用於取代的1‑苄基‑3‑(1‑(異噁唑‑4‑基甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基)咪唑烷‑2,4‑二酮的合成的改進方法與流程
2023-05-20 10:37:11
發明領域
本發明涉及用於製備式(I)的化合物或它們的鹽的中間體和方法，如下文所描述。這些中間體化合物的示例性使用是用於合成味道(例如，苦味阻斷)調節化合物諸如以下顯示的示例性化合物。然而，應理解這些中間體化合物可用於生產其他化合物，所述其他化合物可用於其他應用。
發明背景
幾個世紀以來，各種天然和非天然組合物和/或化合物已被添加於食品、飲料和/或可食用的(可食的)組合物以改進它們的味道。長久以來，已知僅有幾種基本類型的「味道」(甜味、酸味、苦味、鹹味和「鮮味」/美味)。酸味和鹹味由通道型受體介導。甜味、苦味和鮮味味道由G-蛋白偶聯受體(GPCR)和第二-信使信號傳導級聯介導(Iwata等人，「Taste Transductions in Taste Receptor Cells:Basic Tastes and Moreover,」Curr.Pharm.Des.(Id.)(2013))。
人可識別的基本味道形式之一是苦味。近十年以來，對苦味和其他味道形式的生理學有了更好的理解，現在已知苦味化合物通過與屬於與細胞內G蛋白相互作用的七個跨膜結構域受體的超家族的細胞表面受體的家族相互作用而引發苦味味道。特別地，已知苦味配體與本領域一般稱為T2R或TAS2R的GPCR的家族的一個或多個成員相互作用。
T2R在人、齧齒動物和其他哺乳動物中表達(Adler等人，「A Novel Family of Mammalian Taste Receptors,」Cell 100(6):693-702(2000)；Chandrashekar等人，「T2Rs Function as Bitter Taste Receptors,」Cell 100(6):703-711(2000)；Matsunami等人，「A family of Candidate Taste Receptors in Human and Mouse,」Nature 404(6778):601-4(2000))。
人和其他哺乳動物T2R基因在舌頭和上顎上皮的味道受體細胞的亞組中特異性地表達。T2R受味蛋白活化，所述味蛋白是在味道細胞中特異性表達並且與苦味刺激轉導有關聯的G蛋白(Wong等人，「Transduction of Bitter and Sweet Taste by Gustducin,」Nature381:796-800(1996))。味蛋白受mT2R5活化僅響應於環己醯亞胺而發生(Chandrashekar等人，「T2Rs Function as Bitter Taste Receptors,」Cell100(6):703-711(2000))。hT2R的胺基酸和核酸序列之前已經報告並且公開於Zuker等人的公開PCT申請(WO 01/18050A2，(2001))、Adler等人的美國專利No.7,105,650和(Adler等人的WO 01/77676A1(2001))以及Senomyx美國專利No.8,524,464；8,445,692；8,338,115；8,318,447；8,273,542；8,221,987；8,153,386；8,076,491；8,071,320；8,030,468；8,030,451；8,030,009；8,030,008；8,017,751；7,968,693；7,939,671；7,939,276；7,932,058；7,927,823；7,915,003；7,883,856；7,816,093；7,811,788；7,794,959；7,785,802；7,776,561；7,736,862；7,723,481；7,723,051；7,718,383；7,704,698；7,638,289；7,517,972；7,407,765；7,399,601；7,396,651；7,393,654；和7,022,488；全部上述專利均通過引用整體併入本文。
迄今為止，已知23種人T2R基因起作用並且已經被包括本受讓人Senomyx Inc在內的各種機構脫孤(deorphan)。已經將高通量篩選方法用於鑑別活化或調節，優選地阻斷，特定苦味配體與hT2R相互作用而引發的苦味味道的化合物。hT2R阻斷劑可用作用於摻入各種食品、飲料、營養品、藥物和其他可食用品的潛在添加劑。
例如，在通過引用本文整體併入本文的美國申請系列No.10/191,058中，本受讓人使用高通量篩選測定來發現特別地活化不同人T2R的苦味配體。此外，在通過引用併入本文的美國申請系列No.11/455,693中，本受讓人還鑑別了特別地活化其他人T2R的苦味配體。
同樣，在轉讓給Senomyx的Karanewsky等人的國際申請公開No.WO 2011/106114中，申請人描述了很多苦味拮抗劑化合物的鑑別和合成。此外，本PCT申請公開了用於通過示意性地描述於圖1的合成方案(WO 2011/106114)(「』114PCT申請」)合成取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的方法。『114PCT申請中公開的合成程序不同於本PCT申請部分關注的合成方法。該先前方法包括許多步驟並且特別地包括導致以下的步驟：N-苄基甘氨酸酯4』a的形成；4-羧基吡唑5』a的N-烷基化；酯10』a經由庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)的原位製備；中間體10』a與酯4』a的淬滅以及環化以形成乙內醯脲部分(11』a)，以及最後酚類矽烷基醚的脫保護以及由乙醇重結晶，導致形成圖1中稱為12□a的化合物。
儘管該合成程序是有用的，但它具有可能有問題的特徵，特別是在將它用於大規模合成的情況下。例如，該合成程序涉及有害的肼的使用。此外，方法包括潛在顯示了與不受控制的氮釋放有關的安全性問題的庫爾提斯重排(Lieber等人，「Carbamoyl Azides,」Chem.Rev.,65(3):377-384(1965)；Anon.,Sichere Chemiarb.,1984,36,143–144)。因此，部分基於這些不利特徵，存在對合成取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的改進方法的需要，特別是適於大規模合成這些化合物的方法。本發明達到了這些目的。
發明概述
為此，本發明一般涉及用於合成具有苦味味道拮抗性質的取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮，優選地取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮化合物的改進方法的開發。
本發明的一個更具體的方面涉及用於製備式(I)的化合物或其鹽或氧化物的方法：
其中Alk為烷基；
M1為N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2為N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R3和R4彼此相同或不同並且獨立地選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜烷基，或者R3和R4連同它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的環烷基；
R5選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
R6在每個位置獨立地選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
R7選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
或者R4和R7可結合以形成—(CH2)m—；
PG為任何保護基；
n為0、1、2或3；並且
m為0或1；
所述方法包括：
在有效形成式(I)的化合物的條件下處理式(II)的第一中間體化合物，其中LG是離去基團並且Alk、M1、M2、R1和R2同上定義：
本公開的另一方面涉及式(II)的化合物：
其中Alk為烷基；
M1為N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2為N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；並且
LG選自由以下組成的組：咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基芳基、O-滷化烷基和滷基，
或其氧化物，其鹽，或其溶劑化物，優選地適於動物或人消耗的氧化物、鹽或溶劑化物。
本發明的另一示例性方面涉及將根據本發明合成的化合物，例如，苦味拮抗劑化合物，併入所需的組合物，例如，用於人或動物消耗的組合物，例如，食品、飲料、營養品、藥物、其他可食用品。此外，本發明涉及含有根據本發明生產的化合物的組合物，例如，適於人或動物消耗的組合物，例如，由此類方法生產的食品、飲料、營養品、藥物以及其他可食用品。
附圖簡述
圖1示意性地描述了用於合成取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的當前方法。
圖2顯示了用於合成根據本發明的取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的改進方法。
圖3示意性地描述了根據本發明的優選的3-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羥基苄基)咪唑烷-2,4-二酮化合物的合成。
圖4示意性地描述了根據本發明的(S)-2-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羥基-10,10a-二氫咪唑並[1,5-b]異喹啉-1,3(2H,5H)-二酮化合物的合成。
圖5顯示了用於合成根據本發明的取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的示意性方法。
發明詳述
本發明的一方面涉及用於製備式(I)的化合物或其鹽或氧化物的方法：
其中Alk為烷基；
M1為N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2為N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R3和R4彼此相同或不同並且獨立地選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜烷基，或者R3和R4連同它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的環烷基；
