表面等離子體共振傳感器用晶片和表面等離子體共振傳感器的製作方法

2023-04-28 14:48:26

專利名稱：表面等離子體共振傳感器用晶片和表面等離子體共振傳感器的製作方法
技術領域：
本發明涉及表面等離子體共振傳感器用晶片和表面等離子體共振傳 感器。具體地說，涉及如下的表面等離子體共振傳感器、用於該表面等 離子體共振傳感器的表面等離子體共振傳感器用晶片、以及使用了該表 面等離子體共振傳感器的醫療檢查裝置和化學物質檢査裝置，該表面等 離子體共振傳感器對來自具有多個不同厚度的介電質層的試料檢測部的 信號進行分解，以檢測試料檢測部的各測定區域的表面狀態。
背景技術：
近年來，通過檢査人體的基因或蛋白質，逐漸可以診斷各人的健康 狀態或體質，或進行預診。作為用於這方面的裝置，提出了以下說明的 各種方式的裝置。但是，從現狀來看，這些裝置均大型且昂貴，尤其是 如果想要一次進行多項檢査，以提高處理效率，或想要提高測定精度， 則裝置將變得更加大型且昂貴。另一方面，為了普及這種檢查裝置，以 後就要求出現一種高精度、小型且低成本的裝置。
於是，下面將從上述的觀點出發，簡單說明現狀的裝置。
在日本特開2000-131237號公報(專利文獻1)中提出了一種螢光檢 測方式的檢查裝置。該裝置先用螢光色素對生物體分子進行修飾，觀測 與固定在玻璃載片(slide glass)上的cDNA特異性結合的生物體分子發 出的螢光。在這種螢光檢測方式的檢查裝置中，通過在玻璃載片上分別 以點狀塗布不同的cDNA，從而能夠同時分析多種基因或蛋白質，這種做 法當前利用的最多。
但是，在這種檢查裝置中存在如下問題由於檢測微弱的螢光，所 以會因螢光色素而產生錯誤，且用於螢光檢測的光學系統大型化，製作 成本高。
並且，在日本特開平6-167443號公報(專利文獻2)中提出了一種 體(bulk)型表面等離子體共振傳感器。該傳感器在上表面形成有金屬薄 膜的基板的下表面配置了三角形稜鏡。在該表面等離子體共振傳感器中， 通過用於投光的光學系統，以各種角度向金屬薄膜和稜鏡之間的界面入 射光，藉助光檢測器測定在金屬薄膜和稜鏡的界面反射的光的強度。根 據這種裝置，可以將與固定在金屬薄膜上的抗體等特異性結合的抗原的 反應，作為光檢測器中的感光強的變化來進行檢測。
在這種體型表面等離子體共振傳感器中，雖不會產生因螢光分子引 起的錯誤，但其結構難以進行陣列化，1個表面等離子體共振傳感器一次 只能進行一項檢查。並且，在現有的體型表面等離子體共振傳感器中， 為了進行分析，需要實施圖像處理，表面等離子體共振傳感器變得大型 化，並且分析耗費時間。
作為將表面等離子體共振傳感器小型化的方式，提出了各種利用了 波導型表面等離子體共振的光波導型表面等離子體共振傳感器。光波導 型表面等離子體共振傳感器中，先在埋入包層的芯(core)的上表面設置 好金屬薄膜，從芯的一端入射光，利用光檢測器對從芯的另一端射出的 光進行接收。
作為這種光波導型表面等離子體共振傳感器，已有日本特幵 2002-162346號公報(專利文獻3)中公開的表面等離子體共振傳感器。 其中記載了具有1根芯的表面等離子體共振傳感器；以及在芯上設置開 關部，進行分支，平行地形成多根芯的表面等離子體共振傳感器。在具 有1根芯的表面等離子體共振傳感器中，只能設置一個金屬薄膜，不能 一次進行多項檢查。
而且，在形成有多根芯的等離子體共振傳感器中，通過在各芯上形 成金屬薄膜，從而能夠一次進行多項檢査，但各芯上也只能設置1個金 屬薄膜。因此，金屬薄膜的數量不能增加到芯數以上的數量，為了增加 金屬薄膜，必須增加芯的根數或開關部的數量，且為了將芯分支成幾段， 所以芯的分支部分的面積增大，表面等離子體共振傳感器變大。由此， 在具有多根芯的表面等離子體共振傳感器中存在如下問題若要能夠進行多項檢查，則傳感器尺寸變得相當大。
專利文獻1:日本特開2000-131237號公報 專利文獻2:日本特開平6-167443號公報 專利文獻3:日本特開2002-162346號公報

發明內容
本發明是鑑於上述技術課題進行的，其目的在於，提供一種小型且 高測定精度的表面等離子體共振傳感器和面等離子體共振傳感器用晶片 等，其將來自具有多個不同厚度的介電質層的試料檢測部的信號(下文 中，有時將被試料檢測部反射的光稱為信號)分解，能夠同時檢測各測 定區域的表面狀態。
本發明的第1方面的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器用晶片由基板、形成於所述基板的上表面的 金屬層、以及形成於所述金屬層上的多個介電質層構成，所述多個介電 質層之中的至少一部分的厚度互不相同(包括厚度為0的情況)。此外， 厚度為0的介電質層表示沒有介電質層。
在本發明的第1方面的表面等離子體共振傳感器用晶片中，由於在 金屬層上形成了厚度不同的介電質層，所以能夠將從各介電質層(測定 區域)得到的信號(反射光)的特徵波長相互錯開而進行分離。因此， 從各介電質層得到的信號的特徵波長不重疊，所以能夠測定各測定區域 中的微量的化學變化或生物學變化、物理變化等。由此，根據本發明的 表面等離子體共振傳感器用晶片，能夠製作出一次可進行多項測定且可 實現小型化和低成本化的表面等離子體共振傳感器用晶片。
本發明的表面等離子體共振傳感器用晶片的一種實施方式，其特徵 在於，具有多個所述金屬層，多個金屬層隔著預定距離進行配置，在所 述各金屬層上分別形成有所述介電質層。根據所涉及的實施方式，金屬 層和介電質層組合成一體，能夠使得金屬層不從介電質層露出，所以通 過對基板上表面進行親水處理或疏水處理，能夠抑制試料非特異性地附 著到基板上表面，能夠降低附著在基板上表面的試料引起的信號噪聲，
能夠提高表面等離子體共振傳感器用晶片的測定精度。
本發明的表面等離子體共振傳感器用晶片的另一實施方式，其特徵 在於，在所述基板的下表面緊密結合有稜鏡。根據所涉及的實施方式，
能夠對表面等離子體共振傳感器用晶片進行所謂的Kretschmann配置。
本發明的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一實施方式，其特徵 在於，具有多個試料檢測部，該試料檢測部是通過在所述金屬層的上表 面形成厚度互不相同的多個所述介電質層來得到的。像這樣具有多個試 料檢測部的情況下，即使在不同的試料檢測部彼此存在相同厚度的介電 質層的情況下，對被各試料檢測部反射的光進行分解，並用多個感光元 件進行接收，或依次以時序進行接收，從而可進行各測定區域中的測定， 一次能夠進行多項測定。而且，根據所涉及的實施方式，能夠抑制支承 面的厚度差，通過抑制厚度差，還容易製作表面等離子體共振傳感器用 晶片。
本發明的第1方面的表面等離子體共振傳感器，其特徵在於，該表 面等離子體共振傳感器由如下部分構成在基板的下表面緊密結合有稜 鏡的本發明的第1方面的表面等離子體共振傳感器用晶片；光源，其配 置在所述稜鏡上，使得光從其一個斜面側入射；以及配置成使得從所述 稜鏡的另一斜面側射出的光到達的分光構件和感光元件，從所述光源投 射併入射到所述稜鏡的光在所述基板和所述金屬層之間的界面進行反 射，在所述界面進行了反射的光通過所述分光構件進行分解，通過所述 分光構件進行了分解的不同波長的光通過所述感光元件的多個感光區域 進行接收。
在本發明的第1方面的表面等離子體共振傳感器中，在金屬層上形 成厚度不同的介電質層，所以能夠將從各介電質層(測定區域)得到的 信號(反射光)的特徵波長相互錯開而進行分離。因此，從各介電質層 得到的信號的特徵波長不重疊，所以由分光構件對在試料檢測部反射的 光進行分解，檢測特徵波長的位移；或者，將波長不同的單色光依次投 入到試料檢測部，檢測特徵波長的位移，從而能夠測定各測定區域的微 量的化學變化、生物學變化、物理變化等。因此，根據本發明的表面等
離子體共振傳感器，能夠製作出一次可進行多項測定且可實現小型化和 低成本化的表面等離子體共振傳感器。並且，根據所涉及的表面等離子 體共振傳感器，由光柵等分光構件對在測定區域反射的某個波段的光(例 如白色光)進行分解，能夠根據其波譜， 一次檢測特徵波長的位移。因 此，與將波長不同的單色光依次投入到試料檢測部，檢測特徵波長位移 的方法相比，能夠進一步使測定動作高速化。並且，作為感光元件，無
需使用CCD等，因此，也無需進行圖像處理，能夠縮短測定結果的分析 時間。
