一種抗凝型聚碸透析膜的製備方法與流程

2023-07-01 08:55:41

本發明屬於膜分離技術領域，涉及一種抗凝型聚碸透析膜的製備方法。

背景技術：

急性或慢性腎功能不全發展到嚴重階段時，由於代謝物蓄積和水、電解質、酸鹼平衡紊亂,會使內分泌功能失調而引起機體出現一系列自體中毒症狀稱為尿毒症。患者因尿毒症時含氮代謝產物和其他毒性物質不能排出並在體內積蓄，造成多個器官和系統的病變。對於腎功能衰竭患者來說，腎源是腎移植手術的難題，找到合適的腎源需要費一番周折。這時，血液透析技術成為維持腎病患者生命的關鍵。血液透析是腎功能衰竭患者腎臟替代治療方式之一，它將體內血液引流至體外，經由透析器清除血液中過多的水分和毒素，並將淨化過的血液回輸。人工腎（血液透析器）的關鍵組件就是血液透析膜。血液透析膜是一種半透膜。在血液透析時，透析器中血液透析膜的兩側同時引進透析液與血液，膜兩側會產生溶質的滲透梯度和水壓梯度，從而達到清除血液中毒素和過多水分的目的。改性纖維素和聚碸類是現今血液透析膜的最常用材料，這兩類血液透析膜能基本滿足臨床要求，但也各自存在一些問題。比如醋酸纖維膜對一些尿毒性物質如β2-微球蛋白清除率不高，難以減輕晚期尿毒病人的病痛。而疏水性很強的聚碸類透析膜會在血液透析過程中吸附血液中的蛋白質。其中，血小板的粘附與破裂會導致嚴重的凝血反應，這類血透膜在使用時需要經過親水改性。

如上，血液透析時透析膜與人體的相容性問題是透析膜在實際應用時的重大障礙。所以，血液透析膜的一個重要發展方向是尋找擁有良好生物相容性的膜。如果透析膜的物理化學性質與人體血管內皮極為相似，就會表現出無毒性、無細胞因子的釋放、無抗原性的特點，從而不對凝血系統產生有害影響。通過浸沒沉澱相轉化法，聚碸可以被加工成微孔膜，應用於血液透析領域。但是，由於聚碸本身並不具備良好的親水性。在透析過程中，血液中的疏水性蛋白類物質（如血小板）會在聚碸膜的表面粘附。細胞的粘附和擠壓將導致細胞壁的破裂，細胞內的促凝血因子會釋放出來導致凝血反應的發生。

肝素是一種被廣泛應用的抗凝血物質，它在有機體的凝血與抗凝血調節體系中發揮著重要作用。雖然肝素具有良好的抗凝血效果，但作為天然抗凝劑的肝素必須從有機體中提取，因此難以大規模量產。近年來，隨著對肝素抗凝機理的深入研究，人們發現肝素抗凝血功能的實現得益於羧酸基和磺酸基兩個官能團的存在。研究發現，含有羧酸或者磺酸基團的大分子同樣具有抗凝血功能，這類大分子被稱為類肝素。直接將類肝素分子混合到鑄膜液中確實可以改善膜的血液相容性，但是添加劑與鑄膜液理化性質的不同會影響到相轉化成膜過程中指狀孔的形成。半透膜的孔徑大小是其分離性能的決定因素。因此，簡單的將類肝素混入鑄膜液將對透析膜的透析性能產生不良影響。

技術實現要素：

發明目的：為了克服以上不足，本發明提供一種抗凝型聚碸透析膜的製備方法。

技術方案：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供了一種抗凝型聚碸透析膜的製備方法，包括以下步驟：

步驟（1）：將聚碸加入溶劑中，在60-100℃下以轉速為100-600轉/分鐘攪拌18-24h；靜置10-14h脫泡後，得到均勻鑄膜液，用成膜設備加工成膜；迅速放入25℃凝固浴水中，經由相沉澱轉化成聚碸膜；

步驟（2）：利用引發式化學氣相沉積設備將反應官能單體、交聯劑和引發劑加熱到揮發；

步驟（3）：向反應室中通入反應官能單體、交聯劑和引發劑氣體；

步驟（4）：加熱反應室升溫到250-300℃，引發聚合；反應室底面通冷卻水，冷卻水溫度保持在30℃，聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在聚碸膜上；

步驟（5）：膜上的沉積物厚度增長到50-100nm後，停止加熱，通大氣終止反應，得所述抗凝型聚碸透析膜。

本發明通過合理的方法對透析膜表面進行改性，改善其親水性和抗凝血性能。其中，利用引發式化學氣相沉積法（icvd）可以在不改變膜內部結構的情況下將既有親水性又具有抗凝血效果的肝素官能團羧酸基修飾在聚碸透析膜的表面。本發明的優勢主要有：1）類肝素修飾層的厚度可在5-200納米進行調控；2）氣相反應聚合分散均勻，可實現其在受限空間內（如中空纖維膜或者組件內壁）的納米級厚度修飾；3）可一步法實現親水抗汙及血液相容性的改善，減少了血液透析時的副作用。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述步驟（1）鑄膜液中聚碸的質量分數為12wt%-20wt%，溶劑的質量分數為80wt%-88wt%，所述溶劑包括n,n-二甲基乙醯胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、1,4-二氧六環。鑄膜液組分合理，溶劑來源廣，適應性好，應用方便。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述聚碸膜為平板膜或中空纖維膜。聚碸膜可以根據不同需要進行選擇，適應性好。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述步驟（2）反應官能單體採用甲基丙烯酸；交聯劑採用二甲基丙烯酸乙二醇酯；引發劑採用叔丁基過氧化氫。羧酸除了作為抗凝官能團具有一定抗凝血效果外還具有一定的親水性，透析膜表面修飾羧酸基團可以同時起到改善血液相容性和提高親水性的雙重效果。同時，一些含羧酸的單體比如甲基丙烯酸也符合icvd對單體蒸氣壓的要求，材料來源廣。因此，利用引發式化學氣相沉積法將含羧酸根的類肝素修飾到透析膜表面可以顯著提高透析膜血液相容性。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述步驟（2）中甲基丙烯酸加熱到50℃，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯加熱到80℃。加熱溫度低，易於實現，引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述步驟（3）中甲基丙烯酸流量為0.5-1.0sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.0-1.6sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.4-1.0sccm。通過控制三種氣體流入反應室的量即可控制單體比例以及聚合度，十分便捷。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，反應室採用加熱絲加熱。加熱絲加熱均勻，加熱效果好。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，採用刮刀將所述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為25℃的凝固浴水中，進行固化成膜，得聚碸平板膜。方法合理，易於應用。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述凝固浴水為去離子水。去離子水性能穩定，可以保證製備的抗凝型聚碸透析膜的品質。