R5選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
R6在每個位置獨立地選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
R7選自由以下組成的組：H、取代或未取代的C烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜烷基芳基、—OH和—OPG；
或者R4和R7可結合以形成—(CH2)m—；
PG為任何保護基；
n為0、1、2或3；並且
m為0或1；
所述方法包括：
在有效形成式(I)的化合物的條件下處理式(II)的第一中間體化合物，其中LG是離去基團並且Alk、M1、M2、R1和R2同上定義：
如上所使用以及本文通篇所描述，除非另外指出，以下術語應理解為具有以下含義。如果本文沒有另外定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與該技術所屬領域普通技術人員所理解的相同含義。在本文的術語存在多個定義的情況下，以本章節中的那些為準，除非另有說明。
術語「烷基」意指可為直鏈或支鏈的脂族烴基。當沒有另外限制時，所述術語是指20或更少個碳的烷基。低級烷基是指鏈中具有約1至約6個碳原子的烷基。支鏈意指在於一種或多種低級烷基諸如甲基、乙基或丙基連接於直鏈烷基鏈。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基，等。
術語「環烷基」意指具有約3至約7個碳原子，或約5至約7個碳原子，並且可包括至少一個雙鍵的非芳族的、飽和或不飽和的、單環或多環的環狀系統。示例性環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環苯基、反式-二環丙烷(anti-bicyclopropane)和順式-三環丙烷(syn-tricyclopropane)。
術語「烯基」意指含有碳—碳雙鍵並且可為鏈中具有約2至約6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。特定烯基的鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指在於一種或多種低級烷基諸如甲基、乙基或丙基連接於直鏈烯基鏈。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、n-丁烯基和i-丁烯基。術語「烯基」也可以指具有2至6個碳含有至少一個雙鍵和至少一個三鍵的烴鏈。
術語「炔基」意指含有碳—碳三鍵並且可為鏈中具有約2至約6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。特定炔基的鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指在於一種或多種低級烷基諸如甲基、乙基或丙基連接於直鏈炔基鏈。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、n-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和n-戊炔基。
術語「芳基」意指具有6至約19個碳原子，或具有6至約10個碳原子的芳族單環或多環(多個環)的環狀系統，並且包括芳基烷基。芳基的環狀系統可任選地被取代。代表性芳基包括但不限於諸如苯基、萘基、薁基、菲基、蒽基、芴基、芘基、苯並菲基、屈基和並四苯基的基團。
術語「烷基芳基」意指連接於芳基環的烷基殘基。實例是苄基、苯乙基，等。
術語「烷氧基」意指直鏈、支鏈或環狀構型的1至8個碳原子的基團及其通過氧連接於母體結構的組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基，等。低級烷氧基是指含有一至四個碳的基團。出於本專利申請的目的，烷氧基還包括亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，其中每個氧原子鍵合於亞甲基二氧基或亞乙基二氧基與之側接的原子、鏈或環以便形成環。因此，例如，烷氧基取代的苯基可以是，例如，
術語「環烷基烷基」意指環烷基-烷基-基團，其中環烷基和烷基如本文所定義。示例性環烷基烷基包括環丙基甲基和環戊基甲基。烷基和環烷基可如本文所定義任選地被取代。
術語「滷素」或「滷基」是指氟、氯、溴或碘。
術語「滷代烷基」或「滷化烷基」意指被一個或多個滷素取代的支鏈和直鏈烷基，其中烷基如本文所描述。
術語「芳基烷氧基」意指鍵合於烷氧基的芳基。
術語「雜烷基」或「雜烯基」分別是指烷基或烯基，其中一個或多個碳原子(以及任選地任何相關的氫原子)各自彼此獨立地被相同或不同雜原子或雜原子基團替代。類似地，「亞雜烷基」或「亞雜烯基」分別是指亞烷基或亞烯基，其中一個或多個碳原子(以及任選地任何相關的氫原子)各自彼此獨立地被相同或不同雜原子或雜原子基團替代。可替代碳原子的典型的雜原子或雜原子基團包括但不限於—O—、—S—、—N—、—Si—、—NH—、—S(O)—、—S(O)2—、—S(O)NH—、—S(O)2NH—等及其組合。雜原子和雜原子基團可位於烷基或烯基的任何內部位置處。這些基團中可包括的典型的雜原子基團包括但不限於—O—、—S—、—O—O—、—S—S—、—O—S—、—N(Ra)2—、＝N—N＝、—N＝N—、—N＝N—N(Ra)2—、—P(O)2—、—PORa—、—O—P(O)2—、—SO—、SO2—、—Sn(Ra)2—等，其中每個Ra獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或保護基。
術語「雜芳基」意指具有約5至約19個環原子，或約5至約10個環原子的芳族單環或多環的環狀系統，其中環狀系統中的一個或多個原子是除碳以外的一個或多個元素，例如，氮、氧或硫。在多環的環狀系統的情況下，環狀系統只要有一個環是芳族的即可定義為「雜芳基」。特定雜芳基含有約5至6個環原子。雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜、硫雜或硫代分別意指至少存在氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基環中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮可任選地被季銨化。代表性雜芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚啉基、2-氧代二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並苯硫基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、2,3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己烯基、苯並[1,2,3]三嗪基、苯並[1,2,4]三嗪基、4H-色烯基、吲哚啉基、喹嗪基、6aH-噻吩並[2,3-d]咪唑基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基、噻吩並[2,3-b]呋喃基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、噻吩並[3,2-b]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、呋喃並[3,2-b]吡啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、呋喃並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-b]吡嗪基、咪唑並[1,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪基、6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、苯並[c][1,2,5]噁二唑基、苯並[c][1,2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基，等。
如本文所使用、「雜環基」或「雜環」是指由碳原子以及一至五個雜原子組成的穩定3元至18元環(基團)，所述雜原子選自由氮、氧和硫組成的組。出於本申請的目的，雜環可以是單環或多個環的環狀系統，其可包括稠環系統、橋環系統或螺環系統；並且雜環中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；並且環可以是部分或完全飽和的。此類雜環的實例包括但不限於氮雜基、氮雜環辛烷基、吡喃基二噁烷基、二噻烷基、1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫吡咯烷基、十氫異喹啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、噁唑烷基、環氧乙烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸和硫代嗎啉基碸。另外的雜環和雜芳基描述於Katritzky等人，編輯，Comprehensive Heterocyclic Chemistry:The Structure,Reactions,Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds,Vol.1-8,Pergamon Press,N.Y.(1984)中，其在此通過引用整體併入。
術語「雜芳基烷基」意指連接有烷基的雜芳基。
術語「雜烷基芳基」意指連接有芳基的雜烷基。
術語「雜環烷基」是指其中環中的至少一個碳原子被雜原子(例如，O、S或N)替代的環烷基。
術語「雜環烷基烷基」意指連接有烷基的雜環烷基。
本文的術語「離去基團」意指在有機合成領域技術人員熟知的化合物常規反應條件下可用適合的反應物容易地替換的化學基團。典型的適合的離去基團包括但不限於咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-雜烷基、O-雜芳基、—O-CH2CF2H、—O-CH2CCl2H、—O-CH2CF3和—O-CH2CCl3、苯並三唑基、氧化物、滷化物、三氟甲基磺醯基氧基、甲基磺醯基氧基和4-甲基-苯基磺醯基氧基。
