一種治療高血壓和高血脂的中藥及其製備方法

2023-04-29 21:54:36 5

專利名稱：一種治療高血壓和高血脂的中藥及其製備方法
專利說明一種治療高血壓和高血脂的中藥及其製備方法 發明領域 本發明涉及一種治療高血壓和高血脂的中藥及其製備方法，特別是一種以中藥材為原料通過特定的提取方法經過特定的製劑工藝製成的藥物製劑，商品名為松齡血脈康。

背景技術：
根據國家衛生部最新統計數字中國高血壓患者已達1.34億，患病率11.88％，並以每年350萬的驚人數字遞增。由高血壓所致的心、腦血管併發症之死亡率，居我國疾病死亡率首位。
高脂血症是指血漿脂質中一種或多種成分的濃度超過正常高限[膽固醇(TC)與甘油三酯(TG)單項或雙項異常升高]的一種病證。從臨床主要症狀來看，可歸納於中醫「眩暈」、「胸痺」、「中風」等病證的範疇，認為肝(膽)、腎與脾(胃)為其主要病變部位；腎精虧虛，脾虛失運是其主要內因；痰濁凝聚，注入血脈系其關鍵病機；痰瘀互結，沉積血府，脈道失柔是其發展演變為心腦血管疾患的必然轉歸。
由於生活水平的不斷提高，高脂血症的發生率有逐漸增高並向中年人群發展的趨勢，高脂血症是心腦血管疾病的重要危險因子，是動脈粥樣硬化(AS)的首要危險因素，AS所致的心腦血管疾病是當前危及人類健康和生命的主要疾病之一。此外，高脂血症還可導致老年性耳聾、脂肪肝、加重進行性腎病症候群等，因此，高脂血症已成為近十幾年來代謝病研究的熱點之一。其中，美國心肺血研究院進行7年的冠心病防治研究證實，降脂藥的應用可減少24％心臟病死亡率，減少19％非致死性心臟病發作率，同時，降血脂藥還能延緩或減輕AS病變的發展，並促進其消退。
專利號為95108297.3「一種治療高血壓的中成藥」的專利公開了一種治療高血壓的中成藥，並提供了製備該中成藥的生產工藝，其藥物劑型為硬膠囊劑。本發明是在專利95108297.3的基礎上的改進和提高，它在配方、製造工藝和臨床應用、臨床效果方面與原專利有了顯著的差異。
專利95108297.3中存在以下缺點 第一一般情況下，在沒有特別指出某藥物中所用的藥材是幹松葉還是鮮松葉時，我們在常規意義都認為是指幹松葉(參見《中藥大辭典》上冊第1254頁)。所以專利95108297.3中的松葉我們認為其是指幹松葉。松葉採摘後需要將鮮松葉經過乾燥後才能配方，由於鮮松葉乾燥不及時就會腐敗變質，導致藥材前處理非常困難且複雜，需要消耗大量能源，生產成本高，還增加了藥材汙染的機會，乾燥過程中有效成分還會被破壞或揮發。
第二採用幹松葉為原料藥製備的藥物，其只在預防高血脂症上顯示了一定的作用，而在治療高血脂症方面作用不明顯。
第三選用硬膠囊劑型，製備工藝中浸膏粉需要制粒並過40目篩，導致藥物溶出速度慢且生物利用度差。
第四藥物選用硬膠囊劑型，生產中由於幹浸膏粉吸溼性強，充填膠囊時需要在相對溼度60％的環境下生產，生產輔助設備要求高，能源消耗大，生產成本高。
第五選用硬膠囊劑型，由於密封不嚴，容易吸潮，市售包裝必須密封性好，包裝成本高。
第六選用硬膠囊劑型，由於密封不嚴，且充填完後不能對膠囊外表面進行洗滌，導致外表面沾附有藥粉，導致服用時具有藥物的不良氣味和苦味，病人服藥依從性差。
第七選用硬膠囊劑型且必須選用0號膠囊，膠囊體積大，粘性強，病人吞咽困難。


發明內容
針對現有技術，本發明的目的在於克服以上的不足，提供一種以鮮松葉代替幹松葉、既能治療高血壓又能預防和治療高血脂症的中藥製劑。
本發明是通過以下方案予以實施。
本發明藥物的原料藥配方如下 鮮松葉2500g～5000g葛根400～800g 珍珠層粉 50～120g 本發明藥物的優選原料藥配方為 鮮松葉3000g～4000g葛根500～700g 珍珠層粉 80～100g 本發明藥物製劑最佳原料藥配方為 鮮松葉 3600g葛根 600g珍珠層粉 90g 本發明藥物的製備方法主要是取上述用量配比的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小時，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.1～1.3的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥得幹浸膏粉；將幹浸膏粉與珍珠層粉及輔料混合均勻後，製成製劑。