本發明的第2方面的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器用晶片由如下部分構成光波導，其形成有 芯；測定區域，其形成於所述芯上；以及分光構件，其對在所述芯內傳 播並被所述測定區域反射的光進行分解，所述測定區域由形成於所述芯 上的金屬層和形成於所述金屬層上的多個介電質層構成，多個所述介電 質層之中的至少一部分的厚度互不相同(包括厚度為0的情況)。此外， 厚度為0的介電質層是指沒有介電質層。在具有介電質層的測定區域中， 在介電質層上固定有用於識別特定的分子、並特異性地結合的物質(下 文中，稱為分子識別功能物質)，在沒有介電質層的測定區域中，在金屬 層上直接固定有分子識別功能物質，所以藉助固定有分子識別功能物質 的區域來劃分測定區域(以下相同)。
在本發明的第2方面的表面等離子體共振傳感器用晶片中，沿著芯 的上表面形成厚度不同的介電質層，所以能夠將從各介電質層(測定區 域)得到的信號(反射光)的特徵波長相互錯開進行分離。因此，從各 介電質層得到的信號的特徵波長不重疊，所以由分光構件對在試料檢測 部反射的光進行分解，檢測特徵波長的位移，從而能夠測定各測定區域 中的微量的化學變化或生物學變化、物理變化等。由此，根據本發明的 第2方面的表面等離子體共振傳感器用晶片，能夠製作出一次可進行多 項測定且可實現小型化和低成本化的表面等離子體共振傳感器用晶片。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的一種實施方 式，其特徵在於，具有多個所述金屬層，多個金屬層隔著預定距離進行
配置，在所述各金屬層上分別形成有所述介電質層。根據所涉及的實施 方式，金屬層和介電質層組合成一體，能夠使得金屬層不從介電質層露 出，所以通過對芯上表面進行親水處理或疏水處理，能夠抑制試料非特 異性地附著到芯上表面，能夠降低附著在芯上表面的試料引起的信號噪 聲，能夠提高表面等離子體共振傳感器用晶片的測定精度。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的另一實施方 式，其特徵在於，所述光波導形成有多根所述芯，在各芯上分別形成有 所述測定區域。根據所涉及的實施方式，測定區域根據芯的數量進一步 增加，所以一次能夠進行的測定種類和試料數量也進一步增加。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一實施方
式，其特徵在於，所述各介電質層的所述芯的長度方向上的長度D為 D^2xTxtane，其中，T為所述芯的厚度，6為在芯內傳播的光對所述測定 區域的入射角。根據所涉及的實施方式，可針對芯的厚度，規定必要最 低限所需的介電質層(測定區域)的長度，能夠容易地進行表面等離子 體共振傳感器用晶片的設計。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一實施方 式，其特徵在於，所述分光構件設置在所述芯的一部分上，並且所述芯 片還具備感光元件，該感光元件具有對由所述分光構件進行分解的不同 波長的光進行接收的多個感光區域。通過設置對由分光構件進行分解的 各波長的光進行接收的感光元件，從而能夠容易檢測信號的特徵波長 的變化，所以能夠容易地對試料及其特性進行分析。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一實施方 式，其特徵在於，在所述各測定區域上固定有互不相同的分子識別功能 物質。根據所涉及的實施方式，在各測定區域上固定有不同的分子識別 功能物質，所以能夠同時測定多種物質，能夠髙效地進行測定。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一 實施方式，其特徵在於，所述介電質層的厚度相互之間存在10 nm以上 的差異。作為芯、金屬層、介電質層，通常分別使用PMMA (聚甲基丙 烯酸甲酯)、Au、 Ta205，該情況下附著了通常的生物體分子時，只要介
電質層的厚度存在10 nm以上的差異，則各信號的特徵波長為100 nm以 上，能夠高精度地檢測信號的特徵波長。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一 實施方式，其特徵在於，所述金屬層由Au、 Ag或Cu構成。根據所涉及 的實施方式，通過在金屬層中使用Au、 Ag或Cu，能夠在可見光區域高 效地得到表面等離子體共振信號。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一 實施方式，其特徵在於，所述介電質層由高介電常數材料構成。若在介 電質層中使用高介電常數材料，則在將信號的特徵波長的間隔保持在同 等程度的情況下，能夠減小介電質層彼此的厚度差(特別是介電質層的 最大厚度和最小厚度之差)，能夠減小表面等離子體共振傳感器用晶片的 表面凹凸。由此，根據所涉及的實施方式，介電質層的製作容易，能夠 抑制出現介電質層缺口等缺陷。並且，能夠減少介電質層的間距(pitch), 所以可提高測定區域的配置密度。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一 實施方式，其特徵在於，作為所述介電質層的高介電常數材料為Ta205 或Ti02。 、05或Ti02為高介電常數材料，所以在將信號的特徵波長的 間隔保持在同等程度的情況下，能夠減小介電質層彼此的厚度差(特別 是介電質層的最大厚度和最小厚度之差)，能夠減小表面等離子體共振傳 感器用晶片的表面凹凸。由此，根據所涉及的實施方式，介電質層的制 作容易，能夠抑制出現介電質層缺口等缺陷。並且，能夠減少介電質層 的間距，所以可提高測定區域的配置密度。此外，Ta205或Ti02也比較容 易獲得。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用晶片的又一 實施方式，其特徵在於，所述介電質層為高折射率樹脂。若採用高折射 率樹脂形成介電質層，則在將信號的特徵波長的間隔保持在同等程度的 情況下，能夠減小介電質層彼此的厚度差(特別是介電質層的最大厚度 和最小厚度之差)，能夠減小表面等離子體共振傳感器用晶片的表面凹 凸，能夠抑制出現介電質層缺口等缺陷。並且，通過使用樹脂材料，採
用模具複製能夠容易地製作用於表面等離子體共振傳感器用晶片的介電 質層。
本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感器，其特徵在於，該表 面等離子體共振傳感器由如下部分構成本發明的第二方面所述的表面
等離子體共振傳感器用晶片；設置於所述芯的一端面側的光源；設置於 所述光源和所述芯之間的光路轉換構件；設置於所述芯的一部分上的分 光構件；以及感光元件，從所述光源射出的光藉助所述光路轉換構件調 節成預定角度，導入到所述芯內，在所述芯內傳播的光在所述測定區域 進行反射，從所述芯輸出的光被所述分光構件分解，分解出的光被所述 感光元件接收。
照射到測定區域的光具有擴散角的情況下，產生與該擴散角相應量 的信號誤差。相對於此，在本發明的第二方面的表面等離子體共振傳感 器中，能夠藉助光路轉換構件抑制照射到試料檢測部的光的擴散度。從 而，根據該第二方面的表面等離子體共振傳感器，除了第二方面表面等 離子體共振傳感器用晶片所具有的效果之外，還能夠提高測定精度。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器的一種實施方 式，其特徵在於，所述光源為白色光源或多波長光源。根據所涉及的實 施方式，能夠通過白色光源或多波長光源將波段較寬的光照射到試料檢 測部，由此能夠增大測定區域的數量。
本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器的一種實施方 式，其特徵在於，在配置有所述各介電質層的區域中的所述基板和所述 金屬層之間的界面上反射的光的特徵波長相互之間錯開100 nm以上。作 為基板或芯、金屬層、介電質層，通常分別使用PMMA (聚甲基丙烯酸 甲酯)、Au、 Ta205，但該情況下結合了通常的生物體分子時，信號的特 徵波長位移約50nm。從而，只要像該實施方式這樣使得各信號的特徵波 長(反射率極小的吸收波段)間隔為100nm以上，就能夠高精度地檢測 信號的特徵波長。
本發明的表面等離子體共振傳感器用晶片的第一方面的製作方法， 其用於製作本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用芯
片，其特徵在於，利用形成有多個不同深度的凹部的模具，擠壓供給到 所述金屬層上的介電質樹脂材料，從而由所述介電質樹脂材料形成多個 厚度不同的介電質層。根據利用模具(壓模)來對介電質樹脂材料(特 別是紫外線固化型樹脂)進行成型的第一方面的製作方法，能夠高精度 地製作出微細的介電質層，所以能夠實現測定區域的高密度化、或表面 等離子體共振傳感器用晶片的小型化。