本文所使用的術語「單環」指示具有一個環的分子結構。
術語「任選地取代的」用於指示基團可在基團的每個可取代原子上具有取代基(包括單個原子上超過一個取代基)，前提是不超過指定原子的正常化合價並且每個取代基的鑑別獨立於其他取代基。每個殘基中至多三個H原子被烷基、滷素、滷代烷基、羥基、低級烷氧基、羧基、烷氧羰基(也稱為烷氧基羰基)、甲醯胺基(也稱為烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、亞碸、碸、醯基氨基、脒基、苯基、苄基、雜芳基、苯氧基、苄氧基或雜芳基氧基替代。「未取代的」原子具有它們的化合價所指示的所有氫原子。當取代基為酮(即，＝0)時，則原子上的兩個氫被替代。僅當此類組合產生穩定化合物時，才可允許取代基和/或變量的組合；「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠堅固以在從反應混合物中分離成有用純度中存在並且配製到有效治療劑中的化合物。
術語「取代的」特別設想並允許本領域常見的一種或多種取代。然而，本領域技術人員一般理解應選擇取代基以便不會不利地影響化合物的有用特徵或不利地幹擾它的功能。適合的取代基可以包括，例如，滷基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羥基、橋氧基、巰基、烷基硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳基氧基、芳烷基或雜芳烷基、烷基芳基或烷基雜芳基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、氨甲醯基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、環烷基、氰基、C1-C6烷基硫基、芳基硫基、硝基、酮基、醯基、硼酸酯或硼酸基、磷酸酯或膦醯基、氨磺醯基、磺醯基、亞磺醯基及其組合。在的情況下取代的組合，諸如「取代的烷基芳基」，芳基或烷基之一可被取代，或芳基和烷基兩者可被一個或多個取代基取代。此外，本領域技術人員已知在一些情況下，適合的取代基可合併以形成一個或多個環。
術語「化合物」、「產品化合物」和等效表述意在涵蓋上文描述的通式I的化合物。還涵蓋其鹽、氧化物和溶劑化物，優選地適於哺乳動物或人消耗的那些，例如水合物，以及所述化合物的包合配合物，在上下文允許這樣的情況下，以及任何立體異構體形式，或所述化合物的任何此類形式以任何比率的混合物。包合配合物描述於Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第19版1:176-177(1995)中，其在此通過引用整體併入。最常用的包合配合物是與環糊精的那些，並且所有環糊精複合物(天然的和合成的)均特別地涵蓋在權利要求內。在一些優選的實施方案中，提供化合物的鹽形式。類似地，提到中間體，無論它們本身是否被要求保護，在上下文允許這樣的情況下，意在涵蓋它們的鹽和溶劑化物。為了清楚起見，當上下文允許這樣時的特定實例有時在文本中指示，但是這些實例僅僅是例證性的並且其並非旨在排除當上下文允許這樣時的其他實例。
術語「藥物組合物」意指包含式I化合物的組合物(作為香味添加劑或調節劑而添加)以及根據施用模式和劑型的性質包含藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、賦形劑，或媒介物，諸如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤溼劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑的至少一種組分。如本文所使用，術語「藥學上可接受的載體」用於意指任何載體、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物，如本文所述。助懸劑的實例包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃耆膠，或這些物質的混合物。可通過各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)來確保防止微生物作用。也可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可通過使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，使可注射藥物形式的吸收延長。適合的載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇、其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)以及可注射有機酯諸如油酸乙酯。賦形劑的實例包括乳糖、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣。崩解劑的實例包括澱粉、藻酸和某些複合矽酸鹽。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石以及高分子量聚乙二醇。
術語「藥學上可接受的」意指其在合理醫學判斷範圍內適用於與人和低等動物的細胞接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等並且與合理的益處/風險比相匹配。
術語「藥學上可接受的劑型」意指本文所述化合物的劑型，並且包括，例如，片劑、糖衣丸、散劑、酏劑、糖漿劑、液體製劑(包括混懸劑、噴霧劑、吸入劑)、片劑、錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑和栓劑，以及注射用液體製劑，包括脂質體製劑。技術和製劑一般可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，最新版，其在此通過引用整體併入。
術語「鹽」或「適於動物或人消耗的鹽」意指公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過製備其酸或鹼鹽而被修飾。在大多數情況下，所述術語是指由非毒性酸或鹼(包括無機酸和鹼以及有機酸和鹼)製備的鹽。本文所述化合物的適合的酸加成鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonic)(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烯磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸(tartaric acid)、對甲苯磺酸鹽等。當化合物含有酸性側鏈時，本文所述化合物的適合的藥學上可接受的鹼加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製成的金屬鹽或由賴氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因製成的有機鹽。鹽以及適於動物或人攝入的鹽包括但不限於胺鹽，諸如但不限於N,N'二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、氨、二乙醇胺和其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、1-對氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯並咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；鹼金屬鹽，諸如但不限於鋰鹽、鉀鹽和鈉鹽；鹼土金屬鹽，諸如但不限於鋇鹽、鈣鹽和鎂鹽；過渡金屬鹽，諸如但不限於鋅；以及其他金屬鹽，諸如但不限於磷酸氫二鈉和磷酸二鈉；並且還包括但不限於礦物質酸的鹽，諸如但不限於鹽酸鹽和硫酸鹽；以及有機酸和鹽，諸如但不限於乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。藥學上可接受的酯包括但不限於包括但不限於以下的酸性基團的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基酯：羧酸、磷酸、次磷酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學上可接受的烯醇醚包括但不限於式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。藥學上可接受的烯醇酯包括但不限於式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基，或雜環基。藥學上可接受的溶劑化物和水合物是化合物與一個或多個溶劑或水分子，或1至約100，或1至約10，或一至約2、3或4個溶劑或水分子的複合物。
本文所使用術語「多個環的」或「多環的」指示具有包括但不限於稠環、橋環或螺環的兩個或多個環的分子結構。
涉及「保護」、「脫保護」和「受保護的」官能團的術語通篇出現在本申請中。此類術語由本領域技術人員充分理解並且用於涉及用系列試劑連續處理的方法的上下文中。在該上下文中，保護基是指用於在過程步驟期間掩蔽官能團的基團，否則其中所述官能團將會反應，但是其中反應是不期望的。保護基在該步驟防止反應，但是隨後可被脫除以暴露出原始官能團。脫除或「脫保護」在完成其中該官能團會有幹擾的一個或多個反應後發生。因此，當指定一系列試劑時，如在本文所述的方法中，本領域技術人員可容易地設想適合用作「保護基」的那些基團。用於該目的的適合的基團討論於在化學技術領域的標準教科書，諸如Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York(1991)中，其在此通過引用整體併入。
本文所述的化合物可以含有一個或多個雙鍵，且可能因此產生順/反異構體以及其他構象異構體。本發明包括所有此類可能的異構體以及此類異構體的混合物。
本文所述化合物，特別是上文所述的取代基，可以含有一個或多個不對稱中心，且可能因此產生非對映異構體和光學異構體。否則本發明包括所有這些可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其大體上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其可接受的鹽。此外，立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體也包括在內。用於製備此類化合物的合成方法的過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法中，這種方法的產物可以為立體異構體的混合物。
