用於改進營養補充劑釋放的方法和組合物的製作方法
2023-05-22 18:29:56 2
專利名稱：：用於改進營養補充劑釋放的方法和組合物的製作方法專利說明用於改進營養補充劑釋放的方法和組合物發明領域本發明總體上涉及營養補充劑的改進釋放領域，更特別地涉及提供營養補充的組合物、製劑和方法，它們提供的營養補充更類似於消化過程中食物所提供的營養補充。
背景技術：
：本發明描述的背景與抗氧化傳感器技術以及檢測方法相關，但其不限制本發明的範圍。生物系統已經進化出對抗自由基和其它促氧化物質的作用的抗氧化劑系統。抗氧化劑是指任何顯著延遲或防止可氧化物氧化的物質，與可氧化物相比其以較低濃度存在。酶可以是抗氧化劑，例如超氧化物岐化酶和過氧化氫酶，許多有機體都編碼這些酶。例如維生素C和植物酚的物質是通過飲食進入生物系統的抗氧化劑。有建議稱通過體內產生或者正常飲食吸收而自然形成的這些物質的水平並不充足。正常飲食經常無法提供足夠的抗氧化劑，這是因為水果和蔬菜中缺乏和/或飲食中的水果和蔬菜由於現代的加工方法使它們的抗氧化劑被耗盡。正常飲食可以被改善，然而當今的生活方式以及西餐單調的組成使得添加營養成為輸送人體所需抗氧化劑的最可行的方法。為了對正常的飲食進行補充，必須要確定添加劑中所包含的成分的抗氧化能力。發明概述本發明包括用於營養上有效量的如抗氧化劑、維生素、糖、礦物質、胺基酸、核酸及其混合物和組合的改進釋放的組合物、方法和製劑，其中添加劑在長鏈多糖的存在下，在大於100psi的壓力下被壓縮。發現使用同樣的條件膠囊、重量等，利用例如抗氧化劑的營養物指示劑，當與長鏈多糖一起被壓縮時，本發明使得營養物隨時間溶出。作為營養補充養生法的一部分，長鏈多糖的例子可以是具有例如2至約50,000糖單體長度的單體亞單位，其可以在約100、500、1000、2000或者甚至10,000psi或更大的壓力下被壓縮。與現今使用的大多數迅速釋放的營養補充劑不同的是，本發明使得一種或多種抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸、糖、及其混合物和組合更自然地釋放。與食物不同的是，本發明可以被用於以一種既科學又更天然的方式來補充基本營養物特定的缺失。添加劑可以被置於膠囊、蔬菜膠囊或硬明膠明膠膠囊中。當在更高的壓力，例如大於5000psi時被壓縮，發現超過85％的營養補充劑從約1至約8小時被釋放，在其它製劑中超過85％的營養補充劑從約2至約6小時被釋放。長鏈多糖可以包括選自半乳糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、乙醯化甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺、阿拉伯糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、木糖及其混合物或組合的單體。添加劑可以通過碾壓在約2000到10,000；5,000到10,000；或大於10,000psi的壓力下被壓縮。一種或更多種長鏈多糖可以含有重量百分比為約0.1％到約75％的，例如半乳糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、乙醯化甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺、阿拉伯糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、木糖及其混合物或組合。添加劑可以包括一種或多種選自半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖的長鏈多糖，其來源於例如分離和純化的黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠(gumghatti)、澱粉、纖維素、降解的纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、果膠、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖及其混合物或組合。在一個特定實施例中，長鏈多糖和/或營養上有效量的一種或多種糖包括每種的重量百分比為約1％到約10％的分離和純化的半乳糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、乙醯化甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺、阿拉伯糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、木糖及其混合物或組合。在本發明的另一個實施方案中，改進釋放的膳食添加劑包括一種或多種分離和純化的長鏈多糖，其選自分離和純化的黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗(sugarcane)、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠達瓦樹膠、澱粉、纖維素、降解的纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、果膠、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖及其混合物或組合；以及一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸、糖及其混合物和組合的營養補充劑，其中長鏈多糖和營養補充劑在大於2,000psi的壓力下被碾壓。本發明的另一種改進釋放的膳食添加劑包括一種或多種營養上有效量的分離和純化的長鏈多糖，一種或多種親脂性抗氧化劑，以及一種或多種疏脂的抗氧化劑，其中添加劑在大於5,000psi的壓力下被碾壓。本發明還包括一種製備改進釋放的膳食添加劑的方法，其是通過混合一種或多種長鏈多糖和營養上有效量的一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸、糖、草藥提取物及其混合物和組合的營養補充劑，並且在大於100、500、1,000、2,000、5,000或10,000psi的壓力下被壓縮而成的。上述方法可以被用於製造改進釋放的膳食添加劑，其包括營養上有效量的一種或多種來源於黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗(sugarcane)、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠達瓦樹膠(gumghatti)、澱粉、纖維素、降解的纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、果膠、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖及其混合物或組合的分離和純化的多糖，以及一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸及其混合物和組合的營養補充劑，其中多糖和營養補充劑在大於2,000psi的壓力下被壓縮。本發明還包括抗氧化傳感器以及直接測定總樣品的氧化水平和抗氧化劑對總樣品的氧化狀態的影響的方法。本發明還包括用於為實現最佳健康狀態而向個體提供有效量抗氧化劑的組合物和方法。本發明披露的裝置和方法能同時地、實時地並直接地檢測樣品的總抗氧化能力。本發明人認識到該技術已經人工地創造了兩種相互獨立類別的抗氧化劑(親脂性和疏脂性)並且分別測定它們。此外，該技術還經常使用一種可檢測的報告分子間接地測定了自由基的存在。本發明通過使用快速的，便宜的且直接的檢測系統克服了現有技術中檢測器和方法的局限性。為了突破這些局限，本發明人研發了本發明披露的氧自由基吸收能力-氧(ORAC(o))裝置和方法。利用ORAC(o)裝置，本發明人能夠首次同時地、實時地測量親脂性和疏脂性抗氧化劑對溶解氧水平的效果的影響。利用ORAC(o)分析，發明人還能夠開發出一種具有協同效應的抗氧化組合物，其可以單獨或者與一種或更多種抗氧化增效劑聯合使用。更特別的是，本發明包括直接檢測親脂性和疏脂性抗氧化劑的抗氧化活性的裝置，該裝置包括與在溶劑/水/表面活性劑混合物中的樣品和氧自由基敏感性分子通過流體相聯繫(communication)的溶解氧傳感器，其中氧自由基敏感性傳感器同時檢測溶劑/水/表面活性劑混合物中的親脂性和疏脂性抗氧化劑。氧自由基敏感性分子可以是與氧反應的分子，例如具有共軛雙鍵的分子；或含氮或硫的化合物。氧自由基敏感性分子的例子，例如螢光素、β-藻紅蛋白(β-PE)，谷光甘肽-S-轉移酶、亞油酸或其組合。氧自由基的水平可以通過溶解氧測定儀或傳感器在溶劑/水/表面活性劑混合物中直接確定。溶解氧水平可以利用氧傳感器，例如電化學、化學發光、表面等離子共振、紅外線、電容耦合、染料偶合光纖(dye-coupledfiberoptic)或高光譜氧傳感器(hyperspectralsensor)來測定。溶解氧測定儀或傳感器可以設置為在線進行高通量分析，也可以作為單獨的樣品檢測器和/或適用於辦公室或者甚至家庭使用。溶劑可以是有機溶劑，例如丙酮。表面活性劑可以是去汙劑，例如非離子去汙劑吐溫-20。溶劑/水/表面活性劑混合物中的溶劑通常至少佔溶劑/水/表面活性劑混合物的體積的約10到90％，如33％。溶劑/水/表面活性劑混合物中的水通常至少佔溶劑/水/表面活性劑混合物的體積的約10到90％，如33到67％。溶劑/水/表面活性劑混合物中的表面活性劑(或去汙劑)通常至少佔溶劑/水/表面活性劑混合物的體積的約0.1到10％，並且可以溶於水中儲存。在一個特定的實施例中，溶劑/水/表面活性劑的比率是1∶1∶1。裝置可以進一步包括一個或多個處理器，例如計算機，其可以控制檢測器、採集數據、存儲數據、基於數據和/或信息資料庫進行運算，和/或以表格、曲線圖、圖表等形式顯示數據或數據的概要。處理器/計算機還可以連接並且甚至控制流控系統，該流控系統與氧傳感器和溶劑/水/去汙劑混合物通過流體相聯繫。本發明測量的曲線下面積涉及由接受抗氧化能力檢測的樣品的活性導致的氧相對消失，以及觀察到的作為已知標準品的活性結果的氧相對消失。利用本發明和本發明記載的方法，可以同時在包括親脂性和疏脂性抗氧化劑的溶液中直接測量溶解氧的水平。計算AUC的公式的例子可以是其中AUCsMP是樣品的曲線下面積；其中AUCBLNK是空白的曲線下面積；其中AUCTRLX是Trolox的曲線下面積；並且其中SMP是樣品。本發明還包括一種直接測定抗氧化劑活性的方法，其包括如下步驟在有一種或多種抗氧化劑和目標氧自由基存在下，測定溶解在溶劑/水/表面活性劑混合物中的待測溶液的溶解氧水平，其中用氧檢測器測量水溶性和脂溶性抗氧化劑的活性。溶解的氧自由基水平可以利用氧檢測器測定，氧檢測器例如電化學、化學發光、表面等離子共振、電容耦合、染料偶合光纖(dye-coupledfiberoptic)或高光譜氧傳感器(hyperspectralsensor)。抗氧化劑活性可以在37℃下測量。自由基引發劑的實例包括，例如2，2′-偶氮二[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽，2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)，2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)[2-(N-硬脂醯)脒基丙烷]二鹽酸鹽(SA-1)，2，2′-偶氮(2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷)-[2-[2-(4-正辛基)咪唑啉-2-基]-丙烷]二鹽酸鹽(C-8)，2，2′-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(MeO-AMVN)，2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(AMVN)，偶氮二異丁基腈，2，2′-偶氮二(2-甲基丙酸鹽)(DAMP)和2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)，及其鹽、混合物或等同物。檢測器甚至可以是一次性的。本發明還包括膳食添加劑，該添加劑包括任何分離和純化的疏脂性抗氧化劑以及分離和純化的親脂性抗氧化劑，其中組合的疏脂性和親脂性抗氧化劑具有大於6,000μMol的Trolox當量(Equivalents)(TE)/克的溶解氧值。技術人員會意識到該數值也可以用液體當量來表達，如6,000μMol的Trolox當量(Equivalents)(TE)/毫升。疏脂性和親脂抗氧化劑是隨時間釋放的並且可以包括一種或多種選自α、β、δ、ε、γ、ζ、η、ξ1、ξ2和σ生育酚(tocopherol)的維生素E，以及α、β、δ和γ生育三烯酚(tocotrienols)，及其類似物、其藥學上可接受的鹽和其組合。親脂性抗氧化劑的例子包括槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮、芹黃素及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽和組合。包括任何分離和純化的疏脂性抗氧化劑和任何分離和純化的親脂性抗氧化劑的膳食添加劑還可以包括兩種或多種基本的糖，例如半乳糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、乙醯化甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和/或木糖。在一個實施方案中，添加劑還包括維生素C源，例如含有高水平天然的、可生物利用的維生素C的植物原料，例如澳大利亞李樹灌木(bushplum，Terminaliaferdinandiana)。在一個特定的實施方案中，維生素C是來自維生素C植物原料的抗氧化活性的增強劑，維生素C植物原料例如野生澳大利亞李樹灌木(bushplum，Terminaliaferdinandiana)，其維生素C的百分含量比農場生長李樹灌木(bushplum)更高。添加劑也可以包括一種或更多種有益菌種，如乳酸菌(Lactobacillussp.)和雙歧桿菌(Bifidobacteriumsp.)。添加劑也可以被壓縮以提供通常不能滲透氧氣的表面，例如，碾壓的顆粒、膠囊、片劑、小片劑(mini-tab)、囊片、泡騰片或其組合。與上述的ORAC(o)裝置和方法比較而言，分離和純化的親脂性和疏脂性抗氧化劑具有超過7000μMol的Trolox當量(Equivalents)(TE)/克的抗氧化ORAC(fl-lipo)值。本發明被用於開放式實驗研究來測定每個在飲食中攝取抗氧化劑/糖營養素(glyconutrient)混合物的個體的抗氧化水平的變化，該混合物被中包括本發明的抗氧化劑。當向患者提供疏脂性和親脂性抗氧化劑時，通過ORAC(β-PE)測定可知相對於累積的患者人群的平均基本抗氧化水平，疏脂性和親脂性抗氧化劑提供了超過13％的平均增加值。本發明還包括許多組合物。本發明公開的組合物是基於這樣的認識，即目前可獲得的膳食添加劑無法將具有高於每種成分預期活性的可測定活性的親脂性和疏脂性抗氧化劑組合起來。利用本發明的裝置和方法，本發明人能夠開發出不僅含有親脂性和疏脂性抗氧化劑，還增加了抗氧化物活性的增效劑的具有協同效應的組合。目前已經表明如槲皮素這樣的類黃酮通過基因的抗氧化反應元件來增加穀胱甘肽合成中的限速酶，即γ-穀氨醯半胱氨酸(glutamylcysteine)合成酶的重亞單位的轉錄。增加的轉錄隨後在組織培養細胞中翻譯，增加了胞內還原(活性)穀胱甘肽水平。槲皮素是紅葡萄酒、葡萄皮和洋蔥中的重要組分。對來自於紅葡萄酒、葡萄皮和洋蔥中的槲皮素的研究表明其對健康的有益作用。已經顯示槲皮素可以被人體很好地吸收。一項研究表明所有吸收的槲皮素在進食後2個小時被代謝(EuropeanResearchonFunctionalEffectsofDietaryAntioxidants，September25-28，2002，Cambridge，UK)。