本發明的表面等離子體共振傳感器用晶片的第二方面的製作方法， 其用於製作本發明的第一或第二方面的表面等離子體共振傳感器用芯 片，其特徵在於，該製作方法包括執行如下處理的步驟利用形成有多 個不同深度的凹部的模具，擠壓供給到所述金屬層上的介電質樹脂材料， 從而由所述介電質樹脂材料形成多個厚度不同的介電質層；以及通過蝕 刻除去從所述介電質層露出的金屬層。根據利用模具(壓模)來對介電 質樹脂材料(特別是紫外線固化型樹脂)進行成型的第一方面的製作方 法，能夠高精度地製作出微細的介電質層，所以能夠實現測定區域的高 密度化、或表面等離子體共振傳感器用晶片的小型化。並且，通過將介 電質層作為掩模進行蝕刻，能夠容易地除去從介電質層露出的金屬層。
本發明的醫療檢查裝置，其具備本發明的第一或第二方面的表面 等離子體共振傳感器，其將與特定的生物體分子結合的生物體分子識別 功能物質固定在所述介電質層上；以及根據由所述表面等離子體共振傳 感器得到的測定光的波譜分析檢查結果的構件。根據本發明的醫療檢查 裝置，能夠同時進行多項醫療檢査，並且能夠實現小型化。
本發明的化學物質檢査裝置，其具備第一或第二方面的表面等離 子體共振傳感器，其將與特定的化學物質結合的化學物質識別功能物質 固定在所述介電質層上；以及根據由所述表面等離子體共振傳感器得到 的測定光的波譜分析檢查結果的構件。根據本發明的化學物質檢查裝置， 能夠同時進行多項化學物質檢查，並且能夠實現小型化。
另外，用於解決本發明中的上述課題的手段，具有將以上說明的構 成要件適當組合的特徵，本發明可通過構成要件的組合實現多種效果。


圖1是示出本發明的實施例1的表面等離子體共振傳感器的概略圖。
圖2 (a)是實施例1的試料檢測部的放大圖，圖2 (b)和圖2 (c) 是試料檢測部的側視圖和俯視圖。
圖3 (a)是示出在金屬層上表面固定抗體並形成了測定區域的表面 等離子體共振傳感器的圖，圖3 (b)是示出在其感光部檢測到的特性的 圖。
圖4 (a)是示出在金屬層上設置了介電質層的表面等離子體共振傳 感器的圖，圖4 (b)是在其感光部檢測到的特性的圖。
圖5是示出利用具有多個不同厚度的介電質層的表面等離子體共振 傳感器得到的分光特性的圖。
圖6是示出在各測定區域全反射的光的特性R0(人)、R1( 0、 R2(人)與 由感光元件檢測到的反射率特性Rt(人)之間的關係的圖。
圖7是示出在各測定區域全反射的光的特性R0(X)、 Rl(人)、R2(人)與 由感光元件檢測到的反射率特性Rt(X)之間的關係的圖，示出獨立性不好 的情況。
圖8是用於說明獨立性條件的圖。 圖9是示出仿真結果的圖。 圖IO是示出仿真結果的圖。 圖ll是示出仿真結果的圖。
圖12 (a)、圖12 (b)和圖12 (c)是示出在金屬層上表面形成不同 厚度的介電質層的步驟的圖。
圖13 (a)是示出本發明的實施例2的表面等離子體共振傳感器的示 意圖，圖13 (b)是該試料檢測部的放大圖。
圖14 (a)、圖14 (b)、圖14 (c)和圖14 (d)是示出實施例2的 測定區域的製作方法的步驟圖。
圖15是示出本發明的實施例3的表面等離子體共振傳感器的主視圖。
圖16 (a)是示出實施例3的表面等離子體共振傳感器中的試料檢測
部的放大圖，圖16 (b)和圖16 (c)是示出形成於金屬層上表面的試料 檢測部的側視圖和俯視圖。
圖17是示出實施例3的感光元件陣列的俯視圖。
圖18 (a)是示出實施例3的變形例的表面等離子體共振傳感器的主 視圖，圖18 (b)是示出其試料檢測部的放大圖。
圖19是示出本發明的實施例4的表面等離子體共振傳感器的立體圖。
圖20是示出本發明的實施例4的表面等離子體共振傳感器的側視圖。
圖21是用於說明防止光在設置於芯端部上表面的分光構件的界面 全反射的一個方法的、表面等離子體共振傳感器的側視圖。
圖22是說明用於確定測定區域長度D的條件的圖。
圖23是示出對光的擴散度為±2°、介電質層的厚度差為10 nm時的 特性進行仿真的結果的圖。
圖24是示出對光的擴散度為±2°、介電質層的厚度差為15 nm時的 特性進行仿真的結果的圖。
圖25是示出對光的擴散度為±1°、介電質層的厚度差為15 nm時的 特性進行仿真的結果的圖。
圖26是示出本發明的實施例5的表面等離子體共振傳感器的側視圖。
圖27是示出本發明的實施例6的表面等離子體共振傳感器的立體圖。
圖28是示出本發明的實施例6的表面等離子體共振傳感器81的俯 視圖。
圖29是示出實施例6的變形例的表面等離子體共振傳感器的立體圖。
圖30是示出本發明的實施例7的表面等離子體共振傳感器的側視圖。
圖31是示出本發明的實施例8的表面等離子體共振傳感器的側視
圖。
圖32是示出使用了本發明的表面等離子體共振傳感器的檢査裝置 的結構的框圖。
符號說明
11表面等離子體共振傳感器；12透明基板；13金屬層；14a、 14b、 14c介電質層；15a、 15b、 15c測定區域；16試料檢測部；17稜鏡；18 投光部；19分光構件；20感光元件；21感光區域；22a、 22b、 22c抗 體；23間隙；24抗原；25光源；26偏振器；27準直光學系統；61表 面等離子體共振傳感器；62包層；63芯
具體實施例方式
下面，根據附圖，詳細說明本發明的實施例。實施例1
圖1是示出本發明的實施例1的表面等離子體共振傳感器11的示意 圖。實施例1的表面等離子體共振傳感器11是具備稜鏡17的體型表面 等離子體共振傳感器，採用所謂的Kretschmann配置。
在該表面等離子體共振傳感器11中，在由PMMA、聚碳酸酯(PC)、 聚苯乙烯(PS)等塑料或玻璃組成的透明基板12的整個表面上形成金屬 層13 (金屬薄膜)。透明基板12具有與稜鏡17相等的折射率。金屬層 13由通過真空蒸鍍或濺射形成於透明基板12上表面的Au、 Ag、 Cu等構 成。
金屬層13的上表面形成有由多個測定區域15a、 15b、 15c構成的試 料檢測部16。圖2 (a)是試料檢測部16的放大圖，圖2 (b)和圖2 (c) 是試料檢測部16的側視圖和俯視圖。構成試料檢測部16的各測定區域 15a、 15b、 15c相互隔著間隙23，排列成一列。在測定區域15a中，金屬 層13的上表面形成有介電質層14a，在介電質層14a上固定有抗體22a。 在測定區域15b中，金屬層13的上表面形成有介電質層14b，該介電質 層14b的厚度與測定區域15a的介電質層14a不同，在該介電質層14b
上固定有抗體22b，該抗體22b不同於測定區域15a中的抗體22a。此外， 在測定區域15c中，在金屬層13的上表面形成有介電質層14c，該介電 質層14c的厚度與介電質層14a和14b的厚度不同，在該介電質層14c 上固定有抗體22c，該抗體22c不同於測定區域15a中的抗體22a和測定 區域15b中的抗體22b。另外，對於測定區域，在圖示例中示出了3個測 定區域15a、 15b、 15c，但也可以是2個或4個以上。並且，各介電質層 14a、 14b、 14c只要具有不同厚度即可，任意一個介電質層(例如，介電 質層14a)的厚度也可以是0 (g卩，不設置介電質層)。這些介電質層14a、 14b、 14cfiTa205、 Ti02等高介電常數材料、或PMMA、聚碳酸酯等高 折射率的介電質樹脂材料構成。
像這樣形成於金屬層13上的各介電質層14a、 14b、 14c的區域(在 任意一個測定區域中也可沒有介電質層)分別成為測定區域15a、 15b、 15c，介電質層的厚度(包括厚度為0的情況)不同的各測定區域15a、 15b、 15c匯總構成1個試料檢測部16。
如圖1所示，在透明基板12的下表面薄薄地塗布匹配油(matching oil)之後，將透明基板12緊密結合到三稜鏡等稜鏡17的上表面。在稜 鏡17的一個斜面側配置有投光部18，該投光部18是射出白色光的白色 光源或射出預定的多波段光的多波長光源等光源。投光部18具有發光 二極體(LED)或半導體雷射元件(LD)、滷素燈等光源25;偏振器26， 其將從光源25投射的光轉換成與金屬層13平行或垂直方向的線性偏振 光；以及準直光學系統27，其用於將從投光部18射出的光準直化，向預 定方向射出。並且，在稜鏡17的另一斜面側配置有分光構件19和感光 元件20。分光構件19用於對在透明基板12和金屬層13之間的界面全反 射的光進行分解，由衍射光柵組成。感光元件20具有對分解出的各波長 光進行接收的多個感光區域21 (感光單元)，使用了一維光電二極體陣列 等。
而且，在該表面等離子體共振傳感器11中，從投光部18射出的光L (偏振光)從一個斜面入射到稜鏡17內，進一步在透明基板12內通過， 傾斜地入射到試料檢測部16。而且，在試料檢測部16中，在金屬層13