術語「溶劑化物」意指化合物，或其鹽，其還包括由分子內非共價力結合的化學計量或非化學計量量的溶劑。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。
術語「溶劑化物」是指呈固態的式I化合物，其中適合的溶劑的分子併入晶格中。適合的溶劑包括乙醇和水。當水為溶劑時，溶劑化物稱為水合物。一般而言，通過將化合物溶解於適合的溶劑中來形成溶劑化物，並通過冷卻或使用抗溶劑來分離溶劑化物。通常在室溫條件下將溶劑化物乾燥或共沸。
如本文所使用，術語「其類似物」在本文公開化合物的上下文中包括化合物的非對映體、水合物、溶劑化物、鹽和氧化物。
該技術還設想本文公開化合物的任何鹼性含氮基團的「季銨化」。鹼性氮可用任何本領域普通技術人員已知的試劑季銨化，所述試劑包括，例如，低級烷基滷化物，諸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈滷化物諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基滷化物，包括苄基和苯乙基溴化物。通過所述季銨化可獲得水溶性或油溶性或可分散產物。
在一些取代基的鑑定中，論述了某些取代基可合併以形成環。除非另有說明，預期此類環可展現出各種不飽和度(從完全飽和到完全不飽和)、可包括雜原子並且可被低級烷基或烷氧基取代。
在本發明的一個實施方案中，烷基為C1–6烷基。
在本發明的另一實施方案中，離去基團獨立地選自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-雜烷基和O-雜芳基組成的組。
在本發明的另一實施方案中，式I中的R1和R2獨立地選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基。
在本發明的又一實施方案中，式I中的R1和R2是甲基。
在本發明的另一個實施方案中，保護基獨立地選自由四氫吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、矽烷基和苄基組成的組。
在本發明的又一實施方案中，處理包括使第一中間體與式(III)的第二中間體反應：
其中R選自由H、烷基、乙基、雜烷基、芳基和雜芳基組成的組並且R3、R4、R5、R6、R7和n與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一個實施方案中，第二中間體具有式(IIIa)：
其中R選自由H、烷基、乙基、雜烷基、芳基和雜芳基組成的組並且R3、R5、R6、m和n與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一實施方案中，方法還包括在有效形成第一中間體化合物的條件下處理式(IV)的第三中間體或其式(V)的鹽：
其中Alk、M1、M2、R1和R2與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一實施方案中，第三中間體化合物具有式(IV)：
其中Alk、M1、M2、R1和R2與權利要求1中所定義的相同，用酸處理以形成式(V)的化合物：
其中Alk、M1、M2、R1和R2與權利要求1中所定義的相同。根據該實施方案的適合的酸包括，例如，鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)和三氟乙酸(TFA)。
在本發明的另一個實施方案中，方法還包括使
其中X選自由滷素和—OH組成的組並且Alk、M1、M2、R1和R2與權利要求1中所定義的相同，在有效形成式(VI)的第四中間體的條件下反應：
其中Alk、M1、M2、R1和R2與權利要求1中所定義的相同，並且在有效形成第三中間體化合物的條件下用還原劑處理第四中間體化合物。適合的還原劑根據該實施方案包括，例如，在Pd/C、Pd/C-Et3SiH、SnCl2和Fe存在下的氫。
在本發明的又一實施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一實施方案中，式(I)的化合物由式(Ib)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R6和n與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一實施方案中，式(I)的化合物由式(Ic)表示：
在本發明的又一實施方案中，式(I)的化合物由式(Id)表示：
其中R1、R2、R3、R5、R6，m和n與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一個實施方案中，方法還包括提供式(VII)的化合物：
其中R5、R6、R7和n與權利要求1中所定義的相同；
提供式(VIII)的化合物：
其中R3和R4與權利要求1中所定義的相同；並且R選自由H、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基組成的組；以及使式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物在有效形成式(III)的第二中間體的條件下反應。
在本發明的又一實施方案中，方法還包括使式(VIIa)的化合物：
其中R5、R6、R7和n與權利要求1中所定義的相同，條件是R5、R6或R7的一個或多個是OH；與保護基引入劑(PG-Y)在有效形成式(VII)的化合物的條件下反應。根據該實施方案的適合的保護基引入劑(PG-Y)包括，例如，甲氧基甲基氯(MOMCl)、甲氧基甲基溴(MOMBr)、二氫吡喃(DHP)和四氫-2H-吡喃-2-醇。
在本發明的另一實施方案中，方法還包括使反應式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物：
其中R、R3、R4、R5、R6、R7和n如前文所定義，在有效形成由式(IIIa)表示的第二中間體的條件下反應：
其中R、R3、R5、R6、m和n與前文所定義的相同。
本公開的另一方面涉及式(II)的化合物：
其中Alk為烷基；
M1為N或CR8，其中R8是H或者取代或未取代的烷基；
M2為N或CR9，其中R9是H或者取代或未取代的烷基；
R1選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；
R2選自由以下組成的組：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的烷氧基以及取代或未取代的烷基芳基；並且
LG選自由以下組成的組：咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基芳基、O-滷化烷基和滷基，
或其氧化物、其鹽或其溶劑化物，優選地適於動物或人消耗的氧化物、鹽或溶劑化物。
在本發明的一個實施方案中，式(II)的化合物由式(IIa)表示：
其中LG、R1和R2與權利要求1中所定義的相同。
在本發明的另一實施方案中，化合物選自由以下組成的組：
其中
LG選自由咪唑基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基芳基、O-滷化烷基和滷基；或其氧化物、鹽或溶劑化物組成的組。
本發明的另一實施方案涉及式(I)的化合物或其鹽，優選地適於動物或人消耗的所述化合物或其鹽，無論何時通過上述方法，或通過其明顯的化學等效物製備或生產。
本發明的又一實施方案涉及包含根據上述方法或通過其明顯的化學等效物合成的化合物的組合物。
本發明的另一實施方案涉及組合物，其中化合物為(Ia)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的另一實施方案涉及組合物，其中化合物為(Ib)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的又一實施方案涉及組合物，其中化合物為(Ic)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的另一實施方案涉及組合物，其中化合物為(Id)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
在本發明的另一個實施方案中，組合物還包含載體。
在本發明的又一實施方案中，組合物以有效降低或緩解苦味味道的量包含化合物。
在本發明的另一實施方案中，組合物中化合物的濃度為約0.1ppm至約100ppm。
在本發明的又一實施方案中，組合物中化合物的濃度為約1ppm至約25ppm。
在本發明的另一實施方案中，組合物是食品或飲料產品、藥物組合物、營養產品、飲食補充劑、非處方藥或口服護理產品。
在本發明的另一個實施方案中，組合物與不含所述化合物的組合物相比具有減少的或緩解的苦味味道，如一組至少八名味道測試人員中的大多數人所判斷。
在本發明的又一實施方案中，組合物用於人或動物消耗。
在本發明的另一個實施方案中，改變或改進組合物的味道的方法包括以可有效獲得修飾的組合物的量向組合物中加入通過根據上述方法的方法或通過其明顯的化學等效物製備的至少一種化合物，所述修飾的組合物相對於缺少所述化合物的其他方面相同的組合物具有改變的或改進的味道。
本發明的又一實施方案涉及減少或緩解組合物的苦味味道的方法。
本發明的另一實施方案涉及方法，其中化合物為(Ia)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的又一實施方案涉及方法，其中化合物為(Ib)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的另一實施方案涉及方法，其中化合物為(Ic)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
本發明的又一實施方案涉及方法，其中化合物為(Id)，或其鹽、溶劑化物或明顯的化學等效物，優選地適於動物或人消耗的鹽、溶劑化物或化學等效物。
在本發明的另一實施方案中，化合物為有效降低或緩解苦味味道的量。
在本發明的又一實施方案中，修飾的組合物與不含化合物的組合物相比具有減少的或緩解的苦味味道，如一組至少八名味道測試人員中的大多數人所判斷，所述化合物是通過根據上述方法的方法或通過其明顯的化學等效物製備的。