一經發現飲用適量紅葡萄酒的受試者的LDL氧化實質上被降低，研究者就聲稱保護效果很可能歸因於槲皮素及其代謝物的活性。已經顯示槲皮素增強了紅血球穩定性。本發明人意識到由於眾多不同的因素影響氧化應激，添加抗氧化劑需要適應個體的需要和化學方面的要求。此外，已經意識到需要組合生育酚以滿足個體的不同需要。組合生育酚是必須的，因為某些抗氧化劑被機體「選擇」。例如，北美地區飲食中維生素E的主要形式是γ-生育酚，其通常存在於植物油以及大豆和穀類產品中。然而人體主要保留α-生育酚。已經發現一種依賴於α-生育酚轉移蛋白的特定方法能夠調節人體中α-生育酚的濃度。與現有技術中抗氧化組合物不同，本發明使用混合生育酚向人體提供多種形式的維生素E，從而實現選擇、保持和使用每種形式的優選劑量。而且，槲皮素和混合生育酚的具有協同效應的組合向人體提供了一大批抗氧化劑營養物的優良選擇，其可以根據個體需要而變化。本發明人試圖通過加入化合物進一步使具有協同作用的槲皮素和混合生育酚的組合的活性最大化，這些化合物能夠增強這些抗氧化劑的活性。這種增效劑之一是維生素C。這是因為維生素C具有顯著的抗氧化劑活性以及幾種非抗氧化劑的營養性功能。許多因素導致維生素C促氧化(pro-oxidant)特性，特別是在過渡金屬的存在下。維生素C的促氧化特性可以不被完全破壞。然而，其他的研究者證實他們發現維生素C甚至在未結合的金屬存在下仍然作為抗氧化劑。具有抗氧化活性的其它增效劑包括天然提取物，例如葡萄籽提取物和綠茶提取物。在一項研究中，綠茶表現出有效的體外抗突變活性，抑制了大鼠結腸內致癌物誘導的癌前病變(preneoplasticlesions)的發展。綠茶還明顯抑制了腸息肉(intestinalpolyps)的形成。因此本發明人不僅將天然來源的純化和分離的抗氧化劑，例如槲皮素和混合生育酚組合成具有協同效應的組合，而且進一步添加了提高這些試劑可檢測的抗氧化活性的增效劑。更特別地是，膳食添加劑組合物包括營養上有效量的兩種或更多種的基本糖；分離和純化的疏脂性氧自由基清除劑；以及分離和純化的親脂性氧自由基清除劑，其中組合的疏脂性和親脂性氧自由基清除劑具有大於6，000μMol的Trolox當量(TE)/克的氧氧自由基清除劑值。在一項試驗中，當給病人提供疏脂性和親脂性氧自由基清除劑時，通過ORAC(fl-lipo)測定的相對於患者人群的基本抗氧化水平，疏脂性和親脂性氧自由基清除劑提供了超過13％的平均升高值。疏脂性和親脂性氧自由基清除劑被包覆用於延遲釋放，其可以包括一種或多種下述維生素E分子α、β、δ、ε、γ、ζ、η、ξ1、ξ2和σ生育酚，以及α、β、δ和γ生育三烯酚(tocotrienols)及其類似物、其藥學上可接受的鹽和其組合。親脂性氧自由基清除劑可以包括一種或多種下述物質黃酮醇、槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮、芹黃素及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽和其組合。添加劑可以進一步包括兩種或多種選自半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽及其組合的糖。附圖的簡要說明為了更充分理解本發明的技術特徵和優點，將附圖作為本發明詳細描述的參考，其中圖1描述了進行ORAC(o)的直接抗氧化劑設備；圖2是本發明的ORAC(o)方法的流程圖；圖3是兩幅圖，即對比ORAC(o)(氧百分比)測定和ORAC(fl)(螢光)測定中的空白溶液，使用AAPH作為引發劑，Trolox作為標準品，亞油酸或螢光素分別作為氧自由基靶點；圖4是兩幅圖，即對比ORAC(o)(氧百分比)測定和ORAC(fl)(螢光)測定中的抗氧化劑標準品Trolox，使用AAPH作為引發劑，Trolox作為標準品，亞油酸或螢光素分別作為氧自由基靶點；圖5是兩幅圖，即對ORAC(o)(氧百分比)測定和ORAC(fl)(螢光)測量中的空白溶液、標準品和樣品，使用AAPH作為引發劑，Trolox作為標準品，亞油酸或螢光素分別作為氧自由基靶點；圖6是顯示通過本發明的ORAC(o)方法測定的5μg/mL槲皮素(Q)和5μg/mL混合生育酚(MT)的組合的抗氧化劑效果，並與濃度為10μg/mL單獨的每種組分進行對比的圖；圖7是顯示通過本發明的ORAC(o)的方法測定的5μg/mL槲皮素(Q)和5μg/mL混合生育酚(MT)的組合的抗氧化劑效果，並以Trolox作為對照的圖；圖8是根據使用測定抗氧化能力的ORAC(o)方法測得的槲皮素和混合生育酚的滴定率得到的曲線下面積(AUC)圖；圖9是根據使用測定抗氧化劑能力的ORAC(o)方法測得的槲皮素和混合生育酚的滴定率得到的AUC的另一幅圖，該圖證明了預期結果(線)和檢測到的與槲皮素和混合生育酚的滴定預期結果相比高於該線的協同作用的程度；圖10是顯示在49.18％槲皮素、32.79％混合生育酚以及1.64％李樹灌木(bushplum)存在下，不同比例的葡萄皮提取物和綠茶提取物的ORAC(o)分析結果的圖，葡萄皮提取物與綠茶提取物的優選比例是60/40到80/20；圖11是顯示5μg/mL槲皮素(Q)和5μg/mL混合生育酚(MT)的組合的ORAC(fl)結果，並與濃度為10μg/mL單獨的每種組分進行對比的圖；圖12是顯示測定槲皮素的滴定度相對溶解在丙酮水中的生育酚的ORAC(fl)分析圖；圖13是顯示測定抗氧化劑活性的ORAC(fl)分析的圖，其測定了固定比例的槲皮素α-生育酚在溶劑∶水∶去汙劑混合物中溶解的比例；圖14是顯示測定抗氧化劑活性的ORAC(fl)分析的圖，其測定了固定比例的槲皮素α-生育酚在兩種不同比例的溶劑∶水∶去汙劑混合物中溶解的比例；圖15是顯示獲自不同比例的槲皮素和混合生育酚的ORAC(o)值的圖；圖16是顯示不同比例的葡萄籽提取物和綠茶提取物的ORAC(o)值的圖；圖17是顯示具有最大量的槲皮素混合生育酚和葡萄籽提取物和綠茶提取物組合的ORAC(o)值的圖；圖18是顯示被選的用於初次研究的三個模型；以及圖19和20是顯示分別經HPLC和UV/Vis測定的槲皮素相對釋放的情況的圖。發明詳述在下文詳細討論本發明的各種實施方案的制定和用途時，應該認識到本發明提供了許多可應用的發明構思，其可以通過各種特定語境來具體體現。此處討論的特定實施方案僅僅是以特定的方式說明本發明的製備和用途，而不限制本發明的範圍。為了便於理解本發明，下文定義了許多術語。這裡定義的術語具有本發明涉及的領域的普通技術人員通常所理解的含義。術語例如「a」、「an」和「the」並不意味著是指僅僅單個的實體，而是包括可以用特定例子來說明的大類。此處的術語用於描述本發明的特定實施方案，但是它們的應用不限制本發明，除非權利要求書中指出。本發明是部分基於對現有技術已經人為地製造出兩種相互獨立的抗氧化劑類別並分別對它們進行測量的認識。而且現有技術還通常間接地測定自由基的存在，即使用報導分子。本發明提供了不僅檢測樣品的總抗氧化劑能力而且同時是直接測定的設備和方法。本發明使用的術語「基本的糖」是用於定義細胞糖蛋白的寡糖鏈上常見的單糖，其不能通過飲食和人體內生化合成方便地獲得(參見例如，Harper’sBiochemistry(Murray等，1996)(第8行)和PrinciplesofBiochemstry，VolII(Zubay等，1995)(第11行))。自然界中已經發現超過200種單糖，其中11種被認為是對維持哺乳動物健康重要的半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺、木糖、艾杜糖醛酸、阿拉伯糖和葡萄糖醛酸。這些糖的結構是熟知的(參見例如，Stryer’sBiochemstry(Stryer，1995)和MerckIndex，12thEditon，1996)。本發明使用的術語「長鏈糖」和「長鏈多糖」是用於描述具有兩個或多個能夠以鏈間氫鍵結合的糖鏈的糖。例如，在此引用美國專利NO.4735935號的相關部分作為參考，其教導了從蘆薈(Aloevera)中分離長鏈多糖的方法，其中沉澱、凍幹了每個鏈上具有2-約50,000個單體的長鏈多糖。長鏈多糖可以從多種植物和動物原料中分離，正如這裡所教導和披露的。本發明的長鏈多糖的分離和純化以及甚至是特定鏈長度的長鏈多糖或其組合的分離可以通過例如長鏈多糖水解、特定長度的長鏈多糖的大量分離、更長長鏈多糖的聚合、較短和較長長鏈多糖組合的篩選、長鏈多糖的分離來獲得，其中利用了例如電泳、FPLC、HPLC、分子篩(sizeexclusion)、分子篩色譜(size-exclusionchromatography)、沉澱等。本發明使用的術語「改進的釋放」是用於描述在一段延長的時間周期內影響營養上有效量的營養物輸送的釋放狀態，這裡定義的延長的時間周期為使用本發明的製劑約60分鐘和約2、4、6、8或更多小時。改進的釋放還可以從功能上定義為大約60分鐘和約2、4、6甚至8小時以後超過80-90％的營養物釋放。改進的釋放還可以通過使營養物在不考慮吸收的情況下使患者或受試者能夠利用來評價，某些活性物質可能從來不被動物吸收。不同的改進釋放劑型可以由本領域技術人員根據這裡披露的內容容易地設計成向小腸和大腸，僅向小腸或僅僅向大腸輸送，這取決於包衣材料的選擇和/或包衣材料的厚度。用於長鏈多糖的改進的例子包括例如改變長鏈多糖中糖的類型或組合、化學修飾(有機地或化學地修飾)糖的側鏈(例如乙醯化)、水解長鏈多糖、選擇長鏈多糖的大小、聚合更長的長鏈多糖、選擇較長和較短的長鏈多糖的組合、分離長鏈多糖，其中利用例如電泳、FPLC、HPLC、分子篩(sizeexclusion)、分子篩色譜(size-exclusionchromatography)、沉澱等。可以製備和輸送延遲釋放製劑以實現在較低腸道的某些通常可預測的部位的釋放，如果沒有選擇改進的釋放，這種釋放將在更末梢的部分實現。本發明可以單獨使用或組合使用一種或多種用於營養物質延遲釋放的方法、技術、機械的、化學的和其它改進方式、包封、包裝等，例如膠囊、凝膠帽或者甚至包衣。膠囊的例子包括動物、植物、聚合物及其混合物和組合。可以採用足夠厚度的包衣(類型、厚度等)以便部分或全部包衣在pH值在低於約5的胃腸道流體中不溶，但在pH值約5和以上時溶解。本發明使用的術語「營養上有效量」是用於定義提供哺乳動物有益的營養作用或反應的量。例如膳食添加劑中包含的維生素和礦物質的營養反應根據哺乳動物的不同而不同，其應當被理解為維生素和礦物質的營養有效量是各自不同的。同樣的，已知必需胺基酸、維生素C、鐵、碘、各種維生素、礦物質、糖、脂質等的缺乏會影響生理功能和細胞功能。這裡所披露的抗氧化劑和糖的營養上有效量是指當它們保持和/或提高飲食中這些重要營養物質水平時是營養上有效的，所述飲食例如是試圖為了補充這些營養物而保持或增加飲食的人的飲食。這樣，當一種哺乳動物需要一種包括上述定義的量的維生素和礦物質的特定方案時，其它哺乳動物可能需要包括不同定義的量的維生素和礦物質的相同特定方案。本發明使用的「抗氧化劑」是指任何延遲或防止可氧化的目標分子氧化的分子。抗氧化劑通過清除生物學上重要的活性自由基或其它活性氧物質(例如，O2-、H2O2、HOCl、高鐵離子(ferryl)，過氧化氫，過氧亞硝酸鹽(peroxynitrite)和烷氧基)來起作用；防止氧自由基形成；或催化自由基或其它活性氧物質轉化成活性較低的物質。抗氧化劑通常被分為兩類(1)脂質(親脂性或疏水性)抗氧化劑；以及(2)水性(疏脂性或親水性)抗氧化劑。脂質抗氧化劑的例子包括，但不限於類胡蘿蔔素(例如葉黃素、玉米黃質、β-隱黃質、番茄紅素，α-胡蘿蔔素，β-胡蘿蔔素)，其存在於果核的脂質隔室(compartment)內；和生育酚(例如維生素E、α-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚)，其存在於脂質隔室的界面；和類維生素A(例如維生素A、視黃醇和棕櫚酸視黃酯)和脂溶性多酚，例如槲皮素。水性抗氧化劑的例子包括，但不限於抗壞血酸及其氧化形式「脫氫抗壞血酸」、尿酸及其氧化形式「尿囊素」、膽紅素、白蛋白、維生素C和水溶性多酚，例如與磷脂膜具有高親和力的兒茶酚、異黃酮和原花青素(procyanidin)。通常使用的檢測氧自由基和抗氧化能力的相對水平的方法是氧自由基吸收能力(ORAC)分析。在已知的ORAC型分析中，抗氧化劑值是通過測定氧自由基對例如螢光或其它可檢測分子的作用來間接測量，這對由特定氧自由基引起的氧化來說可能不是一個好的靶點。通常，當抗氧化劑添加到待測樣品中時，與不用抗氧化劑處理的樣品(例如對照樣品)對比，可以在樣品中觀察到可檢測的自由基，例如過氧化物或非自由基活性類物質，例如過氧化氫的量降低。然而，這些間接方法通過測定中間物(例如螢光，β-藻紅蛋白(β-PE)等)來監測抗氧化情況的變化，這種方法是基於自由基對中間物的作用是對氧化劑和抗氧化劑的相對水平的真實反應的假設。這些分析的對照是已知濃度的氧自由基產生劑和已知的經測量的抗氧化劑，其被用作樣品的標準品。本發明使用的術語「自由基」是指包含至少一個未配對電子的分子。絕大多數分子甚至包含多個電子，它們的共價鍵通常包括共有的電子對。這些鍵的裂解產生兩個獨立的自由基，每個帶有未配對電子(任何的配對電子除外)。自由基可以是帶電的或中性的，是高度活性的並且通常壽命很短。自由基彼此或與帶有未配對電子的原子結合。在與完整分子的反應中，自由基儘量使它們自己的電子結構完整，產生新的自由基，其繼續與其它分子反應形成鏈式反應。自由基鏈反應對高溫下的物質分解和聚合反應特別重要。在人體內，氧化的自由基導致組織損傷。熱、紫外線和離子輻射都能產生自由基。產生自由基是氧化新陳代謝的次級效應。過量的自由基可以壓制天然的保護酶，例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和過氧化物酶。自由基例如過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(HO)、單線態氧(1O2)、過氧化物陰離子自由基(O2-)、一氧化氮自由基(NO)、過氧化物自由基(ROO)、過氧亞硝酸鹽(ONOO-)可以存在於脂質或水性隔室(compartment)中。抗氧化劑營養劑(如維生素C和E、硒、多酚)可以降低這些效果。本發明使用的短語「脂質隔室」是指具有環狀或非環狀的長鏈脂肪烴及它們的衍生物，例如脂肪酸、醇、胺、氨基醇和醛的化合物。例如，通常的脂質包括脂肪酸、脂肪、磷脂、類固醇、類花生酸(eicosanoid)、蠟和脂溶維生素。某些脂質通常可以被分為兩組，單純脂質和複合脂質，如甘油三酸酯或脂肪和油、甘油脂肪酸酯、蠟、長鏈醇的脂肪酸酯和類固醇例如膽固醇和麥角固醇。複合脂質包括，例如磷脂(phosphatide)或磷脂(phospholipid)(含磷的脂質)、糖脂(含糖的脂質)和鞘脂(含鞘氨醇的脂質)。本發明使用的術語「脂質」包括脂肪或類似脂肪的物質。該術語是描述性的而不是如蛋白質或糖的化學名稱。脂質包括真脂(即脂肪酸和甘油的酯)，類脂(即磷脂、腦苷脂、蠟)和類固醇(即膽固醇、麥角固醇(ergostrol))。脂質可以是通過例如自氧化的機制氧化的靶點。在此使用的術語「脂肪酸」是指一組例如帶負電的、通常為線性的烴鏈。脂肪酸的烴鏈的長度和氧化狀態是變化的。通常，脂肪酸具有帶負電的部分(例如以羧基為末端)，以及一個「尾」部，其決定脂肪酸的水溶性和兩性特徵。例如，脂肪酸是包括生物膜的磷脂的組分，如脂肪，其被用來將能量儲存在細胞內，或用來在血流中轉運脂肪。在此使用的術語「磷脂」是指任何種類的磷酸酯，其包括下列小組(side-group)中的至少一種脂肪酸、醇和含氮的鹼。本發明使用的術語「脂肪」或「脂肪類」是指任何脂肪酸的甘油酯，例如脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯形式。甘油三酸酯是指那些不帶電並且完全疏水的分子，即還原的分子。甘油單酯和甘油二酯是磷脂合成過程中的代謝中間產物，同時甘油三酯形成了用來儲存化學能量的以無水的、緊密狀態存在的脂肪分子。在此使用的術語「脂溶維生素」是指例如常見的脂溶性維生素，包括維生素(A)(視黃醇)、維生素D(例如維生素D3(膽鈣化甾醇))、維生素E和維生素K等。