作為膽固醇吸收抑制劑治療高脂血病症的新型2-氮雜環丁烷酮衍生物的製作方法

2023-05-23 04:02:26

專利名稱：作為膽固醇吸收抑制劑治療高脂血病症的新型2-氮雜環丁烷酮衍生物的製作方法
作為膽固醇吸收抑制劑治療高脂血病症的新型2-氮雜環丁烷酮衍生物本發明涉及2-氮雜環丁烷酮衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物以及前藥。這些2-氮雜環丁烷酮具有膽固醇吸收抑制活 性，相應地在與高脂血症有關的病症的治療中是有價值的。因此它們可 用於溫血動物例如人的治療方法中。本發明還涉及所述2-氮雜環丁烷酮 衍生物的製備方法，含有它們的藥物組合物，及其在製備用於抑制溫血 動物例如人中的膽固醇吸收的藥物中的應用。本發明另 一方面涉及本發 明化合物在治療異常脂血症中的應用。冠狀動務;K血管硬化疾病是西方世界死亡和發病率以及健康^:資大 量消耗的主要原因。眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)的高 濃度有關的高脂血病症是心血管動脈粥樣硬化性疾病的主要危險因素 (例如"Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938， 以及"Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin L， Burke G.， et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46)。血漿膽固醇濃度依賴於膽固醇代謝的內源和外源通道的總平衡。在 內源通道，膽固醇通過肝臟和外肝組織一皮合成，並且作為脂蛋白進入循 環或者分泌進入膽汁。在外源通道，來自食物和膽汁源的膽固醇在腸道 被吸收，並且作為乳糜微粒的成份進入循環。改變任一通道都將影響膽 固醇的血漿濃度。但是膽固醇從腸道被吸收的精確機理不清楚。原來的假設是膽固醇 以不確定的擴散通過腸道。但是最近的研究認為存在一些在腸內膽固醇 吸收過程中涉及到的特定的運載體(例如見New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat， N.N.， Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000)。已經確立了降低總膽固醇和(LDL)膽固醇與降低冠狀動脈疾病病例 之間的明確關係，有某些類型的藥物被用於控制血清膽固醇。調節血漿 膽固醇的主要選擇包括(i)用活性劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如他汀類(statms)例如辛伐他汀和氟伐他汀，阻斷膽固醇的合成；所述活性 劑還通過LDL-受體的上調而促進膽固醇從血漿中的清除；(ii)用活性劑 阻斷由特定的活性劑引起的對膽汁酸的再吸收，再吸收會導致增加膽汁 酸的分泌和從膽固醇合成膽汁酸，所述活性劑如膽汁酸結合劑，所述膽 汁酸粘合劑是例如樹脂如消膽胺和膽固醇；和(iii)由選擇性膽固醇吸收 抑制劑阻斷膽固醇的腸吸收。高密度脂蛋白(HDL)提高劑例如氯貝特類 (fibrates)和煙酸類似物也已被使用。儘管目前有各種各樣的治療劑，但是相當比例的高膽固醇血症人群 未能達到目標膽固醇水平，或者由於藥物相互作用或藥物安全性，不能 進行達到目標水平所需要的長期使用。因此，仍然需要開發出更有效且 耐受性更好的另外的活性劑。具有所述膽固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，參見例如描述於 WO93/02048, WO94/17038, WO95/08532, W095/26334, W095/35277, WO96/16037, WO96/19450, W097/16455, WO02/50027, WO02/50060, WO02/50068, WO02/50090， WO02/66464, WO04/000803, WO04/000804, WO04/000805,WO04/01993, WO04/010948， WO04/043456 WO04/043457, WO04/081002, WO05/000353, WO05/021495, WO05/021497, WO05/033100, US5756470, US 5767115, US 20040180860, US20040180861和US RE37721 中的化合物。本發明是基於某些2-氮雜環丁烷酮衍生物令人驚奇地抑制膽固醇 吸收的發現。這些性質預計在與高脂血症有關的病症的治療中是有價值 的。本發明化合物沒有在上面任何申請中公開，並且我們驚奇地發現，和毒理學特性。特別是，較之現有技術的化合物，本發明的某些化合物 具有低程度的吸收，而同時保持其抑制膽固醇吸收的能力。 因此，本發明提供了式(I)化合物formula see original document page 11(I)其中X是-CHr、 -CH2CH2-或-CH2CH2CH2畫； W是氫、Q—6烷基、C3—6環烷基或芳基；R2、 R5、 117和118獨立地是氫、分支或未分支的Cw烷基、(33-6環烷 基或芳基；其中所述C"烷基可任選被一個或多個以下基團取代羥基、 氨基、胍基、氰基、氨甲醯基、羧基、C"烷氧基、芳基Cw烷氧基、 (C 1 -C4烷基)3 Sl 、 N-(d-6烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、d—6烷基S(0)a 、 C3—6環烷基、芳基或芳基C"烷基S(O)a，其中a是0-2;並且其中任一 芳基可任選被一個或兩個選自以下的取代基取代卣素、羥基、d—6烷 基、d—6烷氧基或氰基；W是氫、C"烷基、滷素或d—6烷氧基；116和119是氫、d-6烷基或芳基d—6烷基；其中115和112可以與2-7個;友原子形成環，並且其中尺6和112可以 與3-6個碳原子形成環；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。 在本發明另一方面，提供了式I2化合物formula see original document page 12其中可變基團是如以上式(I)所定義的。除了下面的方法方案以外，有關 式(I)的進一步描述也將適用於式(12)。在本說明書中，術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，但是在提到個別烷基例如"丙基"時僅僅特指直鏈形式.例如，"d-6烷基"和"d-4烷基"包 括丙基、異丙基和叔丁基。然而，在提到個別烷基例如"丙基"時，僅僅 特指直鏈形式，並且在提到具體的個別支鏈烷基例如"異丙基"時，僅僅 特指支鏈形式。類似慣例也適用於其它基團，例如"苯基d—6烷基"包括 節基、1-苯乙基和2-苯乙基。術語"面素"指氟、氯、溴和碘。其中任選的取代基選自"一 個或多個"基團應該理解為該定義包括 選自所指定基團之一的所有取代基或選自所指定基團中的兩個或多個 的取代基。術語"芳基"是指含有0-5個雜原子的4-10元芳族單環或雙環，所述 雜原子獨立地選自氮、氧或硫。芳基的實例包括苯基、吡咯基、呋喃基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡溱基、嘧啶基、噠。秦基、吡啶基、異應唑 基、應唑基、1,2,4-應二唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,4-三唑基、噻吩 基、萘基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並 異噻唑基、苯並應唑基、苯並異應唑基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基、吲哚 基、吡啶並咪唑基、嘧咬並咪唑基、喹啉基、異壹啉基、壹喔啉基、喹 唑啉基、2,3-二氮雜萘基、噌啉基和1,5-二氮雜萘基。特別是，"芳基" 是指苯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基或吲哚基。術語"芳基"包括未取代 的和取代的芳香環。"Cw烷氧基"的實例包括曱氧基、乙氧基和丙氧基。"d—6烷基S(0)a 其中a是0-2"的實例包括曱硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基和乙基磺醯基。"N-(d—6烷基)氨基"的實例包括甲氨基和乙氨基。"N,N-(d-6烷基)2氨基"的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基) 氨基和N-乙基-N-甲基氨基。"C3—6環烷基"是指環丙基、環丁基、環戊基 和環己基。本發明化合物或本文公開的其它化合物的適宜的可藥用鹽是，例 如，具有足夠 喊性的本發明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無才幾酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸和有機酸是例如鹽酸、氬溴酸、發u酸、磷酸、三氟乙酸、枸櫞酸、乙酸或馬來酸。另外，具有足夠酸性的 本發明化合物的適宜的可藥用鹽是鹼金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽 如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理學可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽，例如與曱胺、二曱胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。可以將式(I)化合物或本文公開的其它化合物以前藥的形式給藥，所 述前藥在人或動物體內分解以產生式(I)化合物。前藥的實例包括式(I)化 合物的體內可水解酯和體內可水解醯胺。水解酯是， :::在i或:力物體內被l解而產生母體、酸或醇的可藥用酯口。對於羧基，適宜的可藥用酯包括d_6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯， d—6烷醯氧基曱基酯例如新戊醯氧基曱基酯、2-苯並[c]呋喃酮基酯，C3_8 環烷氧基羰基氧基d—6烷基酯例如l-環己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧 雜環戊烯-2-酮基曱基酯例如5-曱基-l,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；和 C"烷氧基羰基氧基乙基酯例如l-曱氧基羰基氧基乙基酯，並且可以在 本發明化合物的任何羧基上形成。酯包括無機i,、;如磷酸酯禾:a-醯氧基烷基'醚和其結果是酯在;內二解以給出母體羥基的相關化合物。a-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基曱 氧基和2,2-二曱基丙醯氧基-曱氧基。選擇的用於和羥基形成體內可水解 酯的基團包括烷醯基、苯曱醯基、笨基乙醯基和取代的苯曱醯基和苯基 乙醯基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基曱醯基和N-(二烷基 氨基乙基)-N-烷基氨基曱醯基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙醯基和羧 基乙醯基。苯曱醯基上的取代基的實例包括從環氮原子經由亞甲基連接 到苯曱醯基的3-或4-位上的嗎啉代和哌。秦子基。對於含有羧基的式(I)化合物或本文公開的其它化合物的體內可水解醯胺，適宜的醯胺是，例如，N-Cw烷基或N,N-二-C!-6烷基醯胺例如N-甲基醯胺、N-乙基醯胺、N-丙基醯胺、N,N-二甲基醯胺、N-乙基-N-甲基醯胺或N,N-二乙基醯胺。某些式(I)化合物可以具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構 體)，因而應當理解，本發明包括具有膽固醇吸收抑制活性的所有這樣的 旋光異構體、非對映異構體和幾何異構體。本發明涉及具有膽固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何和所有 互變異構形式。還應當理解，某些式(I)化合物能夠以溶劑化以及非溶劑化的形式， 例如水合形式存在。應當理解，本發明包括具有膽固醇吸收抑制活性的所有這樣的溶劑化形式。本發明優選方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽。本發明另一方面提供了製備式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥的方法，所述方法(其中除非另有說明，否則可變基團如式(I)中所定義)包括 方法l)使式(II)化合物與式(III)化合物反應:其中L是可置換基團;方法2)使式(IV)的酸:或其活化的衍生物；與式(V)的胺反應:(VI)或其活化書f生物，與式(vn)的胺反應:formula see original document page 16方法3a):使式(VIa)的酸(Via)或其活化衍生物，與式(VIIa)的胺反應:formula see original document page 16(VHa)方法4):將式(Vin)化合物還原:formula see original document page 17方法5):使式(IX)化合物:與式(X)化合物反應:其中L是可置換基團； 方法6):使式(XI)化合物:formula see original document page 18其中L是可置換基團；與式(XII)化合物反應:formula see original document page 18(XII)方法7):將式(XIII)化合物脫酯化:formula see original document page 18(xin)其中基團C(O)OR是酯基； 並且其後如果需要或者希望i) 將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii) 除去任何保護基；iii) 形成可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；或者iv) 分離兩種或多種對映體。L是可置換基團，適宜的L是例如卣素或磺醯基氧基，例如氯、溴、曱磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯基氧基。C(O)OR是酯基，適宜的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔 丁氧基羰基和千氧基羰基。通過對EP 0792 264 Bl中描述的方法加以改變，可以製備用於本發 明的原料。或者，可用以下反應製得。存在下，所述鹼是例如無機鹼如碳酸鈉，或者有機鹼例如Humgs鹼，在 適宜的溶劑存在下，所述溶劑是例如乙腈、二氯曱烷或四氫呋喃，在0 。C至回流溫度下，優選在回流溫度或接近回流溫度下。 可以按照下面的反應方案製備式(II)化合物formula see original document page 20反應方案1其中pMeOBz是對曱氧基千基。式(iib)、 (iid)、 (iig)和(m)化合物是市場上可以買到的化合物，或者 它們在文獻中是已知的，或者它們可以由本領域已知的標準方法製備。本發明另 一方面提供了製備式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的方法，所述方法(其中除非另有說明，否則可 變基團如式(I)中所定義)包括方法1)使式(II2)化合物與式(III)化合物反應其中L是可置換基團； 方法2)使式(IV2)的酸:或其活化的衍生物；與式(V)的胺反應:formula see original document page 22方法3):使式(VI2)的酸:formula see original document page 22或其活化衍生物，與式(VII)的胺反應:formula see original document page 22(vn)方法3a):使式(VI2a)的酸formula see original document page 23(VI2a)或其活化衍生物，與式(VII2a)的胺反應:formula see original document page 23(VH2a)方法4):將式(VIII2)化合物還原formula see original document page 23(VIII2)方法5):使式(IX2)化合物R6HS00 取' Q R7 RaO、入N八』 HO0X2)與式(x)化合物反應(X)其中L是可置換基團； 方法6):使式(XI2)化合物O &1:0(XI2)其中L是可置換基團；與式(XII)化合物反應QR7ocINcm)方法7):將式(XIII2)化合物脫酯化:(xni2)其中基團C(O)OR是酯基； 並且其後如果需要或者希望i) 將一種式(I2)化合物轉化為另 一種式(I2)化合物；ii) 除去任何保護基；iii) 形成可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；或者iv) 分離兩種或多種對映體。