具有長貯存期的二氫蝶啶酮的輸注溶液的製作方法

2023-05-19 18:38:26

專利名稱：具有長貯存期的二氫蝶啶酮的輸注溶液的製作方法
技術領域：
本發明涉及貯存穩定的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質，以及其量足以溶解該活性物質並作為穩定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選其他適用於胃腸外給藥的合適的製劑賦形劑，及涉及用於製備根據本發明的可輸注或可注射溶液的方法， 其中基團L、R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求和說明書內所給予的含義。
背景技術：
根據本發明式(I)的二氫喋啶酮是為快速生長型癌的腫瘤學治療上的新穎抑止細胞生長的活性物質。通常，細胞生長抑制藥物是經非胃腸製劑給藥，縱然其口服的生物利用性可能極佳。其原因為用細胞抑制劑治療時，通常會伴隨某種程度的胃腸副作用，其特徵常為噁心、嘔吐及/或腹瀉，且因此通過口服給藥的有效治療會有危險。
這種情況也適用於式(I)的二氫喋啶酮且使得有必要製備胃腸外的輸注或注射的溶液。
現有技術EP 0219784和WO 01/78732描述了通過使用一種或多種生理上可接受的有機或無機酸來製備和穩定含環丙沙星(ciprofloxacin)的輸液的方法。EP A 0287926描述通過使用高純度的環丙沙星可極大減少顆粒形成的風險。EP 0143478 A1說明適於注射的穩定的順鉑(cisplatin)的鹽酸溶液的製備，其特別沒有其他添加劑。DE 197 03023公開了輸液的穩定性可通過使用具有矽氧烷化表面的玻璃容器而大大改善雜質微粒的形成。
本發明的目的是要提供符合治療需求的劑量範圍的式(I)的二氫喋啶酮的穩定的可輸注或可注射溶液。本發明的另一目的是該穩定的輸注或注射溶液不僅可作為即時使用的溶液並且還作為可進一步稀釋的濃縮物，所述稀釋使用常用於胃腸外給藥的溶液，例如等滲NaCl溶液、等滲葡萄糖溶液或林格(Ringer)乳酸鹽溶液進行，以可彈性配合劑量。

發明內容
出乎意料地發現含通式(I)的活性物質的貯存穩定的水性輸注或注射溶液，所述溶液含有其量足以溶解該活性物質並作為穩定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選其他適於非經腸胃給藥的製劑賦形劑，所述溶液可製成無顆粒並長期穩定，與各種情況下的活性物質的性質無關，特別與汙染的形態(contamination profile)無關。
本發明因此涉及貯存穩定的水性輸注或注射溶液，其含通式(I)的活性物質， 其中R1、R2其可相同或不同，代表氫或任選取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-員烷基橋，其可含有1至2個雜原子，R3代表氫或選自任選取代的C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基團，或選自任選取代的及/或橋連的C3-C12-環烷基、C3-C12-環烯基、C7-C12-多環烷基、C7-C12-多環烯基、C5-C12-螺環烷基、C3-C12-雜環烷基，其包含1至2個雜原子，及包含1至2個雜原子的C3-C12-雜環烯基中的基團，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可含1個雜原子，R4代表選自氫、-CN、羥基、-NR6R7和滷素的基團，或選自任選取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-鏈烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基(alkylsulphoxo)和C1-C6-烷基磺醯基(alkylsulphonyl)中的基團，L表示連接基團，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環烷基及含1或2個氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、茛菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基(sulphoxomorpholinyl)、4，4-二氧代硫嗎啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)，-NR8R9及氮雜環庚基的基團，R6、R7可相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基，和R8，R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，代表氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺醯基(arylsulphonyl)、C1-C4-烷基磺醯基(alkylsulphonyl)及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺醯基的基團，或其互變異構體、外消旋物、對映體、非對映體或任選為生理上有效的衍生物或代謝物，以及其量足以溶解活性物質並作為穩定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，以及任選的其他適用於胃腸外給藥的製劑賦形劑。
優選的貯存穩定溶液為含有式(I)的化合物的那些，其中R1至R4、R6和R7如前述定義，且L代表連接基團，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環烷基及含1或2個氮原子的雜芳基，n代表1，m代表1或2，R5代表經氮原子連結至L的基團，所述基團選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、R8-哌嗪基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基(sulphoxomorpholinyl)、4，4-二氧代硫嗎啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫嗎啉基，-NR8R9及氮雜環庚基，及R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，可為氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷基氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基-、C6-C14-芳基磺醯基-、C1-C4-烷基磺醯基-及C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺醯基-，任選為其互變異構體、外消旋物、對映體、非對映體和其混合物的形式，且任選為其藥理上可接受的酸加成鹽。
還優選含有式(I)化合物的貯存穩定的溶液，其中R1至R4、R6和R7如前述定義，和L代表連接基團，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環烷基及含1或2個氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表經碳原子連結至L的基團，其選自R8-哌啶基、R8R9-哌嗪基、R8-吡咯烷基、R8-哌嗪基羰基、R8-莨菪烷基(tropenyl)、R8-嗎啉基及R8-氮雜環庚基，
和R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，可為氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基及-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺醯基的基團，任選為其互變異構體、外消旋物、對映體、非對映體和其混合物的形式，且任選為其藥理上可接受的酸加成鹽。
特別優選的為含有式(I)的化合物的貯存穩定溶液，其中L、m、n和R3至R9如前述定義，且R1、R2其可相同或不同，代表選自氫、Me、Et和Pr中的基團，或R1和R2共同形成C2-C4-烷基橋，任選以其互變異構體、外消旋物、對映體、非對映體和混合物的形式，且任選為其藥理上可接受的酸加成鹽。
特別優選的為含有式(I)化合物的貯存穩定溶液，其中R1、R2、m、n和R5至R8如前述定義，且R3代表選自任選取代的C1-C10-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C6-雜環烷基和C6-C14-芳基中的基團，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可含有1至2個雜原子，和R4代表選自氫、OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、Cl、Br、O-炔丙基(propargyl)、O-丁炔基(butynyl)、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基(ethynyl)、丙炔基(propynyl)、丁炔基及烯丙基的基團，且L代表連接基團，其選自任選取代的苯基、苯甲基、環己基及支鏈C1-C6-烷基，
任選以其互變異構體、外消旋物、對映體、非對映體和其混合物的形式，且任選為其藥理上可接受的酸加成鹽。
本發明還涉及含有前述通式(I)的二氫蝶啶酮的貯存穩定溶液，該二氫蝶啶酮是選自下列通式(I)的二氫蝶啶酮

在各種情況下，表中所用的縮寫X1、X2、X3、X4和X5表示與表中所示的通式中的位置的連接，以代替對應的基團R1、R2、R3、R4和L-R5。
長期穩定性定義為在25℃/60％r.h.和30℃/70％r.h.之下貯存期為至少12個月，優選為在25℃/60％r.h.和30℃/70％r.h.之下為至少36個月。
根據本發明的輸注或注射溶液除了添加生理上可接受的酸或酸的混合物以外，並無增溶劑或有機助溶劑，特別是有機助溶劑。
優選的水性輸注或注射溶液為其中溶解的式(I)活性物質含量為在1ml的輸注或注射溶液中為0.1mg至10.0mg，特別是0.5至5mg的那些。
還優選水性輸注或注射溶液，其中一種或多種用於穩定貯存及稀釋的酸選自鹽酸、醋酸、羥基醋酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、丙酸、抗壞血酸、馬來酸、蘋果酸、穀氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸和乳酸，優選的為醋酸、鹽酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸和富馬酸，特別優選為鹽酸、檸檬酸和醋酸。
因pH相容性的原因，如