本發明藥物的製劑可以是任何一種藥劑學上所說的劑型，其中優選劑型為軟膠囊劑。本發明藥物的軟膠囊劑製備方法具體步驟如下 步驟一提取取配方量的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小時，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.1～1.3的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥得幹浸膏粉； 步驟二製備明膠液明膠、甘油、水的比例為10∶4～6∶8～12； 步驟三；藥液的製備取助懸劑熱溶於基質中，緩慢投入步驟一所得幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理； 步驟四制丸將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、分裝即得。
其中 步驟一中加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小時，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小時；步驟一中濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏；步驟一中噴霧乾燥條件為進塔風溫220℃，出塔風溫100-110℃。
步驟二中明膠液比例為5∶2∶5。
步驟三中的助懸劑為蜂蠟、單硬脂酸、石蠟油、單硬脂酸鋁或乙基纖維素；步驟三中的助懸劑為蜂蠟或單硬脂酸鋁；步驟三中的助懸劑為蜂蠟2～20g；步驟三中的助懸劑為蜂蠟5～15g；步驟三中的基質為大豆油、花生油、菜油或PEG400；步驟三中的基質為大豆油或花生油；步驟三中的基質為大豆油200～800g；步驟三中的基質為大豆油300～600g。
本發明的優點在於 1、鮮松葉代替幹松葉，防止鮮松葉在乾燥過程中發生有效成分的流失，並且經濟。
2、發明藥物不僅保留了治療高血壓和預防高血脂的作用，還可治療高血脂症，療效優於專利95108297.3中的藥物。
3、發明藥物的製劑中優選軟膠囊劑，所以製備工藝中藥粉無需制粒。可將藥粉和基質通過膠體磨處理成極細的混懸液體物質，將該混懸液體製成軟膠囊劑。
4、軟膠囊可克服硬膠囊劑的缺點，具有使有效成分溶出快，生物利用度高，密封完全、裝量準確、便於吞服、攜帶方便、能有效掩蓋藥物的不良氣味和苦味。

具體實施例方式 下面通過試驗證明本發明用鮮松葉代替幹松葉配方的優點。
1、本發明通過大量的藥學研究實驗，對鮮松葉與幹松葉在主要成份上進行了系統研究，結果證明鮮松葉和幹松葉的有效成分主要都含有揮髮油、黃酮類成分、葫蘆卜素和多種胺基酸等，兩者在主要成分上含量是基本一致的；但從薄層色譜上和高效液相色譜圖中可以看出，鮮松葉含有一些在幹松葉圖譜中沒有的成分，可能是揮髮油和一些胺基酸成分，這也許可以解釋用鮮松葉作為原料藥比用幹松葉作為原料藥在治療高血脂症上更好的原因。
2、通過大量急性毒性實驗、實驗性高血壓大鼠急性降壓試驗、實驗性高血壓大鼠長期降壓治療試驗證明採用用量為幹松葉兩倍的鮮松葉所組成的原料藥製備的藥物其毒性和治療高血壓的療效相當。
3、對高脂家兔調血脂試驗 3.1實驗材料 3.1.1藥物 本發明藥粉(代號XSL)按本發明中的最佳原料藥配方和藥物製備方法得到幹浸膏粉與珍珠層粉混合均勻即得，批號為990902。
專利95108297.3藥粉(代號LSL)按95108297.3專利公開的最佳重量配比和生產工藝得到幹浸膏粉與珍珠層粉混合均勻即得，批號為990901。
陽性對照藥洛伐他汀膠囊規格20mg/粒，批號990111，批准文號(98)衛藥準字X-22-2號。由中國黑龍江肇東華富藥業有限責任公司提供。
高脂試劑 ①膽固醇進口分裝，規格100g/瓶，批號950704。由廣州化學試劑批發部提供。
②甲基硫氧嘧啶100mg/片，100片/瓶，批號950105。由江蘇常州國營武進位藥廠提供。
③豬油自市場購買。