本發明使用的短語「脂質抗氧化活性」或「脂質抗氧化劑能力」可以互換使用，是指對來自樣品的脂質隔室(compartment)的抗氧化能力的測量值。在此使用的短語「水性抗氧化劑活性」或「水性抗氧化劑能力」可以互換使用，是指對來自樣品的水性隔室(compartment)的抗氧化劑能力測量值。在此使用的短語「總抗氧化劑活性」或「總抗氧化劑能力」可以互換使用，是指對來自樣品的脂質和水性部分的抗氧化能力測量值。本發明使用的短語「水性隔室(compartment)」是指不與脂質隔室(compartment)相互作用的流體樣品的一部分。水性隔室(compartment)包括生物流體樣品，例如血液、血漿、血清、糞便、腦脊液、羊水、組織液、淋巴液和滑液。例如，流體樣品的水性隔室(compartment)例如血清，可以不僅包括血液凝結後仍然保持的，並且經離心除去血細胞和凝結成分的液體部分，還包括其它化合物，例如蛋白質，例如白蛋白和球蛋白；抗體；酶；少量的營養有機材料，例如胺基酸和葡萄糖；無機物，例如鈉、氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、鈣、鉀、碳酸氫鹽、鎂、碘、鋅和鐵；少量的廢物，如尿、尿酸、黃嘌呤、肌酸酐，肌氨酸，膽色素和氨；和痕量氣體，例如氧氣和二氧化碳。流體樣品還可以是非生物樣品，例如化學製劑、合成的組合物或食品和化妝品。本發明使用的術語「樣品」是指液體或流體生物樣品、或固體生物樣品，其中利用自由基發生劑(例如親脂性自由基發生劑或親水性自由基發生劑)可以產生自由基，並且可以利用(ORAC(o))監測器和本發明的方法檢測。生物樣品包括，例如血液、血漿、血清、腦脊液、尿、羊水、組織液和滑液。固體生物樣品包括，例如組織、細胞、組織培養物、固定化細胞、細胞上清液或甚至組織或細胞物質的部分(或提取物)。術語「樣品」還包括非生物樣品，例如化學溶液、合成的組合物和食品。在此使用的術語「相對ORAC(o)」和「ORAC(o)」是指通過每克或每毫升的Trolox的微摩爾當量測定的相同的值。ORAC(o)為負值表明比空白獲得的自由基清除活性更低的自由基清除活性，表明組合物是促氧化劑，即促進氧化而不是作為抗氧化劑發揮作用的試劑。本發明使用的短語「自由基產生劑」或「自由基引發劑」可互換使用，是指能夠產生自由基的試劑、化合物或分子。自由基產生劑能夠產生一定可測量水平的自由基，例如抗氧化劑或氧化指示劑能夠與自由基相互作用產生可測量的或可檢測的輸出信號的水平。自由基產生劑的例子包括，例如偶氮自由基產生劑，其是以已知恆定速率產生自由基流的化合物。偶氮自由基產生劑的例子包括，例如2，2′-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(MeO-AMVN)，2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(AMVN)，偶氮二異丁基腈，2，2′-偶氮二(2-甲基丙酸酯)(DAMP)，和2，2′-偶氮二-(2-脒基丙烷)，2，2′-偶氮二[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽、鐵、抗壞血酸和金屬離子。本發明使用的「受試者」是指任何活的有機體。術語「受試者」包括，例如魚、哺乳動物、爬行動物、鳥類和昆蟲等。特定的例子包括人類、非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿類和猴類；牲畜，例如牛、綿羊、豬、山羊和馬；家養動物，例如狗和貓；實驗動物包括齧齒動物，例如小鼠、大鼠和豚鼠等。術語不表示特定的年齡或性別。這樣，意味著成年的和新生的受試者以及胎兒，或者雄性或者雌性都被涵蓋。本發明使用的短語「自由基相關的失調」是指產生自由基或暴露在自由基下的病理狀態。在此使用的術語「自由基相關的失調」包括疾病狀態的病理原因是自由基引起的損傷的病理狀態，或其中給予自由基抑制劑(如去鐵胺)、清除劑(例如生育酚、穀胱甘肽)，或催化劑(例如SOD、過氧化氫酶)時顯示出產生了可檢測的有益效果，這是通過減輕症狀、提高存活率或提供其它可檢測的對臨床保護或預防病理狀態的有益作用來實現的。自由基失調的例子包括、但不限於缺血再灌注性損傷、炎性疾病、系統性紅斑狼瘡、心肌梗死、中風、創傷性出血、脊髓損傷、克羅恩氏病(Crohn′disease)、自身免疫性疾病(例如風溼性關節炎、糖尿病)、白內障形成、與年齡有關的黃斑變性、阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease)、眼色素層炎、肺氣腫、胃潰瘍、氧中毒、腺瘤、不希望的細胞凋亡和放射病。本發明使用的術語「氧化應激」是指氧自由基在受試者體內造成的損傷水平。損傷水平取決於活性氧物質的產生速度和之後的抗氧劑失活以及位置和修復速度。當在此使用的術語「背離」或「偏離」與氧化狀態以及氧化應激相關時是可以互換使用的，是指樣品的抗氧化劑活性的變化。氧化狀態的改變可以是抗氧化劑活性從已知的正常值增加、減少，升高或抑制。例如，樣品的脂質隔室(compartment)、樣品的水性隔室(compartment)、或樣品的脂質和水性隔室(compartment)的抗氧化活性升高或降低。本發明使用的術語營養劑的「藥學上可接受的鹽」被用來描述在有效的醫學評價範圍內的，適合用於人和低等動物組織內、組織上或與組織一同使用的，而且沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的有益效果/風險率相當的那些鹽。藥學上可接受的鹽是現有技術熟知的(參見例如，S.M.Berge等，J.PharmaceuticalSciences，1977，相關部分引入本文作為參考)。合適的鹽可以在本發明化合物的最終分離和純化期間製備，或另外通過游離功能鹼與合適的有機酸反應而製備。代表性的酸加成鹽包括，但不限於醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。在此用作季銨化試劑的含氮鹼性基團的例子包括低級滷代烷烴(甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；二烷基硫酸鹽(二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)；長鏈滷化物(癸基、十二烷基、十四烷基、硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)；芳基烷基滷化物(苯甲基和苯乙基溴化物)等。用來形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機酸。鹼性加成鹽也可以在本發明披露的抗氧化劑化合物最終分離純化期間用適當的鹼進行原位製備，所述鹼藥學上可接受的金屬陽離子的例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或氨或有機伯胺、仲胺或叔胺。藥學上可接受的鹽包括但不限於，基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及除此之外的無毒的季胺和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨，甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨。其它有代表性的用來形成鹼加成鹽的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。本發明使用的術語「增強」是指一種或多種直接或間接提高或增強本發明疏脂性和/或親脂性抗氧化劑活性的試劑。這樣的一種增效劑是維生素C，其具有使抗氧化劑再活化和再生的作用，並且其自身也具有明顯的抗氧化活性。在過渡金屬的存在下觀察到維生素C的促氧化活性。其它的抗氧化劑活性的增效劑包括天然提取物，例如葡萄籽提取物和綠茶提取物。在一項研究中，綠茶顯示出潛在的體外抗突變活性，並且抑制動物模型中致癌物誘導的癌前病變(preneoplasticlesion)。同樣地，增效劑增強或甚至可以與從天然來源的純化分離的抗氧化劑例如槲皮素和混合生育酚產生協同作用。在此使用的術語「糖營養的(glyconutritional)」或「糖營養素(glyconutrient)」是指自然界合成的複合碳水化合物或糖或簡單糖，它們是各類信息傳遞和信號分子的生化合成所必須的，這些分子可以是在間質細胞液中游離的，具有細胞間信息傳遞的活性(例如細胞因子、生長因子等)，或者形成包含細胞膜高特異性分子活性中心(foci)(例如，受體位點、離子運輸通道、抗原識別等)的分子構型。本發明使用的術語「植物營養的(phytonutritional)」或「植物營養素(phytonutrient)」是指僅存在於植物中的天然合成的分子，其被生產出來用於保護植物細胞。植物營養素(phytonutrient)主要具有抗氧化劑、自由基清除劑和重要的微量營養素的活性。這些分子通過飲食添加劑來提供，其存在於成熟的植物組織中，而且大多數集中在種皮和種子周圍的果實組織中。在哺乳動物組織中，當這些分子以飲食提供時，它們具有優化細胞微環境中的生物化學、免疫學和生理學性質的活性。本發明使用的術語「植物提取物」和「草藥提取物」可互換使用，是指在植物組織中產生的植物化學成分，其可以通過水、極性或石油溶劑來提取，並且具有某種程度的有益於健康或治療的活性。絕大多數草藥製劑可能是有毒的，特別是被濃縮時，但是當它們以更傳統的方式在茶中使用時通常是安全的，並且可以作為「治療疾病和促進健康的民間藥物」用於藥敷(poultices)。在此使用的術語「調養身體的草藥製劑(herbalbody-toningagent)」是指發明人已經觀察到的減少和逆轉由於老化或太陽損傷而造成的彈性組織和膠原纖維損傷的物質，這是通過恢復皮膚圓潤(skinturgor)和彈性而有效地減少或消除皺紋、鬆弛、色素沉著(hyperpigmentation)，以及逆轉其它損害美容外觀的因素來證明的。本發明膳食添加劑中包括的糖可以從許多種天然和合成的來源獲得，例如灌木、樹、植物、酵母、真菌、黴菌、植物膠、樹脂、澱粉和纖維素衍生物以及天然粘蛋白原料。特別是，某些天然原料包括(a)包含阿拉伯樹膠(acasia)、刺梧桐樹膠、黃蓍膠或達瓦樹膠達瓦樹膠(ghatti)的灌木或樹木滲出液；(b)包括瓊脂、褐藻膠或角叉菜膠的海洋膠；(c)包括瓜爾豆、剌槐豆或蚤草的種子膠；(d)含有果膠或乙醯化聚甘露糖的植物提取物；(e)澱粉和纖維素衍生物，例如羥乙基澱粉、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素，纖維素氧化物；以及含有葡聚糖、黃原膠的微生物膠。然而，應該意識到本發明的組合物並不被獲得的各種糖的來源所限制。本發明的多糖可以在自然界中以單、寡和/或多糖的形式存在。這樣，本發明的組合物可以含有單體、寡聚體和/或多聚體形式的多糖。為了列出已知天然的多糖來源及其用途的列表，請參照美國專利申請US2003072770，在本文中引入其相關部分作為參考。本發明使用的術語「碳水化合物」可以與術語「糖」、「多糖」、「寡糖」和「糖」互換使用，其定義對於碳水化合物化學領域的技術人員是熟知的。雖然本發明的組合物希望包括至少兩種或更多種的基本糖，但應該注意的是糖可以以單、寡和/或多糖的形式存在，例如含有黃蓍膠和瓜爾膠的組合物將被認為含有半乳糖醛酸、唾液酸、甘露糖和半乳糖。因此，通過控制特定膳食添加劑中特定膠的含量，可以控制膳食添加劑中各種糖的量。本發明使用的術語「至少兩種形式的維生素E的混合物」被用來描述至少兩種形式的生育酚的混合物，所述生育酚選自α、β、δ、ε、γ、ζ、η、ξ1、ξ2和σ生育酚和α、β、δ、和γ生育三酚(tocotrienols)及其組合和衍生物。在一個實施方案中，「至少兩種形式的維生素E的混合物」是至少兩種形式的選自α、β、δ和γ生育酚的生育酚混合物。在另一個實施方案中，「至少兩種形式的維生素E的混合物」是α、β、δ和γ生育酚的混合物。「至少兩種形式的維生素E的混合物」可以從例如VITAECAPS，SA，Spain、Henkel有限公司或Cognis有限公司(Kankakee，IL)獲得。COVITOLF-350M從Cognis購得，其包含天然來源的α-生育酚以及從食用蔬菜油中獲得混合生育酚。包括在本發明的抗氧化劑組合物中的生育酚的特定混合物是通過進行ORAC(o)抗氧化劑測定來確認的。生育酚的鹽或衍生物包括藥學上可接受的鹽，例如乙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、煙酸鹽、脲基甲酸鹽(allophanate)、磷酸鹽，苯醌(quinone)或滷化的衍生物；酯；立體異構體等。本發明包括在6-色滿醇(chromanol)環和/或側鏈上進行取代、加成以及其它變化的維生素E衍生物，條件是其衍生物保持維生素E的抗氧化劑活性。例如，生育酚及其衍生物可以根據烷基基團、雙鍵和其它取代基數目和位置以及環上和側鏈上的變化而變化。「烷基」是環狀、支鏈或直鏈化學基團，其中僅包含碳和氫，例如甲基、丁基和辛基。烷基可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代的，取代基是例如滷素、烷氧基、醯氧基、氨基、羥基、巰基、羧基或者苄基。烷基基團可以是飽和的或者在一個或幾個位置上不飽和的。典型的烷基基團包括1-8個碳、1-6或者1-4個碳原子。通過與不同的其它實體的環狀結構或側鏈的耦聯可以構建其它生育酚，其它實體例如含氧、氮、硫和/或磷的實體。生育酚衍生物還可以通過修飾側鏈的長度來製備，該側鏈存在於原型的生育酚中，例如α、β、δ和γ-生育酚。生育酚的環結構和側鏈上的立體化學和鍵飽和度也可以變化。其它的生育酚衍生物，包括前藥，可以通過將糖或其它成分偶聯到側鏈或環狀結構上來製備。混合的生育酚包括但不限於一種純生育酚的立體異構體的混合物(例如α-生育酚的+和-立體異構體)；(+/-)表示消旋體混合物)或者結構上不同的生育酚的混合物(例如α加上γ-生育酚)。儘管本發明包括上面所引用的11種基本的糖，但是值得注意的是其它的糖、營養化合物或生物活性或者惰性化合物也可以包括在本發明的膳食添加劑中。這類其它營養化合物包括任何一種或多種植物營養素(phytonutrients)、薯蕷複合物、植物提取物、草藥提取物、植物的一部分、草藥成分、維生素或礦物質。這些營養化合物可以被加入到本發明的膳食添加劑中，或者它們由給予哺乳動物膳食添加劑來單獨提供。例如，接受本發明的包含糖營養素(glyconutrients)的製劑的人還可以接受相同的或者其它形式的植物營養素(phytonutrients)。惰性化合物包括香料、填充劑、潤滑劑、緩衝液、凝膠、粘合劑、賦形劑、載體和/或其它能夠促進本發明膳食添加劑的製劑和給予的化合物。包含本發明膳食添加劑組合物的所有糖營養素(glyconutrients)，甚至包含其它化合物、試劑或其它物質的糖營養素(glyconutrients)可以直接從MannatechInc(Coppell，Tex.)獲得。本發明包括直接和同時地測定包括疏脂性和/或親脂性氧化劑的組合物的氧自由基吸收能力(ORAC)的裝置和方法。使用術語「ORAC(o)」的原因在於該分析是在直接測定ORAC(o)樣品中氧含量的氧自由基吸收能力實驗中，直接追蹤氧的消失來測量抗氧化劑清除自由基的能力。目前工業上的標準分析例如ORAC(fl)和ORAC(β-PE)，是通過間接測量暴露於氧自由基的螢光化合物(螢光素或β-藻紅蛋白)的螢光發射的減弱來測量抗氧化能力的。這些分析對於親水性抗氧化劑來說效果好，但是在測量疏水性抗氧化劑或疏水性和親水性抗氧化劑的混合物時作用有限。此外，不像已知的ORAC(fl)和ORAC(β-PE)體系，在此披露的ORAC(o)作為一種一次性的傳感器適用於簡便製造。這個體系相當穩定甚至可以在辦公室生產，在家居系統快速測定來自生物樣品的待測物的氧化能力。ORAC(o)設備。圖1描述了進行ORAC(o)的抗氧化設備10。正如所描述的，設備10具有三個基本的部件一個檢測系統12，一個流控系統14和一個數據處理器系統16，其可以相互連接來提供數據採集、流體控制和樣品控制以及數據處理。