和透明基板12之間的界面全反射的光通過透明基板12和稜鏡17，從稜 鏡17的另一斜面射出到外部。從稜鏡17射出的光傾斜地入射到分光構 件19，並透過分光構件19，從而被分解成各個波長的光。被分光構件19 分解的各波長的光，按照各個波長向不同方向射出，被感光元件20接收。 感光元件20的各感光區域21沿著分光構件19的分光方向排列，各感光 區域21對不同波長的光進行接收。由此，能夠由各感光區域21的感光 量，獲得在試料檢測部16反射的光的分光特性。
另外，各測定區域15a、 15b、 15c相互隔著恆定距離配置，所以在 各測定區域15a、 15b、 15c全反射的光入射到分光構件19的位置也稍微 錯幵，即使分解出的光的波長相同，光線位置也稍微錯開。但是，測定 區域15a、 15b、 15c的尺寸相比於排列在感光元件20上的各感光區域21 的尺寸足夠小，且分光構件19和感光元件20之間隔著足夠的距離，從 而能夠使不同波長的光充分分離，因此，即使是對於在不同的測定區域 15a、 15b、 15c全反射的光，只要是相同波長(波段)的光就被同一感光 區域21接收。
接著，說明該表面等離子體共振傳感器ll中的測定原理。圖3 (a) 示出在金屬層13的上表面固定抗體22並形成了 1個測定區域的表面等 離子體共振傳感器。並且，圖3 (b)示出以能夠引起全反射的入射角向 該表面等離子體共振傳感器11的測定區域照射光L時，在測定區域中， 在透明基板12和金屬層13之間的界面全反射的光L的分光特性。在引 起光L全反射的測定區域中，在金屬層13的表面產生具有電場分布的倏 逝波(evanescent-wave)。而且，當倏逝波的波數和頻率與表面等離子體 的波數和頻率一致時，兩者產生共振，入射光的能量轉入到表面等離子 體，所以在該波長下，反射光的光強下降。因此，若調查反射光的分光 特性，像圖3 (b)中以RO(X)表示的特性那樣，在特定的吸收波長XO (下 文中，稱為特徵波長。)下，反射率值達到極小值。
接著，在測定區域的抗體22上特異性地結合了抗原24的狀態下， 進行相同的測定，則特性像圖3 (b)所示的ROs(入)那樣變化，特徵波長 位移AX，成為XOs。該波長位移量A人(-人0s4X))根據特異性地結合在抗
體22上的抗原24的量發生變化，所以由反射光的分光特性求出波長位 移量AX，從而能夠判斷抗體22上是否結合了抗原24，或測定特異性地 結合在抗體22上的抗原24的量。
現在，若考慮在金屬層13上固定了2種以上抗體的情況，則由於在 各抗體上特異性地結合有不同種類的抗原，所以一次可檢查2種以上的 抗原。但是，實際上，若利用1個感光元件20對在具有各抗體的各個測 定區域反射的光進行接收，則各測定區域中的反射光的特徵波長重疊而 不能進行判斷，無法測定。
另一方面，像圖4 (a)所示的表面等離子體共振傳感器那樣，先在 金屬層13上設置好預定厚度t的介電質層14，將抗體22固定在該介電 質層14上的情況下，抗體22上沒有結合抗原時的特性為圖4 (b)所示 的特性R1(X)。即，即使在抗體22上沒有結合抗原24的情況下，反射光 的分光特性從不具有介電質層14時的特性R0(X)變化為圖4 (b)的特性 R1(X)，特徵波長(吸收波長)位移AA,成為人l。而且，在抗體22上特 異性地結合了抗原24時，特徵波長為圖4(b)的特性Rls(W，特徵波長 從Xl變為Ms。
在實施例1的表面等離子體共振傳感器11的情況下，在各個測定區 域15a、 15b、 15c中，在厚度不同的介電質層14a、 14b、 14c上固定有抗 體22a、 22b、 22c。因此，如圖5所示，來自各測定區域15a、 15b、 15c 的信號的特性RO(A0、 Rl(人)、R2(X)，在每個測定區域15a、 15b、 15c分 別位移不同的波長位移量，相互分離。因此，來自各測定區域15a、 15b、 15c的信號不混合，可以高精度地區分各信號的特徵波長XO、人l、 X2。
具體地說，對於來自測定區域15a的信號，在沒有結合抗原的情況 下，像圖5的特性RO(X)那樣，特徵波長為的特性；在該抗體22a上 特異性地結合了抗原的情況下，像圖5的特性ROs(X)那樣，特徵波長為Ms 的特性。同樣地，對於來自測定區域15b的信號，在沒有結合抗原的情 況下，像圖5的特性R1(X)那樣，特徵波長為？d的特性；在該抗體22b 上特異性地結合了抗原的情況下，像圖5的特性Rls(人)那樣，特徵波長 為Ms的特性。對於來自測定區域15c的信號，在沒有結合抗原的情況下，
像圖5的特性R2( t)那樣，特徵波長為X2的特性；在該抗體22c上特異 性地結合了抗原的情況下，像圖5的特性R2s( i)那樣，特徵波長為人2s 的特性。因此，通過調整介電質層14b、 14c的厚度，使得特徵波長X0、 XI、 U之間充分分離，從而各特徵波長人0、 XI、"或變化後的各特徵波 長人0s、 ；Us、 X2s不混合，能夠高精度地進行檢測，能夠檢測出各測定區 域15a、 15b、 15c中有無抗原的情況或抗原的結合量。
因此，根據實施例1的表面等離子體共振傳感器ll，若在各測定區 域15a、 15b、 15c上分別固定有不同的抗體22a、 22b、 22c，則能夠一次 檢測各不相同的抗原-抗體反應，可一次進行多項檢查。從而，能夠製作 出可小型化且低成本的體型表面等離子體共振傳感器11,其將測定區域 陣列化，能夠一次高效地進行多項檢查。而且，根據這種表面等離子體 共振傳感器11 ，無需將CCD用作感光元件，所以也就無需進行圖像處理， 能夠縮短分析所需時間。
但是，在各測定區域15a、 15b、 15c反射的光L的分光特性並不是 像圖5所示那樣被分別檢測出的，而是利用1個感光元件20進行檢測而 得到的，考慮這一點，必須在各特徵波長之間設定間隔。為此，必須規 定各介電質層的厚度，以滿足在此稱為獨立性的條件。下面，說明為使 各信號的特徵波長分離所需的獨立性的概念。
圖6示出在測定區域15a、 15b、 15c全反射的光的特性R0(X)、 Rl(入)、 R2(X)和由感光元件20檢測到的反射率特性Rt( i)之間的關係。由感光元 件20檢測到的反射率特性Rt(X)是將各特性R0(X)、 R1(X)、 R2(A)的反射 率相乘而得的，具體如下。
Rt(X)=R0(X)xRl(X)xR2(X) 若各測定區域15a、 15b、 15c中的特性為圖6的R0(人)、R1(X)、 R2(入)所 示，則由感光元件20檢測到的特性為圖6的Rt(X)所示。
在圖7中，若以各個特性RO(X)、 Rl(入)、R2(X)進行比較，則看起來 各特徵波長入0、 XI、 已充分分離，但若以實際由感光元件20檢測到 的分光特性Rt(人)來看，則不能認為各特徵波長X0、人l、 X2充分分離。因 此，在設計表面等離子體共振傳感器11時，需要滿足以下一般化說明的
獨立性的條件。
在此，從波長短的一側起，依次將特徵波長表示為入0、入l、 X2、...。 如圖8所示，考慮在特徵波長具有:im、 k ( oi> an; n=m+l， m為0或 正整數)的相鄰值的測定區域全反射的光的特性。將相鄰的2個特徵波長 之差設定為AG-Xn-Xm。此外，若將在這些測定區域上結合了抗原時的特 徵波長分別設為)ons、 Xiis，則這些波長位移如下。
首先，作為相鄰的特徵波長在變化後也不重疊的條件(獨立性的條件1), 對於特徵波長相鄰的任意一組的分光特性，必須滿足如下關係。 △G>AXm ...(式1)
接著，為了高精度地進行檢測，需要使得由感光元件20檢測到的特 性的信號波形不變形。在此，將試料檢測部16內的測定區域的數量設為 k+l，將光的波長設為人，將各測定區域中的反射率設為RO(人)、R1(W、...、 Rk(X)，將在各測定區域特異性地結合了抗原時的反射率設為ROs(W、 Rls(XO、 R2s(X)、 ...、 Rks(入)時，定義如下函數。
formula see original document page 22 (其中，積均為j-O妾IJj-k)。 在此，nRj(人)是任何測定區域也沒有結合抗原時，由感光元件20計測到 的信號的特性；nRjs(人)是全部測定區域上都結合了抗原時，由感光元件 20計測到的信號的特性。
對於獨立性的條件2，當考慮到圖8所示的任意相鄰的分光特性 Rm(九)、Rn( i)時，最小波長間距離的中央波長formula see original document page 22 ...(式2)
的前後的波長Xmn+A^bc (其中，在此使用的是不為0的任意較小的 值，入x表示拐點^mn附近。)中的上述函數Fk(人)的切線的斜率不為O。 若以數學式表示如下。