圖1所示，優選的水性輸注或注射溶液其生理上可接受的酸或酸的混合物與活性物質的摩爾比為最多3∶1，優選為1.25∶1至3∶1，特別優選為1.5∶1至3∶1，以確保pH為2.4以上。
優選本發明還涉及輸注或注射溶液，其每毫升水性溶液含有0.1mg至10.0mg活性物質，和基於1mol的活性物質至多3.0mol的鹽酸。鹽酸的量優選為1.25mol至3.0mol，特別是1.5至2.4mol。
本發明還涉及4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯醯胺的輸注或注射溶液，其含有1.6至2.0mol鹽酸每摩爾活性物質。
根據本發明的輸注或注射溶液還可加以修飾使其含有至多為10mg/ml的活性物質，及至多1摩爾鹽酸每摩爾的活性物質，以及一種或多種其他生理上可接受的酸(acid(s))，條件是酸的總量為至少1.25mol每摩爾活性物質，但不超過3.0mol每摩爾活性物質。
每摩爾活性物質所需的最小酸量取決於該活性物質的濃度，和所使用的酸，並因此而非定值。然而，其可通過描述於例如EP 0219784和WO01/78732中的簡單的測試而確定本發明的限定。
特別優選的水性輸注或注射溶液含有一種或多種其他選自下列的配製助劑絡合劑、結晶抑制劑、增稠劑、等滲劑、防腐劑、光保護劑及抗氧化劑。
合適的絡合劑為例如真性(genuine)及取代的環糊精、EDTA、白蛋白以及檸檬酸及其鹽和衍生物。
合適的結晶抑制劑為例如PVP、纖維素衍生物、藻酸鹽、泊洛沙姆(Poloxamer)和聚山梨醇酯。
合適的增稠劑為例如葡聚糖、甘油和可溶性纖維素衍生物，特別是羧甲基纖維素和其鹽，以及羥基烷基纖維素。
合適的等滲劑為例如NaCl、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖及甘油、優選為NaCl、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和甘油、特別優選為NaCl、甘露醇和葡萄糖。
合適的防腐劑為例如對-羥基苯甲酸、苄醇、山梨酸和苯甲酸的酯類。
合適的光保護劑為例如對-羥基苯甲酸的衍生物以及肉桂酸及其衍生物。
合適的抗氧化劑為例如抗壞血酸及其鹽。
還特別優選的水性輸注或注射溶液為其中輸注或注射溶液的同滲質量摩爾濃度(osmolality)為200-600mOsmol/kg，優選為260-350mOsmol/kg。其可使用等滲劑，例如，NaCl、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖和甘油或上述物質的混合物製備。優選的輸注或注射溶液為其中除了活性物質、水、酸(acid(s))及其他配製助劑以外，還含有一定量的NaCl或其他等滲劑以使其溶液具有與人類或動物體的組織液等滲或稍微低滲或高滲的溶液。
最優選的水性輸注或注射溶液的pH範圍為2.4至5.3，優選為3.5至5.0，特別優選為3.9至4.5。
根據本發明的輸注或注射溶液還適於用標準市售的用於補充電解質而無碳水化合物的輸注或注射載體溶液進行稀釋，所述載體溶液例如等滲NaCl溶液、等滲葡萄糖溶液、Ringer乳酸鹽溶液等(Rote List 2004，Verzeichnis des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V.，[Directory of Drug Products of the Members of the Federal Association of thePharmaceutical Industry]，Editio Cantor，Aulendorf/Württ.，主分類52.1和52.2.1)以達到所要求的濃度或劑量使之不具任何物理或化學的不兼容性。
還最優選的水性輸注或注射溶液為含有1.25至3.0mol，優選為1.5至2.4mol鹽酸每摩爾活性物質，基於100ml的輸注或注射溶液含0.75至1.2gNaCl，優選為0.85至0.95g NaCl，且同滲質量摩爾濃度為260至350mOsmol/kg且pH為3.5至5.0。
本發明還涉及凍乾物、濃縮物及懸浮液，其通過添加水可產生根據本發明的水性輸注或注射溶液之一。
本發明還涉及用作具有抗增殖活性的藥物組合物的根據本發明的輸注或注射溶液。
本發明還涉及根據本發明的輸注或注射用溶液在製備用以治療腫瘤疾病、感染、炎症和自身免疫疾病的藥物中的用途。
本發明還涉及用以治療及/或預防腫瘤疾病、感染、炎症和自身免疫疾病，優選為腫瘤疾病的方法，其中對患者給藥有效量的根據本發明的輸注或注射溶液。
本發明還涉及根據本發明的輸注或注射溶液的用途，其劑量範圍相當於0.1至50mg活性物質/kg體重，優選為0.5至25mg活性物質/kg體重。
根據本發明的輸注或注射溶液可貯存於適當的用於胃腸外製劑的玻璃容器或軟塑料(flexible plastic)容器內，優選為非PVC材料，例如聚烯烴基製品，其可移出的體積為20至1000ml，優選為50至500ml。該容器可設計成對根據本發明的輸注或注射溶液提供特殊保護，例如保護其避免光或氧。基本包裝的特殊表面處理(例如玻璃容器表面的(烘烤)矽烷化)以改善根據本發明的輸注或注射用溶液的穩定性，既不是必需的也不是有害的。軟塑料容器可含有另外的保護，例如以鋁箔包裝的形式。
根據本發明的輸注或注射溶液適於最終消毒，例如以加壓蒸氣，並因而可以特殊經濟方式無菌且無熱源地製備，並具有具有高度的產品安全性(低汙染風險)。
根據本發明的輸注或注射溶液可根據文獻中已知的水性液體製劑的製備方法進行製備。
因此，本發明涉及用於製備根據本發明的輸注或注射溶液的方法，所述輸注或注射溶液每毫升含0.1至10mg式(I)的活性物質的。該方法的中將適當量的活性物質，任選以其鹽的形式，和陰離子性抗衡離子、水合物或鹽的水合物，或這些鹽/水合物的混合物，以及相對於精確的[需要量]過量的生理上可接受的酸或酸的混合物混合，以溶解活性物質或其鹽或水合物並防止物理上的不穩定性，其他配製賦形劑(formulating excipients)可任選添加，並用水(注射用)製成製品，從而得到每亳升輸注或注射溶液含0.1至10mg活性物質的濃度範圍。
製備輸注或注射溶液時，也要注意該溶液要具有上述關於pH、酸量和同滲質量摩爾濃度的性質。如果使用鹽，最好使用酸，所述酸的陰離子相當於該活性物質的鹽或鹽水合物的陰離子。
活性物質或其鹽或水合物任選懸浮於水中，且每摩爾活性物質至多加入3.0摩爾的生理上可接受的酸或酸的混合物，優選為鹽酸。
最後，加入其他賦形劑，特別是等滲劑，優選為NaCl，其還可任選在以水調節至所需的活性物質濃度之前通過在配製混合物內形成中和反應而進行。
根據本發明的輸注或注射溶液的pH值可用(生理上)可接受的酸及/或鹼，特別是NaOH調整至上述指定的pH值。
要加速製備過程，特別是溶解固態成份，可將溶液全部或部分稍稍加熱，優選加熱到20℃至80℃之間的溫度。
根據本發明的溶液可通過濃縮溶液特別經濟地製備。將製劑所需用量的活性物質與大多數(＞90％)的生理上可接受的酸或酸的混合物混合，並任選稍微加熱及/或加入少量的水以進行溶解。再將此濃縮液以水稀釋，再加入其他配製賦形劑，並最後以剩餘的酸或水調整至額定重量。
溶液製備後，將其經0.2μm膜或深濾器過濾，雖然其最後用加壓蒸氣最終滅菌以去除任何可能存在的顆粒及/或熱源。
適當過濾方法的細節可於現有技術中得知(M.J.Groves，ParenteralTechnology Manual，Interpharm Press Inc.，第二版，1988)。顆粒數受限於調控規格並經濟上合適的，例如每包裝6000個顆粒≥10μm及600個顆粒≥25μm(包裝≤100mL)或每毫升25個顆粒≥10μm及3個顆粒≥25μm(包裝＞100mL)、USP 27788。
本發明的溶液具有優良的貯存穩定性，其既不受限於可視或次可視範圍的顆粒數，也不受限於活性物質的分解反應。
本發明的溶液對於活性物質的藥物動力學特性具有足夠的局部相容性(local compatibility)，並無溶血性。
本發明的輸注或注射溶液是以下列實施例進行說明。這些實施例僅用於說明並不視為限制。
圖1表明即用(ready-to-use)溶液的pH對酸/酸的混合物與活性物質的摩爾比的關係性，這裡的活性物質為4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯醯胺(表1的示例46)。
為了要改善靜脈內輸注/注射的局部相容性，根據本發明的輸注或注射溶液中的酸(類)對活性物質的最大摩爾比限定為最高3∶1，以確保其pH在2.4以上。
實施方式輸注或注射的胃腸外溶液的實施例縮寫WFI代表注射用水。
在下列通用實施例1中，活性物質為上文說明的通式(I)的二氫蝶啶酮之一。
通用的實施例1

