時，「環烷基」指的是非芳香碳環，包括成環的烷基、鏈烯基和炔基。環烷基可以是單環(例如環己基)或多環(例如2、3或4稠環、橋環或螺環單價飽和烴部分)，其中碳原子位於環系內或環系外。環烷基部分的任何合適的環位置可與確定的化學結構相連。環烷基的實例包括環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基、螺[4.5]deanyl、同系物、異構體等。還包括在環烷基定義內的是具有一個或多個與環烷基環稠合(即與環烷基環具有共同的鍵)的芳香環的部分，例如環戊烷的苯並衍生物(茚滿基)、環己烷的苯並衍生物(四氫萘基)等。
當用於本文中時，「羥基」指的是OH。
當用於本文中時，「滷素(halo)」或「滷素(halogen)」包括氟、氯、溴和碘。
當用於本文中時，「氰基」指的是CN。
當用於本文中時，「烷氧基」指的是-O-烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基可以含有1-約20、1-約10、1-約8、1-約6、1-約4、或1-約3個碳原子。在一些實施方案中，烷氧基可以被至多4個下述取代基取代。
當用於本文中時，術語「全氟烷氧基」表示式-O-全氟烷基基團。
當用於本文中時，「滷代烷基」指的是具有一個或多個滷素取代基的烷基。滷代烷基的實例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。其中所有氫原子都被滷素原子取代的烷基可以被稱為「全滷代烷基」。示例性的全滷代烷基包括CF3和C2F5。
當用於本文中時，「滷代烷氧基」指的是-O-滷代烷基。
當用於本文中時，「芳基」指的是芳香的碳環基團，包括單環或多環芳烴，如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些實施方案中，芳基具有6-約20個碳原子。
當用於本文中時，「雜環」打算指代具有5-10個環原子且含有1-3個選自O、N和S的雜環原子的單環芳環或非芳環系。在一些實施方案中，一個或多個環氮原子可以具有本文所述的取代基。
當用於本文中時，「芳基烷基」或「芳烷基」指的是式-烷基-芳基的基團。優選地，芳基烷基的烷基部分是低級烷基，即C1-6烷基，更優選C1-3烷基。芳烷基的實例包括苄基和萘甲基。
在本說明書中的各種情況下，本發明化合物的取代基都以組或以範圍的形式公開。特別期望本發明包括這些組和範圍的所有成員的各個和每個單獨的亞組合。例如，術語「C1-6烷基」尤其希望逐一公開甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基等。
給藥及藥物組合物 ERβ選擇性配體激動劑可單獨給藥，或可與如以上公開的那些其它藥物混合一起遞送，用於治療膀胱炎、黏膜炎或與膀胱炎或黏膜炎相關的或伴隨暴露於或懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的其它疾病、症狀或病症。在一些實施方案中，普通的給藥賦形劑(例如，丸劑、片劑、植入劑、可注射溶液等)包含ERβ選擇性配體和其它的治療劑。因此，本發明還提供了用於醫療用途的藥物組合物，其中包含本發明的ERβ選擇性配體和一種或多種藥學可接受的載體和任選其它的治療成分。
根據本發明，治療還可以包括聯合治療。當用於本文中時，「聯合治療」指的是有治療需求的患者被治療或給予與本發明的ERβ選擇性配體相聯合的另一種用於該疾病的藥物或治療形式。聯合治療可以是序貫療法，其中首先用一種然後用另一種治療患者，或者同時給予兩種或多種治療形式。優選地，與ERβ選擇性配體聯合給予的治療形式不幹擾ERβ選擇性配體的治療活性。
在一些實施方案中，施用ERβ選擇性配體可以與常用的黏膜炎或膀胱炎療法相聯合，例如與「常用療法」聯合。優選地，常用療法不幹擾或降低ERβ選擇性配體的作用。常用療法可包括或可不包括非基於藥物的治療。
當施用以治療或抑制特別的疾病狀態或病症時，應當理解為有效劑量可根據所使用特定的化合物、給藥的模式、病症及其嚴重性、受治療的病症和與受治療患者相關的不同身體因素而變化。本發明化合物的有效施用方案可以約5μg/kg到約100mg/kg的日口服劑量給予。設計的日劑量預期隨著給藥途徑和所給予化合物的性質而變化。在一些實施方案中，本發明的方法包括給予患者逐步升高劑量的ERβ選擇性配體。在一些實施方案中，ERβ選擇性配體是局部施用的。在一些進一步的實施方案中，ERβ選擇性配體是不親子宮的、不親乳腺的、或不親子宮且不親乳腺的。
可以用於指引本文活性化合物進入受試者血流的任何方式施用，包括口服、植入、胃腸外(包括靜脈注射、腹膜內注射和皮下注射)、關節內、直腸、鼻內、眼內、陰道或經皮。