為了生成中間體，N-苄基甘氨酸酯(4)(方案1，下文)，首先按照常規方案用市售保護劑來保護3-羥基苯甲醛(1)的羥基，以形成中間體2(Shilin Xu,Xiaoxi Zhuang,Xiaofen Pan,Zhang Zhang,Lei D uan,Yingxue Liu,Lianwen Zhang,Xiaomei Ren和Ke Ding,「1-Phe nyl-4-benzoyl-1H-1,2,3-triazoles as Orally Bioavailable Transcriptiona l Function Suppressors of Estrogen-Related Receptorα」J.Med.Ch em.56(11):4631-4640(2013)，其通過引用整體併入本文)。後者中間體2進而與化合物3在還原胺化條件下反應，以形成相應的中間體4。可選地，化合物1與3反應而無需保護基，得到相應的未保護的苯酚衍生物4(Karanewsky等人的美國專利申請公開No.2010/254916，其通過引用整體併入本文)。
方案1
對於化合物18的合成(方案2，下文)，化合物13首先與化合物6在Mitsunobu條件下或使用碳酸鉀、碳酸銫或任何適合的鹼在丙酮、DMF或其他適合的溶劑中反應，以形成硝基衍生物14。通過在Pd/C或其他還原劑(包括但不限於SnCl2或Fe)存在下氫化來實施14的後續還原，以提供化合物1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(15)，也就是說用任何適合的酸諸如HCl、HBr或H2SO4原位酸化，以形成相應的1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺鹽(16)。使用試劑的一些組合諸如Pd/C和三乙基矽烷顯著減少了完成14的還原所需的時間。使用試劑的這些組合還使副產物的形成減至最少，從而改進了15及其鹽16的反應後處理和總產率。可用各種鹼處理化合物16以生成游離鹼15，隨後添加市售CDI(化合物17a，LG＝LG1＝咪唑基)以形成相應的咪唑基甲醯胺18a(LG＝咪唑基)或者氯甲酸酯和N-氧代-碳酸酯以形成相應的氨基甲酸酯18(LG＝O-烷基、O-芳基、O-雜烷基、O-雜芳基或氧化物)。中間體18也可直接由1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(15)獲得而不需要生成鹽酸鹽中間體16(Karanewsky等人的國際申請公開No.WO 2011/106114，其通過引用整體併入本文)。在一些情況下，化合物18可以直接從反應混合物沉澱出來並通過過濾簡單地分離(方案2)。由化合物14生成化合物18與之前報告的替代方案諸如由9合成18相比顯示出顯著的安全性優勢(方案2)(Karanewsky等人的國際申請公開No.WO 2011/106114，其通過引用整體併入本文)。事實上，轉化醯基疊氮化物9至18所必需的庫爾提斯重排顯示了與不受控制的氮釋放有關的潛在安全性問題(Lieber等人，「Carbamoyl Azides,」Chem.Rev.,65(3):377-384(1965)；Anon.,Sichere Chemiarb.,1984,36,143–144，其通過引用整體併入本文)。遺憾的是，所報告的代表性大規模合成(12』a)不僅涉及使用有害的肼，還涉及庫爾提斯重排步驟(圖1，Karanewsky等人的國際申請公開No.WO 2011/106114，其通過引用整體併入本文)。
方案2
如方案3所示，可允許化合物18和4在適合的溶劑諸如DMF、DCM和甲苯中在使用或不使用鹼的情況下一起反應，以形成中間體19。在示例性實施方案中，該反應受加熱，即，升高溫度(室溫升至110℃)影響。然而，估計19的形成及其後續環化為受保護的乙內醯脲11可選地可在更低溫度，例如，室溫或環境溫度，或更低溫度(室溫降至0℃)下受影響。儘管加熱在一些情況下可能是必需的，然而19的形成及其後續環化為受保護的乙內醯脲11即使在室溫和更低溫度下也可順利實施。受保護的乙內醯脲11可被分離或原位脫保護，以得到所需的化合物12。按照後者即原位策略，中間體19的合成及其經由受保護的乙內醯脲11向12的連續轉化可以一鍋法非常有效地實施。將12從反應混合物簡單提取或沉澱隨後由乙醇或其他適合的溶劑重結晶，以高產率和純度得到化合物12而無需任何預先色譜純化。
方案3
化合物12與NaOH、NaHCO3、Na2CO3、叔-BuONa和其他適合的鈉複合物反應以形成相應的鈉鹽20。化合物12的其他適合的鹽形成諸如銨鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽可使用適合的程序獲得(方案4)。
方案4
其他單取代和多取代的1-苄基-3-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的製備描述於方案5。化合物21與化合物18在適合的溶劑諸如DMF、DCM和甲苯中使用或不使用鹼發生反應以形成中間體22。同樣在示例性實施方案中時，該合成步驟在加熱(室溫升至110℃)時受影響，在一些實施方案中，22的形成及其後續環化為乙內醯脲23可在室溫或更低溫度(室溫降至0℃)下受影響。如果R5和/或R6是受保護的苯酚，則受保護的乙內醯脲23可被分離或原位脫保護，以得到所需的化合物24。按照後者即原位策略，中間體22的合成及其向乙內醯脲23(或經由受保護的乙內醯脲23向游離苯酚類似物24)的轉化可以一鍋法非常有效地實施。將24從反應混合物簡單提取或沉澱隨後由乙醇或其他適合的溶劑重結晶，可以高產率和純度得到化合物24而無需任何預先色譜純化。
方案5
多個環的1-苄基-3-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的製備顯示於方案6。二環結構單元25與化合物18在適合的溶劑諸如DMF、DCM和甲苯中使用或不使用鹼發生反應以形成中間體26。同樣在示例性實施方案中時，該合成步驟在加熱(室溫升至110℃)時受影響，在一些實施方案中，26的形成及其後續環化為三環乙內醯脲27可在室溫或更低溫度(室溫降至0℃)下受影響。如果R4和/或R5是受保護的苯酚，則受保護的乙內醯脲27可被分離或原位脫保護，得到相應的多環乙內醯脲28。按照後者即原位策略，中間體26的合成及其向乙內醯脲27(或經由受保護的多環乙內醯脲27向游離苯酚類似物28)的轉化可以一鍋法非常有效地實施。將28從反應混合物簡單提取或沉澱隨後由乙醇或其他適合的溶劑重結晶，可以高產率和純度得到化合物28而無需任何預先色譜純化。
方案6
本文所述的新型方法顯示於圖2、3、4和5。該方法通過避免使用有害的肼以及中間體醯基疊氮化物9和9』a的有害的庫爾提斯重排而允許大規模合成取代的1-苄基-3-(1-(異噁唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮。此外，該方法使用更便宜的結構單元並且改進總產率。該方法的步驟包括：1)由3-羥基苯甲醛VIIb或1，(S)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，或其他相應的胺基酸形成N-苄基甘氨酸酯IIIb、4a、25a或IIIc，2)經由氨基吡唑V或16a合成中間體II或18a，3)由N-苄基甘氨酸酯IIIb、4a、25a，或IIIc與化合物II或18a經由中間體19a、19b、26a或19c，隨後，中間體乙內醯脲11a、11b、27a或11c一鍋法生成Ie、Ic、If或Ig，5)重結晶以提供純的Ie、Ic、If或Ig。
根據本發明合成的化合物可用於調節，例如，減少或緩解，苦味味道。通過使本發明化合物與組合物接觸以形成修飾的組合物，本發明化合物可降低或緩解諸如咖啡、咖啡味產品的組合物或者含有乳清蛋白的組合物中的苦味味道。一般而言，本發明的化合物在組合物，諸如，例如，可攝入組合物中提供。可攝入組合物包括「食品或飲料產品」和「不可食的產品」兩者。「食品或飲料產品」意指預期由人或動物消耗的任何可食的產品，包括固體、半固體或液體(例如，飲料)。術語「不可食的產品」或「不可食用的組合物」包括補充劑、營養品、功能性食物產品(例如聲稱具有比補充營養物質所帶來的基本營養功能好的健康促進性質和/或疾病預防性質的任何新鮮食物或加工食物)、藥物和非處方藥物、口腔護理產品諸如潔牙劑和漱口水、美容產品和具有苦味的其他個人護理產品。
可攝入組合物還包括藥學、醫學或可食用的組合物，或可選地在製劑，例如，藥學或醫學製劑或者食品或飲料產品或製劑中。
這些化合物及其鹽應優選地為食用上可接受的，即認為從給予未修飾的可食用組合物改進的和/或減少的/緩解的苦味味道角度看適於在食品或飲料中消耗，並且在它們用作可食用組合物的調味劑的通常低濃度下，不會有顯著毒性或引起對動物或人的不愉快的或不想要的藥理學或毒理學影響。
證明調味化合物是食用上可接受的典型方法是使化合物經過香料與提取物製造商協會的專家組測試和/或評價並聲明為「公認安全」(「GRAS」)。調味化合物的FEMA/GRAS評價過程是複雜的，但是為食品製備技術領域普通技術人員所熟知，如Smith等人在標題為"GRAS Flavoring Substances 21,"Food Technology,57(5):46-59(2003)的論文中所討論，其全部內容在此通過引用併入本文。
本發明化合物也可單獨或結合已知或隨後發現的任何可攝入組合物而被提供。例如，可攝入組合物可以是可食用的組合物或不可食用的組合物。「可食用的組合物」意指可作為食品由人或動物消耗的任何組合物，包括固體、凝膠、糊狀物、泡沫狀材料、半固體、液體或其混合物。「不可食用的組合物」意指預期由人或動物消耗或使用而非作為食品的任何組合物，包括固體、凝膠、糊狀物、泡沫狀材料、半固體、液體或其混合物。不可食用的組合物包括但不限於醫學組合物，是指預期由人或動物出於治療性目的而使用的不可食用的組合物。「動物」包括任何非人類動物，諸如，例如，農場動物和寵物。
在一個實施方案中，化合物被添加至不可食用的組合物或不可食的產品中，諸如補充劑、營養品、功能性食物產品(例如聲稱具有比補充營養物質所帶來的基本營養功能好的健康促進性質和/或疾病預防性質的任何新鮮食物或加工食物)、藥物和非處方藥物、口腔護理產品諸如潔牙劑和漱口水、美容產品和具有苦味的其他個人護理產品。