3.2實驗動物 日本大耳白兔，體重1.8～2.2kg，50隻，雌雄各半。合格證號川實動管質第99-11號。由四川實驗動物養殖場提供。
高脂飼料配方 基礎飼料95％膽固醇0.2％ 豬油5％ 甲基硫氧嘧啶0.005％ 3.3儀器荷蘭偉普II型生化儀 3.4劑量設置 劑量(藥粉g/kg) 相當於人用劑量倍數(倍)0.2 3 XSL 0.6 91.2 180.2 3 LSL 0.6 91.2 18 3.5實驗方法 取健康合格的大耳白家兔75隻，體重1.8～2.2kg，雌雄各半，在恆溫實驗室(20℃)，動物經分籠餵養普痛飼料觀察適應8天後，各兔耳靜脈採血，分離出血清，分別測定總膽固醇(TC)；甘油三脂(TG)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的正常值。除空白對照組的8隻家兔每天繼續餵養普通飼料外(連續2月)，其餘動物換餵高脂飼料(2月)。飼養一月後，各兔耳部再次採血檢測上述各項指標。高脂動物根據血脂水平分層隨機均分8組，每組8隻。除模型組外，陽性對照組家兔每天灌胃洛伐他汀膠囊8mg/kg；其餘6組每天灌胃XSL和LSL藥粉，劑量分別為含藥粉0.2g、0.6g和1.2g/kg體重(灌胃體積均為3ml/kg)。給藥期間，每天觀察動物進食量和活動情況，每周稱體重一次，調整用藥量。連續給藥一個月後，各兔耳緣靜脈再次採血測定上述五項指標，計算Tc/HDL值，並將三次測定結果分別分組進行統計處理，用t檢測，比較各組有無顯著性差異。
3.6實驗結果見表1～表5。
表1 灌胃XSL和LSL藥粉一月對家兔血液總膽固醇(TC)的影響(x±SD) 組別 劑量 (g/kg)動物數 (只) 造型前 (mmol/L) 造型一月 (mmol/L)給藥一月(mmol/L) 空白對照 模型組 洛伐他汀 XSL LSL 雙蒸水 雙蒸水 8mg/kg 0.20.61.20.20.61.2888 888888 1.50±0.55 1.65±0.55 1.45±0.86 1.68±0.68 1.66±0.52 1.88±0.66 1.64±0.54 1.72±0.62 1.60±0.75 1.63±0.50 6.53±3.20** 6.71±2.19** 6.93±3.17** 6.31±3.00** 6.32±1.98** 6.93±2.57** 6.38±3.08** 5.96±2.88**1.50±0.3413.39±3.20**◆2.40±0.51△△◆ 3.69±2.42△△◆3.11±2.85△△◆2.60±1.76△△◆6.85±4.36△△5.81±3.00△△5.72±1.98△△ 注**與空白組比較，p＜0.01；△△與模型組比較，p＜0.01。
◆與造型一月同組比較，P＜0.05 表2 灌胃XSL和LSL藥粉一月對家兔甘油三酯(TG)的影響(x±SD) 組別 劑量 (g/kg) 動物數 (只) 造型前 (mmol/L)造型一月(mmol/L) 給藥一月 (mmol/L) 空白對照 模型組 洛伐他汀 XSL LSL 雙蒸水 雙蒸水 8mg/kg0.20.61.20.20.61.2888888888 1.06±0.27 0.83±0.31 1.05±0.44 1.34±0.61 1.04±0.28 1.20±0.64 1.29±0.43 1.12±0.38 1.25±0.461.06±0.361.88±0.71*1.77±0.71*1.89±0.73*1.78±0.71*1.68±0.49*1.90±0.43*1.80±0.34*1.76±0.27*0.96±0.402.14±1.15*0.51±0.15△△◆0.80±0.32△△◆0.57±0.43△△◆0.54±0.14△△◆1.71±0.45△△1.64±0.35△△1.58±0.26△△ 注*與空白對照組比較，p＜0.05。