檢測系統12有一個氧傳感器18，其與流控系統14通過一個或多個管道20與流體聯通。使用一個或多個閥22對通過一個或多個管道20流動的流體進行控制，所述閥可以是手動控制和/或受數據處理器系統16的控制。在操作時，樣品24進入流控系統，被引入檢測器18，並且在數據採集後輸送到廢物儲存庫26。流動體系14也可以包括一種或多種溶液28，通過流控系統14由泵、真空或壓力，例如壓縮的惰性氣體引導溶液28流動(transit)。流控系統14中的溶液28通常會被預混合或平衡，用於本發明時，其通常可以包括水、溶劑，去汙劑或水去汙劑的混合物、氧自由基發生劑、氧化靶點等，並且在輸送到氧檢測室34之前在混合室30中混合。流控系統的選擇可以依賴於希望的或被選擇的自動化程度，這對於本領域技術人員而言是已知的。樣品24可以用於校準氧傳感器18的同樣溶液預混合，或者甚至可以在混合室30中預混合。本發明中使用的氧檢測器18的例子包括任何溶解氧傳感器，其能夠在溶劑、水和去汙劑存在下檢測溶解氧。溶解氧傳感器的例子包括，例如電化學、化學發光的，表面等離子體共振、紅外線、電容耦合、染料偶合光纖或甚至是高光譜(hyperspectral)氧傳感器。在一個特定的實施例中，溶解氧傳感器是YSI5300A生物氧傳感器(YSI，USA)、SPREETA傳感器(TexasInstruments)，PASCOPS2108(Pasco，USA)等。在一個實施例中，溶解氧傳感器具有如下的規格範圍0-20毫克/升；精度滿標度的±10％；解析度0.01毫克/升；最大採樣頻率(maximumsamplerate)20sps；默認採樣頻率(defaultsamplerate)2sps；響應60秒內98％；溫度範圍0-50℃；溫度補償10-40℃；陰極鉑；陽極Ag/AgCl；膜1毫升矽，可以用來與生產商提供的軟體連接，例如溶解氧EZ(Pasco，USA)。該體系還可以包括pH，ORP，與流控系統以液體聯通的電導率傳感器或混濁度傳感器。在操作中，在此披露的ORAC(o)體系可以具有以下用途使用者收集樣品並將溶解在ORAC(o)溶劑試劑盒(乾式或液體式)中或用ORAC(o)溶劑試劑盒(乾式或液體式)溶解。ORAC(o)傳感器，例如手持式表面等離子體共振氧傳感器(參見，例如TexasInstrumentSPREETA傳感器)被暴露於一個或多個校準標準品中，然後暴露於使用者樣品中。氧傳感器與處理器相連來評價來自傳感器的檢測器表面的輸出值，並向使用者提供讀數。讀數可以在屏幕上顯示、列印和/或被傳輸到處理器或存儲器等。使用者樣品可以是可能含有氧自由基的尿、唾液、眼淚、粘液分泌物、汗、血液(或血液產物)、組織、糞便或者其它生物樣品。在一個實施例中，樣品是一種或多種通過呼吸器例如封閉式呼吸器收集的呼吸氣體(一種或多種吸入的和/或呼出的氣體)。通過傳感器檢測的數值甚至可以被儲存在存儲器中(揮發性、半永久性或永久性)，用於將來作為參考或者與過去或未來的數值進行對比以評價使用者的氧化狀態。本發明用於測試抗氧化活性的ORAC(o)試驗的基本組成部分利用了現有的ORAC式方法，因此其即便不需要大量培訓就可以方便的適用於實驗室使用。簡言之，ORAC(o)使用氧傳感器，例如血漿氧傳感器或溶解氧傳感器來測定促氧化劑活性，例如通過直接測定樣品溶液中的一種或多種氧自由基產生分子的相對活性，並以氧化清除劑(抗氧化劑)作為標準。必須注意的是某些試劑例如還原劑或揮發劑在自由基源例如AAPH不存在的情況下，可以導致溶液中氧的吸收和產生，影響了溶液中氧的含量。使用本發明，技術人員能夠通過例如在加入自由基引發劑之前評價溶液中樣品的狀況來區分樣品的自由基清除和非自由基清除活性。值得注意的是，待測樣品的與氧化狀態相關的自由基清除和非自由基清除活性是通過應用本發明來測定的。氧自由基產生劑和氧自由基清除劑的相對活性可以通過ORAC(fl)、ORAC(fl-lipo)、ORAC(β-PE)等間接方法隨時間進行滴定和/或測定。圖2是概括說明本發明方法的基本步驟的流程圖50。在步驟52中，在溶劑∶水∶去汙劑混合物的存在下，對溶解氧探針進行平衡和/或校正，並測定基線。在一個實施例中，溶劑∶水∶去汙劑是比例為1∶1∶1的丙酮∶水∶吐溫-20的混合物。在步驟54中，確定抗氧化劑活性的基線作為陽性對照，基線用於與使用例如Trolox作為抗氧化劑得到的抗氧化劑活性進行對比。Trolox及其相關分子的一個優點是這些維生素E的衍生物批與批之間更穩定，具有較小的批次差異而且是合成的，由此提供了穩定濃度的抗氧化劑活性。在步驟56中，在加入步驟58中的氧自由基產生劑之前，將步驟54中的混合物與氧自由基靶點例如亞油酸混合。進行實驗操作，在步驟60中通過隨時間測定溶解氧的消失以及儲存樣品的數值來計算曲線下面積(AUC)。在系列實驗或平行實驗中，將樣品溶解於溶劑∶水∶去汙劑混合物(步驟66)，隨後在步驟68中加入氧自由基靶點。一般地，在步驟56和68中使用相同類型的氧自由基靶點，在步驟58和70中使用相同類型的氧自由基產生劑。在步驟72中，檢測樣品的AUC以及儲存樣品的數值。由於標準品和樣品的AUC已經被測定，通過減去空白的AUC使數值合理化。合理化的標準品和樣品的AUC數值隨後被用於對比和計算樣品的抗氧化劑活性水平。下面的討論用於幫助說明本發明，但不作為對其保護範圍的限制。去汙劑吐溫-20可以幫助亞油酸分散。亞油酸提供雙鍵，通過它氧可以被吸收。Trolox是用作內標的合成抗氧化劑，從所有樣品獲得的數值都是以Trolox的數值作為相對背景的。氧自由基產生分子2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸化物(AAPH反應物)，其與氧反應產生以碳為中心的自由基。AAPH產生的自由基造成亞油酸的氧化。作為亞油酸氧化的結果，亞油酸的雙鍵變成酮基，並與以碳為中心的自由基中的分子結合。採取氧探針的方法測量由於亞油酸的氧化導致的氧從反應室被除去的速率。偶氮自由基可以與亞油酸直接反應，引起亞油酸自由基的形成。亞油酸自由基隨後與反應室中存在的氧反應形成酮。根據推測的機理，氧由於亞油酸的氧化而被消耗。抗氧化劑通過阻止亞油酸的氧化而延緩了反應室中氧的消耗。計算溶解氧曲線下面積與時距曲線的比值來獲得樣品的抗氧化劑能力的測量值，該抗氧化劑能力是通過其延緩亞油酸氧化的能力顯示出來的。氧自由基產生劑。本發明ORAC(o)分析中出現的已知濃度的偶氮自由基產生劑產生了用於測量抗氧化活性的自由基。偶氮引發劑包括，例如2，2′-偶氮二[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸化物、2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸化物(AAPH)、2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)[2-(N-硬脂醯)脒基丙烷]二鹽酸化物(SA-1)、2，2′-偶氮(2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷)-[2-[2-(4-正辛基)咪唑啉-2-基]-丙烷]二鹽酸化物(C-8)、2，2′-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲氧基戊腈)(MeO-AMVN)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲氧基戊腈)(AMVN)、偶氮二異丁基腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丙酸酯)(DAMP)、以及2，2-′偶氮二(2-脒基丙烷)。例如，自由基產生劑2，2′-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸化物(AAPH)分解成氮分子和兩個碳自由基。碳自由基結合形成穩定的產物或者與氧分子反應形成過氧化氫自由基。AAPH的半衰期約為175小時(37℃下，pH值為中性)。因此，在前幾個小時，溶液中自由基的產生率基本上是恆定的。同樣地，被使用的AAPH經常被用於在脂肪酸的水分散液中進行脂質過氧化；其可以單獨使用或與親脂性和/或疏脂性自由基產生劑組合使用。當設備測定樣品中總氧的時候，這裡披露的溶劑系統可以使用親脂性和/或疏脂性自由基產生劑。溶劑系統。用於ORAC(o)的溶劑系統是一種包括溶劑、水相和去汙劑三部分組成的系統。例如，溶劑可以是有機溶劑，其選自醇、胺、酯、乙二醇醚、乙二醇、萜和/或其混合物。用於配製的有機溶劑系統少於溶劑成分的約50％，約為30％或33％，少於20％以及在某些情況下少於10％。在一個實施方案中，溶劑是丙酮，其可以是ORAC(o)溶劑系統的10％和90％(體積/體積)，水相約為ORAC(o)溶劑系統的10％和90％(體積/體積)，去汙劑為溶劑系統的0.001％到90％。例如，ORAC(o)溶劑系統可以是三分之一的水、三分之一的去汙劑(「三分之一」溶劑)，樣品的濃度為例如1毫克/毫升。使用相同的溶劑製備稀釋液。去汙劑可以是非離子去汙劑例如TWEEN(例如TWEEN20)、BRIJ或者TRITON；兩性離子去汙劑例如CHAPS；陽離子去汙劑；或者陰離子去汙劑，例如膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、十二烷基硫酸鈉或者TWEEN-80；或者表面活性劑。水∶丙酮∶去汙劑的比例可以分別約5％-90％至90％-5％。ORAC(fl)使用兩種成分的系統，其中二分之一是丙酮，二分之一是水，與之不同的是，ORAC(o)溶劑系統的去汙劑使得允許對總樣品的氧進行直接測定。一種變化形式是使用隨機甲基化的β-環糊精的ORAC(fl-lipo)。ORAC(o)分析的用途ORAC(o)分析可以被用於測定生物樣品的總抗氧化劑活性以評價本發明的營養補充劑的成分，甚至對本發明的競爭劑和/或最終膳食添加劑進行測試和評價。對於評價生物樣品的用途而言，它們可以是例如血清、脂溶性血清成分、水溶性血清成分、尿、脂溶性尿成分、水溶性尿成分、LDL組分、組織勻漿、抗氧化劑添加劑的質量對照品、食物產品或者防腐劑、新型抗氧化劑添加劑的開發、新型食物產品的開發、新型防腐劑或者新型抗氧化劑治療、食物生產和加工的質量控制、評價植物的抗氧化劑活性、或者檢測化妝品抗氧化劑活性。實施例1使用ORAC(fl)和ORAC(o)分析比較抗氧化劑活性使用現有技術中測定螢光ORAC(fl)的氧自由基吸收能力方法，並且使用本發明的測定溶解氧的方法ORAC(o)來分析抗氧劑組合物組分的抗氧化劑活性。產品的抗氧化劑活性是指其保護系統免受過氧化氫自由基引起的損傷的能力。現有技術測定抗氧化劑活性的方法用於對比。對於ORAC(fl)分析來說，使用Ou等(Ou，B.，Hampsch-Woodill，M.和Prior，R.L.，J.Agric.FoodChem.2001，49，4619-4626)的方法。與公開的Ou方法的區別包括振蕩搖床(orbitalshaker)的速度(Ou，400rpm；本發明280rpm)，離心速度(Ou，14,000rpm，15分鐘；本發明3200rpm，15分鐘)和分析時間(Ou，30分鐘；本發明100分鐘))。螢光素、鈉鹽來自於Aldrich(Milwaukee，WI)。對於Ou的方法而言，將標準量的螢光素加入到待檢測的抗氧化劑產品中，測定初始螢光水平。加入游離的自由基引發劑，測定螢光消失的時間和程度。Trolox，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯並二氫吡喃-2-甲酸，是維生素E的細胞可滲透的水溶性衍生物，其具有潛在的抗氧化劑性質。Trolox避免了大鼠胸腺細胞中過亞硝酸鹽(peroxynitrite)介導的氧化應激和凋亡，是批與批之間一致的合成的抗氧化劑，被用來作為標準並與每一種樣品進行比較。在計算每種樣品的ORAC(o)值時，使用的空白(對照)可以包括在每次操作中。繪製螢光時間圖。每個曲線需減去空白(對照)。抗氧化劑曲線下的淨面積與Trolox曲線下的淨面積進行比較。曲線下的淨面積越大，樣品中分子的抗氧化劑能力就越大。所有ORAC(fl)分析都在COBASFARAII離心分析儀(RocheDiagnosticSystemInc.，Branchburg，NJ；激發波長＝493nm和發射濾波器(emissionfilter)＝515nm)上進行。結果以每克樣品的微摩爾Trolox當量形式給出。測定抗氧化劑活性的方法。在操作中，本發明的ORAC(o)分析被用來評價抗氧化劑組合物、組合和類似溶液，它們在與空氣達到平衡的氧存在下對抗目標分子(亞油酸)。加入自由基引發劑，測定氧消失所消耗的時間以及形成的消耗率。Trolox被作為標準品使用，空白作為對照進行操作。繪製溶解氧的量時間曲線，並將曲線下的淨面積進行直接對比。一種具體的方法如下緩衝液(K2HPO4(分子量174.2)，NaH2PO4(分子量120.0))購自Sigma(St.Louis，MO)。亞油酸99％、Trolox(6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯並二氫吡喃-2-甲酸)97％、TWEEN20和2，2′-偶氮二(2-甲基丙脒)二鹽酸化物97％(AAPH)購自Aldrich(Milwaukee，WI)。HPLC級丙酮購自Fisher(Hampbton，NH)。YSI5300A生物氧測定儀購自YSI(YellowSprings，Ohio)，根據生產商的說明使用。ORAC(o)方法。使用如下的儲備溶液。製備磷酸鹽緩衝液(75Mm，pH7.4)；750mMK2HPO4(F.W.174.2)；稱取65.33克放入500毫升容量瓶中，加入dH2O至刻度。濃度為750mM。在配備有校準溫度計的冰箱(2至8℃)中存儲750mMK2HPO4儲備液。目標溫度是4℃。750mMNaH2PO4(F.W.120.0)；稱取45.00克放入500毫升容量瓶中，加入dH2O至刻度。濃度為750mM。在配備有校準溫度計的冰箱(2至8℃)中存儲750mMNaH2PO4儲備液。目標溫度是4℃。混合40毫升750MmK2HPO4存儲液和10毫升750MmNaH2PO4儲備液(4比1的比例)。由此製成50毫升ORAC存儲緩衝液。在配備有校準溫度計的冰箱(2至8℃)中存儲儲備液。目標溫度是4℃。用dH2O(1∶9)稀釋混合物來製備ORAC緩衝液的工作溶液，測量pH值。其pH值應為7.4。在室溫下加蓋保存備用。製備吐溫。稱取10克吐溫20，加入90克去離子水。加蓋並攪拌混合物過夜。吐溫儲備液保留一周，置於工作檯面上。製備溶劑。混合25毫升丙酮，25毫升去離子水和25毫升吐溫20。使用該溶劑製備樣品。在進行操作之前，應特別留意膜，用探針檢查破損，如果需要就進行替換。探針應該帶尖(tips)儲存在去離子水中。該實驗中只能使用一個探針和一個反應室。每8個小時對空白和Trolox(10μg/ml或0.03995μmol/ml)進行操作。樣品在10μg/ml的濃度下進行操作。樣品濃度和Trolox濃度應該相同。稱取1毫克樣品並加入1毫升用於進行最初提取的溶劑來製備稀釋液。振蕩1小時，將0.5毫升的最初提取液置於玻璃閃爍管(scintillationvial)中，然後加入4.5毫升的溶劑，製備第一稀釋液。將第一稀釋液漩渦振蕩約30秒。其濃度為0.1mg/ml或100ppm。取0.5毫升第一稀釋液置於另一個玻璃閃爍管中，然後加入4.5毫升的溶劑，漩渦振蕩約30秒，其濃度為0.01mg/ml或10ppm。取0.5毫升管中樣品置於另一個玻璃閃爍管中，然後加入4.5毫升的溶劑，漩渦振蕩約30秒，其濃度為0.01mg/ml或10ppm。將閃爍管置於4℃冰箱。在37℃水浴中使亞油酸解凍，通過向70.8毫克亞油酸中加入0.18毫升吐溫儲備液、0.18毫升緩衝液以及0.44毫升去離子水製備亞油酸溶液(避光)。用箔片包裹溶液管。每8小時製備新鮮的亞油酸溶液。為了製備氧自由基產生劑，稱取67.8毫克AAPH溶於0.9毫升緩衝液中。保持AAPH冷凍使其可以在8小時後使用。振蕩1小時。Trolox溶液應該一直保持冷凍。為了開始測定抗氧化劑活性，向每個反應容器中加入1.86毫升緩衝溶液，向37℃下的閃爍管中加入2.36毫升水，攪拌3分鐘至反應基質(matrix)達到所需溫度。