具有神經保護作用的3-哌啶子基-4-羥基苯並二氯吡喃衍生物的製作方法

2023-05-04 02:10:16 2

專利名稱：具有神經保護作用的3-哌啶子基-4-羥基苯並二氯吡喃衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及下文式(Ⅰ)限定的具有神經保護作用(抗局部缺血及興奮型胺基酸受體阻斷作用)的3-哌啶子基-1-苯並二氫吡喃醇衍生物及其類似物;它們的藥物組合物;採用這些化合物治療中風或CNS退化疾病(如早老性痴呆、遺傳性慢性舞蹈症及帕金森氏病)的方法;以及用於製備這些化合物的某些中間體。
苄哌酚醇是具有下式A所示的相對立體化學結構的稱之為dl-赤式化合物的外消旋體
該化合物是作為降壓藥出售的，眾多的類似物也具有這一作用;Carron et al.，美國專利3，509，164;Carron et al.，Drug Res.，V.21.pp.1992-1999(1971)。最近的研究表明苯哌酚醇具有抗局部缺血和興奮型胺基酸受體阻斷作用;Gotti et al.，J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter et al.，loc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可以參見已公開的歐洲專利申請322，361和法國專利2546166。本發明基本達到的目的之一是具有良好的神經保護作用，而同時具有很低或無明顯降壓作用的化合物。
美國專利3，294，804公開了用作止痛藥的某些結構相關的1-苯基-3-(4-芳基-4-醯氧基哌啶子基)-1-丙醇類化合物;日本公開特許53-02，474(CA 8943498y;Derwent Abs.14858A)和53-59，675(CA 89146938w;Derwent Abs.48671A)公開了具有止痛、降壓、抗精神病或消炎作用的1-〔4-(氨基-和羥基-烷基)苯基〕-2-〔4-羥基-4-甲苯基哌嗪子基〕-1-鏈烷醇和鏈烷酮類化合物。
本文所採用的命名法是Rigaudy等人在〈IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergammon Press，New York〉中介紹的一般命名法。苯並二氫吡喃的另一個名子是3，4-二氫-1(2H)-苯並吡喃。
本發明涉及下式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽，
式中A和B一起共同表示-CH2CH2-，或者A和B分別表示H;
X是CH2或O;
X1是H或OH;
Z是H、F、Cl、Br或OH;
Z1是H、F、Cl、Br或C1-3烷基;
n是0或1;和m是0或1至6的整數。
由於易於製備和具有有價值的生物活性，優選的式(Ⅰ)化合物中A和B是彼此分離的(並且各自為氫)，Z是H、F、Cl或OH;Z1是H，和m是0，1或2。當X是0，以及n是1時，更加優選的化合物具有下列順式相對立體結構
特別是式中Z是OH並且取代在苯並二氫吡喃環系7-位的那些化合物。最優選的式(Ⅰa)化合物是式中m是0或2的那些化合物。當X是CH2、n是1時，下述反式相對立體化學結構的(Ib)是更加優選的化合物
特別有價值的是式中Z是OH並取代在1，2，3，4-四氫萘環系6-位的那些化合物。最優選的式(Ⅰb)化合物是式中X1是OH，m是o的那些化合物。當n是o時，更優選的化合物是X為CH2，X1是OH，Z是OH並取代在其二氫化茚環系5-位，m是o的那些化合物。
本發明還涉及下式(Ⅱ)中間體化合物
式中A和B、X、X1、Z1、m和n的定義如前;
G和J一起並代表氧(形成羰基)，或者G和J彼此分開，G代表H，J代表羥基;
Z3是H、F、Cl、Br或OR;
R是H或常用的羥基保護基;其前提是當G和J彼此分開時，Z3是OR1，而R1是常用的羥基保護基;
本發明還涉及下式(Ⅲ)中間體
式中各基因的定義如前。
本發明還涉及包含式(Ⅰ)化合物的藥物組合物以及用式(Ⅰ)化合物治療中風或CNS退化疾病的方法。