△△與模型組比較p＜0.01 ◆與造型一月同組比較，P＜0.05表3 灌胃XSL和LSL藥粉一月對家兔高密度脂蛋白(HDL)的影響(x±SD) 組別 劑量 (g/kg) 動物數 (只) 造型前 (mmol/L)造型一月(mmol/L) 給藥一月 (mmol/L) 空白對照 模型組 洛伐他汀 XSL LSL 雙蒸水 雙蒸水 8mg/kg0.20.61.20.20.61.2 888888888 0.37±0.18 0.38±0.10 0.32±0.14 0.41±0.17 0.39±0.18 0.41±0.16 0.37±0.11 0.36±0.11 0.38±0.12 0.38±0.07 1.04±0.24** 0.96±0.13** 0.89±0.39** 0.93±0.29** 1.00±0.19** 0.98±0.18** 0.93±0.14** 0.95±0.16** 0.39±0.151.00±0.30**1.41±0.27△◆1.01±0.24◆1.29±0.36◆1.36±0.33△◆1.06±0.181.00±0.151.02±0.17△ 注**與空白對照組比較，p＜0.01；△與模型組比較p＜0.05； △△與模型組比較，p＜0.01 ◆與造型一月同組比較，P＜0.05。
表4 灌胃XSL和LSL藥粉一月對家兔低密度脂蛋白(LDL)的影響(x±SD) 組別 劑量 (g/kg) 動物數 (只)造型前 (mmol/L)造型一月(mmol/L) 給藥一月 (mmol/L) 空白對照 模型組 洛伐他汀 XSL LSL雙蒸水 雙蒸水 8mg/kg0.20.61.20.20.61.2888888888 0.70±0.47 0.86±0.50 0.92±0.79 0.91±0.44 0.80±0.49 0.93±0.54 0.76±0.23 0.80±0.25 0.82±0.280.72±0.054.35±3.53**3.73±2.72**3.89±2.58**4.44±2.38**3.73±1.62**4.10±2.42**4.15±1.78**3.93±1.16**0.71±0.2011.47±3.00**0.76±0.33△△◆3.35±2.30△△◆3.11±2.40△△◆1.97±1.71△△◆3.63±2.12△△3.40±1.62△△3.07±1.83△△ 注**與空白對照組比較，p＜0.01； △△與模型組比較，p＜0.01。
◆與造型一月同組比較，P＜0.05。
表5 灌胃XSL和LSL藥粉一月對家兔極低密度脂蛋白(VLDL)的影響(x±SD) 組別 劑量 (g/kg) 動物數 (只) 造型前 (mmol/L)造型一月(mmol/L)給藥一月(mmol/L) 空白對照 模型組 洛伐他汀 XSL LSL 雙蒸水 雙蒸水 8mg/kg 0.2 0.6 1.2 0.2 0.6 1.2888888888 0.46±0.11 0.38±0.14 0.48±0.20 0.43±0.16 0.47±0.13 0.55±0.29 0.51±0.14 0.50±0.12 0.47±0.100.48±0.160.83±0.32*0.81±0.33*0.86±0.33*0.81±0.32*0.74±0.21*0.81±0.13*0.84±0.20*0.86±0.14*0.41±0.130.80±0.26**0.24±0.07△△◆0.33±0.18△△◆0.26±0.19△△◆0.27±0.11△△◆0.73±0.150.71±0.180.74±0.12 注*與空白對照組比較，p＜0.05； **與空白對照組比較，p＜0.01； △△與模型組比較，p＜0.01 ◆與造型一月同組比較，P＜0.05。
由表1～表5所示服脂餐前各組血脂各項指標均無統計學差異。家兔經餵養高脂飼料一月，高脂組動物五項檢測指標明顯升高，與空白對照組比較差異非常顯著，p＜0.05和p＜0.01，高脂模型成功。給藥一月後，陽性藥洛伐他汀8mg/kg的降脂作用非常顯著，各項指標均恢復正常。高脂症家兔經灌胃XSL藥物0.2g、0.6g和1.2g藥粉/kg一月，不僅能抑制血脂繼續升高，而且具有降低血脂作用，三個劑量組的血脂總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白分別與模型組比較，明顯降低，經t檢測，p＜0.01；高密度脂蛋白均有所增高；另外，高脂症家兔經灌胃LSL藥物0.2g、0.6g和1.2g藥粉/kg一月，能抑制血脂繼續升高，但降低血脂作用不明顯。
3.7結論 3.7.1本發明藥物具有抑制家兔血脂升高和降低血脂作用。
3.7.2專利95108297.3藥物具有預防家兔血脂升高作用。