加入0.284毫升樣品，將探針尖(tip)放入到容器中，不要接觸反應溶液，進行攪拌1分鐘。上述測定最好在不透光的環境中進行。獲得數據後，從反應室(chamber)移去探針，每個加入0.357毫升亞油酸溶液，立即將替換的探針末端置於反應室(chamber)中。加入0.357毫升AAPH溶液，將探針小心放入到溶液試管中，但要迅速以使反應區不留下氣泡，探針盒的防溢出突起(overflowridge)上沒有溶液。接著，將探針放入溶液中進行讀數。獲取數據計算抗氧化劑活性。在「三分之一溶劑(one-thirdsolvent)」(也稱為ORAC(o)溶劑體系)中製備濃度為1mg/ml的樣品。「三分之一溶劑」是等量的水、丙酮和TWEEN20溶液用水稀釋成1∶9。樣品的振蕩搖床上以280rpm、室溫下振蕩1小時。樣品溶液在進一步用「三分之一溶劑」稀釋後(一般稀釋到10μg/ml)準備進行分析。也可以使用「三分之一溶劑」作為空白。使用YSI5300A生物氧測定儀進行ORAC(o)分析。通過向70.8毫克亞油酸中加入0.18毫升75mM磷酸鹽緩衝溶液(pH7.4)，0.18毫升10％重量的TWEEN20儲存液和0.44毫升去離子水來製備亞油酸。通過向67.8mg的AAPH中加入0.9毫升緩衝液製備AAPH。在最終的反應體積(5.218毫升)中，使用亞油酸(21.59mM)作為游離的自由基攻擊的目標，使用AAPH(19.00mM)作為過氧化氫自由基發生劑。Trolox(10μg/ml)作為標準。每秒讀取數據直至讀數為零。計算ORAC(o)值的公式(氧自由基吸收能力氧特定電極)是可選擇的，當評價液體劑型時Trolox可以以微升計算。已知這種計算得到的數值是以每克樣品的Trolox當量的微摩爾數表示。負的ORAC(o)值反映出與空白獲得的自由基清除活性相比較低的自由基清除活性，這表明組合物是促氧化劑，例如促進氧化的試劑，而不作為抗氧化劑發揮作用。ORAC(o)分析是假設氧不被吸收或者樣品不釋放氧，當然，可以評價對樣品氧水平的任何影響並用來補償計算出的抗氧化劑值。ORAC(o)和ORAC(fl)分析參數的比較。經比較ORAC(o)與ORAC(fl)相比的優勢是對抗氧化劑潛能的直接測定，而不是間接測量。ORAC(fl)是一種間接檢測氧自由基的方法，因為它依賴於螢光素(目標分子)是唯一的被檢測的螢光成分的假設。然而，許多抗氧化劑化合物自然發出螢光(例如藍莓(blueberry))；並且自由基-自由基反應中的這些化合物的組合也發出螢光。因此，樣品的螢光與基於螢光的分析結果不一致。另一方面，ORAC(o)方法是一種直接測定氧吸收，即直接測定氧消失成為自由基的方法。這種測定抗氧化劑能力的方法不依賴於氧是否附著於水溶或脂溶成分。表1提供了ORAC(fl)和ORAC(o)方法分析參數的比較。表1ORAC(fl)與ORAC(o)的分析參數比較本發明一個明顯的優勢是使用者不需要學習新技術或購買設備用來將現在的設備和方法引進他們的實驗室環境中。例如，當測量樣品飽和度時，本發明使用與由例如Ou等開發的成熟的間接測量體系中許多相同的緩衝液、條件、提取和/或分離步驟。Ou等在丙酮/水(50∶50，v/v)中製備每20毫升500mg濃度的樣品，在旋轉振蕩器(rotaryshaker)上以400rpm速度旋轉1小時，以14,000rpm離心15分鐘，用pH7.4的75mM磷酸鉀緩衝液稀釋(Ou等，利用隨機甲基化的β-環糊精作為增溶劑測定親脂性抗氧化劑的氧自由基吸收能力試驗的發展和確認(DevelopmentandValidationofOxygenRadicalAbsorbanceCapacityAssayforLipophilicAntioxidantsUsingRandomlyMethylated-β-CyclodextrinastheSolubilityEnhancer)，J.Agric.FoodChem.2002，50，1815-1821)。本發明人發現在Ou的條件下(ORAC(fl)條件)，很多待測樣品不會進入溶液，更易溶的組分代替了不易溶的組分。結果，只有在ORAC(fl)條件下溶解的部分樣品才被包括在ORAC(fl)樣品中並被測定。因此，根據ORAC(fl)分析方法製備的上清液不可能代表實際樣品的總抗氧化劑活性。因為ORAC(fl)緩衝液中的樣品溶液並不總是反映樣品的含量，所以使用ORAC(fl)得到的結果是有偏差的。已經意識到樣品不溶的問題，並且當採用ORAC(fl)時，觀察到混合生育酚對以槲皮素和混合生育酚的混合物進行的抗氧化劑測定缺少貢獻。如圖7所述，利用ORAC(o)體系，與10μg/ml的單獨的每種組分相比，發現了5μg/ml槲皮素和5μg/ml混合生育酚的組合的抗氧化劑效果。相反地，間接的ORAC(fl)體系顯示相對於單獨的槲皮素的數值，同樣的組合沒有進一步的效果(見圖11)。由於樣品的濃度是更低並且樣品的溶劑含有溶解樣品的所有成分的丙酮、水和去汙劑，ORAC(o)方法中不存在這種含有混合生育酚的組合的活性缺失和飽和度問題。樣品溶劑中含有TWEEN20促成了混合生育酚的活性檢測。Trolox活性作為對照，圖7顯示了5μg/ml槲皮素和5μg/ml混合生育酚的組合與單獨的10μg/ml的每種組分對比的情況，而且包括Trolox對照，表明ORAC(o)隨時間檢測樣品中殘留的氧自由基水平的能力。與更昂貴的ORAC(fl)(自動式約250,000美元；非自動式約50,000美元))相比，ORAC(o)明顯更節省。相反地，在此披露的ORAC(o)設備利用了現成的氧傳感器系統，所述氧傳感器系統易於小型化和/或自動化，這樣可以針對商用開發出用於診室甚至是家庭且其價格僅為大性螢光檢測系統成本的一部分的系統。根據公職分析化學工作者協會(AOAC)的關於單一實驗室驗證的準則進行驗證，結果見表2、3和4。表2為期5天的精密度實驗(重現性)每天的數值是濃度為10μg/ml的槲皮素樣品進行3次實驗的平均值。HORRAT值是觀察到的RSDR值與由本領域技術人員已知的Horwitz方程式測算的RSDR值的比值，其被認為是在考察方法的精確度時，對方法的可接受性的表徵。在一項單獨的實驗效能研究中，一系列介於0.5和2.0之間的HORRAT比率表明方法的精密度是可以接受的。為期5天實驗的HORRAT值是1.98。表3提供了作為線性範圍的分析範圍的測定值。表3分析範圍的確定y＝2.8335x+332.16；R2＝0.9231針對1-1000的點y＝4.3353x+176.66；R2＝0.9967針對0-500的點當樣品濃度接近1000μg/ml時，線性完整性開始下降。測定作為線性範圍的分析範圍的同時對可變濃度高達500μg/ml的曲線下面積值進行測定。表4提供了單日結果精密度的結果。表4單日精密度實驗(重現性)單日精密度實驗包括對濃度為10μg/ml的槲皮素進行5次單獨的實驗。表4中ORAC(o)方法的HORRAT值是0.65448。ORAC(o)分析被用於優化實施例2提出的抗氧化劑組合物中各組分的比例。一種組合物的實施方案具有以下重量比例49.18％槲皮素；32.79％混合生育酚；9.84％葡萄皮提取物；6.56％綠茶提取物；以及1.64％李樹灌木(bushplum)，採用每克17,254微摩爾Trolox當量的ORAC(o)得出了抗氧化劑值。採用每克5,281微摩爾Trolox當量的ORAC(fl)得出了相同組合物的抗氧化劑值。這些數據表明測定抗氧化劑活性的ORAC(o)和ORAC(fl)方法獲得的結果因為間接ORAC(fl)方法的局限性而不同。實施例2具有協同效應的抗氧化組合物。根據本發明的膳食添加劑，將五種組分組合成抗氧化劑組合物，其中每種組分都是在世界各地長壽人群的飲食中有特色的。本發明人根據對已知的長壽區域的飲食的全面研究來選擇組分。本發明人意識到這些區域的飲食中富含黃酮醇和生育酚。發明人進一步意識到某些天然化合物與能夠活化其抗氧化劑活性的分子例如維生素C積極地相互作用。事實上，大量研究證實了維生素C在例如α-生育酚的再生中的作用(Pizzorno和Murray，TextbookofNaturalMedicine，1999，2ndEd.NewYork，ChurchillLivingston)。基於這種研究，本發明人將分離和純化的天然提取物和其它原料組合成製劑，其它原料包括高含量的來自不同的各種長壽人群居住區域的生物可利用化合物。本發明的一個實施例中，選擇如下的基本組分黃酮醇、混合生育酚、葡萄皮提取物、綠茶提取物或者厄瓜多的Vilcabamba的Andean村、克什米爾喀喇崑崙地區的洪扎(Huza)地區、或者前蘇聯的喬治亞共和國的阿布哈西亞地區居民飲食中有特色的李樹灌木，例如LeafA.，LaunoisJ中所引述的「AScientistVisitsSomeoftheWorld’sOldestPeople，」NationalGeographic.1973年1月；義大利的撒丁島(KoenigR.「Sardinia’sMysteriousMaleMethuselahs，」Science.2001年3月16日)，以及澳大利亞人的居民飲食中有特色的李樹灌木(bushplum)。本發明的組合物顯示了協同的抗氧化劑活性。不希望被理論束縛，抗氧化劑組合物的各種組分具有保護細胞內胞漿、細胞膜和細胞外流體的活性，並因此保護整個身體。李樹灌木(bushplum)成分中例如天然維生素C的含量很高，其可以進入細胞並且是親水的，可以用來保護胞漿；葡萄皮提取物和綠茶提取物是親水的，不能進入細胞，用來保護細胞外流體；混合生育酚是親脂的，與既親水又親脂的黃酮醇(例如槲皮素)一起保護膜。此外，任何在飲食中或甚至是在膳食添加劑本身中包含的纖維可以提供充足的清除載體。協同效應的抗氧化劑組合物的組分。鑑於本發明的ORAC(o)設備和方法的有效性，本發明人可以測定親脂性和疏脂性抗氧化劑以及其它有助於增強這些試劑抗氧化劑活性的試劑，例如維生素C等的組合的總抗氧化劑活性。利用ORAC(o)系統，開發了包含黃酮類例如槲皮素、至少兩種形式的維生素E混合物以及任選的葡萄皮提取物、綠茶提取物和澳大利亞李樹灌木(bushplum)的具有協同效應活性的抗氧化劑組合物。當槲皮素和維生素E形式的混合物的重量比例為40/60到90/10％時觀察到特別的協同效應。一個組合物的實施方案包括如下的重量比例49.18％槲皮素；32.79％混合生育酚；9.84％的葡萄皮提取物；6.56％的綠茶提取物；以及1.64％李樹灌木(bushplum)。圖6顯示了槲皮素、混合生育酚、生育酚和槲皮素的混合物以及合成的抗氧化標準品Trolox(Hoffman-LaRoche)的ORAC(o)分析結果的比較。黃酮類例如槲皮素。組合物中的黃酮類可以是黃酮、黃酮醇、異黃酮、異黃酮醇及其類似物、藥學上可接受的鹽或其混合物。黃酮醇的例子包括槲皮素，山奈酚和楊梅黃酮。組合物中包括的特定的黃酮類或黃酮類似物或鹽通過進行ORAC(o)抗氧化劑測定來確定。被考慮的類似物提供了槲皮素活性的80％以內的活性。涉及黃酮類，特別是槲皮素，也指其糖苷配基或糖苷，其中糖例如是阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖或葡萄糖。已知槲皮素的鼠李糖糖苷是蘆丁或槲皮苷(quercetrin)，已知楊梅黃酮的鼠李糖苷為楊梅苷。槲皮素的類似物包括那些包含在一個或多個3、5、7、3′和4′位點上除了-OH基團以外的取代基的化合物。其它取代基包括少於5個碳原子的烷基、乙醯基、巰基(sulphyl)或丙二醯基。對於槲皮素類似物來說，僅僅一個或兩個位置被除-OH基團以外的任意基團取代。黃酮類例如槲皮素可以在體外容易地合成。然而，黃酮類(包括槲皮素)是現存的，可以從例如天然生成的食物，特別是水果和蔬菜，例如蘋果、梨、葡萄、洋蔥、紅葡萄酒、甜椒、紅醋慄(redcurrant)、黑加侖(redcurrant)、檸檬、櫻桃、曼越橘、醋慄、西紅柿、橄欖、蘿蔔、甘藍、馬鈴薯和蘆筍中分離和純化。槲皮素可以從Pharmline(Florida，NY)獲得。李樹灌木(bushplum)澳大利亞李樹灌木(bushplum)(Terminaliaferdinandiana)含有約5％維生素C和HPLC色譜顯示的多種成分(未顯示數據)。確信這些組分中包括黃酮和類黃酮。HPLC色譜形成條件採用0.1％三氟乙酸和100％甲醇的梯度濃度的反相C18柱，流速為1毫升/分鐘，使用甲醇和水提取的李樹灌木(bushplum)粉樣品。摸索分離類黃酮和分離維生素C的條件。在245nm下測定吸光率。從李樹灌木(bushplum)的果實種子中除去果肉和果皮，用水製備成漿。將漿冷凍乾燥並研磨。對於這裡的抗氧化劑組合物來說，稱量所需量的冷凍乾燥原料。李樹灌木(bushplum)在本發明組合物中存在的量是0％到87.9％，或在其它的實施方案中，約為2％重量。葡萄皮提取物。葡萄皮提取物由葡萄皮製得，其中含30-82％多酚並且可以從Polyphenolics，Madera，CA；HumanKinglong，Bio-ResourceCo.Ltd；ChangshaEconomicDevelopmentZone，China或從Pharmline，Florida，NY獲得。綠茶提取物。綠茶提取物是Camelliasinensis的葉子的提取物，含有35-95％多酚，可以從AmaxNutraSourceInc.，Eugene，OR；BlueCalifornia，RanchoSantaMargarita，CA；或從PLThomas&Co.，Morristown，N.J.獲得。其它成分。本發明的抗氧化劑組合物包括一種或多種無毒的藥學上可接受的載體，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、環糊精、環糊精衍生物等。採用一種或多種上述載體可以容易地製備膠囊或片劑，並且可以使其易於吞咽或咀嚼。片劑可以包含適合的載體、粘結劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、助流劑(flow-inducingagent)或融化劑(meltingagent)。可以通過任選與一種或多種其它的成分一起壓片或成型來製備片劑。通過將自由流動形式(例如粉狀，顆粒)的活性組分任選地與粘結劑(例如凝膠、羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素)、表面活性劑或分散劑混合併壓片來製備壓製片。適合的粘結劑包括澱粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素，聚乙二醇或蠟等。這些製劑形式中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉或氯化鈉等。崩解劑包括，例如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土或黃原膠等。成型片劑可以通過在適當的機器中對用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀活性組分進行成型而製備。膠囊或片劑可以任選被包衣或刻痕(scored)，並可以被製成提供緩慢或控制釋放的抗氧化劑組合物製劑。用於試劑控制釋放的隨時間釋放的組合物一般含有試劑顆粒，所述試劑顆粒與在特定時間內能對抗腸降解和崩解的材料混合或被該材料包衣。試劑可以通過浸濾(leeching)、腐蝕、破裂、分散或類似方式釋放。載體可以提高抗氧化劑的穩定性也可以提供延時釋放。被稱為AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)的植物碳水化合物混合物可以與抗氧化劑組合物組合。這樣的組合延長了抗氧化劑組合物的保存期限並提供了延時釋放的形式。AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)包含重量/重量比例約為30/30/20/19/1的阿拉伯樹膠(阿拉伯膠)、黃原膠、黃蓍膠，達瓦樹膠，(可以從TicGum獲得)以及蘆薈凝膠提取物(例如葉內凝膠(innerleafgel)，CarringtonLabs，Irving，TX，MANAPOL粉或類似產品)。AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)與本發明的抗氧化劑組合物以2∶1到1∶2的重量比例混合。