貫穿於本說明書的前述「可藥用鹽」意指常用的酸成鹽。因此，式(Ⅰ)化合物含有鹼性胺基即可形成這類鹽。上述鹽包括(但不限於)與下述酸形成的鹽HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸和琥珀酸。一般可採用常規方法製備這些酸成鹽，例如，在適宜的溶劑中將式(Ⅰ)化合物與至少1摩爾當量的酸混合。含有酚羥基的式(Ⅰ)化合物也可形成陽離子鹽(例如，Na、K鹽等);術語「可藥用鹽」其含義也包括這類鹽。也可以用常規方法製備這些鹽，例如，在適宜的溶劑中，使式(Ⅰ)酚類化合物與1摩爾當量的NaOH或KOH混合。
本發明的藥理活性化合物，即，前述式(Ⅰ)化合物很容易製得。
如果在式(Ⅰ)化合物中Z是OH時，其直接前體一般是下述式(Ⅱ)化合物，式中G和J彼此分開，G是氫、J是羥基、Z3是OR，而R是常用的羥基保護基。在最後步驟，採用常規方法可以除去該保護基。常用的優選保護基形式是矽烷醚類，例如，R是三異丙基矽烷基或叔丁基二甲基矽烷基。除去這些矽烷基的優選方法是在反應惰性溶液(例如，四氫呋喃)中使用1至1.1摩爾當量的氟化四丁基銨，該反應一般在約0-50℃，最好在環境溫度下進行，由此可以避免加熱或冷卻該反應混合物的花費。
在前文及本文其他地方採用的術語「反應惰性溶劑」意指不以給所期產物的收率帶來不利影響的方式與起始物、試劑、中間體或產物相互作用的任何溶劑。
式中Z不是OH的式(Ⅰ)化合物以及式中Z3是被保護的羥基的式(Ⅱ)中間體化合物一般可按下述常規方法製備即，將下式α-氨基酮用氫化物還原，例如
該方法一般得到順式和反式異構體的混合物，例如，分別為
當然，在各個反應中，這些順式或反式異構體中總有一個是主要的。
這些氫化物還原反應採用常規氫化物還原劑，例如，NaBH4或LiAlH4。在反應惰性溶劑(如四氫呋喃)中，在較低的溫度(如-15℃至15℃)下，常採用過量(例如，等摩爾)的後一氫化試劑。另外，如果還原酮式中間體，尤其是含有酯基的酮式中間體則採用溫和的氫化物還原劑如NaBH4(通常也是過量的)，而使用的溶劑是質子性溶劑(例如，甲醇或乙醇)，通常在稍高的溫度(例如，15-45℃)下進行反應。先將酮基還原，然後按前述方法除去仍然存在的所有保護基。
一般使反應的單溴化合物與適宜的取代胺反應，可以製得前述(A)型中間體
對本領域普通技術人員來說顯而易見的是可以採用另一個易於進行親核性取代的基團(例如，Cl或OSO2CH3)代替該α-溴基。一般在典型的親核置換條件下進行該反應。如果這兩個試劑基本上同樣易得，可以採用基本上等摩爾當量;儘管當其中一個更容易得到時，通常最好使一個過量，其目的是驅使該雙分子反應在較短的時間內完成。一般在至少1摩爾當量的鹼存在下，在反應惰性溶劑(如乙醇)中進行該反應，所述的鹼可以是哌啶衍生物本身(如果易得的話)，但是更經常的是採用叔胺，後者的鹼性至少與親核性哌啶相當。如有必要，可加入高達1摩爾當量或更多的碘鹽(例如，NaI、KI)催化該反應，反應溫度並不嚴格，但通常採用稍高的溫度以使反應在短時間內完成，但不能使反應溫度高到引起不希望的分解的程度。反應溫度範圍在50-120℃時一般是令人滿意的。習慣上採用反應混合物的回流溫度。
一般用適宜的取代胺與相應的α，α-二溴化合物反應，可以製得前述(B)型中間體化合物，例如
除了再加入至少1摩爾當量的鹼(用於中和在同時脫滷化氫時形成的HBr)外，反應條件類似於前述用於製備(A)型化合物的親核性置換所採用的反應條件。
式(Ⅰ)化合物含有兩個不對稱碳原子，與此相應的是兩個外消旋體和四個旋光活性化合物。這些外消旋體中，其中一個是前述順式異構體，而另一個是反式異構體。通過與光學活性酸形成非對映的酸成鹽，可以將各外消旋體拆分成對映異構體對。另外，通過與光學活性的酸或異氰酸酯反應，可以將外消旋醇轉化為相應的非對映酯或尿烷類化合物。這類以共價鍵鍵合的衍生物可經各種分離方法分離(例如，層析法)。通過標準方法，由醇與光學活性酸反應形成這類非對映酯類，這些方法一般包括將酸活化，例如，使之形成醯氯，或者與氯甲酸烷基酯或者與脫水偶合劑(如二環己基碳化二亞胺)反應生成混合酸酐。一旦分離出所得的非對映酯(例如，採用層析法分離)，便可用常規方法(例如，含水酸或含水鹼)將它們水解，得到具有光學活性的式(Ⅰ)醇的對映異構體。就本申請的目的而言，本申請並不限定於下文具體例舉的外消旋順式-和反式-化合物。