formula see original document page 22...(式3)
簡單地說，在包括拐點Amn的區域，Fk(人)的2次微分不為0。另外，該 |dFk(Xx)/dbc|的值越大越好。
並且，上述(式2)可用在波形左右對稱且最小波長間距離的中央 波長位於拐點的情況，在除此之外的情況下(波形不左右對稱時)不能 使用(式2)。在波形不左右對稱的情況下，為2次微分不是0的條件。
或者，獨立性的條件2為附著了抗原後的任意分光特性的極小值 Ris(Ais)小於由上述(式2)定義的任意Xmn中的Fk(、)/Ri(X)的值，滿足 如下條件。
Ris(人is)〈Fk(^mn)/Ri( onn) …(式4)
在此，i是表示任意分光特性的指標，i=0.....k; m和n是表示相鄰的
任意分光特性的指標；Risais)是附著了抗原後的分光特性Ris(人)的特徵 波長Xis中的值；Ri(X)是Ris( t)的結合抗原前的分光特性。考慮到製作表 面等離子體共振傳感器11時的位置精度和從投光部18射出的光的擴散 度等時，優選上述(式4)的右邊值比左邊值大10°/。以上。
由此，在決定各測定區域中的介電質層的厚度時，必須要注意滿足 上述(式l)的獨立性條件、以及上述(式3)和上述(式4)之中的至 少一個獨立性條件。
並且，通常，作為透明基板12，使用玻璃或PMMA;作為金屬層 13，使用Au;作為介電質層14a、 14b、 14c，使用Ta205或PMMA或聚 碳酸酯。該情況下，在附著了通常的生物體分子時，信號的特徵波長位 移約50nm。從而，只要各信號的特徵波長的間隔AG達到100nm以上， 就能夠高精度地檢測信號的特徵波長。
而且，感光元件20需要涵蓋全部特徵波長。即，需要能夠以必要的 解析度對至少波長M) Xks的光進行接收的尺寸和單元數的感光元件20。
圖9、圖IO和圖ll示出仿真結果。在圖9和圖10中，假設透明基 板為PMMA，將折射率設為1,492，將金屬層設為50nm厚的Au薄膜， 將光對金屬層的入射角設為75°。而且，將測定區域的數量設為7，利用 11205在各測定區域上形成厚度1為Onm (無介電質層)、5 nm、 10nm、 15nm、 20nm、 25 nm和30 nm的介電質層。圖9示出各測定區域上結合抗原之前的狀態中的反射率特性、以及此時的由感光元件檢測到的整體
特性。並且，圖IO示出各測定區域上結合抗原之前和之後的特性變化， 用實線表示的特性是結合抗原之前的特性(與圖9相同的特性)，虛線表
示結合了抗原之後的特性。此處，假設抗原的尺寸為10nm，將結合了抗 原時的測定區域的折射率設為1.57。在像這樣介電質層的厚度t之差只有 5nm的情況下，如圖9所示，結合抗原之前的相鄰特徵波長之差AG不 夠充分，因此，如圖10所示，結合了抗原之後的特性的特徵波長與在長 波長側相鄰的結合抗原前的特性的特徵波長極其接近，失去了信號的獨 立性。
另一方面，圖11示出將介電質層的厚度t設為Onm、 10nm、 20nm 來形成3個測定區域的情況，用實線表示的特性是結合抗體之前的特性， 虛線表示結合了抗原之後的特性。該情況下，由於在結合抗體之前的特 性中，相鄰特徵波長之差AG充分，所以結合了抗原之後的特性的特徵波 長充分地從在長波長側相鄰的抗原結合前的特性的特徵波長分離出來。
根據以上的考察，優選各測定區域的介電質層的厚度t相互之間存在 10 nm以上的差異。若將感光元件20可檢知的波段設為500 nm 1000 nm， 則測定區域數為3，所以測定區域15a、 15b、 15c的各介電質層14a、 14b、 14c的厚度t分別設為0nm、 10nm、 20nm即可。
接著，通過圖12來說明在金屬層13的上表面形成厚度不同的介電 質層14a、 14b、 14c的方法。該方法是使用壓模(stamper)來複製介電 質層14a、 14b、 14c的方法。壓模28上預先形成有與要製作的介電質層 14a、 14b、 14c相同形狀的凹部。在製作介電質層14a、 14b、 14c時，在 透明基板12上的金屬層13的上表面塗布介電質樹脂材料29，如圖12(a) 所示，利用壓模28從上方按壓介電質樹脂材料29，在金屬層13和壓模 28之間夾持介電質樹脂材料29，進行成型。若在介電質樹脂材料29固 化之後，將壓模28剝離，則如圖12 (b)所示，通過介電質樹脂材料29 在金屬層13的上表面形成介電質層14a、 14b、 14c的形狀。接著，對介 電質樹脂材料29進行溼蝕刻或幹蝕刻，從而將介電質樹脂材料29的不 要部分除去，如圖12 (c)所示，由介電質樹脂材料29形成介電質層14a、
14b、 14c。
根據像這樣通過壓模28成型介電質樹脂材料29 (特別是紫外線固 化型樹脂)的方法，能夠高精度地製作微細的介電質層14a、 14b、 14c， 所以能夠實現測定區域的高密度化、或表面等離子體共振傳感器ll的小 型化。
實施例2
圖13 (a)是示出本發明的實施例2的表面等離子體共振傳感器31 的概略圖，圖13 (b)是該試料檢測部16的放大圖。在實施例1中，在 測定區域15a、 15b、 15c的外側區域也形成有金屬層13，但在實施例2 的表面等離子體共振傳感器31中，在測定區域15a、 15b、 15c的外側區 域不設置金屬層13，金屬層13不從介電質層14a、 14b、 14c露出。因此， 由於在測定區域15a、 15b、 15c的外側區域中，透明基板12露出，所以 能夠對測定區域15a、 15b、 15c以外的區域實施親水處理或疏水處理。 其結果，能夠防止在測定區域15a、 15b、 15c以外的區域附著抗原，能 夠降低因不必要地固定的抗原引起的信號噪聲，能夠提高測定精度。
圖14是示出製作實施例2中的測定區域15a、 15b、 15c的方糹去的圖。 圖14 (a) (c)是與實施例1的圖12 (a) (c)相同的步驟。在實 施例2的情況下，圖14 (d)所示的最後步驟中，將構圖後的介電質樹脂 材料29作為掩模，對金屬層13進行幹蝕刻或溼蝕刻，除去從介電質樹 脂材料29 (即，介電質層14a、 14b、 14c)露出的金屬層13。實施例3
圖15是示出本發明的實施例3的表面等離子體共振傳感器41的主 視圖。並且，圖16 (a)是表面等離子體共振傳感器41中的試料檢測部 16的放大圖，圖16 (b)和(c)是形成於金屬層13上表面的試料檢測 部16的側視圖和俯視圖。在實施例3的表面等離子體共振傳感器41中， 將由多個測定區域15a、 15b、 15c組成的試料檢測部16縱橫排列(在圖 示例中，縱向排列3個，寬度方向排列4個)。並且，圖17是示出感光 元件20的陣列的俯視圖，多個感光元件20以與各試料檢測部16對應的 方式縱橫配置。
而且，如圖15所示，通過各感光元件20獨立檢測到被各試料檢測 部16反射的光L的分光特性，所以在實施例3的表面等離子體共振傳感 器41中，能夠一次進行非常多的檢查(圖示例中，進行3x12=36種檢查)， 檢査效率變得非常高。其中，試料檢測部16的縱橫排列數量和排列方法 不限於圖示例。
此外，在本實施例中，若像圖18所示的表面等離子體共振傳感器 51那樣，在測定區域15a、 15b、 15c以外的區域中除去金屬層13,使得 金屬層13不會從介電質層14a、 14b、 14c露出，則能夠對測定區域15a、 15b、 15c以外的區域實施親水處理或疏水處理，防止附著抗原。實施例4
圖19是示出本發明的實施例4的表面等離子體共振傳感器61的立 體圖，圖20是其側視圖。實施例4的表面等離子體共振傳感器61是使 用了多模式型光波導的光波導型表面等離子體共振傳感器。
在該表面等離子體共振傳感器61中，在由透明的塑料形成的包層 62的槽內，形成有1根折射率比包層62大的、由透明塑料形成的芯63。 在芯63的上表面形成有金屬層13 (金屬薄膜)。金屬層13由通過真空蒸 鍍或濺射形成於芯63的上表面的Au、 Ag、 Cu等形成。
在金屬層13的上表面形成有由多個測定區域15a、 15b、 15c組成的 試料檢測部16。構成試料檢測部16的各測定區域15a、 15b、 15c相互隔 著間隙23，排列成一列。在測定區域15a中，金屬層13的上表面形成有 介電質層14a，在介電質層14a上固定有抗體22a。在測定區域15b中， 金屬層13的上表面形成有介電質層14b，該介電質層14b的厚度與測定 區域15a的介電質層14a的厚度不同，在該介電質層14b上固定有抗體 22b，該抗體22b不同於測定區域15a中的抗體22a。此外，在測定區域 15c中，在金屬層13的上表面形成有介電質層14c，該介電質層14c的厚 度與介電質層14a和14b的厚度不同，在該介電質層14c上固定抗體22c， 該抗體22c不同於測定區域15a中的抗體22a和測定區域15b中的抗體 22b。另夕卜，對於測定區域，在圖示例中示出了3個測定區域15a、 15b、 15c，但也可以是2個或4個以上。並且，各介電質層14a、 14b、 14c只 要具有不同厚度即可，任意一個介電質層(例如，介電質層14a)的厚度 也可以是0(即，不設置介電質層)。這些介電質層14a、 14b、 14c由Ta205、 Ti02等高介電常數材料、或PMMA、聚碳酸酯等高折射率的介電質樹脂 材料構成。