L是可置換基團，適宜的L是例如卣素或磺醯基氧基，例如氯、溴、 曱磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基。C(O)OR是酯基，適宜的C(O)OR是曱氧基羰基、乙氧基羰基、叔 丁氧基羰基和千氧基羰基。通過對EP 0792 264 Bl中描述的方法加以改變，可以製備用於本發 明的原料。或者，可用以下反應製得。方法1):可以將式(II2)的醇在下列條件下與式(III)化合物反應在 鹼存在下，所述鹼是例如無機鹼如碳酸鈉，或者有機鹼例如Humgs鹼， 在適宜的溶劑存在下，所述溶劑是例如乙腈、二氯曱烷或四氫呋喃，在 0 °C至回流溫度下，優選在回流溫度或接近回流溫度下。可以按照下面的反應方案製備式(112)化合物formula see original document page 26反應方案1其中pMeOBz是對甲氧基千基。式(IIb)、 (IId)、 (1Ig2)和(III2)化合物是市場上可以買到的化合物，或 者它們在文獻中是已知的，或者它們可以由本領域已知的標準方法制式(III)化合物還可以與式(XIV)化合物反應。 式(XIV)化合物可以按照以下路線製備formula see original document page 27式XIVi化合物可以按照以下路線製備:(XIVI)式(III2)化合物還可以與式(XIV2)化合物反應 式(XIV2)化合物可以按照以下路線製備formula see original document page 28(XIVa)formula see original document page 28式XIVl化合物可以按照以下^各線製備:對於XIV和XIV2均可應用以下方法方法2)和方法3):可以將酸和胺在適宜的偶聯試劑存在下偶聯在一 起。可以將本領域已知的標準肽偶聯試劑用作適宜的偶聯試劑，例如羰 基二咪唑和二環己基-碳二亞胺，任選在催化劑例如二曱氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶存在下，任選在;鹹例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基吡啶 例如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶存在下。適宜的溶劑包括二甲 基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氳呋喃和二曱基甲醯胺。偶聯反應可以在-40至4(rc的溫度下便利地進4亍。適宜的活化酸衍生物包括醯卣如醯氯，和活性酯如五氟苯基酯。這 些類型的化合物與胺的反應是本領域眾所周知的，例如可以讓它們在石鹹 存在下在適宜的溶劑中進4亍反應，所述石鹹和溶劑例如上面所述。反應可 以在-40至4(TC的溫度下便利地進行。用方法l)的條件，通過使式(II)化合物與適宜的任選被保護的側鏈 反應，可由式(II)化合物製得式(IV)和(VI)的酸。或者，可以通過對反應 方案I加以改變來製備式(IV)和(VI)的酸。式(V)和(VII)的胺是市場上可以買到的化合物，或者它們在文獻中 是已知的，或者它們可以由本領域已知的標準方法製備。方法4):可以在溶劑例如甲醇中，在20至40。C的適宜溫度下，用氫化物試劑例如硼氬化鈉，進行式(vm)化合物的還原。可以通過將千基脫保護並進行方法i,由式(m)化合物製得式(vm) 化合物。或者，可以將化合物(IIk)去節基化，可以進行方法1,並且將 所得化合物脫保護以恢復酮。方法5)和方法6):可以將這些化合物在下列條件下一起反應在鹼存在下，所述鹼是例如無機鹼如碳酸鈉，或者有機鹼例如Humgs;鹹，在 適宜的溶劑存在下，所述溶劑是例如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃，在0 °C至回流溫度下，優選在回流溫度或接近回流溫度下。可以通過對方案1加以適當改變，來製備式(IX)和(XI)化合物。式(x)和(xn)化合物是市場上可以買到的化合物，或者它們是文獻 中已知的，或者它們可以由本領域已知的標準方法製備。方法7):可以在例如下面所述的標準條件下，將式(XIII)酯脫保護， 例如，可以在曱醇中，在室溫下，用氫氧化鈉將曱酯或乙酯脫保護。 可以通過對本文描述的式(I)化合物的任何製備方法加以改變，來製備式(xin)化合物。應當理解，本發明化合物中的某些環取代基，可以在上述方法之前來產生，並且本身包括在本發明的方法方面之內。這些反應和修飾包括， 例如，通過芳族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的 氧化來引入取代基。用於所述方法的試劑和反應條件在化學領域是眾所周知的。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，使用例如 醯卣和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞得-克來福特(Friedel Crafts)條件 下引入醯基；在弗瑞得-克來福特條件下，使用烷基卣和路易斯酸(例如 三氯化鋁)引入烷基；以及引入卣素。修飾的具體實例包括，通過例如用 鎳催化劑的催化氬化作用，或者在鹽酸存在下以及加熱下用鐵處理，將 硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。還應當理解，在本文所述的某些反應中，有必要/需要將化合物中的 任何敏感基團保護起來。必要或需要保護的情況以及適宜的保護方法的 實例對於本領域技術人員來說是已知的。按照標準實踐可以使用常規的 保護基(說明參見T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999)。因此，如果反應物包括基團例如氨基、羧基 或羥基，在本文所述的反應中可能需要將這些基團保護起來。氨基或烷基氨基的適宜的保護基是，例如，醯基，例如烷醯基例如 乙醯基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳 基曱氧基羰基例如千氧基羰基，或芳醯基例如苯甲醯基。上述保護基的 脫保護條件必須隨保護基的選擇而變化。因此，例如，醯基例如烷醯基 或烷氧基羰基或芳醯基可以例如通過用適宜的鹼水解來除去，所述鹼是例如-鹹金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。或者，醯基例如^又丁氧 基羰基可以例如通過用適宜的酸處理來除去，所述酸是例如鹽酸、石克酸 或磷酸或三氟乙酸，並且芳基甲氧基羰基例如節氧基羰基可以例如通過 在催化劑例如披鈀碳的催化下進行氳化，或者通過用路易斯酸例如三(三 氟乙酸)硼處理來除去。對於伯氨基，另外適宜的保護基是例如鄰苯二曱 醯基，其可以通過用烷基胺例如二曱氨基丙胺或用肼處理來除去。鞋基的適宜的保護基團是，例如，醯基，例如烷醯基例如乙醯基， 芳醯基例如苯甲醯基，或芳基甲基例如千基。上述保護基團的脫保護條 件必須隨保護基團的選擇而變化。因此，例如，醯基例如烷醯基或芳醯 基可以例如通過用適宜的鹼水解來除去，所述鹼是例如鹼金屬氳氧化物 如氫氧化鋰或氳氧化鈉。或者，芳基甲基例如千基可以例如通過在催化 劑例如披鈀碳的催化下進行氬化來除去。羧基的適宜的保護基是，例如，酯化基團，例如曱基或乙基，其可 以例如通過用鹼例如氬氧化鈉水解來除去，或者例如^又丁基，其可以例 如通過用酸例如有機酸如三氟乙酸處理來除去，或者例如千基，其可以 例如通過在催化劑例如披鈀碳的催化下進行氬化來除去。可以在合成中的任何合宜的階段，用化學領域眾所周知的常規技術 除去保護基。如本文前面所述，本發明所定義的化合物具有膽固醇吸收抑制活 性。這些性質可以用下面的生物試^瞼來評4介。膽固醇吸收抑制劑的體內試驗(A)將C57BL/6雌性小鼠以正常食物飼養，並分別放置於單獨籠子以收 取糞便。將小鼠禁食3小時，然後通過管祠法給予載體或化合物。半小 時後，對小鼠通過管飼法給予放射標記的膽固醇。管飼法給予"C-膽固 醇6小時後，經由尾巴採集血樣，並製備血漿以測定有多少膽固醇被吸 收。管飼法給予14。膽固醇24小時後，抽取小鼠血液並製備血漿用以 分析。收集糞便24小時以評價吸收效率。膽固醇吸收抑制劑的體內試驗(B)將C57BL/6雌性小鼠以正常食物飼養，並分別放置於單獨籠子以收 取糞便。將小鼠禁食3小時，然後通過管飼法給予載體或化合物。l至IO小時後，對小鼠通過管飼法給予放射標記的膽固醇。管飼法給予140-膽固醇6小時後，經由尾巴採集血樣，並製備血漿以測定有多少膽固醇 被吸收。管祠法給予"C-膽固醇24小時後，抽取小鼠血液並製備血漿用以放射性分析。收集糞便24小時以評價吸收效率。參考文獻1. 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Physiol. 1999 276:G1117陽G1124.給予0.2pmol/kg實施例1的化合物產生43%的"C-膽固醇吸收抑制 (方法A)。按照本發明的另 一方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含本 文前面所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化 物或前藥與可藥用稀釋劑或載體。組合物可以呈適用于于口服給藥的形式，例如以片劑或膠嚢劑形 式，適用於胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內注射或輸注) 的無菌溶液、懸浮液或乳液的形式，適用於局部給藥的膏劑或霜劑形式， 或者適用於直腸給藥的栓劑形式。一般情況下，上述組合物可以用常規的賦形劑，以常規方法來製備。通常將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或 前藥，以約0.02-100 mg/kg、優選0.02 -50 mg/kg的單位劑量給予溫血動 物，並且這樣通常提供治療有效的劑量。像片劑或膠嚢劑那樣的單位劑 型通常含有例如l-250mg活性組分。優選使用l-50mg/kg，尤其是 0.1-10mg/kg的日劑量。另一方面，使用的曰劑量為0.01-20 mg/kg。在 本發明的一方面，式(I)化合物的日劑量小於或等於100mg。然而，日劑量必須根據被治療者、具體的給藥途徑和被治療的疾病的嚴重程度而變 化。因此，最適合的劑量可以由治療任何特定患者的醫師來確定。按照本發明的另 一 方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥 用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在預防或治療溫血動物例如 人的方法中的應用。我們已經發現，本發明所述化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥是有效的膽固醇吸收抑制劑，因此在治療與高脂血 症有關的病症中具有價值。因此，按照本發明的這一方面，提供了用作藥物的如上所定義的式 (I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明另 一方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如人 中產生膽固醇吸收抑制作用的藥物中的應用。按照本發明的另 一 方面，提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥 用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在溫血動物例如人中產生膽 固醇吸收抑制作用的應用。在本文中，在闡明膽固醇吸收抑制作用或膽固醇降低作用的情況 下，這自然也涉及可以在溫血動物例如人中治療高脂血症。另外，其涉 及在溫血動物例如人中治療異常脂血病症和障礙例如高脂血症、高甘油三酯血症、高卩-月旨蛋白血症(高LDL)、高前P-脂蛋白血症(高VLDL)、 高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症和低ct-脂蛋白血症(低HDL)。而且，其還涉及在溫血動物例如人中治療不同的 臨床病症例如動脈粥樣硬化，動脈硬化，心律失常，高血栓形成病症， 血管功能不良，內皮功能不良，心力衰竭，冠心痛，心血管病，心肌梗 塞，心絞痛，外周血管疾病，心血管組織例如心臟、瓣膜、J永管系統、 動脈和靜脈的炎症，動脈瘤，狹窄，再狹窄，血管斑塊，血管脂紋，白 細胞、單核細胞和/或巨噬細胞浸潤，內膜增厚，內側變薄(medial thmnmg),感染和手術創傷以及血管血栓形成，中風和短暫性腦缺血發 作。其還涉及在溫血動物例如人中治療動脈粥樣硬化，冠心痛，心肌梗 塞，心絞痛，外周血管疾病，中風和短暫性腦缺血發作。產生膽固醇吸收抑制效果和膽固醇降低作用，也涉及治療和/或預防 動脈粥樣硬化損傷的方法，預防斑塊破裂的方法和促進損傷消退的方法。而且，其涉及抑制動脈粥樣硬化病變中的單核細胞-巨噬細胞聚集的 方法，抑制動脈粥樣硬化病變中的基質金屬蛋白酶的表達的方法，抑制 動脈粥樣硬化病變的去穩定的方法，預防動脈粥樣硬化斑塊破裂的方法 和治療不穩定心絞痛的方法。產生膽固醇吸收抑制作用和膽固醇降低作用也涉及治療谷甾醇血症。式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥也在阿爾茨海默氏病的治療或預防中具有1^介值(參見例如WO 02/096415)。 因此，在本發明的另一方面，提供了用於治療或預防阿爾茨海默氏病的 式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥也 在膽固醇相關肺瘤的治療或預防中具有價值。因此，在本發明的另一方 面，提供了用於治療或預防膽固醇相關腫瘤的式(I)化合物或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥也 在血管炎症的治療或預防中具有1"介值(參見例如WO 03/026644)。因此， 在本發明的另 一方面，提供了用於治療或預防血管炎症的式(I)化合物或 其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的這一方面的另外特徵，提供了在需要所述治療的溫血 動物例如人中產生膽固醇吸收抑制作用的方法，所述方法包括給予所述 動物治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑 化物或前藥。了本發明化合物以外，可以包括一種或多種其它物質和/或治療。這樣的 聯合治療可以通過同時、相繼或分別單獨給予個別的治療組分來實現。 按照本發明的這一方面提供了用於聯合治療高脂血症的藥物，所述藥物 包括如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑 化物或前藥，和如上所定義的另外的膽固醇吸收抑制物質以及另外的降 血脂劑。在本發明的另一方面，可以將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥與膽固醇生物合成抑制劑或其可藥用鹽、溶劑 化物、所述鹽的溶劑化物或前藥聯合給藥。適宜的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG Co-A還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環氧酶抑 製劑。適宜的角鯊烯合成抑制劑是例如角鯊抑素1、 TAK475和 WO2005012284中公開的化合物。適宜的角鯊烯環氧酶抑制劑是 NB-598。在本發明的這一方面，可以將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥聯合給藥。適宜的HMG-Co-A抑制劑、 它們的可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥是本領域眾所周 知的他汀類藥物。具體的他汀類藥物是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐〗也汀、柏伐他汀、達伐他汀、美伐他汀 和羅蘇他汀，或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。進 一步具體的他汀是匹伐他汀或其可藥用鹽、溶劑化物所述鹽的溶劑化物或前藥。