合成本發明化合物所需的起始物和試劑都是容易獲得的，或是可以從市場購得，或是可以按文獻方法或下文製備部分例舉方法製得。
鑑於前述本發明式(Ⅰ)化合物的抗局部缺血作用及阻斷興奮型胺基酸受體的能力，與此同時又具有很低或不明顯的降壓作用，因此，它們具有選擇性神經保護作用。按照前文引用的Gotti等人和Carter等人以前詳細介紹過的方法中的一種或多種方法或與此相似的方法測定本發明化合物的抗局部缺血活性。按照下述方法，通過本發明化合物在新生大鼠小腦中阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘發的cGMP升高的能力，可以證實它們阻斷興奮型胺基酸受體的能力。迅速切下10隻8-14天齡Wistar大鼠的小腦，置於4℃下pH為7.4的Krebs/碳酸氫鹽緩衝液中，然後採用McIlvain組織切碎機(The Nickle Laboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England)剁成0.5mm×0.5mm的小塊。將所得小腦碎塊移至37℃的100ml Krebs/碳酸氫鹽緩衝液中，該緩衝液用95∶5 O2/Co2連續平衡。在該條件下將小腦碎片孵育90分鐘，在此期間更換3次緩衝液。然後傾出緩衝液，將組織離心(1分鐘，3200.r.p.m.)，然後將該組織懸浮於20ml Krebs/碳酸氫鹽緩衝液中。然後按250μl的等份(約2mg)移出，置於1.5ml的小離心管中。在這些管中加入10μl受試化合物儲備液，孵育10分鐘後，加入10μl濃度為2.5mM的NMDA溶液引發反應。最終NMDA濃度是100μM。對照組不加NMDA。將該小離心管在37℃于振蕩水浴中孵育1分鐘，然後加入750μl濃度為50mM TrisCl，5mM EDTA溶液使反應停止。立即將該管在沸水浴中放置5分鐘。然後採用探針超聲儀，將功率設置在3將每隻管中的內含物超聲處理15秒，移出10微升，採用Lowry，Anal.Biochem.100201-220(1979)的方法測定蛋白。然後將該管離心(5分鐘，10，000xg)，移出100μl上清液，採用New England Nuclear(Boston，Massachusetts)cGMP RIA測定儀按供給商提供的方法測定環化GMP(cGMP)水平。按每毫克蛋白中產生的cGMP微微摩爾數報告數據。另外，通過已知方法(例如，前述引述的Carron等人的方法)測定不希望的降壓作用。
這類選擇性神經保護抗局部缺血及興奮型胺基酸阻斷作用反映出本發明化合物在治療下述CNS(中樞神經系統)退化性疾病中的價值，例如，用於治療中風、早老性痴呆、帕金森氏病以及遺傳性慢性舞蹈症，同時又不會引起明顯的並發性血壓降低。就用神經保護有效量的式(Ⅰ)化合物全身給藥治療這類疾病而言，不考慮給藥途徑，單一或分次給藥的一般劑量是大約0.02至10mg/kg/天(按普通人體體重為50kg計，每天1-500mg)。當然，根據具體化合物及各疾病的具體性質，主治醫生開出的處方可以超出這一範圍。一般優選口服給藥。但是，如果患者不能吞咽，或者在其他情況下會破壞口服吸收，優選的給藥途徑則是胃腸道外(i.m.，i.v.)或局部給藥。
一般以藥物組合物的形式服用本發明化合物，該組合物包括至少一種式(Ⅰ)化合物和可藥用載體或稀釋劑。按照常規方法，採用所期服藥方法所需要的固體或液體載體或稀釋劑配製上述組合物口服劑型包括片劑、硬或軟膠囊劑、懸浮液、顆粒劑、粉劑等;胃腸道外給藥，則採用注射液或注射懸浮液等;局部用藥則採用溶液、洗液、軟膏、油膏等。
下述實施例解釋本發明，但並不對本發明的細節有何限制。
為了方便，以及一般為獲得最高收率，所有的非水反應均在氮氣氛下進行。所有的溶劑/稀釋劑均按已知常規方法乾燥，或者所購得的是預先經過乾燥的溶劑/稀釋劑。所有的反應均在磁力或機械攪拌下進行。在300MHZ記錄NMR譜，並以ppm報告其化學位移。除非另有說明，NMR溶劑均為cDCl3。以cm-1報告紅外光譜，一般只指出特徵強吸收信號。採用下述縮寫DMF＝二甲基甲醯胺，THF＝四氫呋喃、HRMS＝高分辨質譜。
實施例1.