以上試驗證實本發明藥物在治療和預防高血脂方面優於專利95108297.3中的藥物。
4、臨床實驗 4.1臨床背景 松齡血脈康膠囊(本發明藥物)是成都康弘製藥有限公司研製的治療高脂血症的中藥。根據國家藥品監督管理局2001ZL027號批文於2001年4月至2001年9月在北京中醫藥大學東直門醫院，中國中醫研究院廣安門醫院，天津中醫學院第一附屬醫院，天津中醫學院第二附屬醫院進行了松齡血脈康膠囊的臨床試驗，採用隨機雙盲雙模擬對照試驗的方法對其進行了II期臨床試驗，考察其降脂療效和不良反應。四家醫院共納入病例208例，剔除(脫落)3例，治療組103例，對照組102例。臨床試驗結果如下兩組藥物降脂療效確切，其中治療組(本發明新藥)降脂療效判定臨床控制12例，顯效30例，有效39例，控顯率為40.8％，總有效率為78.6％，中醫證候臨床控制5例，顯效29例，有效53例，控顯率為33.0％，總有效率為84.5％，與對照組絞股蘭總甙相比，降脂療效和中醫證候療效均優於對照組，其中血脂療效P＞0.05，差異無顯著意義，而中醫證候療效及中醫證候積分比較，組間P＜0.05，提示本發明藥物在中醫證候的改善方面，效果優於對照組，同時在治療過程中無毒副作用及不良反應。
4.2一般資料 4.2.1病例來源 選擇門診和住院病人共205例，其中住院患者37例，佔18.05％，門診患者168例，佔81.95％，全部病例均符合病例選擇標準。
治療組103例患者中，高膽固醇(TC)血症26例，高甘油三酯(TG)血症31例，混合型高脂血症41例，單純低高密度脂蛋白血症(HDL)5例。
對照組102例患者中，高膽固醇(TC)血症37例，高甘油三酯(TG)血症31例，混合型高脂血症32例，單純低高密度脂蛋白血症(HDL)2例。
4.2.2性別兩組患者性別比較，見表1。
表1 兩組患者性別比較 組別例數男(％) 女(％)男∶女 治療組 103 56(54.4) 47(45.6) 56∶47 對照組 102 52(51.0) 50(49.0) 52∶50 X2＝0.120P＝0.729 兩組患者性別組成比較，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.3年齡兩組患者年齡分布比較，見表2。表2 兩組患者年齡分布比較 (例) 組別例數 18歲～(％) 31歲～(％) 41歲～(％) 51～65歲(％) 平均年齡(x±s) minmax 治療 103 3(2.9) 13(12.6) 33(32.0)54(52.4)50.660±9.270 24 65 組 對照 102 1(1.0) 16(15.7) 31(30.4)54(52.9)51.147±9.210 28 65 組 X2＝1.368 P＝0.713 治療組中年齡最小24歲，最大年齡65歲；對照組年齡最小28歲，最大年齡65歲；兩組患者年齡組成相比，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.4病程兩組患者病程分布比較，見表3。 表3兩組患者病程分布比較(例) 例 組別 ＜1年(％)1年～(％) 5年～(％)10年～(％) 平均病程(x±s) minmax 數 治療組 103 14(13.6) 69(670) 13(12.6) 7(6.8)2.867±3.050 0.120 對照組 102 16(15.7) 66(64.7)12(11.8) 8(7.8)2.931±2.958 0.115X2＝0.302P＝0.960 治療組患者病程最短0.1年，最長20年；對照組患者病程最短0.1年，最長15年；兩組患者病程分布比較，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.5病情兩組患者中醫病情比較，見表4。表4 兩組患者中醫病情比較 組別 例數輕度(％)中度(％)重度(％) 治療組103 19(18.4)71(68.9)13(12.6) 對照組102 21(20.6)72(70.6)9(8.8) X2＝0.808 P＝0.668 治療前兩組患者中醫病情比較，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.6中醫症狀兩組患者治療前中醫症狀比較，見表5。