在另一個實施方案中，AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)與抗氧化劑組合物以2∶1的重量比例混合。根據特定的劑型，膠囊或片劑可以進一步含有重量百分比小於約0.1％到90％的植物組分。對於載體而言，載體本身通常對組合物的營養上的重要性沒有影響，然而，這些載體可以對本發明營養上有效量的釋放的持續時間、釋放位置和釋放曲線有顯著影響。例如，本發明的一種或多種抗氧化劑可以在一種或多種大藥丸(boluses)中釋放，以便在一系列釋放過程中實現例如血或尿中檢測到的抗氧化劑水平的峰值。在另一個實施方案中，抗氧化劑可以有一些均勻的釋放，或甚至可以隨血或尿水平達到峰值以梯度方式提供。事實上，本發明甚至可以包括疏脂性和親脂性抗氧化劑在消化過程的不同時間和/或位置上的釋放。例如，可以以泡騰劑載體中提供抗氧化劑以使其立即釋放，同時提供的不同的抗氧化劑通過例如胃酸或在腸道釋放。製劑過程。配製碾壓的抗氧化劑組合物的過程包括將AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)與在此提出的抗氧化劑組合物混合。將得到的混合物轉移到碾壓器中，在滾筒之間碾壓形成壓實體。混合時施加的壓力增強了組分間的物理粘合力。隨後將壓實體研磨成顆粒。然後將顆粒製成希望的劑型，例如膠囊或片劑。在一個實施例中，FitzpatrickChilsonatorModel4LX10D碾壓器可以與跨表面和垂直於滾動面上有刻痕的滾筒一起使用，具有10噸的固定壓力，約0.093的Fitzmill屏。碾壓裝置可以具有可變的旋轉速度、施力(forceapplication)和缺口寬度容量(gapwidthcapability)，例如GerteisPolygran乾式碾壓系統(Gerteis，Germany)。碾壓器通過在兩個反向旋轉的滾筒間傳遞混合物，並均一地向混合物施加壓力而發揮作用。通過滾筒施加到混合物上的壓力將混合物壓成壓實體，例如片狀或帶狀，典型地將其研磨成顆粒。可供選擇地，通過騰湧、研磨或根據需要篩分來獲得顆粒。選擇具有20#-80#目的顆粒。碾壓後的抗氧化劑組合物與AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)的組合具有更長的保存期限，被認為是歸因於暴露於氧氣中的抗氧化劑組合物的表面積減少。碾壓後的組合還消除了膠囊或片劑製備過程中對賦形劑、填充劑的需求。本發明提出的抗氧化劑組合物與AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)的組合的其它優勢包括提供了作為腸道中未配對電子儲庫的不溶性纖維，提供了用於調整細胞糖型(glycoform)的結構的單糖，所述糖型對於在自由基損傷的細胞修復中細胞介導的信息傳遞很重要。劑量。用於本發明組合物的給予的有效劑量製劑包括100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000毫克抗氧化劑組合物的膠囊或片劑。在一個實施方案中，組合物中不添加填充劑、載體或穩定劑。在另一個實施方案中，AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)與本發明的抗氧化劑組合物以2∶1、1∶1或1∶2的重量比混合。在另一個實施方案中，AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)與本發明抗氧化劑組合物以2∶1的重量比混合。在另一個實施方案中，膠囊或片劑提供混合的500毫克的抗氧化劑組合物和AMBROTOSE植物配方(PhytoFormula)。對於這個實施方案，每天可以服用兩片或兩粒膠囊。適當的包衣可以用來提高適口性或延遲吸收。圖8和圖9顯示了利用測定抗氧化能力的ORAC(o)方法獲得的不同比例的槲皮素和混合生育酚的曲線下淨面積(AUC)結果。針對每個被分析的百分含量，樣品(Q+MT)的總濃度是10μg/ml。例如，槲皮素的含量為0％時，混合生育酚的濃度是10μg/ml，樣品中沒有槲皮素。槲皮素的含量為10％時，樣品中含有1μg/ml槲皮素和9μg/ml混合生育酚。槲皮素的含量為20％時，樣品中含有2μg/ml槲皮素和8μg/ml混合生育酚。槲皮素的含量介於40-100％之間時很容易觀察到協同作用，槲皮素的含量為40-90％時最容易觀察到協同作用。直線代表疊加作用，例如槲皮素的含量為10％，直線代表90％單獨的混合生育酚的活性與10％單獨槲皮素的活性的加和。在該線以上存在協同作用。本發明組合物最主要的抗氧化組分(以槲皮素代表的類黃酮，以及至少兩種形式的維生素E的混合物)包括從12.1％到100％，30％到85％，或者在其它實施方案中重量百分比為約82％的五種組分。在一個實施方案中，在五種組分的總重量中，槲皮素的量是49.18％，維生素E形式的量是32.79％。本發明的組合物包括第二種組分(或增效劑)(葡萄皮提取物、綠茶提取物和李樹灌木(bushplum))，佔五種組分重量的0％到87.9％，15％到70％，或約18％。如圖10所示，在49.18％槲皮素、32.79％混合生育酚和1.64％李樹灌木(bushplum)存在下，測定葡萄皮提取物和綠茶提取物最佳的比例。葡萄皮提取物與綠茶提取物的最佳比例是60/40到80/20。在一個實施方案中，在抗氧化劑組合物的總重量中，葡萄皮提取物是9.84％，綠茶提取物是6.56％。作為組合物的組分提供的李樹灌木(bushplum)(Terminaliaferdinandiana)的量在約0％到87.9％之間，或者在另一個實施方案中的量是約2％。在圖10的實施方案中，李樹灌木(bushplum)佔組合物的1.64％。ORAC(o)分析顯示具有如下重量比例的抗氧化混合物49.18％槲皮素；32.79％混合生育酚；9.84％葡萄皮提取物；6.56％綠茶提取物和1.64％李樹灌木(bushplum)，其具有每克17,254微摩爾Trolox當量的抗氧化劑活性。AMBROTOSEAO的穩定性。AMBROTOSEAO，是AMBROTOSE(Mannatech，USA)與本發明的抗氧化製劑以2∶1重量比例的混合物，其已經顯示出在加速的穩定條件下(40℃，75％的相對溼度)在相當於約6個月保存期限內保持活性。通過與ORAC(fl)分析比較對ORAC(o)分析進行確認。圖11是ORAC(fl)結果的圖，其顯示出當α-生育酚以不同比例與槲皮素混合時，其對AO活性沒有貢獻。該圖顯示了在標準的丙酮∶水溶液中進行的ORAC(fl)分析中，隨著槲皮素濃度的升高而AUC直接地成比例升高，呈線性增加。α-生育酚對AO活性沒有貢獻可能歸因於其無法溶解於丙酮∶水溶液中。圖12A和12B圖示了利用混合生育酚獲得的ORAC(fl-lipo)結果，利用溶劑/水/去汙劑溶液溶解樣品以及同時檢測親脂性和疏脂性抗氧化能力得到的AUC結果。圖11(上述)顯示，利用標準的ORAC(fl)方法檢測親脂性AOs對AO的貢獻時，沒有檢測到α-生育酚具有任何統計學意義上的顯著活性。如圖12A所述，以α-生育酚的ORAC(fl-lipo)AUC為標準，在已公開的ORAC(fl-lipo)方法(丙酮∶水)和丙酮∶水∶吐溫-20之間進行比較，檢測到ORAC(fl-lipo)分析的AUC有大幅度的增加。圖12B顯示採用已知的ORAC(fl-lipo)方法，沒有檢測到槲皮素和混合生育酚組合的協同作用，其結果為一條穿過橫坐標的直線，表明採用該分析方法沒有顯示協同作用。基於對文獻及其推薦的方法的研究，用已知的分析方法獲得的這些結果並不令人感到奇怪。目前用於評價所謂「高ORAC食品」的標準(參見，例如，www.ars.usda.gov)表明該標準是用於測定與疏脂性抗氧化劑的潛能，與測定親脂性抗氧化劑是分開和獨立的。本發明消除了這種對二分法的需求，研究者已經觀察到當把試管ORAC值與對血清ORAC值的影響聯繫起來時，二分法可能會導致隔離狀態。當測定血清的抗氧化劑作用時，與ORAC(fl)評價進行對比，美國農業部農業研究院(AgriculturalResearchServiceoftheUSDA)發現，例如在試管ORAC分析中，菠菜的得分低於草莓，但是菠菜對血清ORAC的影響要大於草莓。採用本發明和在此描述的組合物，本發明人通過開發一種使不同溶解性的抗氧化劑之間相互作用，從而更好地反映抗氧化劑在人體中的活性的體系來改變所述隔離狀態。間接的ORAC(fl)和/或ORAC(fl-lipo)方法無法測定總的抗氧化劑活性，也無法檢測某些食品的協同效應。圖13是利用α-生育酚的ORAC(fl)AUC結果的圖，其中顯示了去汙劑用量的變化對AUC測定的影響。在該項分析中，以完全的三分之一以及其與少量吐溫-20的混合物形式使用「三分之一」溶劑。圖14是抗氧化劑活性的ORAC(fl)分析的圖，經測定的該抗氧化劑活性是溶解在兩種不同比例的溶劑∶水∶去汙劑混合物中固定比例的槲皮素α-生育酚的抗氧化劑活性。圖13和14的結果顯示，去汙劑(吐溫20)確實使AUC增加，並且也顯示了與標準的丙酮∶水混合物相比，檢測的ORAC(fl)活性是增加的。實施例3抗氧化劑協同作用和增效作用的ORAC(o)檢測為了顯示ORAC(o)分析能夠同時檢測親脂性和疏脂性抗氧化劑活性，進行一系列研究，表明已知濃度的親脂性和疏脂性抗氧化劑的特定組合的效果，以及與單獨的葡萄皮提取物和綠茶提取物相比，加入例如葡萄皮提取物和綠茶提取物的同樣的組合的增效作用。圖15是顯示由不同比例的槲皮素和混合生育酚獲得的ORAC(o)值的圖。圖16是顯示用不同比例的葡萄籽提取物(GES)和綠茶提取物(GTE)的ORAC(o)值的圖。在確定GSE和GTE具有抗氧化劑活性的最大比例後，兩者與優選比例的槲皮素和混合生育酚組合。圖17是顯示具有最高的槲皮素混合生育酚和葡萄籽提取物以及綠茶提取物比例的組合的ORAC(o)值的圖。發現組合的槲皮素和混合生育酚、GSE、GTE使添加劑的抗氧化劑潛力最大化。實施例4AMBROTOSEAO對少量健康個人的抗氧化劑效果，開放的標記研究，沒有安慰劑作為對比。抗氧化劑被定義為任何能夠延遲或防止生物基質氧化的物質。富含含有抗氧化劑的水果和蔬菜的飲食已經與被認為是由氧化應激造成的病理狀況的發生率降低有聯繫。然而，添加彼此分離的抗氧化化合物已經被證實在一些情況下無助於改善健康，在其它情況下還是危險的1，3，4。已經有建議稱大量攝取水果和蔬菜帶來的益處不僅僅是單一抗氧化劑的效果，而且還是存在於這些食品中的不同抗氧化劑的組合的協同作用效果5，6。對於單一抗氧化劑的關注可能是科學家們使用營養添加劑還沒有複製出富含抗氧化劑飲食7的保護效果的原因。最近的研究表明糖營養素(glyconutritional，GN)補充劑、營養補充劑提供維持細胞信號傳輸和免疫功能的糖，其具有體外和體內的抗氧化劑性質。在含有GN添加劑的培養基中生長的大鼠肝細胞相對於對照顯示出高水平的還原性穀胱甘肽，因此表明提高了抗氧化劑保護8。先導(pilot)臨床實驗研究表明在消耗GN補充劑的人群中，氧化應激的生物標記減少和氧化防禦的生物標記增加。隨著日常飲食中每天添加2grGN補充劑，在76天內觀察到總的鐵結合能力和葉酸的顯著提高，銅/血漿銅藍蛋白比例顯著降低。觀察到的趨勢還顯示血清alkenals、高半胱氨酸、8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和總膽固醇減少以及氧自由基吸收能力(ORACβ-PE)提高。近期研究表明大多數營養物(一些是已知的，其它還沒有被確認)賦予水果和蔬菜抗氧化劑活性10，11，12，13，14。一些已知的有益抗氧化劑包括多酚和維生素C和E6。某些食物和飲料，包括葡萄(和紅葡萄酒)、綠茶和澳大利亞李樹灌木(bushplum)(Terminaliaferdinandiana)含有相對高含量的上述抗氧化劑6，15，16。該研究測量了由GN補充劑與綠茶、葡萄、混合生育酚、槲皮素和澳大利亞李樹灌木(bushplum)混合物的組合而成的新型營養補充劑所提供的抗氧化劑保護。方法血樣由Cover-Tek，Inc.，Dallas，TX採集。所有的血樣和尿樣由GenoxCorporation，Baltimore，MD分析，並且所有統計分析由DecisionAnalyst，Arlington，TX來進行。已經公開了許多測試樣品抗氧化劑潛力的方法17。本研究中使用的測試是對全血清ORACβ-PE的測定。該方法使用β-藻紅蛋白，一種螢光探針來確定血清樣品抗氧化劑清除能力，特別是抗過氧化氫自由基的能力，並與已知標準品Trolox對比。結果以每克微摩爾Trolox當量(TE)來表示18。用於該項研究的其它標準化分析技術是測定尿脂質過氧化氫物和alkenals(其間接地涉及自由基對脂質損傷的量)、尿8-OHdG(間接地涉及DNA損傷)19，20，21。該項研究中使用的抗氧化劑營養補充劑AMBROTOSEAO是利用在體外對組分的評價而開發的槲皮素、混合生育酚、葡萄提取物、綠茶提取物和澳大利亞李樹。採用標準的ORACfl方法測定每種組分的體外抗氧化劑值(使用不同的螢光探針，螢光素)。採用新開發的直接測定溶解氧的ORACo方法測定組分混合物的抗氧化劑值。由於脂溶性和水溶性抗氧化劑在體內的作用是一致的，同時測定脂溶性和水溶化合物的貢獻和相互作用ORACo是對以螢光為基礎的方法(ORACfl、ORACfl-lipo和ORACβ-PE)的改善。這些方法，最好單獨測定脂溶性或水溶化合物的活性。因此，ORACo更加精確測定了對水溶性和脂溶性組分的混合物的體外總抗氧化劑活性。將水溶性和脂溶性組分組合，用ORACo評價來確定混合物最大協同效應和體外最佳的ORACo值。隨後將混合物與Ambrotose複合物以1∶2比例一起碾壓製得AmbrotoseAO。Ambrotose中的許多天然膠已經被用來控制化合物的釋放以提供持續的輸送。使用標準化實驗設計該項研究來確定體內不同量的AmbrotoseAO的抗氧化劑活性，通過血清ORACβ-PE直接確定，通過尿脂質過氧化氫、alkenal和8-OhdG分析間接確定。Prior和Cao最近建議一組實驗而不是任何一個單獨實驗是必需的，因為某些病理條件，例如腎衰竭，可以改變任何一個與氧化應激毫不相關的實驗22。所有參與者都被告知並同意。登記了十二名健康男性和女性成年志願者不攝取營養補充劑或任何會干擾研究的藥物。研究的受試者為年齡在22-61歲的四名男性和8名女性，他們消耗增加用量的抗氧化劑補充劑。為了評價ORACβ-PE隨時間的變化以及驗證實驗結果的重複性，從其它沒有攝取補充劑的受試者中收集血樣和尿樣。在研究中，參與者繼續他們正常的研究以前的每日作息和飲食。表5提供了研究受試者的信息。在最初的不使用補充劑的為期兩周清除期(washoutperiod)後，對12名研究受試者進行早晨禁食後的血清ORACβ-PE和尿分析，在兩周末增加每個人的抗氧化劑添加劑用量。在應用添加劑的最初14天(周期1)中，每天使用的添加劑的量是500毫克(1個膠囊)，在第二個14天期間(周期2)中，每天使用的添加劑的量是1.0克(2個膠囊)，在第三個14天期間(周期3)中，每天使用的添加劑的量是1.5克(3個膠囊)。此外，對沒有食用添加劑的個人的血樣和尿樣進行三次分析以驗證分析的精密性。血樣和尿樣通過獨立的抽血者進行採集，迅速用乾冰包裝並且轉移到一家當地醫院的實驗室進行處理。然後經處理的血樣和尿樣在乾冰中連夜船運(shipped)至Genox，根據Genox的方法進行獨立的分析23。然後，所有樣品用乾冰儲存在Genox，在完成研究的同時進行ORACβ-PE和尿的測定以使任何分析試劑的可變性最小化。結果相對於基線數值的ORAC值和百分比含量變化。表6中給出了十二名攝取AmbrotoseAO的參與者相對於基線的ORACβ-PE值和百分比含量變化。「基線」表示經2周清除後，周期1表示攝取500毫克兩周後，周期2表示攝取1.0克兩周後，周期3表示攝取1.5克的兩周後的數值。某些周期2中的樣品的血清瓶標籤在船運至Genox期間脫落。ORACβ-PE值只能特別地歸屬於該周期的3名研究參與者，不能歸屬於其餘的研究參與者或者其它非參與研究的人。表6相對於基線的ORAC值和百分比含量變化原始ORAC數據的統計分析。進行重複的ANOVA測定來確定基線、周期1、周期2和周期3的原始ORAC數據之間是否存在差異。