下列實施例中，活性物質為4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯醯胺(表1的實施例46)。
實施例2 實施例3


實施例4 實施例5


實施例6 實施例7


實施例8 實施例9


實施例10實施例11


下列實施例中，活性物質為N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯醯胺(表1的實施例110)。
實施例12實施例13


實施例14實施例15


實施例16實施例17


根據本發明的化合物可按以下描述的合成方法A進行製備，因此通式(A1)至(A9)的取代基具有上述的含義。這方法是作為說明本發明而不使之受限於其內容。
方法A步驟1A將式(A1)的化合物與式(A2)的化合物反應得到式(A3)的化合物(圖示1A)。此反應可根據WO 00/43369或WO 00/43372加以實施。化合物(A1)是可市售取得，例如購自City Chemical LLC，139 Allings Crossing Road，West Haven，CT，06516，USA。化合物(A2)的製備可通過文獻中得知的方法，例如得自(a)F.Effenberger，U.Burkhart，J.Willfahrt Liebigs Ann.Chem.1986，314-333，(b)T.Fukuyama，C.-K.Jow、M.Cheung，Tetrahedron Lett.1995，36，6373-6374，(c)R.K.Olsen，J.Org.Chem.1970，35，1912-1915，(d)F.E.Dutton，B.H.Byung Tetrahedron Lett.1998，30，5313-5316；(e)J.M.Ranajuhi，M.M.Joullie Synth.Commun.1996，26，1379-1384。
圖示1A 於步驟1A中，將1當量的化合物(A1)和1至1.5當量，優選為1.1當量的鹼，優選為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、碳酸鈣，最優選為碳酸鉀在任選與水混合的稀釋劑中攪拌，所述稀釋劑例如丙酮、四氫呋喃、乙醚、環己烷、石油醚或二噁烷，優選為環己烷或乙醚。
於0至15℃，優選為5至10℃的溫度下，逐滴加入溶於有機溶劑中的1當量的式(A2)的胺基酸，所述有機溶劑例如丙酮、四氫呋喃、乙醚、環己烷或二噁烷。將該反應混合物於攪拌之下加熱至18℃至30℃，優選約22℃，並再攪拌10至24小時，優選約12小時。然後將稀釋劑蒸餾除去，將殘留物與水合併並用有機溶劑萃取該混合物二至三次，所述有機溶劑例如乙醚或乙酸乙酯，優選為乙酸乙酯。將合併的有機萃取物乾燥並將溶劑蒸餾除去。該殘留物(化合物A3)可不經任何事先純化直接使用於步驟2中。
步驟2A將步驟1A所得的化合物(A3)於硝基處還原並環化成式(A4)的化合物(圖示2A)。
圖示2A 於步驟2A中，將1當量的硝基化合物(A3)溶於酸中，優選冰醋酸、甲酸或鹽酸，更優選冰醋酸，並加熱至50至70℃，優選約60℃。然後加入還原劑，例如鋅、錫或鐵，優選為鐵屑，直至該放熱反應完成為止，並將該混合物於100至125℃之下，優選約117℃之下攪拌0.2至2小時。冷卻至環境溫度以後，將鐵鹽濾除並將溶劑蒸餾除去。使殘留物溶於溶劑或溶劑混合物中，例如乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇9/1和半飽和的NaCl溶液中並經例如硅藻土過濾。將有機相干燥並蒸發。殘留物(化合物(A4))可通過色譜法或通過結晶法加以純化，或作為合成步驟3A的粗產物使用。
步驟3A如示3A所示，步驟2A中獲得的化合物(A4)可通過如圖示3A的親電子性取代反應而形成式(A5)的化合物。
圖示3A
在步驟3A中，將1當量的式(A4)的醯胺溶於有機溶劑中，並冷卻至約-5至5℃，優選0℃，所述有機溶劑如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，優選二甲基乙醯胺。
然後加入0.9至1.3當量的氫化鈉和0.9至1.3當量的甲基化試劑，例如碘甲烷。將該反應於約0至10℃，優選為約5℃之下攪拌0.1-3小時，優選為約1小時，並可任選於此溫度下再靜置12小時。將該反應混合物倒至冰水中並分離沉澱物。殘留物(化合物(A5))可通過色譜法，優選在矽膠上或通過結晶法純化，或在合成步驟4A中作為粗產物使用。
步驟4A可根據得知於文獻例如(a)M.P.V.Boarland，J.F.W.McOmie J.Chem.Soc.1951，1218-1221或(b)F.H.S.Curd，F.C.Rose J.Chem.Soc.1946，343-348的方法4.1A，或得知於例如(a)Banks J.Am.Chem.Soc.1944，66，1131，(b)Ghosh和Dolly J.Indian Chem.Soc.1981，58，512-513或(c)N.P.Reddy和M.Tanaka Tetrahedron Lett.1997，38，4807-4810的方法4.2A的方法，將步驟3A中得到的化合物(A5)胺化以生成式(A9)的化合物(圖示4A)。
圖示4A
例如在方法4.1A中，將1當量的化合物(A5)和1至3當量，優選約2當量的化合物(A6)不加溶劑或在有機溶劑，例如環丁碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸或二噁烷，優選為環丁碸中，在100至220℃，優選約160℃下加熱0.1至4小時，優選為1小時。冷卻之後，通過加入有機溶劑或溶劑混合物，例如乙醚/甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚，優選為乙醚/甲醇9/1，將產物(A9)結晶或通過色譜法純化。
例如在方法4.2A中，將1當量的化合物(A5)和1至3當量的化合物(A6)與酸，例如1-10當量的10-38％鹽酸及/或醇，例如乙醇、丙醇、丁醇，優選為乙醇，於回流溫度下攪拌1至48小時，優選約5小時。
將沉澱的產物(A9)濾出並任選用水洗滌，乾燥並從適當的有機溶劑中結晶出來。
例如於方法4.3A中，將1當量的化合物(A5)和1至3當量的化合物(A7)溶於溶劑中，所述溶劑例如甲苯或二噁烷，並與膦配體，例如2，2』-雙-(二苯基膦基)-1，1』-聯萘和鈀催化劑，例如三(二亞苄基-丙酮)-合二鈀(0)和鹼，例如碳酸銫混合，並回流1-24小時，優選17小時。將反應混合物於例如矽膠上純化並將產物(A8)自溶液中分離或通過適當的結晶獲得。
將產物(A8)溶於適當的溶劑中，例如二噁烷中並與酸例如半濃(semiconcentrated)鹽酸以例如溶劑與酸的比例3∶1混合。再將該混合物回流1-48小時，例如12小時並將生成的沉澱物分離。如需要用結晶法將該產物(A9)純化。
步驟5A圖示5A 例如將1當量的化合物(A9)用1當量的活化劑，例如O-苯並三唑基-N，N，N』，N』-四甲基脲輸(tetramethyluronium)四氟硼酸酯(TBTU)和鹼，例如約1.5當量二異丙基乙胺(DIPEA)溶解，所述二異丙基乙胺溶於有機稀釋劑，例如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙醯胺，優選為二氯甲烷或二甲基甲醯胺。加入1當量的胺(A10)之後，將該反應混合物於20℃至100℃之下攪拌0.1至24小時，優選約2小時。通過例如結晶或色譜純化得到式(A11)的產物。
通式(I)的化合物可類似下列合成實施例合成。然而這些實施例僅作為進一步說明本發明方法的實例，而非將本發明限定於其主題內。
一些用以合成該化合物的中間體化合物的製備也在下文中加以說明。
酸的製備為了合成實施例94和實施例95的化合物，首先如下文的說明製備中間化合物Z1。
將50.0g(0.48mol)的D-丙氨酸甲酯xHCl和49.1g(0.50mol)環己酮置於300mL二氯甲烷中並再與41.0g(0.50mol)醋酸鈉和159.0g(0.75mol)三乙醯氧基硼氫化鈉混合。將該混合物攪拌過夜並再加入300mL的10％碳酸氫鈉溶液。以二氯甲烷萃取水相。合併的有機相以10％碳酸氫鈉溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量72.5g的化合物Z1a(澄清液體)將72.5g的化合物Z1a置於500mL水中並加入溶於500mL乙醚的76.6g(0.39mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶。於-5℃之下，逐滴加入100mL的10％碳酸氫鉀溶液。將該混合物於-5℃之下攪拌3小時並於環境溫度之下再攪拌12小時。將有機相分離，經Na2SO4乾燥。於蒸發時結晶出產物。