一般而言，非處方(OTC)產品和口腔護理產品一般是指用於家居用途和/或個人用途的產品，其可在沒有處方和/或沒有就診於醫藥專業人員的情況下來銷售。OTC產品的實例包括但不限於維生素和飲食補充劑；局部用鎮痛藥和/或麻醉劑；咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態反應治療劑；抗組胺藥和/或變態反應治療劑；和它們的組合。維生素和膳食補充劑包括但不限於維生素、飲食補充劑、滋補/瓶裝營養飲料、兒童專用維生素、飲食補充劑、具有營養或與營養相關或提供營養的任何其他產品，及其組合。局部用鎮痛藥和/或麻醉劑包括用於緩解體表或深位痛苦和疼痛(例如肌肉痛)的任何局部用乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑；牙用凝膠劑；帶有止痛成分的貼劑；和它們的組合。咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態反應治療劑包括但不限於解充血藥、咳嗽治療劑、咽用製劑、含藥糖果、抗組胺藥和兒童專用的咳嗽治療劑、感冒治療劑和變態反應治療劑；和組合產品。抗組胺藥和/或變態反應治療劑包括但不限於用於枯草熱、鼻部變態反應、昆蟲叮咬和蜇傷的任何合成性治療劑。口腔護理產品的實例包括但不限於口腔清潔線、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科護理、口腔清新劑、家用牙齒增白劑和牙線。
在另一實施方案中，本發明化合物可被添加於食品或飲料產品或製劑。食品和飲料食品和飲料產品或製劑包括但不限於用於可食用產品的包衣、霜層或釉料或以下類別所包括的任何實體：湯類、乾燥處理的食品類、飲料類、即用膳食類、罐裝或醃製食品類、冷凍加工的食品類、冷藏處理的食品類、點心食品類、爐烤品類/糖食類、乳產品類、冰淇淋類、膳食替代類，麵食和麵條類和醬汁、調味料、調味品類、嬰兒食品類和/或塗抹醬類。
在另一實施方案中，本化合物可被添加至包含蔬菜和/或非蔬菜蛋白的組合物中。如本文所使用，術語「非蔬菜蛋白」意指除了蔬菜蛋白以外的任何蛋白。
非蔬菜蛋白的實例包括但不限於來自乳的蛋白(例如，乳清蛋白、分離物以及其他乳水解物，例如乳酪蛋白水解物)。如本文所使用，術語「蔬菜蛋白」意指任何植物和蔬菜蛋白，包括但不限於來自穀物的蛋白(例如，小麥、玉米、大麥、燕麥、黑麥、粟和蕎麥)；來自堅果的蛋白(例如，核桃、腰果、杏仁、胡桃)；來自種子的蛋白(例如，葵花子、南瓜、大麻和亞麻)；來自豆類的蛋白(例如，豆類、扁豆和鷹嘴豆(garbanzos)(鷹嘴豆(chickpeas)))；以及來自稻米和豌豆分離物的蛋白。
一般而言，湯類是指罐裝/醃製湯、脫水湯、速溶湯、冷藏湯、UHT湯和冷凍湯。出於該定義的目的，湯是指由肉、禽、魚、蔬菜、穀類、水果和其他成分製備的在液體中烹飪的食物，其可包括一些或全部上述成分的可見片段。作為一餐的第一道菜或主菜或作為餐間的小吃(如飲料那樣啜飲)，湯可以是澄清的(如肉湯)或稠厚的(如雜燴湯)、柔滑的、濃稠的或濃厚的、即用的、半濃集的或濃集的，且可以熱的或冷的時提供。湯可用作製備其他膳食組分的成分，且其範圍可以是從肉湯(肉汁)到醬汁(膏狀物或基於乳酪的湯)。
「脫水的和烹調用食物類」通常是指：(i)烹飪輔助產品，諸如粉末、顆粒、糊膏、濃縮的液體產品(包括濃縮的肉湯)、肉湯、呈壓制立方體形式、片狀形式、粉末形式或顆粒化形式的以成品或產品中成分的形式單獨銷售的肉湯樣產品、醬汁和食譜混合物(無論技術如何)；(ii)膳食溶液產品，諸如脫水湯和凍幹湯，包括脫水湯混合物、脫水速溶湯、脫水烹飪即用湯或用於即做食品、即做膳食和即做單點主菜(包括麵食食品、馬鈴薯食品和米制食品)的脫水製品或常態製品；和(iii)膳食潤飾產品，諸如佐料、醃泡汁、沙拉調味料、沙拉澆頭、蘸料、麵包屑、糊狀混合物、耐貯存的塗抹醬、燒烤醬汁、液體食譜混合物、濃縮物、醬汁或醬汁混合物(包括以成品或產品中成分的形式銷售的沙拉用食譜混合物(脫水的、液體的或冷凍的))。
飲料類通常意指飲料、飲料混合物和濃縮物，包括但不限於碳酸和非碳酸飲料、酒精和非酒精飲料、即飲飲料、用於製備飲料的液體濃縮製劑，例如蘇打和乾燥粉末飲料前體混合物。飲料類也包括酒精飲料、不含酒精的飲料、運動飲料、等滲飲料和熱的飲料。酒精飲料包括但不限於啤酒、蘋果酒/梨子酒、FAB、葡萄酒和烈酒。不含酒精的飲料包括但不限於碳酸飲料，諸如可樂和非可樂碳酸飲料；果汁，諸如汁液、甘美飲料、汁液飲料和果味飲料；瓶裝水，其包括蘇打水、礦泉水和純淨水/進餐用水；功能性飲料，其可以是碳酸化的或不含氣體的，並包括運動飲料、能量飲料或甘香飲料；和濃縮物，諸如方便飲用的液體濃縮物和粉末濃縮物。熱的飲料包括但不限於咖啡，諸如新鮮咖啡、速溶咖啡和複合咖啡；茶，諸如紅茶、綠茶、白茶、烏龍茶和調味茶；和其他熱的飲料，包括基於香味、基於麥芽或基於植物的與乳或水混合的粉末、顆粒、團塊或片狀物。
點心食物類通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，包括但不限於甜味和鮮味點心和點心棒。點心食物的實例包括但不限於水果點心、薄片品(chip)/鬆脆品(crisp)、膨化點心、玉蜀黍餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果和其他點心。點心棒的實例包括但不限于格蘭諾拉麥片(granola)/穆茲利棒(muesli bar)、早餐棒、能量棒、水果棒以及其他點心棒。
烘焙食物類通常是指任何這樣的食用產品，其製備方法涉及暴露於熱或過度的日光。烘焙食物的實例包括但不限於麵包、小圓麵包、曲奇、鬆餅、穀類、烘烤糕餅、糕餅、華夫餅乾、玉蜀黍餅、餅乾、餡餅、百吉餅、果餡餅、乳蛋餅、蛋糕、任何烘焙食物和它們的任何組合。
冰淇淋類一般是指含有奶油和糖和香精的冷凍甜食。冰淇淋的實例包括但不限於速食冰淇淋；外帶冰淇淋；冷凍酸奶和手工冰淇淋；基於燕麥、豆類(例如，紅豆和綠豆)和稻米的冰淇淋。
糖果類通常是指就味道而言是甜味的可食產品。糖果的實例包括但不限於糖制食品、明膠、巧克力糖食、糖類糖果、口香糖等和任何組合產品。
膳食代替品類通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特別用於具有身體問題或健康問題的人們。膳食代替品的實例包括但不限於瘦身產品和康復產品。即用膳食類通常是指可作為膳食而無需很多製備或加工操作的任何食物。即用膳食包括食譜「技術」已被製造商加到其中從而導致高度就緒、高度完成和高度方便的產品。即用膳食的實例包括但不限於罐裝/醃製膳食、冷凍膳食、乾燥膳食、冷藏即用膳食；正餐混合物；冷凍匹薩；冷藏匹薩；以及製成的沙拉。
麵食和麵條類包括任何麵食和/或麵條，包括但不限於罐裝、乾燥和冷藏/新鮮的麵食；和原味、速食、冷藏、冷凍和點心麵條。
罐裝/醃製食品類包括但不限於罐裝/醃製肉類和肉製品、魚/海鮮、蔬菜、番茄、豆類、水果、即用膳食、湯、麵食，以及其他罐裝/醃製食品。
冷凍加工的食品類包括但不限於冷凍加工的紅肉、加工的家禽、加工的魚/海鮮、加工的蔬菜、肉類替代品、加工的馬鈴薯、焙烤產品、甜食、即用膳食、匹薩、湯、麵條，以及其他冷凍食品。
乾燥處理的食品類包括但不限於稻米、甜點混合物、幹即用膳食、脫水湯、速溶湯、乾麵食、原味麵條和方便麵。
冷藏加工的食品類包括但不限於冷藏的加工肉類、加工的魚/海鮮產品、午餐套餐、鮮切水果、即用膳食、匹薩、製成的沙拉、湯、新鮮的麵食和麵條。
醬汁、調味料和調味品類包括但不限於番茄醬和番茄泥、肉湯/固體濃縮湯料、草本和香料、穀氨酸鈉(MSG)、進餐用醬汁、基於的醬汁(based sauces)、麵團醬汁、溼/烹飪用醬汁、幹醬汁/粉末混合物、調味番茄醬、蛋黃醬、芥末、沙拉調味料、油醋汁、蘸料、醃製產品及其他醬汁、調味汁和調味品。
嬰兒食品類包括但不限於基於乳或豆的配方食品；以及製備的、幹的和其他嬰兒食品。
塗抹醬類包括但不限於果醬和蜜餞、蜂蜜、巧克力塗抹醬、堅果塗抹醬和酵母類塗抹醬。
乳產品類一般是指由哺乳動物的乳生產的可食用產品。乳產品的實例包括但不限於飲用型乳製品、乳酪、酸奶和酸乳飲料，和其他乳產品。
可食用組合物的其他實施例，特別是食品和飲料產品或製劑，提供如下。示例性可食用組合物包括一種或多種糖食、巧克力糖食、巧克力片、巧克力條、袋裝selfline/softline、盒裝什錦巧克力、標準盒裝什錦巧克力、螺旋形包裝小巧克力、當季巧克力、帶玩具的巧克力、alfajore、其他巧克力糖食、薄荷糖、標準薄荷糖、強力薄荷糖、硬糖、糖塊、口香糖、軟糖和橡皮糖、太妃糖、焦糖和果仁糖、含藥糖食、棒棒糖、甘草糖、其他糖食、口香糖、橡皮糖、加糖口香糖、無糖口香糖、功能性口香糖、泡泡糖、麵包、包裝/供應商麵包、散裝/手工麵包、糕點、蛋糕、包裝/供應商蛋糕、散裝/手工蛋糕、餅乾、巧克力塗層餅乾、夾心餅乾、注心餅乾、鹹味餅乾和薄脆餅、麵包替代品、早餐穀物食品、即食穀物食品、家庭早餐穀物食品、薄片、牛奶什錦早餐、其他穀物食品、兒童早餐穀物食品、熱食穀物食品、冰淇淋、速食冰淇淋、單份裝乳類冰淇淋、單份裝水冰淇淋、多份裝乳類冰淇淋、多份裝水冰淇淋、外帶冰淇淋、外帶乳類冰淇淋、冰淇淋甜食、大塊冰淇淋、外帶水冰淇淋、冷凍酸奶、手工冰淇淋、乳產品、乳、新鮮/巴氏消毒乳、全脂新鮮/巴氏消毒乳、半脫脂新鮮/巴氏消毒乳、長貨架期/超高溫消毒乳、全脂長貨架期/超高溫消毒乳、半脫脂長貨架期/超高溫消毒乳、無脂長貨架期/超高溫消毒乳、山羊乳、煉乳/淡煉乳、原味煉乳/淡煉乳、調味、功能性和其他煉乳、調味乳飲料、僅含乳的調味乳飲料、含果汁的調味乳飲料、乳、酸乳飲料、發酵乳類飲料、咖啡伴侶、乳粉、調味的乳粉飲料、奶油、乾酪、加工乾酪、可塗抹的加工乾酪、不可塗抹的加工乾酪、非加工乾酪、可塗抹的非加工乾酪、硬幹酪、包裝硬幹酪、非包裝硬幹酪、酸奶、原味/天然酸奶、調味酸奶、果味酸奶、益生菌酸奶、飲用型酸奶、常規飲用型酸奶、益生菌飲用型酸奶、冷藏和耐貯存甜食、乳類甜食、基於…的甜食(-based desserts)、冷藏點心、清爽乾酪、原味清爽乾酪、調味清爽乾酪、鹹味清爽乾酪、甜味和鹹味點心、水果點心、薄片品/鬆脆品、膨化點心、玉蜀黍餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果、其他甜味及鹹味點心、點心棒、燕麥花卷、早餐棒、能量棒、水果棒、其他點心棒、膳食替代產品、瘦身產品、康復期飲料、即用膳食、罐裝即用膳食、冷凍即用膳食、幹即用膳食、冷藏即用膳食、什錦正餐、冷凍匹薩、冷藏匹薩、湯、罐裝湯、脫水湯、速溶湯、冷藏湯、熱湯、冷凍湯、麵食、罐裝麵食、乾麵食、冷藏/新鮮的麵食、麵條、原味麵條、方便麵、杯裝/碗裝方便麵、小袋裝方便麵、冷麵、點心面、罐裝食品、罐裝肉和肉產品、罐裝魚/海鮮、罐裝蔬菜、罐裝番茄、罐裝豆類、罐裝水果、罐裝即用膳食、罐裝湯、罐裝麵食、其他罐裝食品、冷凍食品、冷凍加工的紅肉、冷凍加工的家禽、冷凍加工的魚/海鮮、冷凍加工的蔬菜、冷凍肉類替代品、冷凍馬鈴薯、爐烤馬鈴薯片、其他爐烤馬鈴薯產品、非爐冷凍馬鈴薯、冷凍焙烤產品、冷凍甜食、冷凍即用膳食、冷凍匹薩、冷凍湯、冷凍麵條、其他冷凍食品、乾食品、什錦甜點、幹即用膳食、脫水湯、速溶湯、乾麵食、原味麵條、方便麵、杯裝/碗裝方便麵、小袋裝方便麵、冷藏食品、冷藏的加工肉類、冷藏的魚/海鮮產品、冷藏的加工魚類、冷藏的包裝魚、冷藏的燻魚、冷藏的午餐套餐、冷藏即用膳食、冷藏匹薩、冷藏湯、冷藏/新鮮麵食、冷藏麵條、油和脂肪、橄欖油、蔬菜和種子油、烹飪脂肪、黃油、人造黃油、塗抹用油和脂肪、功能性的塗抹用油和脂肪、醬汁、調味汁和調味品、番茄醬和番茄泥、牛肉湯/濃縮固體湯料、濃縮固體湯料、滷製肉粒、液態濃湯和高湯、藥草和香辛料、發酵醬汁、基於的醬汁、麵食醬汁、溼醬汁、幹醬汁/粉末混合物、番茄醬、蛋黃醬、常規蛋黃醬、芥末、沙拉調味料、常規沙拉調味料、低脂沙拉調味料、油醋汁、蘸料、醃製產品、其他醬汁、調味汁和調味品、嬰兒食品、配方乳、標準配方乳、較大嬰兒配方乳、幼兒配方乳、低變應性配方乳、製成的嬰兒食品、幹嬰兒食品、其他嬰兒食品、塗抹醬、果醬和蜜餞、蜂蜜、巧克力塗抹醬、堅果類塗抹醬和酵母類塗抹醬。示例性可食用組合物還包括糖食、焙烤產品、冰淇淋、乳產品、其他甜味及鹹味點心、點心棒、膳食替代產品、即用膳食、湯、麵食、麵條、罐裝食品、冷凍食品、乾食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品或塗抹醬或其混合物。示例性可食用的組合物還包括早餐穀物食品、飲料或用於製備食品和飲料的固體或液體濃縮組合物，以便降低或緩解食品和飲料的苦味味道。