3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)苯並吡喃-4-酮將3，3-二溴-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮(5.0g，10.5mmol)溶解在CH3CN(150ml)中，加入4-羥基-4-苯基哌啶(2.2g，12.5mmol)和三乙胺(2.9ml，20.8mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，用水(2×50ml)和鹽水洗滌有機層，用CaSO4乾燥，濃縮，殘留物經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，得到白色固體狀題目化合物(2.3g，54%)。取一部分用乙醇/乙醚重結晶，m.p.163-163.5℃。IR(KBr)3437，2950，2870，1635，1615，1600，1447，1285，1247，1200，1185，703，690.
元素分析計算值C29H39NO4SiC，70.55;H，7.96;N，2.84.實測值C，70.44;H，7.76;N，2.84.
層析後一級份可得0.61g另一產物，即，7-羥基-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)苯並吡喃-4-酮，它是在反應期間經脫矽烷基作用而形成的。該物質也可用作採用類似方法製備下述產物的中間體。
實施例2.
順式-和反式-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇將前一實施例的產物(2.0g，4.1mmol)溶解在乙醇(75ml)中，立即加入所有的NaBH4(1.5g，39.7mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。補加NaBH4(0.75g，19.9mmol)，再攪拌5小時後，加入過量的水使反應驟停，濃縮，殘留物在乙酸乙酯/水之間分配，用水和鹽水洗滌有機層，用CaSO4乾燥，濃縮，得到1.7g淡黃色固體，後者經乙醚/己烷重結晶，得到1.0g(50%)白色固體狀順式-題目化合物;m.p.145.5-146.5℃。
IR(KBr)3380，2940，2860，1615，1280，1173，1040.元素分析計算值C29H43NO4SiC，69.98;H，8.71;N，2.81.實測值C，70.02;H，8.58;N，2.81.
將重結晶濾液作矽膠層析，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，又得到70mg順式-題目化合物，繼之，又得到0.27g(14%)黃色固體產物，經核磁共振譜證實它是85∶15反式-和順式-題目產物的混合物。該混合物可直接用於下一步反式產物的合成。
13C NMR(反式)156.7，154.5，148.2，128.8，128.4，127.2，124.5，117.2，113.4，107.2，71.4，64.8，64.1，63.4，48.4，43.0，39.0，17.9，12.7.HRMS 計算值 MH+，498.3041;測定值，498.3011.
實施例3.
順式-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇將前述實施例的順式-題目產物(0.94g，1.89mmol)溶解在THF中，加入濃度為1M氟化四丁銨的THF溶液(1.95ml，1.95mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌1.5小時，然後濃縮，矽膠層析，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，得到本實施例之題目產物(0.72g)，用乙醇/乙醚重結晶，得到0.54g(84%)白色固體狀產物;m.p.171.5-172.5℃。
元素分析計算值 C20H23NO40.25H2OC，69.45;H，6.84;N，4.05.實測值C，69.26;H，6.79;N，3.96.
實施例4.
反式-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇採用前述實施例的方法，將實施例2的反式題目產物(0.27g，0.54mmol;含有15%順式異構體)轉化為白色固體狀油性粗產物(0.17g)，後者經乙醇重結晶，得到57mg(30%)白色固體狀本實施例產物;m.p.192.5-193℃。
元素分析計算值 C20H23NO4C，70.36;H，6.79;N，4.10.實測值C，70.06;H，6.88;N，4.04.
實施例5.