產量48.0g的化合物Z1b(黃色結晶)將48.0g的化合物Z1b溶於350mL冰醋酸並加熱至60℃。將溫度升至105℃的同時，加入47.5g鐵粉。將該反應混合物於80℃之下攪拌3小時，再趁熱經纖維素過濾，然後蒸發。將殘留物於水和乙酸乙酯中攪拌，抽濾並以乙酸乙酯洗滌淺灰色的沉澱物。以稀氨水和水洗滌濾液，將有機相經Na2SO4乾燥、經活性碳過濾，然後蒸發。又得到一些淺灰色的固體。
產量29.5g的化合物Z1c(淺灰色結晶)將32.1g的化合物Z1c置於300mL二甲基乙醯胺中並與13mL(0.2mol)碘甲烷混合。於-5℃之下，將6.4g(0.16mol)氫化鈉以60％於礦物油中的分散體形式分批加入。2小時之後，將反應混合物倒至800mL冰水中。將所生成的沉澱物抽濾並以石油醚洗滌。
產量33.0g的化合物Z1d(米色結晶)將4.0g的化合物Z1d和2.3g(15mmol)的4-氨基-3-甲基苯甲酸懸浮於50mL乙醇和120mL水中，與2mL濃鹽酸混合併回流48小時。將冷卻所形成的沉澱物抽濾並以水、乙醇和乙醚洗滌。
產量2.9g的化合物Z1(無色結晶)為了合成實施例188和實施例203的化合物，首先如下述說明製備中間化合物Z2。
將128.2g(0.83mol)D-丙氨酸乙酯xHCl和71.5g(0.85mol)環戊酮的1500mL二氯甲烷溶液與70.1g(0.85mol)醋酸鈉和265.6g(1.25mol)三乙醯氧基硼氫化鈉混合。將該反應混合物攪拌12小時然後倒至1.5L的10％碳酸氫鈉溶液內。以二氯甲烷萃取水相。使合併的有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量143.4g的化合物Z2a(無色油狀物)
將66.0g的化合物Z2a置於500mL水中並與溶於500mL乙醚中的85.0g(0.44mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合。於-5℃下，逐滴加入100mL的10％碳酸氫鉀溶液並將該反應混合物於環境溫度之下攪拌48小時。以乙醚萃取水相，使合併的有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。暗紅色固體與石油醚一起攪拌並抽濾。
產量88.0g的化合物Z2b(黃色結晶)將88.0g的化合物Z2b溶於1000mL冰醋酸中並於60℃下分批加入85g鐵粉，同時溫度升至110℃。將該混合物於60℃下攪拌1小時，再趁熱經纖維素抽濾，然後蒸發。將該褐色固體與700mL水一起攪拌並抽濾。
產量53.3g的化合物Z2c(淺棕色結晶)將53.3g的化合物Z2c溶於300mL二甲基乙醯胺中並與13mL(0.21mol)碘甲烷混合。於-5℃下，將5.0g(0.21mol)氫化鈉以60％於礦物油中的分散體形式分批加入。12小時之後，將反應混合物倒至1000mL冰水中並將所生成的沉澱物抽濾。
產量40.0g的化合物Z2d(無色結晶)將4.0g的化合物Z2d和2.8g(16mmol)的4-氨基-3-氯苯甲酸懸浮於25mL乙醇和60mL水中，與3mL濃鹽酸混合併回流43小時。將冷卻時所生成的沉澱物抽濾並用水、乙醇和乙醚洗滌。
產量0.9g的化合物Z2(無色結晶)為了合成實施例19、21、22、23、45、55、58、116、128、131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、166和187的化合物，首先如下文的說明製備中間化合物Z3。
將54.0g(0.52mol)D-2-氨基丁酸懸浮於540mL甲醇中並與132g(1.1mol)亞硫醯氯慢慢混合，同時以冰冷卻。將該混合物回流1.5小時，然後蒸發。將剩餘的油與540mL的叔丁基甲基醚混合，並將所得的無色結晶抽濾。
產量78.8g的化合物Z3a(無色結晶)將74.2g的化合物Z3a和43.5mL(0.49mol)環戊酮溶於800mL二氯甲烷中。於0℃下加入40.0g(0.49mol)醋酸鈉和150.0g(0.71mol)三乙醯氧基硼氫化鈉之後，將該混合物於環境溫度之下攪拌12小時並然後加入500mL的20％碳酸氫鈉溶液。以二氯甲烷萃取水相。以水洗滌合併的有機相，經MgSO4乾燥並加以蒸發。
產量85.8g的化合物Z3b(淡黃色油狀物)將40.0g的化合物Z3b和30.0g(0.22mol)碳酸鉀懸浮於600mL丙酮中並與溶於200mL丙酮的45.0g(0.23mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合，同時以冰冷卻。12小時之後，加入另外5.0g的2，4-二氯-5-硝基嘧啶並將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物蒸發，溶解於800mL乙酸乙酯和600mL水中並以乙酸乙酯萃取水相。以水洗滌合併的有機相，經MgSO4乾燥並蒸發。
產量75.0g的化合物Z3c(褐色油狀物)將100g的化合物Z3c溶於650mL冰醋酸中並於70℃下分批加入20g鐵粉。將該混合物於70℃下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌1.5小時，再趁熱經硅藻土過濾。將該反應混合物蒸發，溶於甲醇/二氯甲烷中，加於矽膠上並以乙酸乙酯進行Soxhlet提取來純化。去除溶劑並將殘留物與甲醇一起攪拌。
產量30.0g的化合物Z3d(淺棕色結晶)將25.0g的化合物Z3d和6.5mL(0.1mol)碘甲烷置於250mL二甲基乙醯胺中並於-10℃下加入以60％於礦物油中的分散體形式的3.8g(0.95mol)氫化鈉。將該混合物於0℃攪拌20分鐘，再於環境溫度之下攪拌30分鐘並最後加入冰。將該反應混合物蒸發並與300mL水混合。將所生成的沉澱物抽濾並以石油醚洗滌。
產量23.0g的化合物Z3e(無色固體)將6.0g的化合物Z3e和5.1g(31mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸懸浮於90mL乙醇和350mL水中，與3.5mL濃鹽酸混合併回流48小時。將該反應混合物蒸發，將殘留物與甲醇/乙醚一起攪拌並將所生成的沉澱物抽濾。
產量6.3g的化合物Z3(淺米色結晶)為了合成實施例81、82、93及137的化合物，首先如下文的說明製備中間化合物Z4。
將25.0g(0.19mol)1-氨基環丙烷-1-羧酸乙酯xHCl和16.8g(0.20mol)環戊酮溶於300mL二氯甲烷中並與16.4g(0.20mol)醋酸鈉和61.7g(0.29mol)三乙醯氧基硼氫化鈉混合。將該混合物攪拌過夜並再將該反應混合物倒至400mL的10％碳酸氫鈉溶液中。以二氯甲烷萃取水相。使合併的有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量34.5g的化合物Z4a(無色油)將溶於350mL乙醚的42.5g(0.22mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶加至於34.5g的化合物Z4a在350mL水中的混合物中。在-5℃下，將混合物與80mL的10％碳酸氫鉀溶液混合併將該混合物於環境溫度下攪拌過夜。以乙醚萃取水相。使合併的有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量53.8g的化合物Z4b(褐色油狀物)將20.1g的化合物Z4b溶於200mL冰醋酸中並於60℃下分批加入19.1g鐵粉，同時溫度升至100℃。將該混合物於60℃下攪拌3小時，再通過纖維素抽濾並蒸發。在水和乙酸乙酯中攪拌殘留物並將該黃色沉澱抽濾。以稀氨水和水洗滌濾液，將有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。加入乙醚之後，結晶出產物。
產量4.0g的化合物Z4c(黃色結晶)將7.8g的化合物Z4c和2.6mL(0.04mol)碘甲烷溶於100mL二甲基乙醯胺中並於-5℃下分批加入以60％於礦物油中的分散體形式的1.5g(0.04mol)氫化鈉。經2小時之後，將反應混合物倒至冰水中並將所生成的沉澱物抽濾。