所有周期之間全部(F(3，24)＝4.02，p＝0.20)存在顯著差異。由此，分析表明周期2與基線明顯不同(t(24)＝-3.47，p＝.002)。周期1和周期2明顯不同(t(24)＝-2.77，p＝.011)。周期2明顯不同於周期3(t(24)＝2.87，p＝.009)。每個時間周期的平均值顯示於表7。相對於基線ORAC數據的百分比含量變化的統計分析。與上述分析報告(表6)中使用的原始數據相比，該分析檢驗了時間周期之間的差異，該差異是以相對於基線的百分比含量變化來表示。進行重複的ANOVA測定來判斷相對於周期1、周期2和周期3的ORAC數據的基線的百分比含量變化之間的差異。綜合實驗表明根本沒有出現差異(F(2，13)＝0.71，p＝0.510)。此外，據此的分析表明周期之間沒有顯著差異。表8顯示了每個時間周期的平均值。表9概括了脂質過氧化氫的平均值、總alkenal和8-OHdG值。它們被用於校正尿濃度的變化，這種變化是根據在相同時間下測定相同樣品的尿肌氨酸酐來區分的。空氣品質。已知空氣品質影響氧化應激(oxidativestress)。普通汙染物例如臭氧和二氧化氮的濃度升高會降低空氣品質。這造成了更大的生成ROS.24，25的潛力。表6中顯示了美國環境保護局(U.S.EnvironmentalProtectionAgent，EPA)每兩周時間對Dallas/FortWorth(DFW)地區的受試者居住地的平均空氣品質指數的總結。EPA用顏色對地區空氣品質圖編碼綠色「良好」(每10億中0-79份[ppb]臭氧)，黃色「適中」(80-99ppb)，橙色「不利於敏感人群健康」(100-124ppb)，紅色「不利於健康」(125-149ppb)和紫色「非常不利於健康」(高於150ppb)。通過指定顏色的數目來計算被研究地區每天每幅EPA圖的數值綠色1，黃色2，橙色3，紅色4和紫色5，並根據發布的EPA圖上的每種顏色代表的地區估算每天的平均數值。然後將每天的數值平均分配至該研究的每個兩周周期中(表10)。如上所述，鑑於周期2中的研究參與者的數值分配不確定，對12名研究參與者可能的最低ORACβ-PE平均值進行計算。假設最低的9個數值來自於其標籤不能被確認屬於參與者的血清樣品，將其與3個已知數值組合獲得了可能的最低平均值，由此獲得了相對於基線的變化的最保守的估計值。9個最低的ORACβ-PE值是4727.9、5233.9、5104.3、4599.9、5699.9、5364.8、3987.3、4179.7和4584.9。當與表5中3個已知的周期2的數值組合時，得出的周期2中12個研究參與者的ORACβ-PE平均值為5467.70。這個數值比基線的平均值4279.49高出27.8％。討論。研究已經顯示食用富含水果和蔬菜的飲食具有對氧化應激的保護作用7，26，27。飲食指南提倡每天食用2-4份水果和3-5份蔬菜28。儘管存在這樣的認識和這些建議，美國沒有幾個人每天的飲食達到建議的量。在美國農業部(U.S.DepartmentAgriculture，USDA)資助的臨床研究中，研究者們發現增加對水果和蔬菜的消耗，特別是每天從通常的5份到實驗性的10份，在2周後血清ORACβ-PE值明顯升高至約13％7。在目前的研究中，利用每種添加量獲得的血清ORACβ-PE平均值的升高值為使用500毫克升高19.1％，使用1.0克升高37.4％，使用1.5克升高14.3％。這些數據表明在健康人體中產生血清ORACβ-PE值相對於基線的最大增加值的最佳量是1.0克。據保守估計，1.0g的AmbrotoseAO導致27.8％的增量，這要比公布的關於個人每天消費5份額外的水果和蔬菜時13％的報導的兩倍還多。尿脂質過氧化氫/肌酸酐值隨著使用添加劑而降低。每個用量的降低為500毫克時為12.1％，1.0克時為15％，1.5克時為17.0％，這表明在研究範圍內隨著添加劑量的增加，對脂質損傷的保護也隨之增加。還不清楚為什麼脂質過氧化氫的數據與ORACβ-PE值不十分相關。血清ORACβ-PE是對血液中抗氧化劑保護的測量，其與測量時清除自由基的能力相關。在過去的一段時間裡，尿脂質過氧化氫是脂質氧化損傷的標誌。尿中實際的脂質損傷與脂質過氧化氫出現之間的時間關係並沒有得到很好的說明。很有可能這些時間差異部分導致了這種偏差。除了尿脂質過氧化氫以外，尿8-OHdG和alkenals也在每個時間周期內進行測定。沒有發現顯著性差異，也沒有觀察到趨勢。這可能再次涉及尿中實際的脂質和DNA損傷與生物標記的出現之間的時間差異。研究的參與者生活在DFW地區。公布的EPA對DFW每日空氣品質評價的周期為平均每兩周。在研究的過程中空氣品質正在惡化，這通常被認為是ROS升高引起氧化應激升高，並由此增加了氧化性損傷的生物標記，例如脂質過氧化氫29。相反的，測定的血清ORAC值升高證明保護增加。此外，尿脂質過氧化氫值以及尿-OHdG和alkenals的穩定性下降的趨勢證明了氧化性損傷減少。總的來說，這些數據表明通過添加獲得的抗氧化劑作用要比實際測定的作用更強。結論。根據公開的指導意見推薦每個人食用水果和蔬菜，但現實情況是絕大多數人不會這樣做。這些基本的數據表明，如血清ORACβ-PE所測定的，包含在成品中保持抗氧化劑活性的優選的抗氧化劑成分的營養補充劑提高了健康個體中的抗氧化劑保護，並且如尿脂質過氧化氫所測定的，降低了脂質氧化損傷。使用500毫克、1.0克和1.5克的AmbrotoseAO兩周後，血清ORACβ-PE相對於基線的提高證明健康人體中的保護要比公開數據中記載的向飲食中添加5份水果和蔬菜長達兩周時的保護要更強(19.1％、37.4％和14.3％比13％)。正如這裡所顯示的，利用對健康人體中氧化應激的四次測量對抗氧化劑補充劑進行檢驗，發現血清ORACβ-PE升高。ORACβ-PE值表明健康受試者優選的劑量範圍是每天1克，研究顯示具有低血清ORAC值的個體可以從高劑量的抗氧化劑補充中受益30。因此遭受氧化應激升高痛苦的人或者其它承受壓力的個體可以從更大劑量中獲益。當ORACo被用於抗氧化劑混合製劑中時，獨立實驗室使用已知的方法，即ORACβ-PE來分析人臨床實驗血漿樣品。AmbrotoseAO產品的抗氧化劑效力的體內評價並不依賴於ORACo方法的使用。這些數據證明正如血清ORACβ-PE所測定的，本發明抗氧化劑添加劑提高了消費者的抗氧化劑保護，並且正如尿脂質過氧化氫所測定的，降低了脂質氧化損傷。實施例5作為生物活性分子隨時間釋放的試劑的多糖原料在等於或大於10,000psi壓力下進行碾壓。本發明人認識到某些用於研究製劑崩解的方法及其製劑不能象期望那樣釋放，即例如抗氧化劑槲皮素等成分立即釋放，這些製劑使用了例如AmbrotoseAO。研究從熟知的用途和正規的分析技術開始，其被用於處理這裡所示的所有樣品。該方法包含兩種水平的細節，因為其最初被設計為完全定量，且抗氧化劑槲皮素作為分析物進行測定。最初除槲皮素之外的成分的目測分析顯示了不希望的釋放情況，即經對比是相同的、但實際結果又是不同的溶解條件。圖18顯示被選用於初次研究的3個模型。4種分離的樣品通過以下3個步驟進行檢驗槲皮素、葡萄皮和其它兩種產物(分子式A所示抗氧化劑和分子式B所示抗氧化劑)。注意「被控制的分解」步驟對於所有樣品都是相同的。簡言之，所述分解是基於證明AmbrotoseAO改進釋放的方法，其包括使用槲皮素作為標記的HPLC和UV-Vis。此外，製劑的目測觀察與HPLC和UV-Vis的觀察相一致。許多國家現有的關於膳食添加劑釋放水平的規定包括片劑或膠囊形式的產品在設備中完全崩解的條款，該設備大致地模擬了內臟的物理條件。這些條件適用美國藥典(USP)和英國藥典(BP)的相關要求。被記載的最好的崩解實驗可以模擬添加劑原料與消化系統相互作用的生物利用性。成分進入人體的條件對其利用的速度和效率有影響。營養物的利用速度和效率可以被描述成「利用率曲線」。窄而集中的曲線可以代表例如靜脈注射，而纖維性營養物質由於更持續的釋放形成較寬的曲線，所述纖維性營養物質例如存在於在其能夠利用之前必須經過消化的食物中物質。根據所希望的情形，可以利用快速作用和按時間釋放載體介質研發出分布模型。利用例如標準低pH或水溶解情況分析法，對本發明的持續釋放液體製劑中的活性試劑的溶解情況進行檢驗。簡言之，在37℃水浴中通過溶解檢驗碾壓的Ambrotose釋放百分比，其中1升去離子水中加入5.0克氯化鉀，攪拌溶解，以每分鐘150轉(RPMs)的速度混合樣品。用注射器(可以在水/KCl混合物中衝洗)將5毫升待測的液體製劑樣品，無雜質地或以滴定方式加入到水浴中。在如0.5、1、3和8小時取出每等份2毫升的樣品。可選擇地，可以通過利用配備了USFApparatusII(攪拌)的DistekModel2100B分解水浴將劑型溶解來檢測檢溶解情況。攪拌旋轉設定為50rpm。溶解介質可以是例如900毫升的37℃的pH6.8磷酸鹽緩衝液。不幸的是，目前可接受的檢測崩解的方法，其遵照了USP和BP制定的關於在30分鐘內總的可見的崩解的規定，由於要花費較長時間使消化道接受而形成了漸進的曲線，因此不能準確地評價添加劑的利用率。AmbrotoseAO膠囊被特別設計成持續釋放和可被逐漸利用，其在30分鐘內不會完全崩解。這不能被看作是AmbrotoseAO無法在指定的操作時間內成為可被利用的，而是目前的方法對於快速起效的組分產生了偏差。USP和BP崩解要求間接限制出相對狹窄的可用性。在某些實際應用中，根據所涉及的組分，這是不需要的或具有潛在毒性。利用溶解提供了簡單的方法，UV-Vis和HPLC技術顯示了期望的AmbrotoseAO的延遲釋放的活性。主要的目標是使UV-Vis具有單獨測量這種活性的能力，並且更多地涉及使用簡單的並與UV-Vis操作相關的HPLC方法。方法。在該方法中，選擇槲皮素作為分析物，原因在於其在377nm下具有高UV-Vis活性、在AmbrotoseAO中相對高的百分比組成以及良好的色譜行為。AmbrotoseAO製劑中使用的相同的槲皮素儲備標準材料被用來提供在溶解實驗期望的濃度範圍內的參考曲線。應該注意到該項研究中使用了一批產自澳大利亞的MannatechAmbrotoseAO作為初次進料，用以證明根據BP的崩解實驗，給予TGA的製劑是失敗的。依據USP和BP建立溶解條件的模型進行類似的分析。一個例外是溶解設備選擇比平均轉速更高的速度來保證合理的分析時間同時保持合理的結果。使用雙重測量技術使結果相互關聯，儘管實踐中可能只選擇一種方法，並且單獨的簡便UV-Vis方法是理想的。針對同樣的待測樣品進行崩解實驗，觀察到30分鐘的崩解實驗失敗。接著，在特定溶解條件下，針對0.5，1，2，3，4，和8小時繪製基於槲皮素標記的AmbrotoseAO的利用率曲線。這種簡單而一致的方法可以在任何具有適當配備的實驗室中重複，如需要可以轉變為用於釋放檢驗的質量保證環境。設備。溶解系統本方法使用HansonSR8-Plus溶解系統。利用具有根據指定規範校準的攪拌深度的USPII型設備(攪拌)進行操作。根據類似的分析，溶解介質是每組800毫升去離子(d.i)水(18+Mohm)，水浴溫度是37℃，攪拌速度是200rpm。取樣時需要1毫升吸液管以及12x75毫米玻璃試管(或等同物)，以及準備用於儀器分析的稀釋用甲醇。樣品的稀釋是經過特定的步驟的，在UV-Vis和HPLC分析的最佳範圍內，將實驗水浴中槲皮素濃度設為最大。UV-Vis分光光度計使用UV-Vis分光光度計(Cary50Bio，Varian)和石英玻璃比色杯進行測量。讀取377nm下單波長讀數。所有讀數使用同樣的石英比色杯，分別用每種溶解實驗水浴的初始T0樣品將儀器調零。在準備UV-Vis讀數中，檢查系統保持零點不變和在預期的377nm處讀數的能力。HPLC系統。使用ShimadzuLC-VP雙泵HPLC系統進行測定。使用的檢測器是ShimadzuPDASPD-M10A，其以6.25Hz掃描速度在377nm處檢測。使用的色譜柱為PhenomenexHydroRP，4.6毫米x150毫米，粒徑為5μm。色譜柱和PDA流動池保持在30℃的溫度。所有的樣品和標準品的進樣量為20微升。在HPLC上進樣前，所有的樣品和標準品都通過0.2微米的CA過濾器(Whatman)。為了使峰穩定形成，積分值(Integrations)為自動的。使用ShimadzuVP7.2版本軟體包來控制HPLC和積分值(integrations)。以下是分析中使用的梯度方案(gradientprogram)。溶劑A是0.1％甲酸的去離子(d.i)水溶液，溶劑B是0.1％甲酸的甲醇溶液。所有溶劑在系統平衡之前都經過脫氣，分析的總運行時間為30分鐘。在給定的這些條件下，槲皮素的洗脫峰預期在約14.8分鐘出現。表11槲皮素HPLC系統的梯度方案標準品和樣品。利用Pharmline槲皮素HD(批次#152560)的系列稀釋液得出UV-Vis和HPLC標準品的範圍。標準品給出的濃度範圍涉及在800毫升體積的去離子水(～0-100ppm)中單獨溶解的AmbrotoseAO膠囊。所有樣品取自同樣的AUSAmbrotoseAO(批次#N04081226)瓶，其釋放被接受而作為可接受的實驗批次。標準品和待測樣品以同樣的方式進行處理，首先溶解於去離子水中，然後以工藝中記載的方式製備樣品，並在各種儀器分析前用甲醇稀釋至1∶3。在溶出系統的條件穩定後，向每個水浴中加入AmbrotoseAO膠囊。建議至少使用3個水浴以獲得溶出活性的精確結果。將膠囊被加入水浴的時刻時間值設為To，所有的槲皮素利用度曲線的讀數都是相對於該初始的To讀數而測定的。然後每隔半小時取樣1毫升。此外，在取樣後補加體積為1毫升的去離子水以保持可控體積。一旦膠囊進入水浴就提取To時刻的初始樣品。然後從To開始連續取樣至4-6小時，直到膠囊的溶出明顯完成。一旦所有樣品完成取樣，將它們用甲醇以1∶3比例稀釋，在試管中振搖以便於對它們進行分析。對於槲皮素標準品，以去離子水製成100ppm的溶液，並由該儲存液製成連續稀釋液。然後從標準品稀釋液中取樣1毫升，以甲醇稀釋至1∶3的比例，以與樣品相同的方式振搖以便於對其進行分析。根據槲皮素濃度的預期範圍至少取5個標準品連續溶出點。利用盛滿To時刻的被測樣品的水浴或測定標準曲線時的75％甲醇的去離子水溶液的石英比色杯(對於所有讀數都是相同的)將光度計調零。以一定體積的去離子水衝洗石英比色杯，除去前後讀數之間任何殘留的槲皮素。溶出的終點被定義為在兩次連續讀數(1小時的時間)後不能再檢測到樣品的UV-Vis活性升高的時間點。這個「高平臺(plateau)」標誌著所有槲皮素從膠囊中溶出時的點。如果在UV-Vis讀數期間中存在由於顆粒堵塞光源通道等原因而產生的異常數值(roguevalue)，使用Q檢驗忽略該讀數並再次對其測定。當讀數通常地保持相當穩定時，一旦出現上述數值是很明顯的。每個樣品至少進行三次讀數以獲得可接受的平均值。在進行UV-Vis測量後，將樣品過濾，並分別在設定的用於對比的HPLC條件下進行實驗。然後將來自所有儀器的數據與來自標準曲線的反應值聯繫起來，顯示AmbrotoseAO樣品的反應逐漸增加。結果。儘管儀器可能是不同的，將本研究中形成的數據加以總結並作為參考。其有助於理解AmbrotoseAO在給定的實驗條件下產生的預期的溶出行為。以下是表和圖，其總結了槲皮素UV-Vis吸光率反應與針對槲皮素標準品濃度繪製的HPLC曲線下面積相對時間的圖之間的聯繫。預期的來源於AmbrotoseAO的槲皮素活性的範圍顯示為0-200％。給出了三次獨立實驗操作的平均值，所示實驗操作是同時進行的。表12標準品的UV-Vis和HPLC相關性表基於兩個儀器間可見的細小變化，驗證了標準品的相關性數值。此外，發現在根據AmbrotoseAO溶出實驗預期的整個可能的濃度範圍內槲皮素的反應是線性的。表13顯示了給定的曲線相關性的近似對比，所述曲線相關性是每種樣品的UV-Vis吸光率與繪製的HPLC曲線下面積相對時間的圖的相關性。正如所看到的，兩個儀器間發現了類似的低偏差。這證明了較簡單的UV-Vis方法可以獨立進行，並作為定量測定槲皮素從AmbrotoseAO膠囊中釋放的總時間的工具。表13樣品的UV-Vis和HPLC相關性表樣品曲線顯示漸進的和一致性的升高是與槲皮素溶出相關的反應。對於所有儀器，同樣可以看到這種反應，且沒有明顯差異。重複實驗顯示在給定的溶出條件下，這種升高延續長達平均4小時。可以對不同批次的樣品進行進一步重複實驗來獲得甚至更多的相關性。表12和13顯示的結果分別在圖19和20以圖的形式示出。