具體的他汀是阿託伐他汀者其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的 溶劑化物或前藥。更具體的他汀類藥物是阿託伐他汀4丐鹽。進一步具體 的他汀是羅蘇他汀或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。 優選的具體他汀是羅蘇他汀釣鹽。因此，在本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥 用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了在需要所述治療的溫血動物例 如人中產生膽固醇降低作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量 的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，並 且同時、相繼或分別單獨給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可 藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括式 (I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前 藥，以及可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另外方面提供了藥盒，所述藥盒包括式(I )化合物或其 可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑4匕物或前藥，和HMGCo-A還原酶 抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面提供了藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；b) 在第二單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；以及c) 用於容納所述第一和第二單位劑型的容器。 按照本發明的另外方面提供了藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥，以及可藥用稀釋劑或載體；b) 在第二單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；和c) 用於容納所述第一和第二單位劑型的容器。 按照本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑4^物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於產生膽固醇降低作 用的藥物中的應用。按照本發明的另外方面，提供了聯合治療，所述聯合治療包括向需 要所述治療的溫血動物例如人，給予有效量的式(I)化合物或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及任選可藥用稀釋劑或載 體，並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的HMGCo-A還原酶抑制劑 或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及任選可藥用 稀釋劑或載體。按照本發明的另外方面，提供了聯合治療，所述聯合治療包括給予 有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前 藥，以及任選可藥用稀釋劑或載體，並且同時、相繼或分別單獨給予基 質金屬蛋白酶抑制劑。在本發明的另一方面，可以將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥，與迴腸膽汁酸(IBAT)抑制劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥聯合給藥。用於與本發明化合物聯 合給藥的具有IBAT抑制活性的適宜的化合物已有描述，參見例如描述 於下列專利申請中的化合物W093細55、 W094/18183、 W〇94/18184、 WO94/24087、 WO96/05188、 WO96/08484、 WO96/16051、 W097/33882、 WO98/07749、 W098/38182、 W09詣375、 W098/56757、 W099/32478、W099/35135、 WO99/64409、 WO99/64410、 WO00/01687、 WO00/20392、 WO00/20393、 WO00/20410、 WO00/20437、 WO00/35889、 WO01/34570、 WO00/38725、 WO00/38726、 WO00/38727、 WO00/38728、 WO00/38729、 WO00/47568、 WO00/61568、 WO01/66533、 WO01/68096、 WO01/68637、 WO02/08211 、WO02/50051 、WO03/018024 、WO03/040127 、 WO03/043992 、 WO03/061604 、 WO04/020421 、 WO04/076430 、 DE19825804、 JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP489423、 EP549967、 EP573848、 EP624593、 EP624594、 EP624595、 EP864582、 EP869121和EP1070703、 WO03/020710、 WO03/022825、 WO03/022830、 WO03/022286、 WO03/091232、 WO03/106482和EP597107,並且將這些 專利申請中的內容通過引用併入本文。特別是將這些專利申請的命名的 實施例通過引用併入本文。更特別地是將本文將這些專利申請的權利要 求1通過引用併入本文。用於與本發明化合物聯合使用的其它合適種類的IBAT抑制劑是苯 並硫氮雜簞化合物、1,2-苯並硫氮雜蕈化合物、1,4-苯並硫氮雜罩化合物 和1,5-苯並硫氮雜簞化合物.另外合適種類的IBAT抑制劑是1,2,5-苯並硫 二氮雜簞化合物。與本發明化合物聯合使用的具有IBAT抑制活性的一種特別適宜的 化合物是(3R,5R)-3-丁基-3-乙基-l,l-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫-l,4-苯 並硫氮雜罩-8-基P-D-吡喃葡萄糖苷醛酸(EP864582)。與本發明化合物聯合使用的具有IBAT抑制活性的另外適宜的化合 物是S-8921(EP597107)和BARI-1741。^曰月^P,A^7艇^^f李用的另夕卜i舌骨TRAT水卩嶽il力',與本發明化合物聯合使用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO02/50051的實施例1-120中的任何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，實施例1-120的化合物通過引用併入 本文。WO02/50051的權利要求1-15也通過引用併入本文。與本發明化 合物耳關合4吏用的選自WO02/50051的具體的IBAT抑制劑，是選自下列 的任何一種化合物1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-l'-苯基-r-[N'-(羧 曱基)氨曱醯基]曱基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜簞 (benzothiazepine);1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-cc-[N'-(羧曱基)氨 曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4，5-四氫-1,5-苯並硫氮雜簞；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-^-苯基-^-[N'-(2-磺基乙基)氨甲醯基]甲基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-l,5-苯並硫氮雜革；1,1 - 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基 -1'-[1^'-(2-磺基乙基)氨甲醯基]曱基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1，5-苯 並石危氮雜簞；1，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-(x-[N'-(2-磺基乙 基)氨甲醯基]-4-羥基節基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮 雜罩;U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-磺基 乙基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫 氮雜罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-羧乙 基)氨甲醯基]千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-羧乙基) 氨甲醯基]-4-羥基節基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l，5-苯並硫氮雜 罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(5-羧戊 基)氨曱醯基]苄基}氨甲醯基曱氧基)-2,3，4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜萆；1,1—二氧代—3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-(2-羧乙基) 氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-1，5-苯並硫氮雜蕈；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(a-[N'-(2-磺基乙基)氨 曱醯基]-2-氟千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-1,5-苯並硫氮雜蕈；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-(x-[N'-(RH2-羥基-l-羧 乙基)氨曱醯基]千基}氨甲醯基曱氧基)-2,3,4，5-四氫-1,5-苯並 石克氮雜簞；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(R)-(2-羥基 -1-羧乙基)氨曱醯基]千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮 雜革；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-l-[N"-(R)-(2-羥基-l-羧乙基)氨曱醯基]-2-羥乙基} 氨曱醯基)爺基]氨曱醯基曱氧基}-2,3,4，5-四氪-1,5-苯並硫氮雜簞；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(a-[N'-(羧曱基)氨 甲醯基]千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-1,5-苯並硫氮雜罩；1,1 - 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{a-[N'-((乙氧 基)(甲基)磷醯基_曱基)氨曱醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,5-苯並硫氮雜簞；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-[(R)-a-(N'-{2-[(羥 基)(甲基)磷醯基]乙基}氨甲醯基)苄基]氨甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫 -1,5-苯並硫氮雜罩；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-曱硫基-l-羧乙基)氨甲醯基]節基}氨甲醯基甲氧基)-2，3,4,5-四氬-l,5-苯並硫氮雜簞;1,1 - 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{N-[(R)-a-(N，-{2-[(甲 基)(乙基)磷醯基]乙基}氨曱醯基)-4-羥基苄基]氨甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並碌u氮雜簞；l，l-二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-{N-[(R)-cc-(N'-{2-[(曱 基)(羥基)磷醯基]乙基}氨甲醯基)-4-羥基千基]氨曱醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並硫氮雜簞；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N- {(R)-a-[(R)-N'-(2-曱基 亞磺醯基-1-羧乙基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並;危氮雜蕈；和U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-((R)-ot-[N'-(2-磺基乙 基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基曱氧基]-2,3,4，5-四氫-1,5-苯並硫氮 雜簞；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。與本發明化合物聯合使用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO03/020710的實施例1-44中的任何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑 物、所述鹽的溶劑化物或前藥，本文將實施例1-44的化合物引用作為參 考。本文也將WO03/020710的權利要求1-10引用作為參考。