3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮將7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮(2.0g，6.2mmol)溶解在CCl4(45ml)中，在環境溫度下，用10分鐘滴加溴(0.3ml，6.4mmol)的CCl4(5ml)溶液。一開始反應液變成深紅色，但經攪拌10分鐘後，變成淡黃色。依次用NaHCO3稀溶液，飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌淡黃色的溶液，經析相紙過濾使之乾燥，濃縮，得到一棕色油狀物(2.3g，93%)，經核磁共振譜分析表明，後者是由2.5∶1∶1 3-溴-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮、3，3-二溴-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮及起始物組成的混合物。將該粗製混合物(2.3g，5.6mmol)與4-羥基-4-苯基哌啶(1.0g，5.8mmol)，三乙胺(0.9ml，6.5mmol)及乙醇(50ml)合併，將該反應物回流3小時，然後冷卻、濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，用CaSO4乾燥，濃縮，殘留物經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到80mg(3%)黃色固體狀本實施例題目產物，m.p.132-132.5℃。
實施例6.
順式-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇將前述實施例題目產物(80mg，0.16mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入NaBH4(7mg，0.2mmol)，在環境溫度下將該混合物攪拌6小時;然後加入水使反應驟停，濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，用水和鹽水洗滌有機層，用CaSO4乾燥，濃縮，得到黃色油狀粗製實施例2順式產物(50mg，63%)。採用實施例3方法使該產物脫矽烷基，得到與實施例3相同的本實施例題目產物(15mg，44%)。
實施例7-13.
採用實施例1的方法，由適當取代的3，3-二溴-4-苯並二氫吡喃酮和適當取代的哌啶衍生物製備下述化合物，並給出了收率和有關性質。
7.3-(4-苄基-4-羥基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)苯並吡喃-4-酮;34%;mp.115-116℃(重結晶溶劑乙醚/己烷)。
8.3-(4-苯基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)苯並吡喃-4-酮;46%;mp.99-100℃(乙醚/己烷)。
9.3-(4-苄基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)苯並吡喃-4-酮;38%;油狀物;
13C NMR 160.7，157.2，143.6，140.5，137.0，129.2，128.2，127.6，125.8，118.4，106.7，50.7，43.3，37.8，32.1，17.8，12.3.
10.3-〔4-羥基-4-(2-苯基乙基)哌啶子基〕-7-(三異丙基矽烷氧基)苯並吡喃-4-酮;2%;油狀物;
13C NMR174.7，160.9，157.4，144.3，142.3，136.8，128.5，128.3，127.6，125.9，118.7，106.8，69.5，46.3，45.0，36.8，29.3，17.9，12.7.
11.6-氯-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)苯並吡喃-4-酮;40%;m.p.191.5-192℃(CHCl3/乙醚)12.6-氟-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)苯並吡喃-4-酮;40%;m.p.183.5-184℃(CHCl3/乙醚)。
13.3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)苯並吡喃-4-酮;85%;m.p.168-168.5℃(乙醇/乙醚)。
實施例14-20.
採用實施例2的方法，由實施例7-13的產物製得了下述化合物，並給出了它們的收率和有關性質。
14.順式-3-(4-苄基-4-羥基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇;29%;m.p.172.0-172.5℃(乙醇/乙醚);和3-(4-苄基-4-羥基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇的2∶1順式∶反式混合物;40%;適用於進一步採用柱層析分離成順式異構體及反式異構體。
15.順式-3-(4-苯基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇;69%;m.p.148-148.5℃(乙醇/乙醚)。
16.順式-3-(4-苄基哌啶子基)-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇;55%;油狀物;13C-NMR 157.2，154.8，140.4，131.7，129.1，128.2，125.9，115.3，113.4，107.1，62.3，61.7，60.8，51.5，49.3，43.1，37.8，32.3，32.2，17.9，12.7.
17.順式-3-〔4-羥基-4-(2-苯基乙基)哌啶子基〕-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃醇;25%;白色固體。
18.順式-6-氯-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4-苯並二氫吡喃醇;16%;m.p.185-185.5(乙醇/乙醚);和適用於進一步用層析分離的3∶2順式∶反式混合物;37%。
19.順式-6-氟-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4-苯並二氫吡喃醇;26%;mp.189-189.5℃(乙醇/乙醚);和2∶1順式∶反式混合物;80%，後者經乙醇/乙醚分級結晶，可得到80%純的反式異構體，m.p.164-168℃，總收率為4%。
20.順式-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-4-苯並二氫吡喃醇;58%;m.p.187.5-188℃(乙醇/乙醚);母液結晶，得到1∶3的順式∶反式混合物;3%;m.p.170-174℃。
實施例21-24.