調節或降低可攝入組合物的苦味口味所需的本發明化合物的濃度當然取決於多種變量，包括可攝入組合物的具體類型及其各種其他成分，品嘗組合物的人們的天然遺傳變異性和個體偏好及健康狀況和具體化合物對這些化學感受化合物的味道的主觀影響。
本發明化合物可用於藥物組合物作為味道調節劑，諸如苦味味道阻斷劑。換句話說，本發明化合物可用於調節藥物組合物的口味或味道。在一個實施方案中，藥物組合物經由口服途徑以固體、半固體、液體劑型，或其混合物施用於患者。
在藥物組合物中，本發明化合物可與包括治療學活性成分和藥學上可接受的媒介物在內的其他成分混合。藥學上可接受的媒介物的一個實例是水。鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液體媒介物。
適合的藥物媒介物還包括賦形劑諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，那麼本發明藥物組合物還可以含有少量潤溼劑或乳化劑或pH緩衝劑。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
包含本發明的化合物的藥物組合物可通過以下方法生產：常規混合、溶解、造粒、製糖衣丸、磨細、乳化、包裹、包埋或凍幹方法。藥物組合物可使用有助於將本發明的化合物加工至藥學上可使用的製劑中的一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑以常規方式配製。適當的製劑取決於所選擇的施用途徑。在一個實施方案中，藥物組合物是草藥組合物，諸如傳統中藥(TCM)。
本發明藥物組合物可以採用溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊劑、含有液體的膠囊劑、散劑、緩釋製劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑形式，或適於使用的任何其他形式。在一些實施方案中，藥學上可接受的媒介物是膠囊(參見例如，Grosswald等人，美國專利No.5,698,155)。本領域已經描述了適合的藥物媒介物的其他實例(參見Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Philadelphia College of Pharmacy and Science，第20版，2000)。
用於口服遞送的藥物組合物可以採用例如片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑的形式。口服施用藥物組合物可含有一種或多種任選地試劑，例如，甜味劑諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑諸如薄荷、冬青油，或櫻桃著色劑和防腐劑，以便提供藥學上可口的製劑。
對於口服液體製劑諸如，例如，混懸液、酏劑和溶液，適合的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、亞烷基二醇{例如，丙二醇)、聚亞烷基二醇{例如，聚乙二醇)油、乙醇、在pH 4和pH 6之間的略微酸性緩衝液{例如，在約5.0mM至約50.0mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。此外，可添加調味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、醯基肉鹼等。
對於經頰施用，藥物組合物可採用以常規方式配製的片劑、錠劑，等形式。
液體藥物製劑適於霧化器和液體噴霧裝置使用，並且EHD氣霧劑裝置將通常包括本發明化合物與藥學上可接受的媒介物。優選地，藥學上可接受的媒介物是液體諸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選地，也可添加另一材料以改變本發明化合物的溶液或混懸液的氣霧劑性質。優選地，該材料是液體諸如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配製適用於氣霧劑裝置的液體藥物溶液或混懸液的其他方法是本領域技術人員已知的(參見，例如，Biesalski，美國專利No.5,112,598；Biesalski，美國專利No.5,556,611)。
通常，至少苦味口味/味道調節量或苦味口味/味道增強量的一種或多種本發明化合物被添加至可攝入組合物中，因此，與製備的不含本發明的化合物的可攝入組合物相比，苦味口味修飾的可攝入組合物具有減少的苦味味道，一般其通常通過人類或動物來判斷，或在製劑測試中，通過由至少八名人類味道測試者組成的小組中的大多數經由本領域已知的常用方法來判斷。在一個實施方案中，為了調節、減少或緩解其他天然或合成促味劑以及由其製成的組合物的苦味味道或其他味道性質，寬但是同樣較低範圍濃度的本發明化合物或實體通常是必需的，即，約0.001ppm至100ppm，或更窄的替代範圍為約0.1ppm至約10ppm，約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約10ppm，約0.01ppm至約5ppm，或約0.02ppm至約2ppm，或約0.01ppm至約1ppm。
通過以下實施例進一步說明本發明。
實施例
提供以下實施例以說明本發明的實施方式，但並不以任何方式限制本發明的範圍。
除非另有說明，否則試劑和溶劑按來自商業供應商原樣使用。在Bruker波譜儀上400MHz下獲得質子核磁共振(NMR)波譜。波譜以ppm(δ)給出並且偶聯常數J以赫茲報告。使用四甲基矽烷(TMS)作為內標。使用Agilent 1100系列1956x LC/MS型號與混合模式源實施LC-MS。MSD處於掃描模式並且UV設定為230nm。每次進樣的進樣體積為2微升。溶劑A為水+0.05％TFA並且溶劑B為100％乙腈。以時間(min)/％B/流速描述的梯度為0.00/10/2.500、0.70/100/2.500、1.05/100/4.500、1.70/100/4.500和1.75/10/2.500。
實施例1–3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(2a)的製備
將無水DCM(250mL)中的3-羥基苯甲醛(1)(12.00g，98.26mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(13.00g，154.50mmol)用對甲苯磺酸(PTSA)(1.00g)處理，並在攪拌下逐滴加入吡啶(2mL)。添加完成後，將混合物在室溫下攪拌24h。將粗品混合物用水洗滌三次並用2N NaOH洗滌三次。然後將混合物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空下乾燥，得到化合物(2a)，為黃色油狀物(16.62g，80.60mmol，82％)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.27-1.97(m,6H),3.48-3.60(m,1H),3.65-3.77(m,1H),5.56(br.t,J＝3.2Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.48-7.55(m,2H),9.95(s,1H)。
實施例2–2-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)的製備
將無水乙醇(250mL)中的3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(2a)(16.00g，77.60mmol)用2-氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(3a)(11.40g，81.50mmol)和Et3N(8.29g，11.43mL，82.00mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2h並用NaBH4(6.00g)逐份處理(～4min)。攪拌1h後，將反應物用更多NaBH4(5.74g)共計(11.74g，310.32mmol，4當量)逐份處理(～4min)。將混合物在室溫下攪拌3h並在真空下在～45℃下去除揮發性材料。用水(200mL)和EtOAc(300mL)處理殘餘物。分離各相併用EtOAc(2x100mL)提取水層。合併的有機提取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到油狀殘餘物，將其在矽膠色譜柱上純化，得到2-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)，為黃色油狀物(21.9g，74.65mmol，96％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.95(m,6H),2.42(br.s,1H),3.28(br.s,2H),3.45-3.58(m,1H),3.67(br.s,2H),3.71-3.80(m,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),5.44(br.t,J＝3.2Hz,1H),6.85-6.94(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.21(偽t,J＝8.0Hz,1H)。LC/MS；[M+H]294.10。