包含本發明活性化合物的口服製劑可包括任何常規施用的口服形式，包括片劑、膠囊、含服形式、含錠、錠劑和口服液體、混懸劑或溶液。膠囊可包含活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，這些填充劑或稀釋劑如藥學可接受的澱粉(如玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素如結晶和微晶纖維素、麵粉、明膠、樹膠等。有用的片劑可通過常規壓縮、溼法制粒或幹法制粒法和施用藥學可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面調節劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩定劑而製備，包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、糖膠、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、雲母、幹澱粉和糖粉。優選的表面調節劑包括非離子和陰離子表面調節劑。表面調節劑的代表性實例包括但不限於泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、cetostearl alcohol、聚乙二醇單鯨蠟基醚乳化蠟、山梨坦酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服製劑可利用標準的延遲或時間-釋放製劑以改變活性化合物的吸收。口服製劑還可包括將活性成分加入到包含所需的適當的增溶劑或乳化劑的水或果汁中。
在一些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接施用到氣道中。
本發明的化合物還可胃腸外(例如直接進入關節腔)或腹膜內施用。作為游離鹼或藥學可接受鹽的這些活性化合物的溶液或混懸劑可以在水中與諸如羥丙纖維素等表面活性劑適當混合而製備。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇和其混合物的油溶液中製備。在貯存和使用的普通條件下，這些製劑包含防腐劑以阻止微生物的生長。
適於注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體和臨時製備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，藥物形式必須是無菌的且必須具有一定程度的流動性以易於注射。其在製造和貯存條件下必須是穩定的，且必須防止微生物如細菌和真菌的汙染作用。載體可以是溶劑或分散介質，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、乙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
為了本文公開的目的，經皮給藥被理解為包括經過上皮和黏膜組織在內的身體表面和身體通道的內皮的所有的給藥方式。這些給藥可使用本發明化合物或其藥學可接受的鹽以洗劑、乳膏、泡沫、貼劑、混懸劑、溶液和栓劑(直腸和陰道)的形式進行。
經皮給藥可通過使用經皮貼劑而實現，該經皮貼劑包含活性化合物和對該活性化合物惰性的載體，對皮膚無毒，且通過皮膚允許遞送試劑而全身吸收入血流中。載體可採用任何形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和閉塞裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水形式的粘稠液體或半固體乳液。由分散於石油或親水性石油中的可吸收性粉末組成的包含活性成分的糊劑也是適合的。許多閉塞裝置可用於將活性成分釋放入血流中，如覆蓋包含活性成分與載體或不含載體，或包含活性成分的基質的貯器的半透膜。其它閉塞裝置在文獻中是已知的。
栓劑可由常規材料製備，包括可可脂，添加或不添加蠟類以改變栓劑的熔點，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質，例如各種分子量的聚乙二醇。
在一些實施方案中，本發明的方法通過局部施用ERβ選擇性配體而實施。在一些這樣的實施方案中，局部給藥經由漱口溶液，例如下面討論的在口腔黏膜炎試驗法中所描述的。
適合用於與本發明的固體分散體聯合使用的其它許多不同的賦形劑、劑型、分散劑等在本領域是已知的，描述於如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中，其全部引入本文作為參考。