採用實施例3的方法，由實施例7-10的產物製得了下述化合物，並給出了收率和有關性質。
21.順式-3-(4-苄基-4-羥基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇;85%;m.p.181-182℃(乙醇/乙醚)。
22.順式-3-(4-苯基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇;67%;m.p.195.0-195.5℃(分解)(乙醇/乙醚)。
23.順式-3-(4-苄基哌啶子基)-4，7-苯並二氫吡喃二醇;31%;m.p.164.5-165℃(乙醇/乙醚)。
24.順式-3-〔4-羥基-4-(2-苯基乙基)哌啶子基〕-4，7-苯並二氫吡喃二醇;54%;m.p.97-100℃。
實施例25.
2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-6-甲氧基-1-四氫萘酮按照實施例1的方法，將2-溴-6-甲氧基四氫萘酮(2.8g，11.5mmol)，4-羥基-4-苯基哌啶(2.5g，14.1mmol)及三乙胺(4.0ml，28.7mmol)在乙腈(75ml)中攪拌過夜，製得了題目產物。該濃縮產物經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，得到1.33g(33%)本實施例題目產物;m.p.149.5-150.5℃(乙醇/乙醚)。
實施例26.
順式-和反式-1，2，3，4-四氫-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-6-甲氧基-1-萘酚採用實施例2的方法，將前述實施例題目產物(1.0g，2.85mmol)轉化為本實施例題目化合物，採用矽膠層析分離(用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫)，用乙醇/乙醚重結晶反式異構體，0.13g(13%)，極性較強，m.p.155-155.5℃
順式異構體，0.033g(3%)，極性較弱，m.p.159-160℃。
實施例27-28.
採用實施例25的方法，將適當取代的2-溴-1-四氫萘酮轉化為下述化合物27.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-四氫萘酮;21%;m.p.148-151℃(分解)(乙醇/乙醚)。
28.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-6-(三異丙基矽烷氧基)-1-四氫萘酮;36%;m.p.151-153℃(乙醇/乙醚)實施例29.
反式-1，2，3，4-四氫-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-萘酚採用實施例26的方法，將實施例27產物轉化為本實施例題目化合物;收率5%;m.p.184-184.5℃。
實施例30.
反式-1，2，3，4-四氫-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-6-(三異丙基矽烷氧基)-1-萘酚用10分鐘，將實施例28產物(0.75g，1.61mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液滴加到攪拌下的LiAlH4(0.065g，1.71mmol)的四氫呋喃(75ml)漿液中。將所得灰-綠色混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，然後加入過量的Na2SO4·10H2O使反應驟停。攪拌15分鐘後，用Na2SO4乾燥該驟停後的反應混合物，濃縮，得到0.65g殘留物，經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，得到0.45g(60%)本實施例題目化合物;m.p.171.0-171.5℃(乙醇/乙醚)。
實施例31.
反式-1，2，3，4-四氫-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1，6-萘二醇採用實施例3的方法，將實施例30的產物(0.35g，0.75mmol)轉化為0.12g(46%)本實施例題目產物;m.p.181-183℃(乙醇/乙醚);
IR(KBr)3380，3230，2950，2850，1610，1495，1240，1110，1045，770，705.
實施例32.
5-(三異丙基矽烷氧基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(2，3-二氫茚)酮採用實施例1的方法，將2-溴-5-(三異丙基矽烷氧基)-1-(2，3-二氫茚)酮轉化為本實施例題目產物，收率41%，為泡沫狀固體;
13C-NMR 203.3，163.2，154.9，148.1，129.8，128.5，128.4，127.0，125.9，124.5，120.5，116.7，71.0，69.4，46.2，44.5，42.0，38.2，37.3，27.3，18.0，12.7.
實施例33.
順式-和反式-5-(三異丙基矽烷氧基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(2，3-二氫茚)醇採用實施例2的方法，將前述實施例的產物轉化為本實施例題目化合物，該化合物經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫。
順式-異構體，收率27%;m.p.169.5-170℃(乙醚/己烷);
IR(KBr)3467，2959，2894，2867，1610，1490，1294，1138，964，883，698.
反式異構體，收率43%;m.p.143-144℃;IR(KBr)3321，2945，2867，1613，1490，1465，1291，1265，1135，966，702，681.
實施例34-35.
採用實施例3的方法，將前述實施例產物轉化為34.順式-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1，5-(2，3-二氫茚)二醇;54%;m.p.212.5-213.5℃;
13C-NMR 157.7，150.2，143.3，134.8，127.9，126.2，126.1，124.8，113.5，111.2，71.5，69.7，69.6，47.8，47.1，38.0，37.9，34.2.