與本發明 化合物聯合使用的選自WO03/020710的具體的IBAT抑制劑，是選自下 列的任何一種化合物1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(1^-{(11)-(1-^-(2-(8)-3-(11)-4-(11)-5-(11)-2,3,4，5,6-五羥基己基)氨甲醯基] 苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜簞；1,1- 二氧代-3- 丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(N-{(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)陽5-(R)-2,3,4,5,6誦五羥基己基)氨甲醯基] 苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4，5-四氫-1,5-苯並硫氮雜蕈；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(^{(!1)-(1-^-((8)-1-氨甲醯基-2-羥乙基)氨曱醯基]千基)氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-1,5-苯並;危氮雜簞；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(羥基氨甲醯基-甲基)氨曱醯基],基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜簞；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-(N'-[2-(N'-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲醯基}千基)氨曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氬-1,5-苯並硫氮雜簞；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[1((11)-01-{]^-[2-(^-p比啶-2-基脲基)乙基]氨曱醯基}節基)氨曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氳-1,5-苯並石克氮雜蕈；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(l-叔丁 氧基羰基哌啶-4-基曱基)氨甲醯基]節基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氳 -1,5-苯並石危氮雜簞；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2,3-二 羥基丙基)氨曱醯基]苄基)氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-1 ，5-苯並疏氮雜 萆；1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[^((11)-"-{忖-[2-(3,4-二羥基苯基)-2-曱氧基乙基]氨甲醯基}千基)氨甲醯基甲氧基]-2,3，4,5-四 氳-l,5-苯並硫氮雜簞；1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-KR)-a-[N'-(2-氨基 乙基)氨曱醯基]千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜簞；1,1 -二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(1{(11)-01-[1^-(哌啶-4-基曱基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜 萆；或1,1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-(2-N,N畫二甲基氨基氨磺醯基乙基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四 氫-l，5-苯並硫氮雜簞；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。 與本發明化合物聯合使用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO03/022825的實施例1-7中的任何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、所述鹽的溶劑化物或前藥，並且本文將實施例1-7的化合物引用作 為參考.本文也將WO03/022825的權利要求1-8引用作為參考。與本發 明化合物聯合使用的選自WO03/022825的具體的IBAT抑制劑，是選自 下列的任何一種化合物U-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-a-羧基千基)氨甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-l,4-苯並硫氮雜罩；U-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-a-羧基千基) 氨曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並硫氮雜簞；1，l-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-((R)-a-[N-(羧曱 基)氨甲醯基]千基}氨甲醯基曱氧基)-2，3,4,5-四氫-1,4-苯並硫氮雜簞；1,l-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基) 氨甲醯基]千基)氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-1,4-苯並硫氮雜簞；3，5-反式-1,1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-((R)-a-[N-(羧 甲基)氨甲醯基]千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1，4-苯並硫氮雜革；3,5-反式-l,l-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴 -8-(N-UR)-a-[N-(羧曱基)氨曱醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯並硫氮雜簞；3,5-反式-l,l-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴 -8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯並硫氮雜罩；3,5-反式-1,1- 二氧代-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(^{(11)-01-[化(羧曱基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬 -1,4-苯並硫氮雜簞；3，5-反式-1,1- 二氧代-3-乙基-3- 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -S-(N-((R)-a-[N-(2-磺基乙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基甲氧 基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並硫氮雜蕈按鹽；1,1- 二氧代-3-(S)-3-乙基-3- 丁基-5-(S)-5-苯基-7-曱硫基 -8-(N-((R)-a-[N-(羧曱基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基曱氧基)-2，3,4,5-四氬 -1,4-苯並硫氮雜簞二乙胺鹽；和1,1- 二氧代-3-(R)-3-乙基-3- 丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基 -8-(N-((R)-a-[N-(羧甲基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,4-苯並硫氮雜簞二乙胺鹽；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。與本發明化合物聯合使用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO03/022830的實施例1-4的任何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥，本文將實施例1-4的化合物引用作為參考。 本文也將WO03/022830的權利要求1-8引用作為參考。與本發明化合物聯合使用的選白WO03/022830的具體的IBAT抑制劑，是選自下列的任 4可一種化合物1,l-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-((R)-a-[N-(羧曱基)氨 曱醯基]千基)氨曱醯基甲硫基)-2,3，4,5-四氳苯並硫雜罩；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-"R)-a-[N-(2-磺基乙 基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基曱硫基)-2,3,4,5-四氫苯並硫雜簞銨 鹽；U-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-[a-(羧基)-2-氟千基] 氨曱醯基甲硫基}-2,3,4,5-四氫苯並硫雜革；和U-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-[l-(羧基)-l-(噻吩-2-基)曱基]氨曱醯基曱硫基}-2,3，4,5-四氳苯並硫雜簞；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。與本發明化合物聯合使用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO03/022286的實施例1-39中的《壬何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，本文將實施例l-39的化合物引用作為 參考。本文也將WO03/022286的權利要求1-10引用作為參考。與本發 明化合物聯合使用的選自WO03/022286的具體的IBAT抑制劑，是選自 下列的任何一種化合物1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((R)-l -羧基 -2-曱硫基-乙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳 -l,2,5-苯並硫二氮雜簞；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-(R)-羥基丙基)氨甲醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬 -1,2,5-苯並石克二氮雜簞；U-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-甲基丙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4，5-四氬-l,2,5-苯並;克二氮雜簞；l,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 丁基)氨曱醯基]-4-羥基苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫 二氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧丙 基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1，2，5-笨並硫二氮雜簞；l,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-ot-[N-((S)-l-羧乙 基)氨甲醯基]千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-l,2,5-苯並硫二氮雜 罩；1，1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-(R)-羥基丙基)氨曱醯基]千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯 並石危二氮雜蕈；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-(2-磺基乙基) 氨甲醯基]_4-羥基千基}氨甲醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氬-1,2,5-苯並硫二氮 雜簞；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧乙 基)氨曱醯基]-4-鞋基千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2>苯並硫二 氮雜簞；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((R)-l-羧基 -2-曱疏基乙基)氨甲醯基]千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-l,2,5-苯並 硫二氮雜罩；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(]^-{(11)-(1-[]\[-{(8)-1-[]^((8)-2-羥基-1-羧乙基)氨甲醯基]丙基}氨曱醯 基]苄基)氨甲醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫二氮雜蕈；1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧基 -2-甲基丙基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫 二氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N-((S)-l-羧丙 基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫二 氮雜萆；和1，l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-a-羧基-4-羥基千 基)氨曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫二氮雜簞； 或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。 與本發明化合物聯合^吏用的具體的IBAT抑制劑，是選自 WO03/091232的實施例1-7中的任何一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、所述鹽的溶劑化物或前藥，本文將實施例1-7的化合物引用作為參 考。本文也將WO03/091232的權利要求1-10引用作為參考。與本發明化合物耳關合使用的選自WO03/091232的具體的IBAT抑制劑，是選自下 列的任何一種化合物1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-(^{(11)-01-[^(2-(8)-3-(11)-4-(^>5-(11)-2,3,4,5,6-五羥基己基)氨甲醯基] 千基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫二氮雜簞；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-i羥基己基)氨曱醯 基]_4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,2,5-苯並硫二氮雜簞；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基 -8-[N-((R/S)-a-{N-[l-(R)-2-(S)-l-羥基-l-(3,4-二鞋基苯基)丙-2-基氨甲醯 基)-4-羥基千基)氨曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-l,2,5-苯並硫二氮雜蕈；1,1- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-曱硫基 -8-{1^-[(11)-(1-(^{2-(3)-[1^(氨曱醯基曱基)氨曱醯基]吡咯烷-l-基羰基甲 基}氨甲醯基)千基]氨甲醯基曱氧基}-2,3,4,5-四氫-l,2,5-苯並硫二氮雜 革；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-V-曱硫基-8-[N-((R)-a-(N-[2-(3,4,5-三 羥基苯基)乙基]氨甲醯基}千基)氨曱醯基曱氧基]-2,3,4，5-四氪-l,2,5-苯 並石危二氮雜簞；和l，l- 二氧代-3,3- 二 丁基-5-苯基-7-甲硫基 匿8-(N-((R)隱a腸[N-(2隱(R)-3畫(S)曙4-(S)-5-(R)-3,4,5,6畫四羥基四氳吡喃-2匿基曱 基)氨曱醯基]卡基}氨曱醯基甲氧基)-2,3，4,5-四氳-1,2,5-苯並硫二氮雜 罩；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。