藥盒 在一些實施方案中，提供了用於治療本文描述的疾病或病症的包含一種或多種ERβ選擇性配體的藥盒。該藥盒包括容器和貼在容器上或與容器在一起的標籤或包裝說明書。適當的容器包括，例如瓶子、小玻璃瓶、注射器等。容器可由多種物質製備，如玻璃或塑料。容器擁有或包含有效治療所選疾病或病症的組合物，且可具有無菌的通道口(例如容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針頭刺穿的塞子的小玻璃瓶)。組合物中至少一種活性成分是ERβ選擇性配體。標籤或包裝說明書表明，該組合物用於治療患有或易患黏膜炎或膀胱炎的患者或用於已暴露於或認為已暴露於放射線和/或細胞毒素劑的患者。製造的商品可進一步包括含有藥學可接受的稀釋緩衝劑的第二容器，這些緩衝劑例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液。其可進一步包括商業和使用者立場所希望的其它物質，包括其它緩衝液、稀釋劑、填充劑、針狀物和注射器。任選地，該藥盒可包含其它元件，包括但不限於，用於檢測暴露於放射線和/或細胞毒素劑的傳感器、陽性和陰性對照或治療膀胱炎或黏膜炎的常用藥物。可以施用本領域技術人員已知的許多方法來試驗ERβ選擇性配體。這些方法包括，例如，測量Erβ與Erα的相對親合力和評價公知方法中的一種或多種活性。
通過特定的實施例將更加詳細地描述本發明。提供下列實施例用於舉例說明目的，並不意欲以任何方式限制本發明。本領域技術人員將很容易認識到可以改變或修飾許多非關鍵參數以得到本質上相同的結果。
實施例 實施例1Erβ與Erα親合力的評價 使用Erβ和Erα可以評估化合物與17β-雌二醇的競爭能力。該試驗法為與ERβ或ERα的相對親合力的測定提供了方法。所使用的方法如Harris HA等，Steroids 2002；67(5)379-384中所述。
實施例2親子宮作用的評價 試驗化合物的親子宮作用可以根據如Harris HA等，Endocrinology2002；143(11)4172-4177中公開的標準藥理學試驗法測定。為了簡潔起見，Harris等人公開的標準藥理學試驗法將被稱為「親子宮試驗法」。
實施例3在乳房終蕾試驗法中的評價 雌激素對於全導管伸長和乳房導管分支來說是必需的，在孕酮的影響下小葉肺泡終蕾隨後發育。在該試驗法中，Erβ選擇性化合物的親乳腺活性可以如下評價。將7周齡的C57/b16小鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)切除卵巢，休息約9天。小鼠在12-小時光照/黑暗循環中圈養，餵養以酪蛋白為基礎的Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)和隨意引用水。然後用載體、17β-雌二醇(1μg/kg，在50％DMSO/50％1×杜伯科磷酸緩衝鹽溶液載體中皮下給予)或ERβ選擇性配體(不同劑量，在2％吐溫-80/0.5％甲基纖維素載體中口服)給予小鼠7天。到最後4天，還用孕酮皮下給予小鼠(30mg/kg，在50％DMSO/50％1×杜伯科磷酸緩衝鹽溶液載體中皮下給予)。在第7天，對小鼠實施安樂死，將編號4或9腹股溝乳腺和下面的脂肪墊切除。分析脂肪墊的防衛素1β mRNA表達作為終蕾增殖的標誌。單獨從各個乳腺製備總RNA。使用Polytron均質器PT3100(Brinkmann；Westbury，NY)將每一樣品在2mL的QIAzol lysis試劑(Qiagen；Valencia，CA)中均化15-25秒。用0.2mL氯仿萃取1ml的均漿後，收集約0.5mL水相。然後根據製造商的實驗方案使用Qiagen RNeasy藥盒從水相中純化RNA。在RNA純化過程中通過柱RNase-Free Dnase處理除去RNA樣品中的痕量基因組DNA。將RNA濃度調節到0.05mg/ml用於測定。根據製造商的實驗方案在ABI PRISM 7700序列測定系統上使用即時定量-PCR分析信使RNA表達(Applied Biosystems Inc；Foster City CA)。
防衛素β1序列對本領域技術人員來說是已知的，包括如基因銀行登記編號BC024380(小鼠)和NM_005218(人類)。用於防衛素β1mRNA測定的引物和標記探針的序列如下正向引物，5′-AATGCCTTCAACATGGAGGATT-3(SEQ ID NO1)；反向引物，5′-TTACAGGTTCCCTGTAGTTTGGTATTAG-3′(SEQ ID NO2)；探針，5′FAM-TGTCTCCGCTCCAGCTGCCCA-TAMRA-3′(SEQ IDNO3)。為了比較樣品間的mRNA表達水平，使用用於18S mRNA檢測的源自Applied Biosystems TaqMan ribosomal RNA對照試劑盒(VIC探針)的引物和標記探針將防衛素β1 mRNA表達標準化為18S RNA表達。預期結果是防衛素β1 mRNA被17β-雌二醇和孕酮的聯合強烈地正向調節，但是並不被單獨給予的任一化合物所正向調節。然後，評價了試驗化合物在該方案中取代17β-雌二醇的能力。
實施例4在口腔黏膜炎試驗法中的評價 這個引起倉鼠頰囊口腔黏膜炎的標準藥理學試驗法描述在Sonis ST等(Cytokine 1997；9(8)605-612)中。