產量7.5g的化合物Z4d(淺棕色結晶)將3.0g的化合物Z4d和1.9g(11mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸懸浮於40mL乙醇和80mL水中，與2mL濃鹽酸混合併回流20小時。然後加入另外0.5g的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸並將該混合物回流48小時。將冷卻時產生的沉澱物抽濾並用水、乙醇和乙醚洗滌。
產量2.1g的化合物Z4(無色結晶)為了合成實施例162、43、53、161、202、211、215和212的化合物，首先如下文的說明製備中間化合物Z5。
將73.4mL(0.5mol)的2-溴異丁酸乙酯、87.1mL(0.75mol)3-甲基-1-丁胺、82.5g(0.6mol)碘化鈉和76.0g(0.6mol)碳酸鉀於1000mL乙酸乙酯中的混合物回流3天。濾除存在的任何鹽並將濾液蒸發。
產量97.0g的化合物Z5a(紅色油狀物)將49.0g(0.25mol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶和38.3g(0.28mol)碳酸鉀懸浮於500mL丙酮中並於0℃下與溶於375mL丙酮的93.0g的化合物Z5a混合。將該反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，過濾並蒸發。用水洗滌溶於乙酸乙酯中的殘留物並將有機相經MgSO4乾燥並蒸發。
產量102.7g的化合物Z5b(褐色油狀物)將22.7g的化合物Z5b溶於350mL冰醋酸中並於60℃下分批加入17.4g鐵粉。加完之後，將該混合物回流0.5小時，趁熱過濾並蒸發。將殘留物溶解於200mL二氯甲烷/甲醇(9∶1)中並用氯化鈉溶液洗滌。將有機相通過硅藻土抽濾，經MgSO4乾燥，蒸發並以柱色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/環己烷1∶1)。
產量1.9g的化合物Z5c(無色結晶)將1.9g的化合物Z5c溶於32mL二甲基乙醯胺中並在用冰冷卻的同時與呈60％分散於礦物油的0.3g(7mmol)氫化鈉混合。10分鐘後加入0.5mL(7mmol)的碘甲烷並將該混合物於環境溫度下攪拌3小時。將該反應混合物蒸發並與水混合。將所生成的沉澱物抽濾並以石油醚洗滌。
產量1.6g的化合物Z5d(無色結晶)將14.0g的化合物Z5d和10.0g(0.06mol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸懸浮於200mL二噁烷和80mL水中，與10mL濃鹽酸混合併回流40小時。將冷卻時生成的沉澱物抽濾並以水、二噁烷和乙醚洗滌。
產量13.9g的化合物Z5(無色結晶)為了合成實施例88、194、229和89的化合物，首先如下文的說明製備中間化合物Z6。
將6.0g(0.06mol)L-2-氨基丁酸置於80mL的0.5M硫酸中並於0℃下與溶於15mL水中的5.5g(0.08mol)亞硝酸鈉混合。將反應混合物於0℃下攪拌22小時，與硫酸銨混合併過濾。將濾液以乙醚萃取並將合併的有機相經MgSO4乾燥並蒸發。
產量6.0g的化合物Z6a(黃色油狀物)用冰冷卻的同時，將200mL甲醇相繼與65.0mL(0.89mol)亞硫醯氯和76.0g的化合物Z6a於50mL甲醇中混合。將所得混合物於0℃下攪拌1小時並於環境溫度下攪拌2小時並再於0℃下，以真空去除甲醇和剩下的亞硫醯氯。
產量40.0g的化合物Z6b(黃色油狀物)將30.0mL(0.17mol)三氟甲磺酸酐置於150mL二氯甲烷中並於以冰冷卻的同時，於一小時內加入20.0g的化合物Z6b和14.0mL(0.17mol)吡啶於50mL二氯甲烷中的溶液。將該混合物於環境溫度下攪拌2小時，將所生成的所有鹽抽濾並再用以100mL水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥並蒸發。
產量42.0g的化合物Z6c(淡黃色油狀物)將於200mL二氯甲烷中的42.0g的化合物Z6c於一小時內，在用冰冷卻的同時逐滴加至15.5mL(0.17mol)苯胺和24.0mL(0.17mol)三乙胺的400mL二氯甲烷的溶液中。將該混合物於環境溫度下攪拌1小時並於35℃下再攪拌2小時。以水洗滌該反應混合物，經MgSO4乾燥並蒸發。將所剩的殘留物經蒸餾純化(95-100℃、1*10-3毫巴)。
產量14.0g的化合物Z6d(無色油狀物)將14.0g的化合物Z6d和16.0g(0.1mol)碳酸鉀懸浮於100mL丙酮中並於10℃下與16.0g(0.08mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶混合。將該混合物於40℃下攪拌4小時，將生成的所有鹽抽濾並將濾液蒸發。殘留物溶於300mL乙酸乙酯中並用水洗滌。有機相經MgSO4乾燥並蒸發。
產量31.0g的化合物Z6e(褐色油狀物)將31.0g的化合物Z6e溶於200mL冰醋酸中並於60℃分批加入10g鐵粉，同時溫度升至85℃。將該混合物於60℃下再攪拌1小時，經硅藻土過濾並蒸發。殘留物用甲醇提取。
產量4.5g的化合物Z6f(褐色結晶)將於礦物油中的60％分散體形式的0.6g(16mmol)的氫化鈉於-20℃下分批加至4.5g的化合物Z6f和1.0mL(16mmol)碘甲烷於100mL二甲基乙醯胺中的混合物中。1小時之後，將該反應混合物與50mL水混合併蒸發。將殘留物與200mL水一起攪拌，並將沉澱物抽濾並用石油醚洗滌。
產量4.5g的化合物Z6g(無色結晶)將1.5g的化合物Z6g和1.4g(8mmol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的30mL甲苯的懸浮液與0.4g(0.6mmol)的2，2』-雙-(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(binaphthyl)、0.23g(0.3mmol)三(二亞苄基丙酮)-合二鈀(0)和7.0g(21mmol)碳酸銫混合併回流17小時。將該反應混合物加於矽膠上並以柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇9∶1)。
產量1.7g的化合物Z6h(黃色結晶)將1.7g的化合物Z6h溶於50mL二噁烷中，與15mL半濃鹽酸混合併回流12小時。冷卻之後將所生成的沉澱物抽濾。
產量1.1g的化合物Z6(無色固體)為了合成實施例26、20、32、56、101、112及209的化合物，首先如下文說明製備中間化合物Z7。
將50.0g(0.36mol)的D-丙氨酸甲酯xHCl懸浮於500mL二氯甲烷和35mL丙酮中並與30.0g(0.37mol)醋酸鈉和80.0g(0.38mol)三乙醯氧基硼氫化鈉混合。將該混合物攪拌12小時並再倒至400mL 10％碳酸氫鈉溶液中。使有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量51.0g的化合物Z7a(黃色油狀物)
將51.0g的化合物Z7a在450mL水中的懸浮液與450mL乙醚中的80.0g(0.41mol)2，4-二氯-5-硝基吡啶混合。於-5℃下，逐滴加入100mL的10％碳酸氫鉀溶液。將反應混合物攪拌3小時，使有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。
產量74g的化合物Z7b(黃色油狀物)將18.6g的化合物Z7b溶於200mL冰醋酸中並於60℃下，分批加入20.0g的鐵粉。將該混合物於60℃下攪拌2小時，然後經纖維素抽濾。將殘留物溶於乙酸乙酯中並用水和濃氨水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。使殘留物自乙醚中結晶。
產量9.8g的化合物Z7c(無色結晶)將17.0g的化合物Z7c和7mL(0.1mol)碘甲烷溶於200mL二甲基乙醯胺中並於-5℃下與於礦物油中的60％分散體形式的4.0g(0.1mol)氫化鈉混合。將該反應混合物攪拌30分鐘並然後倒至300mL冰水中。將所生成的沉澱物抽濾並用石油醚萃取。
產量14.8g的化合物Z7d(米色結晶)將0.9g的化合物Z7d和1.5g(9mmol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸在210℃加熱30分鐘。冷卻之後，殘留物與乙酸乙酯一起攪拌並將所得的沉澱物抽濾。
產量1.2g的化合物Z7(灰色結晶)下列酸類能通過例如類似於上述的合成方法製備。