還與本發明化合物聯合使用的具有IBAT抑制性的適宜化合物7〉開 於WO03A06482。1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(lSK(R)-a-[N'-((S)-l-羧乙 基)氨甲醯基]千基}氨甲醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氳-l,5-苯並硫氮雜蕈；1,l-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧丙 基)氨甲醯基]千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜蕈；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 丁基)氨曱醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1，5-苯並硫氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基-2-曱基丙基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜罩；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱基丁基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3，4，5-四氫-1,5-苯並硫 氮雜罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲疏基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲基丁基)氨甲醯基]苄基)氨甲醯基甲氧基)-2,3，4,5-四氫-l,5-苯並硫 氮雜萆；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羥基丙基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫 氮雜罩；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱磺醯基乙基)氨曱醯基]千基}氨甲醯基甲氧基)-2，3,4,5-四氳-l,5-苯 並硫氮雜革；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-S-(N- KR)-a-[N'-((S)-1 -羧基 -3-曱基磺醯基丙基)氨甲醯基]苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並硫氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱磺醯基丙基)氨甲醯基]千基}氨甲醯基曱氧基)-2，3，4，5-四氪-1,5-苯 並碌^氮雜萆；lJ-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧乙 基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並硫氮 雜簞；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧丙 基)氨甲醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並硫氮 雜簞；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-1-羧基 丁基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨曱醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氳-1>苯並硫 氮雜簞；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- ((R)-a-[N'-((S)-1 -羧基-2-甲基丙基)氨甲醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並^危氮雜蕈；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -1-曱基丁基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並;危氮雜簞；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-曱基丁基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並碌b氮雜簞；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羥乙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氪-1,5-苯 並石克氮雜革；1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱疏基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-羥基丙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨曱醯基曱氧基)-2，3,4,5-四氬-1,5-苯並碌u氮雜簞；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-曱硫基乙基)氨曱醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2，3,4,5-四氳 一l,5-苯並硫氮雜簞；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-《R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-甲基亞磺醯基乙基)氨甲醯基]-4-羥基節基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並闢L氮雜蕈；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-甲磺醯基乙基)氨甲醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基曱氧基)-2,3,4,5-四氳 -1,5-苯並硫氮雜簞；U-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱疏基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -2-甲氧基乙基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬 -l,5-苯並碌b氮雜革；1,l-二氧代—3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲硫基丙基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫 -1,5-苯並硫氮雜簞；U-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲基磺醯基丙基)氨甲醯基]-4-羥基苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四 氫-l,5-苯並硫氮雜蕈；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-l-羧基 -3-甲磺醯基丙基)氨甲醯基]-4-羥基節基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並石克氮雜罩；1,1 -二氧代-3,3-二 丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -羧丙 基)氨甲醯基]-4-羥基千基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-l,5-苯並硫氮 雜簞；或1,l-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-oc-[N'-((S)-l-羧乙 基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氬-1,5-笨並硫氮雜萆； 或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。 還與本發明化合物聯合使用的適宜的IBAT抑制劑公開於 WO0衡6430。在本發明的特別方面，IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥是IB AT抑制劑或其可藥用鹽。因此，在本發明的另外特徵方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外特徵方面，提供了在需要所述治療的溫血動 物例如人中產生膽固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述動物給予 有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前 藥，並且同時、相繼或分別單獨給予IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑 化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含 式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和 IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以 及結合可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另外方面，提供了藥盒，所述藥盒包括式(I)化合物或 其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和IBAT抑制劑或 其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥；b) 在第二單位劑型中的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥；和c) 用以容納所述第一和第二單位劑型的容器。按照本發明的另外方面，提供了藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用稀釋劑或載體b) 在第二單位劑型中的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥；和c) 用以容納所述第一和第二劑型的容器。按照本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥和IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如人中產生膽固醇降 低作用的藥物中的應用。按照本發明的另外方面，提供了聯合治療，所述聯合治療包括向需 要所述治療的溫血動物例如人，給予有效量的式(I)化合物或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體， 並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另外方面，提供了聯合治療，所述聯合治療包括向需 要所述治療的溫血動物例如人，給予有效量的式(I)化合物或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體， 並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的IBAT抑制劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體。在本發明的另一方面，可以將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥，與PPARa和/或y和/或5激動劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥聯合給藥。適宜的PPARct和/ 或y和/或5激動劑，它們的可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或 前藥，是本領域眾所周知的。它們包括下列文獻中描述的化合物 WO01/12187、 WO01/12612、 W099/62870、 W099/62872、 W099/62871、 W098/57941 、 WOO 1/40170、 WOO 1/40172 、 WO02/085844、 WO02/096863 、 WO03/051821 、 WO03/051822 、 WO03/051826 、 WO04/000790 、 WO04/000295、 WO04/000294 、 PCT/GB03/02584 、 PCT/GB03/02591 、 PCT/GB03/02598 、 J Med Chem, 19%, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5)， 623-。例如該專利申i青634頁所列描述的4匕合 物)以及J Med Chem， 2000， 43, 527本文將其全部引用作為參考。特別是，PPARa和/或y和/或5激動劑是指muraglitazar(BMS 298585)、 rivoglitazone(CS-Ol 1)、 netoglitazone(MCC畫555)、 balaglitazone(DRF-2593、 NN-2344)、氯貝丁酯、非諾貝特、bezafibrate、吉非貝齊、環丙貝特、 千氯貝淨爭、依託貝淨爭、gemcabene、 p比才各列酮、p比才各列酮、edaglitazone、 LY腸293111、 MBX陽2044、 AVE-0847、 AVE-8134、 CLX-0921、 DRF-10945、 DRF-4832 、 LY-10518674、 naveglitazar(LY-818) 、 LY-929 、 641597、 GW-590735、 GW-677954、 GW-501516、 metaglidazen(MBX-102)、 T-131、 SDX誦lOl、 E-3030、 PLX陽204、 ONO-5129、 KRP畫101、 R陽483(BM131258)、 TAK-559、 K陽lll(BMl70744)、 netoglitazone(MCC-555; RWJ隱241947; isaglitazone)、 FK-614或TAK-654。例如，PPARa和/或y和/或5激動劑是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-(4-曱 磺醯基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(tesaglitazar)及其可藥用鹽的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與PPARa和/或y激動劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了在需要所述治療的溫血動物例 如人中產生膽固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述動物給予有效 量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥， 並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的PPARa和/或y和/或5激動劑 或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥物組合物，所述組合物包括式(I) 化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和PPARa 和/或y和/或S激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或 前藥，以及結合可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另外方面，提供了藥盒，所述藥盒包括式①化合物或 其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和PPARa和/或y 和/或S激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥；b) 在第二單位劑型中的PPARa和/或y和/或5激動劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；和C)用以容納所述第一和笫二劑型的容器。 