35.反式-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1，5-(2，3-二氫茚)二醇;71%;m.p.196.0-197.0℃;
13C-NMR 157.1，150.3，140.8，135.6，127.8，126.1，124.9，124.8，113.8，110.7，76.7，75.2，69.7，47.3，38.1，33.9.
製備1.
7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮將7-羥基-4-苯並二氫吡喃酮(1.2g，7.3mmol;Dann et al.，Ann.587，16，1954)和咪唑(1.0g，14.7mmol)溶解在DMF(10ml)中，在環境溫度下，用10分鐘滴加三異丙基矽烷基氯(1.8ml，8.2mmol)的DMF(2ml)溶液，攪拌3小時後，將該混合物倒入100ml冰/水中，並用乙醚(2×100ml)提取之，合併醚提取液，用1M的LiCl，然後用鹽水洗滌，用CaSO4乾燥，濃縮，得到一棕色油狀物，該油經凱氏蒸餾純化(0.5
，70-90℃)，由此除去無色、粘油狀雜質，在蒸餾釜中剩下棕色油狀產物(2.0g，85%)。 IR(KBr)2945，2867，1685，1605，1268，1163.HRMS計算值MH+，320.1807;實測值，320.1842.
製備2.
3，3-二溴-7-(三異丙基矽烷氧基)-4-苯並二氫吡喃酮將前述製備的產物(7.1g，22.1mmol)溶解在四氯化碳(170ml)中。於環境溫度下，用20分鐘滴加溴(2.5ml;48.5mmol)的四氯化碳(30ml)溶液，將該反應物攪拌半小時，得到一深紅色溶液，然後依次用稀NaHSO3(100ml)，飽和NaHCO3(2×75ml)及鹽水(100ml)洗滌，通過析相紙過濾乾燥，經濃縮後，剩下一深橙色油狀物(9.9g，94%)。
13C-NMR 179.0，164.3，161.9，131.3，116.6，109.9，107.5，78.0，60.9，17.8，12.7.HRMS計算值 MH+，479.0076;實測值，479.0066.
製備3-5.
採用前述製備方法，由適當取代的4-苯並二氫吡喃酮製得了下述化合物3.3，3-二溴-6-氯-4-苯並二氫吡喃酮;64%;m.p.128-129℃(乙醇/乙醚);
IR(KBr)3060，2930，1710，1475，1137，838.
4.3，3-二溴-6-氟-4-苯並二氫吡喃酮;70%;m.p.90-91℃(乙醚/己烷); IR(KBr)3380，3080，1720，1705，1690，1485，1275，1235，1170，1127，850，727.
5.3，3-二溴-4-苯並二氫吡喃酮;90%，m.p.67-68℃(乙醚/己烷); IR(KBr)3380，1705，1610，1480，1463，1300，818.
製備6.
2-溴-6-甲氧基四氫萘酮將6-甲氧基四氫萘酮(2.0g，11.4mmol)和溴(0.6ml，11.7mmol)在乙醚(50ml)中回流反應30分鐘，將該反應混合物冷卻，濃縮，殘留物在乙酸乙酯和稀NaHSO3之間分配，用飽和NaHCO3和水洗滌有機層，用CaSO4乾燥，濃縮，得到一油狀物(2.83g，100%);1H-NMR 8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，4.66(t，J＝4.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.34-2.50(m，2H).
製備7.
2-溴四氫萘酮採用前述製備方法，將四氫萘酮(2.0g，13.7mmol)轉化為本實施例油狀產物(2.7g，87%)
1H-NMR 8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.36(m，2H)，4.72(t，J＝4.2Hz，1H)，3.25-3.36(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，2.40-2.58(m，2H).
製備8.
1-(苄氧羰基)-4-羥基-4-(2-苯基乙基)哌啶將鎂屑(1.7g，70.0mmol)在乙醚(10ml)中製成漿液，滴加(2-溴乙基)苯(11.8g，63.8mmol)的乙醚(15ml)溶液，先慢速滴加，待引發反應後，加快滴加速度以維持產熱。於60℃加熱過夜後，將反應物冷卻至0℃，用乙醚(200ml)稀釋，滴加哌啶酮苄基氨甲酸酯(14.9g，63.9mmol)的乙醚(100ml)溶液，出現白色沉澱，並於室溫下劇烈地將該混合物攪拌8小時，然後加入水使反應驟停，繼之再攪拌1小時，分離水層，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合併有機層，用鹽水洗滌，用CaSO4乾燥，濃縮，得到一澄清的油狀物，通過矽膠層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的題目產物(橙清油狀物)(9.2g，43%)IR(CHCl3)3585，2939，1692，1470，1429，1363，1311，1275，1260，1190.