表5兩組患者治療前中醫症狀比較 症狀治療組(N＝103] 對照組(N＝102) 組間比較例數 - + ++ +++ 例數 - + ++ +++X2 P 眩暈 頭痛 心悸 失眠 急躁易怒103103103103103 3 11 25 31 25 38 62 46 53 34 57 30 31 17 41 5 0 1 2 3 102 102 102 102 102 7 12 32 37 25 41 61 36 44 39 45 29 34 18 289003104.2640.2123.2130.9686.556 0.234 0.900 0.360 0.809 0.087 治療前兩組患者中醫症狀比較，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.7兩組患者治療前高脂血症類型比較，見表6。
表6兩組患者治療前高脂血症類型比較項 目 治療組(％) 對照組(％) 組間比較X2P 高膽固醇血症 高甘油三脂血症 混合型脂血症 低高密度脂蛋白血症26(25.2)31(30.1)-41(39.8)5(4.9)37(36.3)31(30.4)32(31.4)2(2.0) 2.589 0.004 1.132 0.552 0.108 0.952 0.287 0.664 治療前兩組患者血脂類型比較，P＞0.05，差異無顯著意義，具有可比性。
4.2.8兩組患者治療前血脂情況比較，見表7。
表7 兩組患者治療前血脂情況比較(mmol/L) 項目組別例數 平均值(x±s) tp 治療組 1035.990±0.924 TC0.285 0.791 對照組 1025.958±1.061 治療組 1032.810±1.300 TG1.289 0.199 對照組 1022.594±1.087 治療組 1031.271±0.354 HDL-C -1.2330.219 對照組 1021.337±0.412 治療組 1033.564±0.950 LDL-C 1.088 0.278 對照組 1023.409±1.088 TC-HDL-C/ 治療組 1034.010±1.372 1.038 0.301 HDL-C 對照組 1023.795±1.579 治療組 53 1.313±0.156 APOA 1.370 0.174 對照組 52 1.266±0.197 治療組 53 1.117±0.230 APOB 1.058 0.292 對照組 52 1.068±0.243 治療組 53 1.237±0.365 APOA/APOB -0.2150.830 對照組 52 1.253±0.266 治療前兩組患者血脂情況比較，P＞0.05差異無顯著意義，具有可比性。
4.3病例選擇 4.3.1診斷標準 4.3.1.1診斷標準參照《中藥新藥治療高脂血症的臨床研究指導原則》及1998年中華心血管病雜誌編委會心血管藥物對策專題組《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》制定。
(1)西醫診斷標準 高脂血症在正常飲食情況下，2周內如2次測血清總膽固醇(TC)≥5.72mmol/L(220mg/dl)或甘油三酯(TG)≥2.26mmol/L(200mg/dl)或高密度脂蛋白(HDL-C)≤1.04mmol/L(40mg/dl)(男女相同)者，即可診斷。
(注臨床試驗病例統一要求用mmol/L單位計算) (2)中醫辨證及證候判定標準 肝陽上亢證眩暈、頭痛、急躁易怒、心悸、失眠、舌紅、脈弦或細數，主證具備一項，次證一項以上，結合舌脈。
4.3.1.2中醫證候記分法 眩暈0分(-)正常 2分(+)自覺頭暈目眩，無自身或景物之旋轉感或晃動感；或單純頭部昏沉而不影響活動。
4分(++)自覺頭暈並有自身或景物之旋轉感或晃動感，但不影響活動；或單純頭昏而影響活動，但能堅持工作。
6分(+++)自覺頭暈並有自身或景物之旋轉感，頭身不敢轉動；或單純頭昏，心煩意亂，難以勝任工作。
頭痛0分(-)正常 2分(+)微感頭痛。 4分(++)頭痛較重，但不影響正常生活和工作。 6分(+++)頭痛重，影響生活和工作。