按照本發明的另一方面提供藥盒，所述藥盒包括a) 在第一單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用稀釋劑或載體；b) 在第二單位劑型中的PPARa和/或y和/或S激動劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；和c) 用以容納所述第一和第二劑型的容器。按照本發明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、所述鹽的溶劑化物或前藥和PPARa和/或y和/或S激動劑或其可藥 用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如 人中產生膽固醇降低作用的藥物中的應用。按照本發明的另外方面，提供聯合治療，所述聯合治療包括向需要 所述治療的溫血動物例如人給予有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體，並且 同時、相繼或分別單獨給予PPARa和/或y和/或5激動劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體。在本發明的另一方面，提供聯合治療，所述聯合治療包括給予有效 量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以 及任選可藥用稀釋劑或載體，並且同時、相繼或分別單獨給予受體 HM74A(煙酸受體)激動劑。HM74A受體激動劑可以是煙酸衍生物。本 文所用"煙酸衍生物"意指包含吡啶-3-曱酸酯結構或吡。秦-2-曱酸酯結構 的化合物。煙酸書f生物的實例包糹舌煙酸、戊四煙酯、尼可吹喃糖、 NIASPAN⑧和阿昔莫司(acipimox)。HM74A受體激動劑可以是WO-2005016867和WO-2005016870中 描述的鄰氨基苯甲酸衍生物。其它煙》威受體激動劑是例如WO2005011677、 WO2004032928和 WO2004033431中描述的化合物。因此，在本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與HM74A受體激動劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了在需要所述治療的溫血動物例 如人中產生膽固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的HM74A受體激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥物組合物，所述組合物包括式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和HM74A 受體激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及 結合可藥用稀釋劑或載體。在本發明的另一方面，提供聯合治療，所述聯合治療包括給予有效 量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以 及任選可藥用稀釋劑或載體，並且同時、相繼或分別單獨給予膽固醇逆 行轉運調節劑即一種肽(Apo A-l模擬肽)或者小分子膽固醇逆行轉運調 節劑，所述調節劑例如描述於Circ. 2002;105:290， Circ. 2004.109:3215, Curr.Opmion in Lipidology 2004,15:645或者WO2004094471 。在本發明的另一方面，式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物、或所 述鹽的溶劑化物可以與抗肥胖症化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥 一 起給藥，例如胰脂酶抑制藥如奧利司他(EP 129J48)或食慾(飽滿感)控制物質例如西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929，629)，大麻素l(CBl)拮抗劑或反激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥；例如利莫那班(EP 656354 )和WO01/70700中 描述的或者黑色素濃集激素(MCH)拮抗劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥；例如WO 04/004726中描述的。按照本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥和煙酸衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述 鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如人中產生膽固醇降低 作用的藥物中的應用。按照本發明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥可以與膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥 一起給藥。適宜的膽汁酸螯合劑包括考來烯胺, 膽固酉孚和cosevelam hydrochloride 。因此，在本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑 化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了在需要所述治療的溫血動物例 如人中產生膽固醇降低作用的方法，所述方法包括向所述動物給予有效 量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥， 並且同時、相繼或分別單獨給予有效量的膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥物組合物，所述組合物包括式(I) 化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和膽汁酸 螯合劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及結合 可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 所述鹽的溶劑化物或前藥和膽汁酸螯合劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如人中產生膽固醇降 低作用的藥物中的應用。在本發明的另外方面，式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物、或所述鹽的溶劑化物可以與膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑或其可藥用 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥耳關合》會藥，例如JTT-705、 torcetrapib(CP-529414)、 Bay 194789,以及參考和描述於WO05033082 或WO00/38725第7頁22行_第10頁17行中的那些，其通過引用併入 本文。在本發明的另外方面，式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物、或 所述鹽的溶劑化物可以與乙醯輔酶A:膽固醇O醯基轉移酶(ACAT)抑 製劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥聯合給藥，例 如pactimibe(CS陽505) 、 eflucimibe(F-12511)和SMP-797 ， 阿伐麥布 (avasimibe)或K604。在本發明的再另一方面，式I化合物和調節劑例如細胞核受體的 GW-4064和INT-747如法尼醇或其可藥用鹽或其溶劑4t物、或所述鹽的 溶劑化物可以與X受體(FXR)或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑 化物或前藥聯合給藥。在本發明的另外方面，式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物、或 所述鹽的溶劑化物可以與植物甾醇化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥例如stanols聯合給藥。植物甾醇類似物的實例是 FM隱VP4。在本發明的另外方面，式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物、或 所述鹽的溶劑化物可以與治療代謝症候群或2型糖尿病及其伴發症的治 療劑聯合給藥，所述治療劑包括雙胍類藥物例如二曱雙胍、二曱雙胍和丁福明，胰島素(合成胰島素類似物、糊精(amylm))以及口服抗高血糖藥 (它們分為膳食葡萄糖調節劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑)。a-葡萄糖苷酶抑 製劑的實例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調節劑的 實例是is瑞格列奈或那格列奈。在本發明的另外方面，式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物、或 所述鹽的溶劑化物可以與磺醯脲類聯合給藥，該磺醯脲類例如^f各列美 脲、格列本脲(優降糖)、格列齊特、格列吡。秦、格列喹酮、chlorpropamide、 甲苯磺丁脲、醋酸己脲、glyc叩yramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派 特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、 tolcylamide和妥拉磺脲。優選的磺醯脲類是格列美脲或格列本脲(優降 糖)。更優選的磺醯脲類是格列美脲。因此本發明包括本發明化合物與一 種、兩種或多種本段描述的現有治療劑聯合的給藥。治療2型糖尿病及 其伴發症的其它現存治療劑的劑量是本領域已知的，並且已^L管理機構 例如FDA批准，它們可以在FDA出版的才登皮書中找到。另外，因所述 組合所帶來的有益結果，可以使用較小的劑量。按照本發明的另外方面，提供聯合治療，所述聯合治療包括向需要 所述治療的溫血動物例如人給予有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥以及任選可藥用稀釋劑或載體，並且 同時、相繼或分別單獨給予選自組X的下列一種或多種藥物>抗高血壓化合物(例如阿爾噻。秦、千噻漆、卡託普利、卡維地洛、 氯p塞溱鈉、鹽酸可樂定、環p塞。秦、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、曱磺 酸多沙唑。秦、福辛普利鈉、鹽酸胍法辛、曱基多巴、琥珀酸美託洛爾、 鹽酸莫昔普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸培蘭色林、鹽酸酚千明、鹽酸哌 唑。秦、普米洛爾、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸特拉唑。秦、 坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯石黃酸氨氯地平、馬來酸氨氯地 平和貝凡洛爾)；>血管緊張素轉化酶抑制劑(例如阿拉普利、alatriopril、莫維普利 鉤(altiopril calcium)、 ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利 拉、苯甲醯基卡託普利、卡託普利、卡託普利-半胱氨酸、卡託普利-穀胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西拉普利，西拉普利4立、地 拉普利、地拉普利二酸(delapnl-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapnl、 epicaptopril、 foroxymithine、 fosfenopni、 fosenopril、 fosenopril sodium、 福辛普利、孑、畐辛普利鈉、 一畐辛普利4立、fosmoprilic acid、 glycopril、 hemorphm畫4、 4尹屈普利、°米達普利、口引。朱普利、mdolaprilat、賴笨普利、 賴i若普利、lyciuminA、 lyciuminB、 mixanpnl、莫昔普利、莫昔普利4i、 莫維普利、muraceinA、 muraceinB、 muracein C、噴4乇普利、i咅。呆普利、 培哚普利拉、pival叩ril、匹伏普利、會那普利、鹽酸壹那普利、喹普利 拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、 spir叩nl hydrochloride,替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、 群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；>血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙 坦、纈沙坦、厄貝沙灘、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦)；>腎上腺素能阻斷劑(例如託西溴節銨、甲磺酸雙氫麥角胺、曱磺 酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、鹽酸佐勒汀、卡維地洛或鹽酸卡維地洛)； a腎上腺素能阻斷劑(例如鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普羅克生和鹽 酸阿夫唑。秦)；卩腎上腺素能阻斷劑(例如醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽 酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸塞利洛爾、 鹽酸塞他洛爾、鹽酸環丙洛爾、鹽酸右普奈洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸 地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸氟司洛爾、鹽酸拉貝洛 爾、鹽酸佐倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美託洛爾、酒 石酸美託洛爾、納多洛爾、石克酸帕馬洛爾、噴布洛爾、普拉洛爾、鹽酸 普奈洛爾、鹽酸索他洛爾、p塞嗎洛爾、馬來酸p塞嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、 妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾和奈必洛爾)；或者混合型ot/卩腎 上腺素能阻斷劑；>腎上腺素能興奮劑(例如氯噻嗪和曱基多巴的複方產品、甲基多 巴和氬氯噻。秦合劑與曱基多巴的複方產品、鹽酸可樂定、可樂定、氯噻 酮與鹽酸可樂定的複方產品以及鹽酸胍法辛)；>通道阻滯劑，例如釣通道阻滯劑(例如馬來酸克侖硫萆、苯磺酸 氨氨地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽 酸替魯地平、鹽酸地爾硫簞、貝磷地爾、鹽酸維拉帕米或福斯地爾)；>利尿劑(例如氬氯噻。秦與螺內酯的複方產品，以及氫氯噻。