實施例5在甲氨蝶呤引起的腸黏膜炎試驗法中的評價 這個用甲氨蝶呤引起腸黏膜炎的標準藥理學試驗法描述在CameiroBA等(Digestive Diseases & Sciences 2004；49(1)65-72)中。
實施例6在化療和放射線合用引起的黏膜炎試驗法中的評價 這個標準藥理學試驗法描述在Orazi A等(Lab Invest.1996 Jul；75(1)33-42)中。
實施例7在放射線引起的膀胱炎試驗法中的評價 這個標準藥理學試驗法描述在Kanai A，Z等(American Journal ofPhysiology Renal Physiology 2002；283F1304-F1312)中。
實施例8雌激素受體-β選擇性激動劑 在倉鼠口腔黏膜炎急性放射模型中的評價 倉鼠急性放射模型已經被證明是一個為抗黏膜炎化合物提供前期評價的正確的、有效的和划算的技術(Sonis等，Oral Surg Oral Med OralPathol 1990；69(4)437-448)。在該模型中很好地確定了黏膜炎的過程，在輻射後大約14-16天達到最高評分。該急性模型具有極小的全身毒性，只導致了極少數倉鼠死亡，這使得該急性模型能順利進行初期效力研究。該急性模型也已經在黏膜炎發病機理中被用於研究特定的機械基礎。
黏膜炎評價 在研究開始時，使用四十隻(40)5-6周齡的、平均體重為116.3g的雄性LVG敘利亞金倉鼠(Charles River Laboratories)。用耳孔將動物們單獨編號，每個籠子圈養10隻動物。用Purina Labdiet5061齧齒動物飲食餵養動物，並隨意提供水。在研究開始前使動物適應2天。
在放射之前將動物隨機並按期望地分成四個(4)治療組。用標準化急性放射方案誘導黏膜炎，在第0天給所有動物施用單劑量輻射(40Gy/劑量)。在30cm焦距處，用被Al過濾系統加固的160千伏電壓(15-ma)源引發輻射。以3.2Gy/分鐘的速度將輻射對準左面頰囊黏膜。在輻射之前，用氯胺酮(160mg/kg)和賽拉嗪(8mg/kg)腹腔內注射麻醉動物。用鉛遮板將左面頰囊外翻、固定並分離。
按照表1中所述的體積和給藥途徑給予對照或3-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-羥基-萘-1-腈(化合物1)，給藥在放射處理前一天開始。
表1.研究設計 從第6天開始對黏膜炎的等級評分，此後每個第二天都評分，直至且包括第28天。為了評價黏膜炎，用吸入麻醉法使動物麻醉，並使左面頰囊外翻。通過與經確認的影像等級比較來從視覺上對黏膜炎進行評分，從正常為0開始，到5是嚴重潰瘍(臨床評分)。用描述性的術語將該等級定義如下 評分描述 0面頰囊完全健康。沒有紅斑或血管舒張。
1輕度到重度紅斑和血管舒張。沒有黏膜糜爛。
2重度紅斑和血管舒張。黏膜表面外觀糜爛，留有裸露的區域。黏膜斑點減少。
3在一個或多個地方形成灰白色潰瘍。由於假膜，潰瘍可能具有黃色/灰色外觀。潰瘍的累積大小應當等於面頰囊的大約1/4。嚴重的紅斑和血管舒張。
4潰瘍的累積大小應當等於面頰囊的大約1/2。喪失柔軟性。嚴重的紅斑和血管舒張。
5幾乎所有面頰囊都潰爛。喪失柔軟性(面頰囊只能從嘴裡部分取出) 認為1-2的評分代表疾病的輕度階段，而認為3-5的評分表示中度到重度黏膜炎。
通過測定各組中倉鼠患潰瘍性(評分≥3)黏膜炎的天數的區別，評價與賦形劑相比化合物1的各個給藥途徑對黏膜炎的作用。用卡方檢驗(Chi-squared test)評價統計學顯著性，認為p＜0.05是統計學顯著的。
結果 實驗結果列在下表2中。當化合物1通過強飼法給藥時，兩組倉鼠患潰瘍性(評分≥3)黏膜炎的天數沒有顯著改變。然而，劑量的改變有可能產生統計學顯著的作用。
當化合物1通過局部給藥時(給藥到面頰囊內)，動物經歷潰瘍性(評分＞3)黏膜炎的天數顯著減少了。
表2化合物1對輻射引起的黏膜炎的影響 本文提出的材料、方法和實施例都旨在解釋說明，並不打算限制本發明的範圍。所有的出版物，包括專利申請、專利、基因銀行登記的記錄和本文提及的其它參考文獻都全文引入本文作為參考。
本申請要求享有2/16/05提交的U.S.臨時申請系列第60/653,376號的權益，其全部公開內容都引入本文作為參考。
權利要求
1.治療或抑制有該需求的患者黏膜炎的方法，所述黏膜炎是由暴露於細胞毒素劑或放射線引起的，該方法包括給所述患者施用有效量的ERβ選擇性配體。
2.權利要求1的方法，其中，黏膜炎是口腔黏膜炎、胃腸黏膜炎或直腸黏膜炎。
3.治療或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎由暴露於細胞毒素劑或放射線引起，該方法包括給所述患者施用有效量的ERβ選擇性配體。
4.治療患者暴露於細胞毒素劑或放射線的至少一種症狀的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的ERβ選擇性配體。