心悸0分(-)正常 1分(+)偶感心悸，可自行緩解。 2分(++)心悸發作較頻繁，但不影響正常生活和工作。 3分(+++)心悸持續不解，影響生活和工作。
失眠0分(-)正常 1分(+)入睡困難，每天睡眠不足5小時。 2分(++)睡眠不足4小時，尚能堅持工作和生活。 3分(+++)睡眠不足4小時，影響工作和生活。
舌質0分(-)正常舌質 1分(+)舌質色紅 脈象0分(-)其他脈象。 1分(+)弦或細數。
4.3.2納入病例標準 4.3.2.1年齡18～65歲之間男女。
4.3.2.2符合西醫高脂血症診斷標準和中醫辨證肝陽上亢證者。
4.3.2.3籤署知情同意書。
4.3.3排除病例標準 4.3.3.1年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者，及藥物過敏患者。
4.3.3.2半年內曾患急性心肌梗塞，腦血管意外、嚴重創作或重大手術後患者。
4.3.3.3因腎病症候群、甲狀腺機能減退、痛風、急性或慢性肝膽疾病、糖尿病等所致的高脂血症。
4.3.3.4由藥物(吩噻嗪類、β-阻滯劑，腎上腺皮質類固醇及某些避孕藥等)引起的高脂血症及純合子型高膽固醇症患者。
4.3.3.5正在使用肝素、甲狀腺素治療藥和其他影響血代謝藥物的患者，及近2周曾採用其他降脂措施的患者。
4.3.3.6合併肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者。
4.3.3.7參加其他臨床試驗的患者。
4.4試驗方法 4.4.1分組方法 4.4.1.1II期臨床試驗為多中心試驗，在4家醫院同時進行。採用隨機雙盲雙模擬對照的試驗方法。治療組與對照組各100例，按1∶1比例進行試驗對照。
(1)盲法的實施 由於治療組松齡血脈康膠囊與對照組絞股蘭總甙膠囊的劑型雖一致，但膠囊外觀、顏色和大小不一致，故本試驗擬採取隨機雙盲雙模擬對照的方法。運用孫瑞元教授的NDST統計軟體，按參加單位的病例分配數及隨機比例生成隨機數字表。
(2)製成松齡血脈康膠囊安慰劑，其外觀、形狀、顏色基本與松齡血脈康膠囊一致。絞股蘭總甙膠囊安慰劑，其外觀、形狀、顏色基本與絞股蘭總甙膠囊一致。
(3)將松齡血脈康膠囊安慰劑採用與松齡血脈康膠囊相同的外包裝；將絞股蘭總甙膠囊安慰劑採用與絞股蘭總甙膠囊相同的外包裝。
(4)將每個受試者藥物包裝成1份，並註明代碼。
每1份藥包括松齡血脈康膠囊+絞股蘭總甙膠囊安慰劑 或絞股蘭總甙膠囊+松齡血脈康膠囊安慰劑 (5)根據隨機數字表，將每一份試驗藥物進行隨機編號，並註明在包裝袋上。研究者按照受試者入選的順序，將隨機號填寫在病歷記錄表上，並通知藥房發放與隨機號相同的試驗藥品。
4.4.2試驗用藥 治療組松齡血脈康膠囊，每次3粒，每日3次，飯後溫開水送服(該藥由成都康弘製藥有限公司提供，批號010301)。同時服用絞股蘭總甙膠囊安慰劑，每次1粒，每日3次，飯後溫開水送服(由成都康弘製藥有限公司提供)。
對照組絞股蘭總甙膠囊(該藥由安康北醫大製藥股份有限公司提供，批號20000604)。每次1粒，每日3次，飯後溫開水送服。同時服用松齡血脈康膠囊安慰劑，每次3粒，每日3次，飯後溫開水送服(該藥由成都康弘製藥有限公司提供)。
注試驗前1個月、試驗期間避免使用影響脂質代謝的藥物。
4.4.3療程4周。
4.4.4試驗例數治療組103例，對照組102例。
4.4.5觀測指標 4.4.5.1安全性檢測 (1)一般體檢項目血壓、心率、心律 (2)血、尿、便常規檢查 (3)心電圖、肝(ALT)、腎(Cr BUN)功能檢查 4.4.5.2療效性觀測 (1)相關症狀及體徵。
(2)體重(2次) (3)治療前、治療後總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、總膽固醇-高密度脂蛋白/高密度脂蛋白(TC-HDL-C/HDL-C)血脂含量測定。
-(4)載脂蛋白測定(APO-AI、APO-B100)，由北京中醫藥大學東直門醫院和天津中醫學院第二附屬醫院完成。
4.4.6血脂測定方法及質量控制辦法； 4.4.6.1觀察指標及方法血脂測定方法建議用中華醫學會檢驗學會推薦的方法。
檢測TC、TG用北京中生生物工程高技術公司生產的試劑盒。