像這樣形成於金屬層13上的各介電質層14a、 14b、 14c的區域(在 任意一個測定區域中也可沒有介電質層)分別成為測定區域15a、15b、...， 介電質層14a、 14b、 14c的厚度(包括厚度為0的情況)不同的各測定 區域15a、 15b、 15c、...匯總構成為1個試料檢測部16。
在芯63的一個端面配置有投光部18，該投光部18是射出白色光的 白色光源或射出預定的多波段光的多波長光源等光源。投光部1S具有 發光二極體(LED)或半導體雷射元件(LD)、滷素燈等光源25;偏振 器26，其將從光源25投射的光轉換成與金屬層13平行或垂直方向的線 性偏振光；以及準直光學系統27，其用於將從投光部18射出的光準直化， 以預定角度射出。並且，在芯63的另一端部的上表面以緊密結合方式設 置有分光構件19，該分光構件19上方配置有感光元件20。分光構件19 優選採用折射率與芯63大致相等的材料，更優選與芯63相同的材料。 通過這樣，光L不會在芯63的上表面和分光構件19之間的界面進行全 反射，而入射到分光構件19。
並且，作為防止光L在分光構件19的界面中進行全反射的方法，如 圖21所示，可以使設置分光構件19的芯63的上表面傾斜。芯63的上 表面朝向使得入射到分光構件19的界面的光L的入射角減小的方向傾斜 即可。通過採用這種方式，從而在芯63內引導而來的光L入射到分光構 件19，而不進行全反射。此外，這種方法不限於實施例1，還能夠適用 於以下說明的其他實施例的光波導型表面等離子體共振傳感器。
分光構件19用於對在透明基板12和金屬層13之間的界面進行全反 射之後引導而來的光L分解，由衍射光柵構成。感光元件20具有對分解 出的各波長的光進行接收的多個感光區域21 (感光單元)，可以使用一維 光電二極體陣列等。
而且，在該表面等離子體共振傳感器61中，從投光部18射出的光
L (偏振光)從另一端面入射到芯63內，在芯63內反覆進行全反射的同 時進行引導，傾斜地入射到試料檢測部16。而且。在試料檢測部16中， 在金屬層13和芯63之間的界面全反射的光L在芯63內進行引導，到達 芯63的端部上表面，從分光構件19射出到外部。透過了分光構件19的 光L被分光構件19分解成各個波長的光。被分光構件19分解的各波長 的光分別按照各個波長向不同方向射出，被感光元件20接收。感光元件 20的各感光區域21沿著分光構件19的分光方向排列，各感光區域21對 不同波長的光進行接收。從而，由各感光區域21的感光量，能夠得到在 試料檢測部16反射的光的分光特性。
另外，各測定區域15a、 15b、 15c相互隔著恆定距離配置，所以在 各測定區域15a、 15b、 15c全反射的光入射到分光構件19的位置也稍微 錯開，即使分解出的光波長相同，光線位置也稍微錯開。但是，測定區 域15a、 15b、 15c的尺寸相比於排列在感光元件20上的各感光區域21 的尺寸足夠小，且在分光構件19和感光元件20之間隔著足夠的距離， 從而能夠使不同波長的光充分分離，因此，即使是對於在不同測定區域 15a、 15b、 15c全反射的光，只要是相同波長(波段)的光就被同一感光 區域21接收。
該實施例4的表面等離子體共振傳感器61中的測定原理與在實施例 1的嵌段型表面等離子體共振傳感器11中說明的情況相同，所以省略詳 細說明。在實施例4的表面等離子體共振傳感器61中，在各個測定區域 15a、 15b、 15c中，在厚度不同的介電質層14a、 14b、 14c上分別固定有 不同的抗體22a、 22b、 22c。因此，來自各測定區域15a、 15b、 15c的信 號的特徵波長在每個測定區域15a、 15b、 15c位移不同的波長位移量， 相互分離。而且，來自各測定區域15a、 15b、 15c的信號不混合，可以 高精度地區分各信號的特徵波長XO、 XI、 X2，能夠一次進行多項檢査。 由此，能夠製作出可小型化且低成本的體型表面等離子體共振傳感器61， 其將測定區域陣列化，能夠一次高效地進行多項檢查。而且，根據這種 表面等離子體共振傳感器61，無需將CCD用作感光元件，所以無需進行 圖像處理，能夠縮短分析所需時間。
然而，在實施例4的表面等離子體共振傳感器61中，也與實施例l 的表面等離子體共振傳感器11相同，優選滿足在實施例1中說明的獨立 性的條件。由此，在實施例4的情況下，也優選各介電質層14a、 14b、 14c的厚度相互之間存在10nm以上的差異。因此，與在嵌段型表面等離 子體共振傳感器中敘述的情況相同，若將感光元件20可檢測的波段設為 500 nm 1000 nm，作為測定區域數為3，所以測定區域15a、 15b、 15c 的各介電質層14a、 14b、 14c的厚度t分別設為0nm、 10nm、 20 nm即 可。
並且，在光波導型表面等離子體共振傳感器61的情況下，為了得到 靈敏度良好的信號，在芯63內進行引導的光的全部光束必須都要照射到 各個測定區域15a、 15b、 15c。為此，圖22所示的測定區域15a、 15b、 15c的長度D必須長於在芯63內進行引導的光L的1個周期P。若將在 芯63內進行引導的光L的入射角(導光角度)設為e，將芯63的厚度設 為T，則由圖22可知，在芯63內進行引導的光L的1個周期P如下表
P=2xTxtan0
由此，上述條件如下。
D>2Ttan6。
因此，投光部18的準直光學系統27隻要將從投光部18射出的光準
直化，並將在芯63內的導光角度e調整為預定角度即可。但是，在光波
導型的情況下，由於芯63的材料引起的波長差異所帶來的折射率差異， 進行引導的光的角度有所不同。該情況下，也可以通過準直光學系統27 (光路轉換構件)對每個波長改變光的角度，使得其入射到芯63時，全 波長且導光角度相同。
並且，芯63的厚度T優選設定為通常的多模式型光波導中的芯厚度、 即幾十jrni 幾百pm，但若芯63的厚度T過大，則測定區域15a、 15b、 15c的長度D (〉2Ttane)增大，所以優選芯63的厚度T為幾十^im。
例如，若將芯63內的光L的入射角設為75°,將芯63的厚度設為 50jim，則各測定區域15a、 15b、 15c的長度D約為400 jim。由此，在l
根芯63上排列設置3個測定區域15a、 15b、 15c的情況下，芯63的長 度為1200 |jm以上。
並且，通常，作為芯63，使用PMMA;作為金屬層13，使用Au; 作為介電質層14a、 14b、 14c，使用Ta2Os或PMMA、聚碳酸酯。該情況 下，在結合了通常的生物體分子時，信號的特徵波長位移約50nm。由此， 若各信號的特徵波長的間隔達到lOOnm以上，則能夠高精度地檢測信號 的特徵波長。
並且，感光元件20需要涵蓋全部特徵波長。即，需要能夠以必要的 解析度對至少波長M) Xks的光進行接收的尺寸和單元數的感光元件20。
接著，敘述從投光部18射出的光的擴散度的影響。圖23示出對如 下的光波導型表面等離子體共振傳感器中的特性進行仿真的結果，艮P， 該光波導型表面等離子體共振傳感器中，假設芯為PMMA，將其折射率 設為1.492，將由Au構成的金屬層的厚度設為50 nm，在金屬層上形成 了折射率為2.1的由Ta2O5構成的0nm和10nm厚的介電質層。圖23中 的特性C1、 C2和C3表示光分別以73。、 75°、 77。的入射角入射到0 nm 厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合抗原)時的特性。並且，圖23 中的特性Cls、 C2s和C3s表示光分別以73°、 75°、 77。的入射角入射到 如下的介電質層時的特性，該介電質層中，假設有尺寸為10 nm的抗原 結合在抗體上，表面折射率為1.57，厚度為Onm。
同樣地，圖23中的特性C4、 C5和C6表示光分別以73。、 75。、 77° 的入射角入射到10 nm厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合抗原) 時的特性。並且，圖23中的特性C4s、 C5s和C6s表示光分別以73。、 75°、 77。的入射角入射到如下的介電質層時的特性，該介電質層中，假設有尺 寸為10nm的抗原結合在抗體上，表面折射率為1.57，厚度為10nm。