5.權利要求4的方法，其中，至少一種症狀選自排尿困難、血尿、水腫、充血、瘀點、和膀胱潰瘍。
6.權利要求4的方法，其中，至少一種症狀選自口腔發紅、乾燥或腫脹，當吃喝東西時灼熱或不舒服，口腔和咽喉處的開放瘡，腹部痛性痙攣，直腸發紅或潰瘍。
7.任一權利要求1-6的方法，進一步包括施用有效量的至少一種常用藥物。
8.權利要求7的方法，其中，常用藥物與ERβ選擇性配體同時給患者施用。
9.治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者放射性膀胱炎的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的ERβ選擇性配體。
10.治療或抑制懷疑暴露於細胞毒素劑或放射線的患者黏膜炎的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的ERβ選擇性配體。
11.任一權利要求1-10的方法，其中，暴露於細胞毒素劑或放射線是伴隨著治療或診斷過程，或者是意外事故，或者是工業事故或恐怖事件的結果。
12.任一權利要求1-11的方法，其中，所述患者被施用增加劑量的所述ERβ選擇性配體。
13.任一權利要求1-12的方法，其中，ERβ選擇性配體是局部施用的。
14.任一權利要求1-13的方法，其中，ERβ選擇性配體是不親子宮且不親乳腺的。
15.任一權利要求1-14的方法，其中，ERβ選擇性配體對ERβ的結合親和力比它對ERα的結合親和力大至少約20倍。
16.任一權利要求1-15的方法，其中，患者是人。
17.任一權利要求1-16的方法，其中，ERβ選擇性配體具有式I
其中
R1是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的sulfoxoalkyl、1-6個碳原子的sulfonoalkyl、6-10個碳原子的芳基、具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基、或2-7個碳原子的鏈烯基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自獨立地是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的鏈烯基、或2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3、R3a和R4各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其藥學可接受的鹽；
或
式II
其中
R1是2-7個碳原子的鏈烯基；其中鏈烯基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自獨立地是氫、羥基、滷素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3和R3a各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、鏈烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其藥學可接受的鹽；
或
式III
其中
R11、R12、R13和R14各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或滷素；
R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基；
其中，至少一個R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19或R20是羥基，或其藥學可接受的鹽；
或
式IV
其中
R11和R12各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、和2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素；
R15、R16、R17、R18和R19各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中，R15、R16、R17、R18或R19的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中，R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基；
其中，至少一個R15或R19不是氫，或其藥學可接受的鹽；
或
式V
其中
R11和R12各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、和2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素；