實施例3--3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異噁唑(14)的製備
將丙酮(300mL)中的4-硝基-1H-吡唑(13)(19.42g，171.72mmol)和4-(氯甲基)-3,5-二甲基異噁唑(6a)(25.00g，171.72mmol)用K2CO3(26.11g，188.92mmol)處理。將混合物在85℃下攪拌4小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮並用乙酸乙酯(500mL)稀釋。將有機層用水(500mL)洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物由乙酸乙酯和己烷重結晶得到固體，將所述固體過濾並用己烷洗滌。將固體產物在高度真空下乾燥，得到3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異噁唑(14)(34.30g，154.37mmol，90％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.18(s,3H),2.44(s,3H),5.24(s,2H),8.27(s,1H),8.99(s,1H)。LC/MS；[M+H]223.10。
實施例4--1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(16a)的製備
將無水MeOH(100mL)中的3,5-二甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異噁唑(14)(5.00g，22.50mmol)用10％Pd/C(100mg，0.42mol％Pd)處理，並將混合物用N2吹掃。將三乙基矽烷(Et3SiH，25mL，18.20g，171.24mmol，7.61當量)裝入配有少量充氣的N2氣球的加料漏鬥並逐滴加入反應混合物，不使用冷水浴但是同時確保溫度保持低於45℃。觀察反應混合物的鼓泡。Et3SiH添加完成後，繼續攪拌約1h 45min並將混合物冷卻至0℃。在該點，鼓泡已經停止。將HCl的溶液(1.25M在MeOH中，45mL，2.5當量)裝入加料漏鬥並在0℃下逐滴加入反應混合物。添加完成後，在相同溫度下繼續攪拌2h。然後將反應物通過硅藻土過濾。將甲醇濾液(～200mL)濃縮至約50mL殘留混合物並用無水甲苯(150mL)稀釋。將混合物加熱至50℃並攪拌～30min。冷卻至室溫後，過濾沉澱物，用甲苯洗滌隨後用MTBE洗滌。收集固體並在真空下乾燥，以獲得4.97g(21.69mmol,96.4％)所需的化合物(16a)，為HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.14(s,3H),2.41(s,3H),5.19(s,2H),7.54(d,j＝0.8Hz,1H),8.05(s,1H),10.23(s,3H)。
實施例5--N-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(18a)的製備
將水(10mL)中的1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(16a)(4.50g，19.68mmol)用5N NaOH溶液處理直至pH 7.5。然後將溶液用EtOAc(3x200mL)提取，經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空下乾燥並將殘餘物由無水ACN蒸發三次，最後在真空下乾燥過夜，得到3.16g(16.44mmol，84％)的游離鹼，為淺褐色物質。將該物質(3.10g，16.13mmol)溶解於無水ACN(60mL)，冷卻至0℃並用CDI(3.93g，24.19mmol，優選新開口的瓶)經～1min以小份處理。添加完成後，移除冷水浴。溶液變得均勻但是移除冷水浴之後10min以內形成固體懸浮液。將反應物在室溫下劇烈攪拌過夜，冷卻至10℃，過濾並用預冷卻的無水ACN洗滌固體。收集固體並在真空下乾燥，得到化合物(18a)(4.25g，14.85mmol，92％)，為白色粉末。游離鹼化以及用CDI後續反應的合併產率是78％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.15(s,3H),2.41(s,3H),5.17(s,2H),7.08(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝0.4Hz,1H),7.75(偽t,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(偽t,J＝1.2Hz,1H),10.46(s,1H)。
實施例6--3-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羥基苄基)咪唑烷-2,4-二酮(Ic)的製備
將N-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(18a)(4.20g，14.67mmol，1當量)和2-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯(4a)(4.52g，15.40mmol，1.05當量)在無水DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌直至LC-MS指示化合物-18a完成消耗並且形成脲中間體(～4h)。通常，將LC-MS樣品溶解於MeOH，未反應的化合物-18a可以被直接觀察到或者作為氨基甲酸甲酯衍生物而被觀察到。將反應物用氨(MeOH中的7N溶液，1mL)處理，並將蓋有帶隔墊瓶蓋的反應容器在室溫下攪拌直至LC-MS指示脲中間體向受保護的乙內醯脲(～1h)的環化完成。隨後逐滴加入濃鹽酸(8mL，5當量)處理反應產物並攪拌直至乙內醯脲中間體完成消失，以形成所需的化合物(3h)。將反應物用水(100mL)稀釋並用EtOAc提取。將有機提取物用水、鹽水洗滌，並且經硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在真空下在40℃下濃縮，得到殘留固體，將其在4℃下由乙醇重結晶過夜，得到3-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(3-羥基苄基)咪唑烷-2,4-二酮(Ic)，為白色固體(4.74g，12,43mmol，85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.15(s,3H),2.41(s,3H),3.99(s,2H),4.45(s,2H),5.21(s,2H),6.65-6.76(m,3H),7.1-7.18(m,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),9.44(s,1H)。LC/MS:[M+H]382.1。
實施例7--(S)-甲基7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸酯鹽酸鹽(25a)的製備
在氮氣氛下在-15C下向無水甲醇(10mL)中逐滴加入亞硫醯氯(1mL，1.64g，13.78mmol)。在-15C下攪拌約10min後，添加(S)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(1.00g，5.17mmol)，將混合物緩慢升溫至回流並攪拌1h。冷卻至室溫後，將反應物攪拌過夜並在真空下乾燥，以定量產率得到所需的化合物(25a)，為白色粉末。1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.02(dd,J＝11.2,16.4Hz,1H),3.17(dd,J＝5.2,16.8Hz,1H),3.80(s,3H),4.24(偽t,J＝16.8,18.4Hz,2H),4.49(dd,J＝5.2,11.2,Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),9.59(s,1H),10.03(br.s,1H)。LC/MS:[M+H-Cl]208.1。
實施例8--(S)-2-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羥基-10,10a-二氫咪唑並[1,5-b]異喹啉-1,3(2H,5H)-二酮(If)的製備
在0℃下向(S)-甲基7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸酯鹽酸鹽(25a)(105mg，430.88umol，1.05當量)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA)(192uL，985.02umol，2.4當量)在無水DMF(1mL)中的溶液添加N-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(18a)(117.5mg，410.36umol，1當量)，並將混合物在0℃下攪拌90min。將反應物緩慢升溫至室溫，再攪拌90min並用水(1mL)稀釋。用2M HCl水溶液將混合物酸化至pH 2。添加水(10mL)並將懸浮液攪拌過夜。將沉澱物過濾，用水洗滌並在減壓下乾燥，得到(S)-2-(1-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-羥基-10,10a-二氫咪唑並[1,5-b]異喹啉-1,3(2H,5H)-二酮(If)，為灰白色粉末(159mg,404.2umol,98.5％)。1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.15(s,3H),2.42(s,3H),2.85(dd,J＝11.6,15.2Hz,1H),3.07(dd,J＝4.8,15.2Hz,1H),4.25-4.42(m,2H),4.79(d,J＝16.8Hz,1H),5.21(s,2H),6.59-6.71(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),8.20(s,1H),9.40(s,1H),LC/MS:[M+H]394.1。
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