氨基組分L-R5的合成下列胺，1，1-二甲基-2-二甲基氨基-1-基-乙胺和1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙胺可如下獲得 根據下列參考文獻可製備所述化合物(a)S.Schuetz等人，Arzneimittel-Forschung 1971，21，739-763，(b)V.M.Belikov等人，Tetrahedron1970，26，1199-1216和(c)E.B.Butler和McMillan J.Amer.Chem.Soc.1950，72，2978。
其他胺能用改進的上述文獻中的方法製備如下。
1，1-二甲基-2-嗎啉-1-基-乙胺。
取8.7mL嗎啉和9.3mL 2-硝基丙烷，並以冰冷卻反應，慢慢逐滴加入7.5mL甲醛(37％)和4mL的0.5mol/L NaOH溶液(＜10℃)。再將該混合物於25℃下攪拌1小時並於50℃攪拌1小時。用水和乙醚處理該溶液並用乙醚萃取水相3次。使合併的有機相經NaSO4乾燥並與二噁烷中的HCl(4mol/l)混合，將所生成的沉澱物抽濾。產量21.7g白色粉末。
將5g的白色粉末溶於80mL甲醇中並加入2g RaNi，於35℃和50psi下以氫處理40分鐘。得到3.6g的1，1-二甲基-2-嗎啉-1-基-乙胺。
下列的胺能類似製備。
1，1-二甲基-N-甲基哌嗪-1-基-乙胺 1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙胺 1，3-二嗎啉-2-氨基-丙烷 將5g由Messrs.Aldrich得到的1，3-二嗎啉-2-硝基丙烷溶於80mL甲醇中並加入2g RaNi，於30℃和50psi下以氫處理5.5小時。這獲得4.2g的1，3-二嗎啉-2-氨基-丙烷。
4-氨基苄基嗎啉 此胺的製備如下列參考文獻所述S.Mitsuru等人，J.Med.Chem.2000，43，2049-2063。
4-氨基-1-四氫-4H-吡喃-4-基-哌啶 將20g(100mmol)的4-叔丁氧羰基-氨基哌啶溶於250mL CH2Cl2中並於室溫下與10g(100mmol)四氫-4H-吡喃-4-酮和42g(200mmol)NaBH(OAc)3一起攪拌12小時。加入水和碳酸鉀，將有機相分離出來，乾燥並於真空中將溶劑蒸出。將殘留物溶於200mL CH2Cl2中並於室溫下與100mL三氟醋酸一起攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物溶解於CHCl3處理並再次蒸發，然後溶於丙酮中並用HCl乙醚溶液將鹽酸鹽沉澱。產量14.3g(56％)。
順式-和反式-4-嗎啉代-環己胺 聯苄基(dibenzyl)-4-嗎啉代-環己胺將3.9g(30mmol)4-聯苄基環己酮(dibenzylcyclohexanone)溶於100mLCH2Cl2中並於室溫下與3.9g(45mmol)嗎啉和9.5g(45mmol)NaBH(OAc)3一起攪拌12小時。然後加入水和碳酸鉀，分離有機相，將其乾燥並於真空中將溶劑去除。此殘留物經矽膠柱純化(約20mL矽膠；約500mL乙酸乙酯90/甲醇10+1％濃氨水)。將合適的級分於真空中蒸發。產量6.6g(60％)順式-異構體和2g(18％)反式-異構體。
或者可通過系列方法製備反式-聯苄基-4-嗎啉代-環己胺。
將33g(112mmol)4-聯苄基環己酮溶於300mL MeOH中，與17.4g(250mmol)鹽酸羥胺混合併於60℃下攪拌4小時。將溶劑真空蒸發，與500mL水和50g碳酸鉀混合併用300mL二氯甲烷萃取兩次。將有機相干燥，於真空中蒸發，將殘留物自石油醚中結晶，溶於1.5L EtOH中並加熱至70℃。分批加入166g鈉並將該混合物回流至鈉溶解為止。於真空中將溶劑去除，將殘留物與100mL水混合併以400mL乙醚萃取兩次。用水洗滌有機相，乾燥並於真空中蒸發並使用柱(大約1.5L矽膠；大約2L乙酸乙酯80/甲醇20+2％濃氨水)分離該反式-異構體。產量12.6g(41.2％)。
將6.8g(23mmol)反式-1-氨基-4-聯苄基氨基環己烷溶於90mL DMF中並於100℃下與5mL(42mmol)的2，2』-二氯乙基乙醚和5g碳酸鉀一起攪拌8小時。冷卻之後，加入30mL水，將沉澱的結晶抽濾並通過短柱純化(大約20mL矽膠、大約100mL乙酸乙酯)。使殘留物自甲醇和濃HCl中以二鹽酸鹽的形式結晶。產量7.3g(72.4％)。
反式-4-嗎啉代-環己胺將7.2g(16.4mmol)的反式-聯苄基-4-嗎啉代-環己胺溶於100mL的MeOH中並於30-50℃下，於1.4g Pd/C(10％)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HCl中結晶。產量3.9g(93％)。
順式-異構體可以通過類似的方法製備。
順式-和反式-4-哌啶子基(piperidino)-環己胺 反式-聯苄基-4-哌啶子基-環己胺將2.0g(6.8mmol)反式-1-氨基-4-聯苄基氨基環己烷(參見實施例2)溶於50mL DMF中並於室溫下與1.6g(7mmol)1，5-二溴丙烷和2g碳酸鉀攪拌48小時。將該混合物冷卻，與水混合，用100mL二氯甲烷萃取兩次，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物經柱(大約100mL矽膠、大約500mL乙酸乙酯80/甲醇20+1％濃氨水)純化。將需要的部分於真空中蒸發並自石油醚中結晶。產量1.2g(49％)。
反式-4-哌啶子基-環己胺將1.7g(4.8mmol)的反式-聯苄基-4-哌啶子基-環己胺溶於35mL的MeOH並於20℃下，在350mg的Pd/C(10％)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HCl中結晶。產量1.1g(78％)。
順式-異構體可以通過類似的方法製備。
順式-和反式-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-環己胺 將4.1g(25.3mmol)4-聯苄基環己酮溶於50mL二氯甲烷中並於室溫下與7.4g(25.3mmol)N-苯基哌嗪和7.4g(35mmol)NaBH(OAc)3一起攪拌12小時。然後加入水和碳酸鉀，分離有機相，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物經矽膠柱(乙酸乙酯80/甲醇20+0.5％濃氨水)純化。產量1.7g(15.8％)順式-異構體和0.27g(2.5％)反式-異構體。
反式-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-環己胺將270mg(0.61mmol)反式-聯苄基-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-環己基]-胺溶於5mL MeOH中並於20-30℃下在40mg Pd/C(10％)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HCl中結晶。產量110mg(69％)。
順式-異構體可以通過類似的方法製備。
順式-和反式-4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-環己胺
將9.8g(33.4mmol)4-聯苄基環己酮溶於100mL二氯甲烷中並於室溫下與5.6g(40mmol)N-環丙基甲基哌嗪和8.5g(40mmol)NaBH(OAc)3一起攪拌12小時。然後加入水和碳酸鉀，分離有機相併乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物經矽膠柱(大約50mL矽膠、大約3L乙酸乙酯95/甲醇5+0.25％濃氨水)純化。將合適的級分於真空中蒸發。將較快洗脫的順式化合物自乙酸乙酯中結晶。使反式化合物自乙醇+濃HCl中結晶。產量8.5g(61％)順式-異構體和2.2g(13％)反式-異構體。
順式-4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-環己胺將8.5g(20mmol)順式-聯苄基-[4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-環己基]-胺溶於170mL MeOH並於30-50℃下在1.7g Pd/C(10％)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HCl中結晶。產量4.4g(91％)。
反式-異構體可以類似的方法製備。
合成實施例實施例152將0.15g的化合物Z10、0.14g TBTU、0.13mL DIPEA溶於二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入90μL的1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。然後用二氯甲烷稀釋該溶液並用水萃取。通過添加石油醚、乙醚和乙酸乙酯至有機相中將產物沉澱。產量0.16g的米色固體。
實施例164將0.10g的化合物Z10、0.1g TBTU、0.08mL DIPEA溶於4mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入44μL二甲基氨基丙胺並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。再以二氯甲烷稀釋該溶液並以水萃取。通過加石油醚、乙醚和丙酮至有機相以使產物沉澱出來。產量0.08g黃色固體。
實施例242將0.15g的化合物Z10、0.14g TBTU、0.13mL DIPEA溶於5mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入75μL的1-(2-氨基乙基)哌啶並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。再以二氯甲烷稀釋該溶液並用水萃取。通過加石油醚、乙醚和乙酸乙酯至有機相以沉澱出產物。產量0.14g黃色固體。
實施例188將0.1g的化合物Z2、0.09g TBTU、0.05mL DIPEA溶於15mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入33mg 1-甲基-4-氨基哌啶並於25℃下再攪拌3小時。以20mL水萃取該溶液，然後於真空中蒸發。用乙醚使產物結晶。產量0.047g白色結晶。
實施例203將0.1g的化合物Z2、0.09g TBTU、0.5mL DIPEA溶於15mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入50mg 4-氨基-1-苄基哌啶並將該混合物於25℃下攪拌3小時。以20mL水萃取該溶液，然後於真空中蒸發。再將殘留物於矽膠上進行色譜法分離並使分離的產物自乙醚中結晶。產量0.015g白色結晶。
實施例94將0.17g的化合物Z1、0.19g TBTU、0.11mL DIPEA溶於50mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入63mg的1-甲基-4-氨基哌啶並將該混合物於25℃下再攪拌17小時。將50mL水和1g碳酸鉀加至該溶液中並使用相分離柱(phase separation cartridge)將有機相分離，然後於真空中蒸發。再通過矽膠色譜將產物純化並使用乙醚使純化的產物結晶。產量0.1g白色結晶。