R15、R16、R17、R18和R19各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R15、R16、R17、R18或R19的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2、或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基；
其中，至少一個R15或R19不是氫，或其藥學可接受的鹽；
或
式VII
其中
A和A′各自獨立地是OH或OP；
P是烷基、鏈烯基、苄基、醯基、芳醯基、烷氧羰基、磺醯基或磷醯基；
R1和R2各自獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基；
R3是H、滷素、或C1-C6烷基；
R4是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、或雜芳基；
R5和R6各自獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、苯基、芳基或雜芳基，條件是至少一個R4、R5和R6是滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、醯基、苯基、芳基或雜芳基；
其中，R4、R5或R6的烷基或鏈烯基部分可任選被滷素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；
其中，R4、R5或R6的炔基部分可任選被滷素、CN、-CHO、醯基、三氟烷基、三烷基甲矽烷基、或任選取代的苯基取代；
其中，R5或R6的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、硫羥、或C1-C6烷硫基；
條件是當各個R4、R5和R6是H、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基時，那麼至少一個R1和R2是滷素、C1-C6烷基、C2-C7鏈烯基、或C1-C6烷氧基；
條件是至少一個R4和R6不是H；
或其N-氧化物；
或
式X
其中
R1和R2各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或滷素；其中R1或R2的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；條件是至少一個R1或R2是羥基；
R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、滷素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基、或具有1-4個選自O、N或S的雜原子的5或6元雜環；其中R4、R5、R6或R7的烷基或鏈烯基部分可任選被羥基、-CN、滷素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中R4或R5的苯基部分可任選被下列基團單-、二-或三-取代1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、滷素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷氨基、硫代、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫醯基、1-6個碳原子的烷基磺醯基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲醯基；
或其藥學可接受的鹽或前藥。
18.任一權利要求1-16的方法，其中，ERβ選擇性配體是具有下式的化合物
或其藥學可接受的鹽；
或具有下式的化合物
或其藥學可接受的鹽。
19.包含治療有效量的ERβ選擇性配體和用於黏膜炎或膀胱炎的常用藥物的藥物組合物。
20.包含如權利要求17或權利要求18中定義的ERβ選擇性配體和用於黏膜炎或膀胱炎的常用藥物的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了用ERβ選擇性配體治療或抑制黏膜炎或放射性膀胱炎的方法。本發明還提供了包含ERβ選擇性配體和用於黏膜炎或膀胱炎的常用藥物的組合物，包括藥物組合物。
文檔編號A61K31/277GK101119721SQ200680004977
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月14日 優先權日2005年2月16日
發明者W·雅各布森, H·A·哈裡斯 申請人:惠氏公司