由此，以入射角為75。士2。的擴散度入射到0nm厚的介電質層時，抗 原結合前的特性作為特性C1、 C2和C3的合成，為Cl-3;抗原結合後的 特性作為特性Cls、 C2s和C3s的合成，為Cl-3s。同樣地，當光以入射 角為75°±2°的擴散度入射到10 nm厚的介電質層時，抗原結合前的特性 作為特性C4、 C5和C6的合成，為C4-6;抗原結合後的特性作為特性C4s、 C5s和C6s的合成，為C4-6s。
根據圖23的仿真結果，將具有士2。的擴散度的光投射到厚度差為 lOnm的介電質層的情況下，各特性Cl-3、 Cl-3s、 C4-6、 C4-6s的特徵 波長(波段)相當寬。其結果，抗原結合前的特性Cl-3、 C4-6與抗原結 合後的特性Cl-3s、 C4-6s分別重疊，難以進行測定。並且，厚度不同的 介電質層產生的特性Cl-3s和C4-6也重疊，難以進行測定。
接著，說明將光的擴散度設為士2。、將介電質層的厚度差設為15nm 時的仿真結果。圖24示出對如下的光波導型表面等離子體共振傳感器中 的特性進行仿真的結果，即，該光波導型表面等離子體共振傳感器中， 假設芯為PMMA,將其折射率設為1.492，將由Au構成的金屬層的厚度 設為50 nm，在金屬層上形成了折射率為2.1的由Ta2Os構成的0 nm和 15nm厚的介電質層。圖24中的特性C1、 C2和C3表示光分別以73°、 75°、 77。的入射角入射到0nm厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合 抗原)時的特性。並且，圖24中的特性Cls、 C2s和C3s表示光分別以 73°、 75°、 77。的入射角入射到如下的介電質層時的特性，該介電質層中， 假設有尺寸為10 nm的抗原結合在抗體上，表面折射率為1.57，厚度為0 nm。
同樣地，圖24中的特性C7、 C8和C9表示光分別以73°、 75°、 77° 的入射角入射到15 nm厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合抗原) 時的特性。並且，圖24中的特性C7s、 C8s和C9s表示光分別以73°、 75°、 77°的入射角入射到如下的介電質層時的特性，該介電質層中，假設有尺 寸為10nm的抗原結合在抗體上，表面折射率為1.57，厚度為15nm。
根據圖24的仿真結果，將具有±2°的擴散度的光投射到厚度差為 15nm的介電質層的情況下，厚度不同的介電質層產生的特性C1 C3、 Cls C3s與C7 C9、 C7s C9s不重疊。但是，由於反應前的特性和反 應後的特性(例如，C3與Cls或C9與C8s等)重疊，所以難以進行測 定。但是，在從投光部18射出的光的強度分布以正面方向為中心呈正態 分布的情況下，信號的寬度增大，靈敏度下降，但可以進行感應(sensing)。
接著，說明將光的擴散度設為±1°、將介電質層的厚度差設為15nm 時的仿真結果。圖25示出對如下的光波導型表面等離子體共振傳感器中
的特性進行仿真的結果，即，該光波導型表面等離子體共振傳感器中，
假設芯為PMMA，將其折射率設為1.492，將由Au構成的金屬層的厚度 設為50 nm，在金屬層上形成了折射率為2.1的由1^205構成的0 nm和 15nm厚的介電質層。圖25中的特性D1、 D2和D3表示光分別以74°、 75°、 76。的入射角入射到0nm厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合 抗原)時的特性。並且，圖25中的特性Dls、 D2s和D3s表示光分別以 74°、 75°、 76。的入射角入射到如下的介電質層時的特性，該介電質層 中，假設有尺寸為10 nm的抗原結合在抗體上，表面折射率為1.57， 厚度為Onm。
同樣地，圖25中的特性D4、 D5和D6表示光分別以74。、 75°、 76° 的入射角入射到15 nm厚的介電質層(僅固定有抗體，而未結合抗原) 時的特性。並且，圖25中的特性D4s、 D5s和D6s表示光分別以74°、 75°、 76。的入射角入射到如下的介電質層時的特性，該介電質層中，假設 有尺寸為10nm的抗原結合在抗體上，表面折射率為1.57，厚度為15nm。
根據圖25的仿真結果，將具有士1。擴散度的光投射到厚度差為15 nm 的介電質層的情況下，特徵波長的獨立性得到保持，可以進行測定。
根據圖23 圖25的仿真結果，在從投光部射出的光具有擴散角的 情況下，為了保持獨立性，光的擴散角優選為土1。以下。並且，介電質 層的厚度差優選為15 nm以上。此外，若設感光元件的波長靈敏度為 500 nm 1000 nm，則測定區域的數量為2處，該情況下，通過將一個測 定區域用作參照，從而能夠校正測定時的偏差。實施例5
圖26是示出本發明的實施例5的表面等離子體共振傳感器71的側 視圖。在實施例4中，測定區域15a、 15b、 15c的外側區域上也形成有 金屬層13，但在實施例5的表面等離子體共振傳感器71中，在測定區域 15a、 15b、 15c的外側區域沒有設置金屬層13。因此，在測定區域15a、 15b、 15c的外側區域露出了芯63，因此，通過對測定區域15a、 15b、 15c 以外的區域(包層62和芯63的上表面)實施親水處理或疏水處理，從 而能夠防止抗原非特異性地結合在測定區域15a、 15b、 15c以外的區域，
能夠降低因不必要的抗原引起的信號噪聲，能夠提高測定精度。實施例6
圖27是示出本發明的實施例6的表面等離子體共振傳感器81的立 體圖，圖28是其俯視圖。實施例6的表面等離子體共振傳感器81中， 設置多根芯63，將由多個測定區域15a、 15b、 15c組成的試料檢測部16 和分光構件19排列在各芯63上。並且，雖未圖示，感光元件20也根據 芯63的數量設置了多個。
而且，在各試料檢測部16反射的光L的分光特性被各感光元件20 獨立地檢測到，所以在實施例6的表面等離子體共振傳感器81中，能夠 一次進行多項檢查(圖示例中，3x4=12種檢查)，檢查效率變得非常高。 但是，芯63的根數和測定區域的數量不限於圖示例。
此外，在該實施例中，也像圖29所示的表面等離子體共振傳感器 91那樣，只要能夠在測定區域15a、 15b、 15c以外的區域，將金屬層13 除去，就能夠對測定區域15a、 15b、 15c外的芯63等露出的區域實施親 水處理或疏水處理，防止抗原非特異性地結合。實施例7
圖30是示出本發明的實施例7的表面等離子體共振傳感器101的側 視圖。實施例7的表面等離子體共振傳感器101中，使得在芯63中進行 引導的光從芯63的與投光部18相反一側的端面射出，並在該端面設置 分光構件19，使光L分解，從而利用在分光構件19側垂直地配置的感光 元件20對信號進行接收。實施例8
圖31是示出本發明的實施例9的表面等離子體共振傳感器111的側 視圖。實施例9的表面等離子體共振傳感器111中，將感光元件20和設 置於芯63的端部上表面的分光構件19 一體化。
此外，在以上說明的各實施例中，示出了抗原-抗體反應的例子，但 本發明的實施例不僅僅限於抗原、抗體，而且能夠用於DNA、 RNA、蛋 白質、糖鏈等所有生物體分子的測定、觀察。
實施例9
圖32示出使用了本發明的表面等離子體共振傳感器122的檢查裝置 121的結構的框圖。該檢查裝置121根據檢查對象，可以用作醫療檢查裝 置、化學物質檢査裝置。用作醫療檢査裝置的情況下，將與位於介電質 層上的生物體分子特異性地結合的生物體分子識別功能物質固定，用作 化學物質檢査裝置的情況下，只要在介電質層上將與特定的化學物質結 合的化學物質識別功能物質固定即可。
在該檢查裝置121中，除了到現在為止所述的表面等離子體共振傳 感器122的構成之外，還具有用於將試料送到表面等離子體共振傳感器 122的結構。即，準備了固定有預定的生物體分子識別功能物質等的表面 等離子體共振傳感器122之後，向試料滴加部123滴加試料溶液。這樣， 被滴加到試料滴加部123的試料溶液藉助泵等試料流動控制部124，以恆 定的流速供給到表面等離子體共振傳感器122，通過了表面等離子體共振 傳感器122的各測定區域的已檢查完的試料溶液被送到廢液處理部125， 進行回收。
另一方面，在表面等離子體共振傳感器122中，光從投光部18朝向 測定區域射出，在測定區域全反射的光被感光元件20接收，從感光元件 20輸出檢查數據。