實施例95將0.17g的化合物Z1、0.19g TBTU、0.11mL DIPEA溶於50mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入77mg外-3-β-氨基-茛菪烷並於25℃下將該混合物再攪拌17小時。將50mL水和1g碳酸鉀加至該溶液中並使用相分離柱將有機相分離，然後於真空中蒸發。再通過矽膠色譜將產物純化並使用乙醚使經純化的產物結晶。產量0.03g白色結晶。
實施例46將0.15g的化合物Z3、0.12g TBTU、0.12mL DIPEA溶於5mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入50mg的1-甲基-4-氨基哌啶並於25℃下將該混合物再攪拌2.5小時。然後用水萃取該溶液，然後蒸發。將殘留物溶於溫乙酸乙酯中並使用乙醚和石油醚使之結晶。產量0.025g白色結晶。
實施例80將0.2g的化合物Z8、0.2g TBTU、0.1mL DIPEA溶於10mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入100mg的1-甲基-4-氨基哌啶並於25℃下將該混合物再攪拌17小時。以稀碳酸鉀溶液萃取該溶液並蒸發。用乙醚使殘留物結晶。產量0.12g白色結晶。
實施例190將0.2g的化合物Z8、0.2g TBTU、0.3mL DIPEA溶於5mL二氯甲烷中並將該混合物於25℃下攪拌1小時。然後加入0.13g 4-氨基-1-苄基哌啶並將該混合物於25℃下再攪拌1小時。以10mL二氯甲烷稀釋該溶液並以20mL水萃取。然後將該產物於矽膠上純化並用乙酸乙酯和乙醚使之結晶。產量0.23g的化合物Z8。
將0.23g苄基胺Z8溶於10mL甲醇中，與50mg Pd/C混合併於25℃和3巴下氫化3小時。加入石油醚和乙酸乙酯得到白色結晶。將其進行矽膠色譜分離並用乙酸乙酯和乙醚使之結晶。產量0.075g白色結晶。
實施例196將0.1g的化合物Z10、0.09g的TBTU、0.3mL的DIPEA溶於4mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入67mg的1，1-二甲基-N-甲基哌嗪-1-基-乙胺胺並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋該溶液並用水萃取。然後將其進行矽膠色譜分離並將殘留物溶於丙酮中，與HCl乙醚溶液混合併分離所生成的沉澱物。產量0.09g淡黃色固體。
實施例166將0.1g的化合物Z10、0.11g的TBTU、0.14mL的DIPEA溶於2mL二甲基甲醯胺中並於50℃下攪拌3小時。然後加入55mg的4-嗎啉代甲基苯胺。再於17小時內將該反應冷卻至環境溫度。真空中去除二甲基甲醯胺，將殘留物溶解於二氯甲烷中並用水萃取。然後將其進行矽膠色譜分離並使產物自乙酸乙酯和乙醚中結晶。產量0.06g淡黃色結晶。
實施例81將0.2g的化合物Z4、0.2g的TBTU、0.1mL的DIPEA溶於10mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入0.1g的1-甲基-4-氨基哌啶並於25℃下將該混合物再攪拌17小時。用碳酸鉀水溶液萃取該溶液並蒸發。用乙醚使產物結晶。產量0.16g白色結晶。
實施例162將0.1g的化合物Z5、0.07g的TBTU、0.15mL的DIPEA溶於5mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌20分鐘。然後加入0.04g 1-甲基-4-氨基哌啶並將混合物於25℃下再攪拌2小時。再用15mL二氯甲烷稀釋該溶液並用20mL水萃取。將殘留物溶於MeOH和丙酮中並與1mL HCl乙醚溶液混合併蒸發。使用乙醚、乙酸乙酯和少量MeOH結晶得到產物。產量0.1g白色結晶。
實施例88將0.1g的化合物Z6、0.12g的TBTU、0.12mL的DIPEA溶於10mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入0.04g 1-甲基-4-氨基哌啶並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。然後用10mL二氯甲烷稀釋該溶液並用10mL水萃取。使用乙醚、乙酸乙酯和石油醚結晶獲得產物。產量0.6g白色結晶。
實施例89將0.1g的化合物Z6、0.08g的TBTU、0.08mL的DIPEA溶於10mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入37μL的N，N-二甲基新戊二胺並將該混合物於25℃下再攪拌2小時。然後用10mL二氯甲烷稀釋該溶液並用10mL水萃取。然後將該產物進行矽膠色譜分離並使用乙酸乙酯、乙醚和石油醚結晶。產量0.005g白色結晶。
實施例26將0.15g的化合物Z7、0.16g的TBTU、1mL的DIPEA溶於5mL二氯甲烷中並於25℃下攪拌30分鐘。然後加入0.1g的4-嗎啉代環己胺並將該混合物於25℃下再攪拌17小時。然後將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合，分離沉澱物並用水洗滌。將沉澱物溶於二氯甲烷並再次蒸發。使用乙酸乙酯使產物結晶。產量0.1g白色結晶。
實施例9將150mg的化合物Z9及93mg胺溶於5mL二氯甲烷中並於室溫下與160mg的TBTU和1mL的DIPEA攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合。將沉澱物抽濾，用水洗滌，溶於二氯甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸乙酯中結晶出來。產量82.0mg。
實施例16將150mg的化合物Z8及73mg反式-4-哌啶子基-環己胺溶於5mL二氯甲烷中並於室溫下與160mg(0.50mmol)的TBTU和1mL的DIPEA攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合。將沉澱物抽濾，用水洗滌，溶於二氯甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸乙酯中結晶出來。產量87.0mg。
實施例37將100mg的化合物Z9和42mg的3-氨基-1-乙基-吡咯烷溶於10mL二氯甲烷中並於室溫下與90mg的TBTU和0.5mL的DIPEA攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合。將沉澱物抽濾，用水洗滌，溶於二氯甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸乙酯/石油醚中結晶出來。產量24.0mg。
實施例120將100mg的化合物Z11和73mg的4-氨基-1-四氫-4H-吡喃-4-基-哌啶溶於10mL二氯甲烷中並將其於室溫下與90mg的TBTU和0.5mL的DIPEA一起攪拌1小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合。將沉澱物抽濾，用水洗滌，溶於二氯甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。使殘留物自乙酸乙酯/石油醚中結晶。產量89mg。
實施例212將150mg的化合物Z5和150mg反式-4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-環己胺(鹽酸鹽)溶於5mL二氯甲烷中並於室溫下與160mg的TBTU和2mL的DIPEA攪拌2小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10mL的10％碳酸鉀溶液混合。將沉澱物抽濾，用水洗滌，用二氯甲烷處理，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物經柱(20mL矽膠、300mL乙酸乙酯90/甲醇10+2％濃氨水)純化。將合適的級分於真空中蒸發並自乙酸乙酯中結晶。產量140mg。
實施例232將390mg的化合物Z11和240mg反式-4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-環己胺溶於2.5mL NMP中並於室溫下與482mg的TBTU和1mL三乙胺攪拌2小時。然後加入100mL水和200mg碳酸鉀並將沉澱物抽濾，用水洗滌並經矽膠柱純化。將適當的級分於真空中蒸發，溶於2mL二氯甲烷中，與2mL三氟醋酸混合併於室溫下攪拌2小時，再與另外的100mL水和200mg碳酸鉀混合併將沉澱物抽濾並用水洗滌。然後經矽膠柱純化該沉澱物。將合適的級分於真空中蒸發並使殘留物自乙醇和濃鹽酸中結晶。產量95mg。
實施例213將60mg的實施例232的化合物溶於10mL乙酸乙酯中並於室溫下與1mL醋酸酐和1mL三乙胺攪拌30分鐘。於真空中將溶劑去除，將殘留物與水和氨混合，將沉澱的結晶抽濾並以水和少量冷丙酮洗滌。產量40mg。
實施例218將1.2g的化合物Z9和0.5g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺溶於20mL二氯甲烷中並於室溫下與1.28g的TBTU和4mL三乙胺一起攪拌12小時。然後加入50mL水和0.5g碳酸鉀，分離有機相，乾燥並於真空中蒸發。使殘留物自乙酸乙酯中結晶，與25mL的1N鹽酸和20mL甲醇混合併於50℃下攪拌30分鐘。於真空中去除甲醇，將沉澱物抽濾，用水洗滌並乾燥。將殘留物溶於20mL二氯甲烷中並於室溫下與0.5g硫代嗎啉和0.5gNaBH(OAc)3攪拌12小時。然後加入與水和碳酸鉀，分離有機相，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物於矽膠柱上純化。將合適的級分於真空中蒸發並用HCl乙醚溶液將氯化氫進行沉澱。產量86mg反式-異構體；無定形粉末。
實施例187將溶於5mL二氯甲烷的200mg的化合物Z3與0.1mL二異丙基乙胺和180mg的TBTU混合併攪拌30分鐘。然後加入191mg的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺並將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物與水混合併以二氯甲烷萃取水相。使合併的有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。殘留物以柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇100∶7)。
產量128mg(淡黃色結晶)。
表1中所列的式(I)的化合物尤其用類似於前述的方法得到。表1中在各種情況下的縮寫X1、X2、X3、X4和X5代表連接至表1所示通式的位置，代替對應的基團R1、R2、R3、R4和L-R5。
表1






















