製備9.
4-羥基-4-(2-苯基乙基)哌啶在氮氣氛下，將前述製備的產物(8.71g，25.66mmol)溶解在乙醇(250ml)中，加入10%的鈀-炭(936mg)，在帕爾裝置中，於45-50pisg下，將該混合物氫化16小時，通過硅藻土過濾回收催化劑，將母液濃縮，得到黃色油性固體狀本題目化合物(4.96g，99%);
IR(CHCl3)3539，2930，1715，1620，1600，1452，1372，1351，1322，1042.
製備10.
6-(三異丙基矽烷氧基)-1-四氫萘酮採用製備1的方法，將6-羥基-1-四氫萘酮(5.0g，30.83mmol;Durden，J.Agr.Food Chem.，V.19，p.432，1971)轉化為本題目化合物，經凱氏蒸餾純化得到一種油狀物，8.3g(85%);
IR(CHCl3)2937，2889，2862，1666，1593，1349，1333，1319，1274，1226，1109，969，898.
實施例11.
2-溴-7-(三異丙基矽烷氧基)-1-四氫萘酮採用製備6的方法，將前述製備的產物(8.3g，26.1mmol)轉化為本題目化合物，9.7g(94%)，經1H-NMR證實，它也含有一些相應的2，2-二溴衍生物。該產物無須純化即可用於下一步反應。
製備12.
5-(三異丙基矽烷氧基)-1-(2，3-二氫茚)酮採用製備1的方法，將5-羥基-1-(2，3-二氫茚)酮以定量的收率轉化為本題目化合物;m.p.63.0-63.5℃。
製備13.
2-溴-5-(三異丙基矽烷氧基)-1-(2，3-二氫茚)酮採用製備6的方法，將前述製備的產物以定量收率轉化為本題目化合物，其中汙染有相應的二溴產物;
1H-NMR 7.72(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.83(m，1H)，4.62(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.34(dd，1H)，1.22-1.34(m，3H)，1.10(d，18H).
該產物無須純化即可用於下一步反應(前述實施例32)。
權利要求
1.製備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
式中A和B連接在一起代表-CH2-CH2-，或者A和B分開，各自為H；X是CH2或0；X1是H或OH；Z是H、F、Cl、Br或OH；Z1是H、F、Cl、Br或(C1-3)烷基；n是0或1；和m是0或1至6的整數；該方法包括(a)將下式化合物還原
式中A、B、X、X1、Z1、n和m的定義如前，Z3是H、F、Cl、Br或OR；R是H或常用的羥基保護基；並且，當Z3是OR，而R是保護基時，使其去保護；或者(b)當X=0和n=1時，將下式化合物還原
式中A、B、X1、Z1、Z3和m的定義如前，並且，當Z3是OR，而R是保護基時，使之去保護。
2.按權利要求1所述方法，其中，A和B分開;Z是H、F、Cl或OH;Z1是H;m是0、1或2，X是0，n是1，該化合物具有下述相對的順式立體化學結構
3.按權利要求2所述方法，其中，Z取代在苯並二氫吡喃環系的7-位，並且是OH。
4.按權利要求1所述方法，其中，A和B是分開的，Z是OH、Z1是H、m是0、1或2，X是CH2，而n是1，該化合物具有下述相對的反式立體化學結構
5.按權利要求4所述方法，其中，Z取代在四氫化萘環系的6-位，並且是OH。
6.按權利要求1的方法，其中，A和B是分開的，Z是OH、Z1是H、m是0、1或2，X是CH2、n是0。
7.按權利要求6的方法，其中，X1是OH，m是0。
全文摘要
具有下式結構的3-哌啶子基-1-苯並二氫吡喃醇衍生及其類似物，式中，A和B連在一起表示-CH
文檔編號C07D211/08GK1053923SQ9110070
公開日1991年8月21日 申請日期1991年2月5日 優先權日1990年2月6日
發明者託德·威德·巴特勒 申請人:美國輝瑞有限公司