秦與氨苯蝶啶的複方產品)；>抗心絞痛藥(例如苯石黃酸氨氨地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸貝他 洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布託丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀 酸美託洛爾、嗎多明、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、託西 芬或或鹽酸維拉帕米)；>血管舒張藥例如冠狀動脈血管舒張藥(例如福斯地爾、鹽酸氮氯漆、鹽酸卡波羅孟(chromonar hydrochloride),氯硝甘油、鹽酸地爾硫蕈、 雙嘧達莫、氳普拉明、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、利 多氟嗪、鹽酸米氟嗪、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索 地平、硝酸甘油、鹽酸氧烯洛爾、戊；肖醇、馬來酸哌克昔林、普尼拉明、 丙帕硝酯、鹽酸特羅地林、託拉洛爾和維拉帕米)；>抗凝血藥(選自阿加曲班、比伐盧定、達肝素鈉、地西盧定、 dicumarol、 Iyapolate sodium、奈莫司4也甲石黃酸鹽、苯丙香豆素、亭4匕肝素鈉和華法林鈉)；>抗血栓形成藥(例如鹽酸阿那;格雷、比伐盧定、西洛他唑、達肝素鈉、達那肝素鈉、鹽酸達唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、氟瑞 託芬、伊非曲班、伊非曲班鈉、拉米非班、鹽酸洛曲非班、奈沙加群、 醋酸奧波非班、醋酸羅昔非班、西拉非班、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗和阿佐莫單抗)；>纖維蛋白原受體拮抗劑(例如醋酸羅昔非班、夫雷非班、奧波非 班、鹽酸洛曲非班、替羅非班、珍米洛非班、單克隆抗體7E3和西拉非 班)；^血小板抑制劑(例如西洛他唑(cilostezo1)、氯吡格雷闢u酸氬鹽、依 前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、奈普生、舒 林酸(sulindae)、吲哚美辛、mefenamate、屈應昔康、雙氯芬酸、石黃吡酮 和吡羅昔康、雙嘧達莫)；>血小板聚集抑制劑(例如阿卡地新、貝前列素，貝前列素鈉、西 前列烯《丐、伊他格雷(itezigrel)、利法利。秦、鹽酸洛曲非班、醋酸奧波非 班、氧格雷酯、夫雷非斑、奧波非班、替羅非班和珍米洛非班)；>血液流變學藥物(例如己酮可可鹼)；>與脂蛋白有關的凝固抑制劑；>因子Vlla抑制劑；)^因子Xa抑制劑；>低分子量肝素(例如伊諾肝素、nardr叩arm、達肝素(daltepann)、 certroparin 、 帕肝素(parnaparin)、 瑞肝素(reviparin)和亭扎肝素 (tinzaparin));>肝X受體(LXR)激動劑例如GW-3965以及WO 00224632、 WO 00103705、 WO 02090375和WO 00054759中所描述的那些(本文將這四 件申請的權利要求1和指定的實施例引用作為參考)；>孩i粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑例如英普他派、CP-346086、 JTT-130、 BMS-201038、 R-103757以及WO05/021486、 WO03004020、 WO03002533、 WO02083658和WO 00242291中描述的那些(本文將這四 個申請的權利要求1和指定的實施例引用作為參考)；>ApoAl表達誘導物例如WO2005032559中所7>開的；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及任選可 藥用稀釋劑或載體。因此，在本發明的另外方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶 劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥與選自組X的化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥的組合。因此，在本發明的另外方面，提供了在需要所述治療的溫血動物例 如人中產生降膽固醇作用的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量 的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，並 且同時、相繼或分別單獨給予有效量的選自組X的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。按照本發明的另外方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括 式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，和選自組x的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，以及可藥用稀釋劑或載體。按照本發明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥和選自組x的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在製備用於在溫血動物例如人中產生膽 固醇降低作用的藥物中的應用。式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥， 除了在治療藥物中的應用外，還可以在體外和體內試z瞼系統的開發和標準化中用作藥理學工具，來評價膽固醇吸收抑制劑在實驗動物例如貓、 狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果，作為尋找新的治療藥物的部分工作。 在上面其它藥物組合物、方法過程、方法、應用和藥物製備特徵中， 本文描述的本發明化合物的另外的和優選的實施方案也是可以使用的。實施例的情況下可以使用化學領域技術人員已知的技術和類似於在這些實施 例中所描述的技術，並且其中，除非另外說明(1)蒸發是通過真空旋轉蒸發進行的，並且在經由過濾除去殘餘固體例如乾燥劑後進行後處理操作；(ii)除非另外說明，所有反應都是在惰性氣氛下、在室溫(通常在 18-25。C)和無水條件下用HPLC等級的溶劑進行的；(m)柱色鐠法(通過快速法)是在矽膠40-6^m(Merck)上進行的；(iv) 給出的產率只是用於說明目的，因而沒有必要是可達到的最大值；(v) 式(I)的最終產物的結構一般是通過核(通常是質子)磁共振 (NMR)和質語技術進行證實；磁共振化學位移值用氘化CDCl3(除非另外 說明)以5標度(距離四曱基矽烷的ppm低磁場)測定；除非另外說明，引 用質子數據；光語用Varian Mercury-300 MHz、 Varian Unity plus-400 MHz、 Varian Unity plus-600 MHz或Varian Inova-500 MHz光譜計記錄， 除非另外說明，數據是在400MHz記錄的；並且峰多重性如下所示s, 單峰；d,雙峰；dd, 二個雙峰；t，三重峰；tt，三個三重峰；q,四重 峰；tq，三個四重峰；m,多重峰；br,寬峰；ABq, AB四重峰；ABd, AB雙峰，ABdd, 二個AB雙峰；dABq, 二個AB四重峰；質譜是在一個下列儀器上記錄的LCT、 QTOF、 ZQ質譜儀，均來 自Waters公司。 LC誦MS:使用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵，在Synergi MAX-RP(Phenomenex)C123 x 50mm 4pm上，採用梯度洗脫進行分離。 使用Waters 2700 Sample Manager注射樣本。 流動相程序梯度使用5%-95%乙腈。使用含有10mM乙酸銨或5mM曱酸銨/5mM甲酸的緩衝液。質譜是在裝配有在正和負電離模式之間切換的電子噴霧界面的 Waters ZQ2000或Waters ZMD上記錄的。UV光"i普是通過Aglent 1100 PDA或Waters 2996 DAD採集的，並且蒸發光散射(ELS)信號是通過 Sedere Sedex 55或75採集的。使用MassLynx軟體收集和評估數據。精確的質量數據是用LCT或 QTOF MS(Waters),採用亮氨酸腦啡肽(m/z 556.2771)作為鎖閉物測定 的。除非另有說明，引用的質量離子是(MH+)。除非在本文中進一步詳細說明，分析型高效液相色譜法是在Prep LC 2000 (Waters), Cromasil Cs, 7)im, (Akzo Nobel)上進行的；以具有適當 組成的MeCN和去離子水10mM乙酸4妄作為流動相；(vii) 中間產物一般不完全表徵，並用薄層色語(TLC)、 HPLC、紅外 (IR)、 MS或NMR分析來評價純度；(viii) 如果幹燥溶液，則使用碌u酸鈉作為乾燥劑並且(ix) 在上下文中可以使用下面縮寫 DCM 二氯曱烷；DMF N,N-二甲基曱醯胺；TBTU 鄰苯並三唑-1 -基-N,N,N,N-四曱基脲鑥四氟硼酸鹽；EtOAc 乙酸乙酯；MeCN 乙腈；TFA 三氟乙酸；DMAP 4-(二曱基氨基)他啶；BSA N,O-二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺；和TBAF 氟化四丁基餒；NMM N-甲基嗎啉；TEA 三乙胺；DBN 1,5-二氮雜二環-[4,3,0]-壬-5-烯實施例 實施例1N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3- 二氫-1,4-苯並二逸烯-6-基)-2-羥乙基]硫代}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙醯基)甘氨醯-3-環己 基-D-丙氨醯甘氨酸向(4-[(2R,3R)-3-([2-(2,3-二氬-l，4-苯並二逸烯-6-基)-2-氧乙基]硫 代}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.020g , 0.038mmol)在DMF(lml)中的溶液中力。入N-甲基嗎啉(0.010g ， 0.099mmo1), 接著添加 3,4- 二氯苯酚(0.008g , 0.051mmo1)和 TBTU(0.012g， 0.038mmo1)。 2h之後，形成中間體3,4-二氯苯基酯(3，4-二氯苯基(4-[(2R,3R)-3-([2-(2,3-二氫-l，4-苯並二逸烯-6-基)-2-氧乙基〗硫 代}_1_(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙酸酯)。加入甘氨醯 -3-環己基-D-丙氨醯基甘氨酸(0.013g, 0.046mmol)和氯化鋰(0.024g, 0.57mmo1),再將該混合物在室溫下4覺4半lh。加入甲醇(lml),接著添加 NaBH4(0.022g, 0.573mmol)。在5分鐘內獲得和完全地轉化成相應的醇。 將該混合物通過製備型HPLC使用10-50% CH3CN/0.1MNH4OAc緩衝溶 液的洗脫液純化。純級分冷凍乾燥，得到需要的化合物。NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] 5 0.73-1.65 (m， 13H)， 2.78-2.86 (m， 2H), 3.50-3.54 (m' 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.134.18 (m， 4H), 4.22-4.25 (m' 1H)， 4.25~4.33 (m, 1H)， 4.49 (s, 2H)' 4.524,59 (邁，1H), 4.99-5.03 (m， 1H)， 6.70-7.35 (m， 11H), 7.84-7.94 (m, 1H)， 8.04-8.08 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H).以下化合物可以通過實施例1的方法製備，夂f旦其中可以z使用不同的 保護基。在以下實施例中R1、 R6、 R8和R9是氫。在以下實施例中R4是氟。formula see original document page 6124 CH2CH2 CH2SC(CH3)3 H C6H525 CH2CH2 CH2C6HS H CH2CH2CH2CH2NH:26 CH2CH2 CHAH5-p-CN H CH2CH2CH2CH2NH:27 CH2CH2環己基 H CH2CH2CH2CH2NH:28 CH2CH2 C氏環己基 H CH2CH2CH2CH2NH229 CH2CH2 CH2CH2CH2NH2 H CH2CH2CH2CH2NH230 CH2CH2 C(CH3)2C6H5 H CH2CH2CH2CH2NH231 CH2CH2 CH(C恥 H CH2CH2CH2CH2NH232 CH2CH2 C恥H(C恥 H CH2CH2CH2CH2NH233 CH2CH2 CH(CH3)2 CH3 CH2CH2CH2CH2NH234 CH2CH2 C(CH3)3 H CH2CH2CH2CH2NH235 CH2CH2 CH2SC(CH3)3 H CH2CH2CH2CH2NH236 CH2CH2 CH2C6HS H CH20H37 CH2CH2 CH2QHs-p-CN H CH20H38 CH2CH2環己基 H CH20H39 CH2CH2 CH2環己基 H CH20H40 CH2CH2 CH2CH2CH2NH2 H CH20H41 CH2CH2 CH2CH2CH2CH2NH2 H CH20H42 CH2CH2 C(CH3)2C6HS H CH2CH43 CH線CH(CH3)2 H CH20H44 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 H CH20H45 CH2CH2 CH(CH3)2 CH3 CH20H46 CH2CH2 C(CH3)3 H CH20H47 CH2CH2 CH2SC(CH3)3 H CH20H48 CH2CH2 CH2C6H5 U CH349 CH線CH2C6H5-p"CN H CH350 CH2CH2環己基 H CH351 CH2CH2 CH2環己基 H CH352 CH2CH2 CH2CH2CH2NH2 H CH353 CH2CH2 CH2CH2CH2CH2NH2 H CH354 CH線C(CH3)2C6HS H CH355 CH線CH(CH3)2 H CH356CH2CH2CH2CH(CH3)2HCH357CH2CH2CH(CH3)2CH3CH358CH2CH2c(c恥HCH359CH2CH2CH2SC(CH3)3HCH360CH2CH2CH2CeH5HCH2C=ONH261CH2CH2CH2C6H5-p-CNHCH2C=ONH262CH2CH2CH2環己基HCH2C=ONH263CH2CH2環己基HCH2C=ONH264CH2CH2CH2CH2CH2NH2HCH2C=ONH265CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2HCH2C=ONH266CH2CH2C(C恥CsH5HCH2C=ONH267CH線CH(C恥HCH2C=ONH268CH2CH2CH2CH(CH3)2HCH2C=ONH269CH2CH2C(CH3)3HCH2C=ONH270CH2CH2CH(CH3)2CH3CH2C=ONH271CH2CH2CH2SC(CH3)3HCH2C=ONH2以上實施例的起始物質的製備(4-[(2R,3R)-3-([2-(2,3-二氬-l,4-苯並二應烯-6-基)-2-氧乙基]硫代卜l-(4隱 氟苯基)_4-氧代氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙酸向(4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫代]-4-氧代氮 雜環丁烷J-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.100g， 0.n9mmol)在丙酮Pml)和水 (0.5ml)中的溶液中加入三苯膦(0.047g, 0.179mmo1)。 30分鐘之後，將該 混合物濃縮。向殘餘物中加入二氯甲烷(3ml)，接著添加三乙胺(0.073g, 0.717mmol)和2陽溴-l-(2,3陽二氫畫l,4畫苯並二應烯-6陽基)乙酮(0.115g, 0.448mmo1)。 30分鐘之後，達到碌。醇的完全轉化。將該混合物濃縮，再 向殘餘物中加入甲酸(2g)和三氟乙酸(0.2g)。將該混合物在室溫下攪拌 3h。將獲得的粗產物通過製備型HPLC使用10-50% CH3CN/0.1M NH40Ac緩衝溶液的洗脫液純化。純級分冷凍乾燥，得到需要的化合物。lHNMR [(CD3)2SO), 400 MHz] S 4.214.32 (m, 9H)， 5.09 (d, 1H), 6.78-7.44 (m, 11H).(4-((E)-