進一步的，上述的抗凝型聚碸透析膜的製備方法，所述刮刀採用間隙為200μm的刮刀。

有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下優點：本發明利用含雙鍵單體的自由基聚合反應機理，在氣化的條件下生成含羧基的交聯體系，然後沉積到聚碸膜的表面。由於羧酸電離後具有很強的親水性，這種交聯網絡結構會在鹼性水環境中形成一層水凝膠，有效防止血液中蛋白質和血小板的粘附。同時，羧基還具有淬滅凝血因子的作用，可抑制血液透析過程中的凝血過程提高透析膜的血液相容性。本發明提供了一種改善透析膜生物相容性的解決方案。

具體實施方式

下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，並不是一種限制。

實施例1：

將18g聚碸加入82gn-甲基吡咯烷酮中，以轉速為200轉/分鐘攪拌，在80℃下反應20h形成均一溶液。停止攪拌後在80℃下靜置12h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為0.7sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.6sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.6sccm；加熱反應室的加熱絲到270℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到100nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，聚碸的親水接觸角由94°變為37.6°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt數值由改性前的40s增加為改性後的83s。血液相容性得到有效提高。

實施例2：

將18g聚碸加入77g1，4-二氧六環中，以轉速為250轉/分鐘攪拌，在80℃下反應24h形成均一溶液。停止攪拌後在60℃下靜置12h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸的平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為0.5sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.2sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.4sccm；加熱反應室的加熱絲到270℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到70nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，改性前後，聚碸膜的親水接觸角由87°變為36.6°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt（s）數值由改性前的40s增加為改性後的51.6s。血液相容性得到有效提高。

實施例3：

將12g聚碸入88gn-甲基吡咯烷酮中，以轉速為300轉/分鐘攪拌，在80℃下反應18h形成均一溶液。停止攪拌後在100℃下靜置10h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸的平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為1.0sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.0sccm，叔丁基過氧化氫流量為1.0sccm；加熱反應室的加熱絲到270℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到50nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，改性前後，聚碸膜的親水接觸角由97°變為54°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt（s）數值由改性前的40s增加為改性後的54.6s。血液相容性得到有效提高。

實施例4：

將20g聚碸和加入80g二甲基甲醯胺中，劇烈攪拌以轉速為400轉/分鐘攪拌，在80℃下反應20h形成均一溶液。停止攪拌後在80℃下靜置14h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸的平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為0.7sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.2sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.6sccm；加熱反應室的加熱絲到250℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到50nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，改性前後，聚碸膜的親水接觸角由87°變為54。6°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt（s）數值由改性前的40s增加為改性後的50.4s。血液相容性得到有效提高。

實施例5：

將18g聚碸加入82g二甲基甲醯胺中，以轉速為500轉/分鐘攪拌，在80℃下反應20h形成均一溶液。停止攪拌後在80℃下靜置12h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸的平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為0.7sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.0sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.6sccm；加熱反應室的加熱絲到270℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到80nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，改性前後，聚碸膜的親水接觸角由87°變為53°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt（s）數值由改性前的40s增加為改性後的55.6s。血液相容性得到有效提高。

實施例6：

將14g聚碸加入82gn-甲基吡咯烷酮中，以轉速為600轉/分鐘攪拌，在80℃下反應20h形成均一溶液。停止攪拌後在80℃下靜置12h脫除氣泡，得到均勻的鑄膜液。採用間隙為２００μｍ的刮刀將上述鑄膜液均勻地刮在潔淨的玻璃板上，然後將其立即浸入溫度為２５℃的凝固浴水中，進行固化成膜，製備出聚碸的平板膜。利用引發式化學氣相沉積設備，將二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸分別加熱到80℃和50℃使其揮發。引發劑叔丁基過氧化氫在室溫下即為氣體。控制氣體流入設備反應室的量即為單體比例，控制甲基丙烯酸流量為0.7sccm、二甲基丙烯酸乙二醇酯流量為1.0sccm，叔丁基過氧化氫流量為0.6sccm；加熱反應室的加熱絲到300℃，引發單體聚合；反應室底面通冷卻水，溫度保持在30℃；聚碸膜貼在反應室底面，沉積的聚合物吸附在膜上。膜上的沉積物增長到100nm後，關閉加熱絲，通大氣終止反應。

測試結果為，用鹼性液滴（ph=12）進行的靜態親水接觸角測試中，改性前後，聚碸膜的親水接觸角由87°變為54°，親水性明顯增強。在凝血測試中，aptt（s）數值由改性前的40s增加為改性後的52.6s。血液相容性得到有效提高。

上述實施例並非是對於本發明的限制，本發明並非僅限於上述實施例，只要符合本發明要求，均屬於本發明的保護範圍。