在用研缽和杵重新研磨之前，在10,000psi壓力下處理顆粒至少120秒，並且重新製備膠囊來進行溶出實驗。討論。在測定隨時間變化的吸光率曲線的溶出研究中，相比初始讀數，AmbrotoseAO提高活性長達240分鐘。顯示的是AmbrotoseAO膠囊逐漸和一致地崩解進入溶液，由此可以解釋在消化道中漸進的利用度。還必須注意到單獨的從壓製片或膠囊形式中可見的崩解並不是總體溶出的完成點。某些微膠囊材料也可以分散到溶液中並與槲皮素結合，結果造成其不易於利用。該研究的可視化分析證實在大約T60時，一部分好的膠囊材料從大批膠囊分離，利用度反應曲線持續升高。這個方法可以用來解釋USP和BP通過膠囊崩解的方法失敗的原因，也可以成為一種測定膳食添加劑改進的釋放的手段。特別的是，這些得到的結果支持了AmbrotoseAO(澳大利亞)的改進釋放的權利要求，其具有擴大應用於其它改進釋放的膳食添加劑片劑或膠囊的潛力。在簡便UV-Vis測定中，該方法還給出了將相似結果運用到更多涉及HPLC測定中的把握。基於在特定的時間間隔內相對於給出最大測量值的最小的槲皮素反應的事實，建立起質量控制規範。一旦有足夠的實施例繼續支持該結果，針對這些類型結果的取樣率可以降低。表14槲皮素溶出實驗*純槲皮素與Ambrotose以1∶2的比例混合。**純槲皮素與矽膠以1∶2的比例混合併製成膠囊(蔬菜)。***Ambrotose-槲皮素混合，壓縮至10,000psi，重新研磨並製成膠囊(蔬菜)。表15葡萄皮*純葡萄皮提取物與Ambrotose以1∶2的比例混合。**純葡萄皮提取物與矽膠以1∶2的比例混合併製成膠囊(蔬菜)。***Ambrotose-葡萄皮提取物混合，壓縮至10,000psi，重新研磨並製成膠囊(蔬菜)。表16式A所示抗氧化劑*純式A與Ambrotose以1∶2的比例混合。**純式A與矽膠以1∶2的比例混合併製成膠囊(蔬菜)。***Ambrotose-式A混合，然後壓縮至10,000psi，重新研磨並且形成膠囊(蔬菜)。表17式B所示抗氧化劑*純式B與Ambrotose以1∶2比例混合。**純式B與矽膠以1∶2的比例混合併製成膠囊(蔬菜)。***Ambrotose-式B混合，然後壓縮至10,000psi，重新研磨並製成膠囊(蔬菜)。因此，利用同樣的條件膠囊，重量等，針對被倒空後重新填滿的AmbrotoseAO膠囊，檢驗槲皮素隨時間溶出(以確保對所有樣品的膠囊的壓縮是一致的)，使用除了沒有被碾壓之外同樣組成的膠囊。碾壓過的AmbrotoseAO在到達Qmax時具有4x-8x的增加值(最大量槲皮素溶出)。鬆散形式的Ambrotose立即釋放。可視化的對比顯示碾壓的膠囊經過非碾壓形式的崩潰點後保持其形式完整。不希望受理論的束縛，很可能是Ambrotose的長鏈多聚物象鏈一樣發揮作用，槲皮素(或任何其它具有這樣活性的生物分子)以可控速度「浸出」。同樣的，長鏈多糖，例如具有從2到約50,000個糖單體的鏈與一種或多種營養上有效量的抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸、糖及其混合物和組合一起在於介於約100、500、1000、2000或甚至10,000psi壓力下被壓縮。可以理解在此描述的特定實施方案僅僅示用於說明、而非作為對本發明的限制。在不偏離於本發明的範圍的情況下，本發明的主要特徵可以用於各種實施方案。本領域的技術人員會意識到，或僅僅使用常規實驗就能夠確定在此描述的特定步驟的許多等同方式。這些等同方式被認為落入本發明的範圍之內並且被權利要求所覆蓋。說明書中提到的所有出版物和專利申請都顯示了本發明所屬領域的技術人員的技術水平。這裡引用所有出版物和專利申請作為參考，並指明其引用的程度相當於每篇單獨的出版物或專利申請都特別地、單獨地被引用來作為參考。這裡披露和聲稱的所有組合物和/或方法可以按照本發明披露的內容來製備和實施而不需要過多的實驗。當本發明的組合物和方法以優選的實施方案的方式進行描述時，對本領域技術人員而言，很明顯可以對組合物和/或方法進行變化，這裡描述的方法的步驟或步驟的順序的變化不背離本發明的思想、精神和範圍。更特別的是，顯然某些化學上和生理上相關的試劑可以被替代為在此描述的試劑，同時獲得相同或類似的結果。所有這些對於本領域的技術人員而言是明顯的類似替代和改進都被視為落入本發明所附的權利要求書所限定的精神、範圍和思想之內。參考文獻1.KoepkeCM，LeL，McAnalleyS，etal.Resultsofclinicaltrialswithantioxidantsareview.GlycoScience&Nutrition(OfficialPublicationofGlycoSciencecornTheNutritionScienceSite).2003；4(3)1-7.2.OchiHIChengRZ，KanthaSS，etal.TheJaICA-genoxoxidativestressprofile--anoverviewontheprofilingtechniqueintheoxidativestressassessmentandmanagement.Biofactors.2000；13(1-4)195-203.3.VivekananthanDP，PennMS，SappSKIetal.Useofantioxidantvitaminsforthepreventionofcardiovasculardiseasemeta-analysisofrandomisedtrials.Lancet.2003；361(9374)2017-2023.4.MorrisCD，CarsonS.RoutinevitaminsupplementationtopreventcardiovasculardiseaseasummaryoftheevidencefortheU.S.PreventiveServicesTaskForce.AnnInternMed.2003；139(1)56-70.5.BoileauTW，LiaoZ，KimS，etal.ProstatecarcinogenesisinN-methyl-N-nitrosourea(NMU)-testosterone-treatedratsfedtomatopowder，lycopene，orenergy-restricteddiets.JNatlCancerInst.2003；95(21)1578-1586.6.RambergJ，LeL，VennumE，etal.Whyarenaturalsourcedietarysupplementsbest？AreviewbasedonthevitaminCliterature.GlycoScience&Nutrition(OfficialPublicationofGlycoSciencecomTheNutritionScienceSite).2003；4(4)1-8.7.CaoGIBoothSL，SadowskiJA，etal.Increasesinhumanplasmaantioxidantcapacityafterconsumptionofcontrolleddietshighinfruitandvegetables.AmJClinNutr.1998；68(5)1081-1087.8.BarhoumiR，BurghardtRG，BusbeeDL，etal.Enhancementofglutathionelevelsandprotectionfromchemicallyinitiatedglutathionedepletioninratlivercellsbyglyconutritionals.ProcFisherInstMedRes.1997；1(1)12-16.9.GouxWJ，BoydS，ToneCM，etal.Effectofglyconutritionalsonoxidativestressinhumansubjectsapilotstudy.GlycoScience&Nutrition(OfficialPublicationofGlycoSciencecomTheNutritionScienceSite).2001；2(12)1-10.10.LeonardSS，CutlerDlDingMI，etal.，Antioxidantpropertiesoffruitandvegetablejuicesmoretothestorythanascorbicacid.AnnClinLabSci.2002；32(2)193-200.11.Rice-EvansCAIMillerNJ.Antioxidantactivitiesofflavonoidsasbioactivecomponentsoffood.BiochemSocTrans.1996；24(3)790-795.12.GilMI，FerreresF，Toma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的維生素E和α、β、δ和γ生育三烯酚、及其類似物、其藥學上可接受的鹽和其組合。30.權利要求28的所述添加劑，其中所述親脂性氧自由基清除劑選自黃酮醇、槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮、芹黃素及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽和其組合。31.權利要求16所述的添加劑，其中所述長鏈多糖包含約2到50,000個單體。32.權利要求16所述的添加劑，其中所述長鏈多糖包含約200到50,000個單體。33.權利要求16所述的添加劑，其中所述長鏈多糖包含約2,000到50,000個單體。34.權利要求28所述的添加劑，其中當向患者提供疏脂性和親脂性氧自由基清除劑時，經ORAC(β-PE)測定，疏脂性和親脂性氧自由基清除劑在患者的基線抗氧化水平的基礎上提供了超過13％的增加值。35.權利要求28所述的添加劑，其中所述疏脂性和親脂性氧自由基清除劑佔添加劑重量的約1％至30％。36.一種改進釋放的膳食添加劑，其中包含營養上有效量的一種或多種分離和純化的長鏈多糖，一種或多種親脂性抗氧化劑和一種或多種疏脂性抗氧化劑，其中添加劑在大於5,000psi的壓力下被碾壓。37.權利要求36所述的添加劑，其中所述組合的疏脂性和親脂性抗氧化劑具有大於6,000μMol的Trolox當量(TE)/克的溶解氧值。38.權利要求36所述的添加劑，其中所述長鏈多糖選自一種或多種選自黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠、澱粉、纖維素、降解纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、膠質、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、褐藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖及其混合物或其組合的物質。39.權利要求36所述的添加劑，其中所述長鏈多糖包含重量百分含量各為約1％到約10％的分離和純化的半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖。40.一種製備改進釋放的膳食添加劑的方法，其中包含以下步驟混合一種或多種長鏈多糖和營養上有效量的一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸、糖、草藥提取物(herbalextract)及其混合物和組合的營養補充劑，並且將添加劑在大於2,000psi的壓力下壓縮。41.權利要求40所述的方法，其中所述添加劑被置於外囊、蔬菜膠囊或硬明膠膠囊中。42.權利要求40所述的方法，其中約85％的營養補充劑從約1到約8小時被釋放。43.權利要求40所述的方法，其中約85％的營養補充劑從約2到約6小時被釋放。44.權利要求40所述的方法，其中所述添加劑進一步包含一種或多種賦形劑。45.權利要求40所述的方法，其中所述長鏈多糖選自半乳糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、乙醯化甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖或其組合。46.權利要求40所述的方法，其中所述添加劑在約2,000至10,000psi的壓力下被壓縮。47.權利要求40所述的方法，其中所述添加劑在約5,000至10,000psi壓力下被壓縮。48.權利要求40所述的方法，其中所述添加劑在大於10,000psi的壓力下被壓縮。49.權利要求40所述的方法，其中所述壓縮為經過碾壓。50.權利要求40所述的方法，其中所述的一種或多種長鏈多糖包含重量百分含量各為從約0.1％至約75％的分離和純化的半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖。51.權利要求40所述的方法，其中所述一種或多種長鏈多糖選自黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠、澱粉、纖維素、降解纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、膠質、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、褐藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖、其混合物和組合。52.權利要求40所述的方法，其中所述一種或多種長鏈多糖包含各重量百分含量為約1％到約10％的分離和純化的半乳糖、葡萄糖、甘露糖、N-乙醯化神經氨酸、巖藻糖、N-乙醯化半乳糖胺、N-乙醯化葡萄糖胺和木糖。53.權利要求40所述的方法，其中抗氧化劑包含一種分離和純化的疏脂性氧自由基清除劑和一種分離和純化的親脂性氧自由基清除劑，其中組合的疏脂性和親脂性氧自由基清除劑具有大於6,000μMol的Trolox當量(TE)/克的氧自由基清除劑值。54.權利要求53所述的方法，其中所述疏脂性氧自由基清除劑選自一種或多種選自α、β、δ、ε、γ、ζ、η、ξ1、ξ2和σ生育酚的維生素E和α、β、δ和γ生育三烯酚、及其類似物、其藥學上可接受鹽和其組合。55.權利要求53所述的方法，其中所述親脂性氧自由基清除劑選自黃酮醇、槲皮素、山奈酚、楊梅黃酮、芹黃素及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽和其組合。56.一種改進釋放的膳食添加劑，其中包含營養上有效量的一種或多種分離和純化的多糖，所述多糖選自黃蓍膠、瓜爾膠、穀物粉、米粉、甘蔗、甜菜糖、馬鈴薯、牛奶、瓊脂、褐藻膠、刺槐豆膠、蚤草、刺梧桐樹膠、種子膠、落葉松提取物、蘆薈提取物、達瓦樹膠、澱粉、纖維素、降解纖維素、果糖、高果糖玉米糖漿、膠質、甲殼質、阿拉伯樹膠(acasia)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、褐藻酸、角叉菜膠、右旋糖苷、黃原膠、硫酸軟骨素、蔗糖、乙醯化聚甘露糖、麥芽糖、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖、果聚糖、半纖維素、菊糖、果聚糖、乳糖及其混合物或組合；和一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸及其混合物和組合的營養補充劑，其中所述多糖和營養添加劑在大於2,000psi的壓力下被碾壓。全文摘要本發明涉及營養添加劑的改進的釋放，該營養添加劑是通過將一種或多種分離和純化的長鏈多糖與一種或多種選自抗氧化劑、維生素、礦物質、胺基酸、核酸及其混合物和組合的營養補充劑組合而成的，其中所述添加劑在大於100psi的壓力下被壓縮。文檔編號A61K9/22GK101170998SQ200580049704公開日2008年4月30日申請日期2005年3月3日優先權日2005年3月3日發明者B·H·麥卡納利,E·維納姆,S·A·麥卡納利,M·C·凱普克,J·愛德華茲申請人:曼納泰克公司