曱基}苯氧基)乙酸叔丁酯將(4-甲醯基苯氧基)乙酸叔丁酯(93.7g, 0.40mol)溶解於無水甲苯 (200ml)，加入4-氟苯胺(38.1ml， 0.40mol)和對曱苯磺酸(cat, lg)。在 Dean-Stark儀中將該混合物回流2小時，在水浴中冷卻，形成沉澱物。 將沉澱過濾，用冷庚烷洗滌，乾燥，得到標題化合物。^-NMR (CDC13, 200 MHz): 5 1.6 (s' 9H), 4.8 (s' 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (4 2H), 8.4 (s, 1H).(4S)-3-([(4-曱氧基千基)硫代]乙醯基)-4-苯基-l,3-應唑烷-2-酮將[(4-甲氧基苄基)硫代]乙酸(1.3g , 6.1mmol)溶解於無水 CH2Cl2(40ml)並達到(TC。加入N，N'-二環己基碳二亞胺(DCC, 6.1g, 6.1mmol)和4-(二甲基氨基)p比啶(DMAP, 1.6g, 12.9mmo1)，再將該混合 物攪拌30分鐘。加入(S)-(+)-4-苯基-2-應唑烷酮(l,0g, 6.1mol),再將該 混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物過濾，減壓濃縮，再通過快速 色譜法(Hex:EtOAc8:2，然後是1:1)純化。得到標題化合物。，H-NMR (CDC13,200 MHz): S 3.46~3.59 (m， 3H), 3.74-3.76 (m， 4H), 4.23-4.28 (m， 1H)， 4.68 (t, /- 8.8 Hz， 1H)， 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d， /= 8.6 Hz， 2H), 7.14 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H).(4-((lR)-l-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-曱氧基苄基)硫代]-3-氧代-3-[(45)-2-氧 代_4-苯基-1,3-應唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯在(TC和惰性氣氛下將TiCl4(lM,在CH2Cl2中，12.6ml, 12.6mmol) 加至原鈦酸四異丙基酯(1.24ml， 4.2mmol)在CH2Cl2(80ml)f的溶液中。 將該混合物4覺拌15分鐘，然後歷經30分鐘滴加在無水CH2Cl2(60ml)中 的(4S)-3-([(4-甲氧基千基)硫代]乙醯基》-4-苯基-l,3-應唑烷-2-酮(6.0g, 16.8mmo1),再將該混合物攪拌10分鐘。然後歷經30分鐘滴加在無水 CH2Cl2(60ml)中的(4-{(E)-[(4-氟苯基)亞胺基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯 (ll.lg, 33.6mmol),使該混合物達到-40。C,再攪拌20分鐘。歷經20 分鐘滴加在20mLCH2Cl2中的乙基二異丙基胺(5.8ml， 33.6mmo1),再在 -40°(:下將該混合物攪拌90分鐘。然後便該混合物為-78。C,加入異丙醇 (50ml)，再歷經2小時緩緩達到室溫。加入H2O(100ml),再在室溫下將 該混合物攪拌20分鐘，然後用乙醚萃取兩次。將合併的有機層用水洗 滌，乾燥(MgS04)，再減壓濃縮。將粗產物溶解于于曱醇，形成沉澱物。過濾，乾燥，得到標題化合物。H-NMR (CDC13, 200 MHz): S 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H)， 3.8 (s, 3H)， 4,1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m' 4H), 5.0-5.2 (m' 2H), 5.4 (恥1H), 6.4-6.6 (m， 2玩,6.7-7-4 (m, 15H).(4-{(2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(4-曱氧基千基)硫代]-4-氧代氮雜環丁烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(4-{(lR)-l-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-曱氧基千基)硫代]-3-氧代 -3-[(45)_2-氧代-4-苯基-1,3-應唑烷-3_基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(9.3§， 13.5mmol)溶解於無水曱苯(500ml),再在惰性氣氛下加熱至90°C 。加入 N,O-二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(BSA, 9.9ml, 40.6mmol),再在90。C下 將該混合物攪拌1小時。然後使該混合物達到45°C,加入氟化四丁基銨 (TBAF, lg)。將該混合物在45。C下攪拌24小時。冷卻之後，將該混合物 減壓濃縮，再通過快速色譜法(Hex:EtOAc6:l，然後是5:1，然後是4:1) 純化。得到標題化合物。力-NMR (CDC13, 200MHz): 51.5 (s, 9H), 3.7 (s， 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m， 3H), 6,7 (d, 2H)， 6.8-7.0 (m， 4H), 7.0-7.2 (m, 6H).(4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫代]-4-氧代氮雜環丁 烷_2_基}苯氧基)乙酸叔丁酯將(4-((2R,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(4-曱氧基苄基)硫代]-4-氧代氮雜環 丁烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(2.54g, 4.86mmol)溶解於CH2CL2(60ml)， 並在達惰性氣氛下達到。加入3-硝基-2-p比啶氧硫基氯(l.llg， 5.82mmo1), 再在0。C下將該混合物攪拌2小時，然後在室溫下攪拌l小時。減壓濃 縮，再通過快速色譜法(Hex : EtOAc2:l)純化。得到標題化合物。!H-NMR (CDC13， 200 MHz): S 1.6 (s. 9H)， 4.3 (d, 1H), 4.5 (s， 2H), 5.2 (d, 1H)' 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-73 (m, 4H)， 7.4 (m, 1H) 8.5 (d， 1H), 8.9 (d, 1H).N-(叔丁氧基羰基)甘氨醯-3-環己基-D-丙氨酸甲酯將N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(45g, 0.257mol)和N-甲基嗎啉(78g, 0.77mol)溶解於二氯曱烷(400ml)。加入TBTU(90.7g, 0.282mmo1)，再在 室溫下將該混合物攪拌30mm。加入3-環己基-D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(57g， 0.257mol)，再在室溫下將反應混合物攪拌lh。將反應混合物用水萃取 (400ml)。分離有機相，過濾，蒸發。將正庚烷(300ml)加至該殘餘物中。 產物結晶，再將該混合物在室溫下》文置過夜。濾出沉澱物，用正庚烷洗 滌。lH-NMR, 300MHz, CDCI3): 0.8-1,8 (m, 22H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H)， 5.18 (bs, 1H),6.51(d, 1H).N-(叔丁氧基羰基)甘氨醯-3-環己基-D-丙氨酸將N-(叔丁氧基羰基)甘氨醯-3-環己基-D-丙氨酸曱酯(1.5g, 4.39mmol)溶解於曱醇(10ml)。加入溶解於水(lml)的氳氧化鈉(0.23g, 5.75mmo1)。在室溫下將該混合物攪拌4h。加入乙酸(0.2ml， 3.5mmo1), 再將該混合物減壓蒸發。殘餘物用二氯曱烷/水萃取。通過添加曱磺酸 (0.65g, 6.8mmol)將水相酸化。分離有機層，蒸發。固體殘餘物用醚洗滌。lH-NMR, 300 MHz, DMSO): 0.7-1.8 (m, 22H), 3.50 (d, 2H), 4.14.2 (m， 1H)， 6.95 (t， 1H), 7.73 (d, 1H).甘氨醯-3-環己基-D-丙氨醯基甘氨酸將N-(叔丁氧基羰基)甘氨醯-3-環己基-D-丙氨酸(1.1 g, 3.35mmo1)、 N-曱基嗎啉(0.85g, 8.4mmol)和甘氨酸叔丁酯(0.53g， 4.04mmol)溶解於 二氯曱錄(15ml)。加入TBTU(1.3g, 4.04mmo1),再在室溫下將該混合物 攪拌lh。將反應混合物用水萃取。分離有機層，再減壓蒸發。將殘餘物 溶解於曱酸(10ml),再在室溫下將該混合物攪拌過夜。減壓蒸發甲酸。 將殘餘物溶解於水(8ml),再通過添加濃氨將該溶液中和(pH 6-7)。將全 部混合物冷凍乾燥，將粗產物加至丙酮(10ml)。在室溫下將該混合物攪 拌3h。濾出產物，再用丙酮洗滌。iH-NMR' 300 MHz, CD3C00D): 0.8-1.8 (m, 13H)' 3.9-4.1 (m, 4H)， 4.70 (tn, 1H).本領域技術人員將會理解，可以在本發明的範圍內對實施例進行改 動，所以本發明不限制於具體的實施方案。
權利要求
1、式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥其中R1是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或芳基；R2、R5、R7和R8獨立地是氫、分支或未分支的C1-6烷基、C3-6環烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任選被一個或多個以下基團取代羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲醯基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2；並且其中任一芳基可任選被一個或兩個選自以下的取代基取代滷素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；R4是氫、C1-6烷基、滷素或C1-6烷氧基；R6和R9是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；其中R5和R2可以與2-7個碳原子形成環，並且其中R6和R2可以與3-6個碳原子形成環。
2、式(I2)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥formula see original document page 3其中W是氫、Q-6烷基、(33-6環烷基或芳基；R2、 R5、 117和118獨立地是氳、分支或未分支的d-6烷基，其中所述d—6烷基可任選被一個或多個以下基團取代羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲醯基、羧基、C"烷氧基、芳基Cw烷氧基、(Cl-C4烷基》Si、 N-(d—6烷基)氨基、N,N-(d—6烷基)2氨基、d—6烷基S(0)a、 Cs—6環烷基、芳基或芳基d—6烷基S(O)a,其中a是0-2;並且其中任一芳基可任選被一個或兩個選自以 下的取代基取代卣素、羥基、Cw烷基、C"烷氧基或氰基；114是氫、d—6烷基、滷素或d—6烷氧基；116和119是氫、d—6烷基或芳基d-6烷基；其中115和W可以與2-7個^_原子形成環，並且其中116和W可以 與3-6個碳原子形成環。
3、 權利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-。
4、 以上權利要求任一項的化合物，其中Y是碳。
5、 以上權利要求任一項的化合物，其中W是氫。
6、 以上權利要求任一項的化合物，其中112和115獨立地是氫、分 支或未分支的Cw烷基或(33-6環烷基；其中所述Cw烷基被芳基取代。
7、 以上權利要求任一項的化合物，其中W是卣素。
8、 以上權利要求任一項的化合物，其中116和119是氳。
9、 以上權利要求任一項的化合物，其中R 和RS是氳。
10、 化合物N-((4-[(2R,3R)-3-U2-(2,3-二氫-l,4-苯並二應烯-6-基)-2畫 羥乙基]硫代}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]苯氧基}乙醯基)甘 氨醯-3-環己基-D-丙氨醯基甘氨酸。
11、 治療或預防高脂血病症的方法，包括向需要的哺乳動物給予有 效量的權利要求l-10任一項的化合物。
12、 治療或預防動脈粥樣硬化的方法，包括向需要的哺乳動物給予 有效量的權利要求l-10任一項的化合物。
13、 治療或預防阿爾茨海默病的方法，包括向需要的哺乳動物給予 有效量的權利要求1-10任一項的化合物。
14、 治療或預防膽固醇相關腫瘤的方法，包括向需要的哺乳動物給 予有效量的權利要求l-10任一項的化合物。
15、 一種藥物製劑，其包含權利要求l-10任一項的化合物和可藥用 輔助劑、稀釋劑和/或載體。
16、 式(i)或(i2)化合物與ppar oc和/或y激動劑的組合。
17、 式(I)或(i2)化合物與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合。
18、 製備式(i)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物 或前藥的方法，其中除非另有說明，否則可變基團如式(i)中所定義，所 述方法包括以下任一步驟方法1):使式(ii2)化合物(H2)與式(m)化合物反應:formula see original document page 4其中L是可置換基團；方法2):使式(IV2)的酸或其活化的衍生物:formula see original document page 5與式(V)的胺反應(IV)formula see original document page 5方法3):使式(VI2)的酸或其活化的衍生物:formula see original document page 5與式(vn)的胺反應formula see original document page 6方法3a)使式(VI2a)的酸或其活化的衍生物formula see original document page 6與式(VII2a)的胺反應formula see original document page 6方法4):將式(VIII2)化合物還原:formula see original document page 6與式(X)化合物反應formula see original document page 7(X)其中L是可置換基團； 方法6):使式(XI2)化合物:其中L是可置換基團,與式(xn)化合物反應(XII)formula see original document page 8方法7):將式(XIII2)化合物脫酯化:其中基團C(O)OR是酯基。
全文摘要
本發明涉及式(I)的2-氮雜環丁烷酮衍生物，包括其可藥用鹽、溶劑化物和前藥。該類化合物抑制膽固醇吸收抑，並且可用於治療高脂血病症。本發明它們的製備方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D405/12GK101223163SQ200680026282
公開日2008年7月16日 申請日期2006年6月21日 優先權日2005年6月22日
發明者I·斯塔克, M·達爾斯特龍, P·諾德伯格, S·卡爾森, T·斯克加雷特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司