表面等離子體共振傳感器122將試料溶液的分光特性作為檢査數 據，輸出到數據處理部126，該數據通過判定處理部128保存於存儲裝置 127，同時，判定處理部128的判定結果輸出到外部的輸出裝置。此外， 可以省略存儲裝置127和判定處理部128。
根據該檢查裝置121，除了抗原-抗體反應等之外，還可以進行SNP (單核苷酸多態性，single nucleotide polymorphism)的分析、投入到實 驗用老鼠的物質的代謝、吸收、排洩的路徑或狀態的確認、細胞內的離 子濃度測定、蛋白質的鑑定或功能分析等。此外，還能夠用於判斷人體 的健康狀態或用於個人安全的檢查等。
權利要求
1. 一種表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於，該表面等離子體共振傳感器用晶片由基板、形成於所述基板的上表面的金屬層、以及形成於所述金屬層上的多個介電質層構成，多個所述介電質層之中的至少一部分的厚度互不相同(包括厚度為0的情況)。
2. 權利要求1所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器用晶片具有多個所述金屬層，多個金屬層隔著預定距離進行配置，在所述各金屬層上分別形成有所述介電質層。
3. 權利要求1所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 在所述基板的下表面緊密結合有稜鏡。
4. 權利要求1所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器用晶片具有多個試料檢測部，該試料檢測部是通過在所述金屬層的上表面形成厚度互不相同的多個所述介電質 層來得到的。
5. —種表面等離子體共振傳感器，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器由如下部分構成-權利要求3所述的表面等離子體共振傳感器用晶片；光源，其配置在所述稜鏡上，使得光從其一個斜面側入射；以及 配置成使得從所述稜鏡的另一斜面側射出的光到達的分光構件和感 光元件，從所述光源投射併入射到所述稜鏡的光在所述基板和所述金屬層之間的界面進行反射，在所述界面進行了反射的光通過所述分光構件進行分解， 通過所述分光構件進行了分解的不同波長的光通過所述感光元件的多個感光區域進行接收。
6. —種表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器用晶片由如下部分構成光波導，其形成有芯；測定區域，其形成於所述芯上；以及分光構件，其對在所述芯內傳播並被所述測定區域反射的光進行分解，所述測定區域由形成於所述芯上的金屬層和形成於所述金屬層上的 多個介電質層構成，多個所述介電質層之中的至少一部分的厚度互不相同(包括厚度為 0的情況)。
7. 根據權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵 在於，該表面等離子體共振傳感器用晶片具有多個所述金屬層，多個金屬 層隔著預定距離進行配置，在所述各金屬層上分別形成有所述介電質層。
8. 根據權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵 在於，所述光波導形成有多根所述芯，在各芯上分別形成有所述測定區域。
9. 根據權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵 在於，所述各介電質層的所述芯的長度方向上的長度D為D^2xTxtan0，其中，T為所述芯的厚度，e為在芯內傳播的光對所述測定區域的入射角。
10. 根據權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵 在於，所述分光構件設置在所述芯的一部分上，所述表面等離子體共振傳感器用晶片還具備感光元件，該感光元件 具有對由所述分光構件進行分解的不同波長的光進行接收的多個感光區 域。
11 .根據權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特徵 在於， 在所述各測定區域上固定有互不相同的分子識別功能物質。
12. 根據權利要求1或6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其 特徵在於，所述介電質層的厚度相互之間存在10nm以上的差異。
13. 根據權利要求1或6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其 特徵在於，所述金屬層由Au、 Ag或Cu構成。
14. 根據權利要求1或6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其 特徵在於，所述介電質層由高介電常數材料構成。
15. 根據權利要求14所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特 徵在於，所述介電質層為Ta205或Ti02。
16. 根據權利要求15所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，其特 徵在於，所述介電質層為高折射率樹脂。
17. —種表面等離子體共振傳感器，其特徵在於， 該表面等離子體共振傳感器由如下部分構成 權利要求6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片； 設置於所述芯的一端面側的光源； 設置於所述光源和所述芯之間的光路轉換構件； 設置於所述芯的一部分上的分光構件；以及 感光元件，從所述光源射出的光藉助於所述光路轉換構件調節成預定角度，導 入到所述芯內，在所述芯內傳播的光在所述測定區域進行反射， 從所述芯輸出的光被所述分光構件分解， 分解出的光被所述感光元件接收。
18. 根據權利要求5或17所述的表面等離子體共振傳感器，其特徵在於，所述光源為白色光源或多波長光源。
19. 根據權利要求5或17所述的表面等離子體共振傳感器，其特徵在於, 在配置有所述各介電質層的區域中的所述皿和所述金屬層之間的界面上反射的光的特徵波長相互之間錯開100 nm以上。
20. —種表面等離子體共振傳感器用晶片的製作方法，該方法用於製作權 利要求1或6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，該表面等離子體共振傳自用晶片的製作方法的特徵在於， 利用形成有多個不同深度的凹部的模具，擠壓供給到所述金屬層上的介 電質樹脂材料，從而由所述介電質樹脂材料形成多個厚度不同的介電質層。
21. —種表面等離子體共振傳感器用晶片的製作方法，該方法用於製作權 利要求1或6所述的表面等離子體共振傳感器用晶片，該表面等離子體共振傳自用晶片的製作方、法的特徵在於， 該製作方法包括執行如下處理的步驟利用形成有多個不同深度的凹部的模具，擠壓供給到所述金屬層上的介 電質樹脂材料，從而由所述介電質樹脂材料形成多個厚度不同的介電質層； 以及通過蝕刻除去從所述介電質層露出的金屬層。
22. —種醫療檢查裝置，其具備權利要求5或17戶腿的表面等離子體共振傳感器，其將與特定的生物體 分子結合的生物體分子識別功能物質固定在所述介電質層上；以及根據由所述表面等離子體共振傳感器得妾啲觀啶光的波譜分析檢査結果 的構件。
23. —種化學物質檢查裝置，其具備權利要求5或17所述的表面等離子體共振傳感器，其將與特定的化學物 質結合的化學物質識別功能物質固定在所述介電質層上；以及根據由所述表面等離子體共振傳感器得到的測定光的波譜分析檢查結果 的構件。
全文摘要
本發明提供表面等離子體共振傳感器用晶片和表面等離子體共振傳感器。在透明基板(12)的上表面形成有Au等金屬層(13)。在金屬層(13)的上表面形成厚度互不相同的介電質層(14a、14b、14c)(任意一個介電質層的厚度也可為0)，分別構成測定區域(15a、15b、15c)。並且，在介電質層(14a、14b、14c)的上表面固定不同種類的抗體(22a、22b、22c)。而且，對照射光而在測定區域(15a、15b、15c)反射的信號進行接收，分析將其分解後得到的信號，從而能夠同時檢測各測定區域的表面狀態。
文檔編號G01N21/27GK101395462SQ20078000781
公開日2009年3月25日 申請日期2007年3月14日 優先權日2006年3月15日
發明者中村惠子, 山下英之, 松下智彥, 蓮井亮介, 西川武男, 青山茂 申請人:歐姆龍株式會社