權利要求
1.貯存穩定的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質，或其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或任選為生理上有效的衍生物或代謝物，以及其量足以溶解活性物質並作為穩定劑的生理上可接受的酸或酸的混合物，任選和其他適用於胃腸外給藥的配製賦形劑， 其中R1、R2其可相同或不同，代表氫或任選取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-員烷基橋，其可含有1至2個雜原子，R3代表氫或選自任選取代的C1-C12-烷基、C2-C12-鏈烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基中的基團，或選自任選取代的及/或橋連的C3-C12-環烷基、C3-C12-環烯基、C7-C12-多環烷基、C7-C12-多環烯基、C5-C12-螺環烷基，包含1至2個雜原子的C3-C12-雜環烷基，及包含1至2個雜原子的C3-C12-雜環烯基中的基團，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可含有1個雜原子，R4代表選自氫、-CN、羥基、-NR6R7和滷素中的基團，或選自任選取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-鏈烯基氧基、C2-C5-炔基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基和C1-C6-烷基磺醯基中的基團，L代表連接基團，其選自任選取代的C2-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選橋連的C3-C12-環烷基和含有1或2個氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5選自任選取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基、4，4-二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基，-NR8R9及氮雜環庚基的基團，R6、R7可相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基，和R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，代表氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環烷基、C3-C10-環烷基，C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲基氧基羰基、C6-C14-芳基磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基-及C6-C14-芳基-C1-C4-烷基磺醯基的基團。
2.如權利要求1的貯存穩定的水性輸注或注射溶液，其中二氫蝶啶酮是選自下列通式(I)的二氫蝶啶酮 在各種情況下，表中所用的縮寫X1、X2、X3、X4和X5表示與表中所示的通式中的位置的連接，以代替對應的基團R1、R2、R3、R4和L-R5。
3.如權利要求1或2的水性輸注或注射溶液，其中1ml輸注或注射溶液中所溶解的活性物質含量為0.1mg至10.0mg。
4.如權利要求1至3中任一項的水性輸注或注射溶液，其中一種或多種用作貯存及稀釋穩定劑的酸選自鹽酸、醋酸、羥基醋酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、丙酸、抗壞血酸、馬來酸、蘋果酸、穀氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸和乳酸。
5.如權利要求1至4中任一項的水性輸注或注射溶液，其中該生理上可接受的酸或酸的混合物與活性物質的摩爾比最高為3∶1。
6.如權利要求1至5中任一項的水性輸注或注射溶液，其中該溶液含有一種或多種其他選自下列的配製賦形劑絡合劑、光保護劑、結晶抑制劑、增稠劑、等滲劑、抗氧化劑和正常水合劑。
7.按權利要求1至6中任一項的水性輸注或注射溶液，其中輸注或注射溶液的同滲質量摩爾濃度為200-600mOsmol/kg。
8.按權利要求1至7中任一項的水性輸注或注射溶液，其pH值為2.4至5.3。
9.按權利要求1至8中任一項的水性輸注或注射溶液，其中，所述溶液含有1.25至3.0mol鹽酸每mol活性物質，基於100ml輸注或注射溶液含有0.75至1.2g NaCl，並且其同滲質量摩爾濃度為260至350mOsmol/kg以及pH值為3.5至5.0。
10.凍乾物、濃縮物和懸浮液，其中，通過加入水所述凍乾物、濃縮物和懸浮液產生根據權利要求1至9任一項的水性輸注或注射溶液。
11.根據權利要求1至9中任一項的水性輸注或注射溶液，其用作具有抗增殖活性的藥物組合物。
12.根據權利要求1至9中任一項的水性輸注或注射溶液在製備用於治療腫瘤疾病、感染、炎症和自身免疫疾病的藥物組合物中的用途。
13.用於治療和/或預防腫瘤疾病、感染、炎症和自身免疫疾病的方法，其中，向患者給藥有效量的如權利要求1至9的輸注或注射溶液。
14.根據權利要求1至9中任一項的輸注或注射溶液的用途，其相當於0.1mg至50mg活性物質/kg體重的劑量範圍。
15.適於胃腸外製劑的玻璃容器或軟塑料容器，其含有權利要求1至9中任一項的輸注或注射溶液。
全文摘要
本發明涉及具有長貯存期的水性輸注或注射溶液，其含有通式(I)的活性物質，其中基團L、R
文檔編號A61K31/4985GK101039676SQ200580035273
公開日2007年9月19日 申請日期2005年8月11日 優先權日2004年8月14日
發明者德特萊夫·莫爾, 克勞斯·維特, 弗裡特喬夫·特勞爾森 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司