總膽固醇測定酶法(CHOD-PAP法) 甘油三酯測定酶法(GPO-PAP法) 高密度脂蛋白膽固醇測定磷鎢酸鎂(PTA-Mg2+)沉澱法。
低密度脂蛋白膽固醇測定聚乙烯硫酸(PVS)一步沉澱法。
載脂蛋白測定光電比濁法 4.4.6.2生化檢驗的質量控制 臨床生化檢驗的項目日益增多，所用儀器日趨精密，複雜和多樣，試劑品種繁多，規格不一，因而把好質量關，做好質控工作極為重要。
為使測定結果準確，需建立操作規程和操作卡片，並應用北京中生生物工程高技術公司提供的《多項質控血清》，用於臨床生化檢驗的室內質量控制，由專人負責，設立質量控制圖。每次標本測量時與質控血清同時上機操作，測試結果不得超出1.5-2SD(標準差)，若超出該範圍則認真查找原因，重新操作，力求測定結果的可靠性。
為使測量結果準確可靠，檢測中已注意以下幾部分 (1)取樣空腹12小時後晨間靜脈抽血。
(2)採血前應維持原來規則的飲食至少2周，並保持體重恆定。
(3)臨床試驗應在同一時期進行，以減少季節給測量帶來的誤差。
(4)操作質控血清及試劑現用現配，加樣要準確，質控數值不超出1.5SD-2SD，允許操作正常進行，記錄每次質控數據，畫出質控圖、月終統計，計算CV值，須小於3％。
(5)建立和堅持室內質控，或參加全國性或地區性質控活動。
(6)室間控制為減少室間的測量誤差，最好統一試劑(同一廠家)，同一質控血清，以觀察各室之間的測量差距，儀器不易統一，但必須保養到最佳狀態。經常進行儀器的自身校準。
4.4.7療效判定 參照《中藥新藥治療高脂血症臨床研究指導原則》制定。
4.4.7.1血脂療效判定標準； (1)臨床控制治療後血脂檢測恢復正常。
(2)顯效療後血脂檢測達到以下任何一項者 TC下降≥20％ TG下降≥40％ HDL-C上升≥0.26mmol/L(10mg/dl) TC-HDL-C/HDL-C/下降≥20％ (3)有效血脂檢查達到以下任何一項者； TC下降≥10％但＜20％ TG下降≥20％但＜40％ HDL-C上升≥0.103mml/dl(4mg/dl)，但＜0.26mmol/L(10mg/dl)，TC-HDL-C/HDL-C下降≥10％，但＜20％ (4)無效療後血脂檢查無明顯改善或改善達不到有效標準者。
4.4.7.2中醫證候總療效判定標準 根據積分法判定中醫證候總療效。

(1)臨床痊癒臨床症狀、體徵積分改善≥90％ (2)顯效臨床症狀、體徵積分改善≥70％＜90％。
(3)有效臨床症狀、體徵積分改善≥30％＜70％。
(4)無效臨床症狀、體徵積分改善＜30％。
4.4.7.3單項症狀療效評定標準 (1)臨床痊癒症狀消失。
(2)顯效症狀明顯好轉，由+++→+。
(3)有效症狀好轉，由+++→++，或++→+。
(4)無 效症狀無改變，或減輕不明顯。
4.4.8安全性評價標準 1級安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。
2級比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥，安全性指標檢查無異常。
3級有安全性問題，有中等程度的不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，做處理後可繼續給藥。
4級因嚴重不良反應中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。
4.4.9中止和撤除臨床試驗的標準 4.4.9.1參加臨床試驗的醫師對試驗中止的原因與及與試驗的關係如何等要認真記錄，包括中止時的評價。
(1)不能堅持治療者。
(2)出現嚴重不良反應的患者。
(3)試驗過程中出現嚴重的其它並發疾病者。
(4)症狀加重、必須採取緊急措施者。
4.4.9.2對中途由患者提出退出試驗的患者要明確記錄原因，並詳細記錄中止時評價的指標。
(1)患者提出退出試驗。
(2)患者未按時來院複診，應電話、信件等詢問理由並調查事情的經過。
(3)其它。
4.4.9.3病例剔除原則 (1)觀察中自然脫離者。
(2)服用該藥有效，但患者為加速療效服用其它相近藥物，無法判定療效。
(3)最終診斷不符合本證者。
(4)服藥3周以上無效停用或改其它相近藥物，應按無效處理，不得剔除。
(5)因故不能堅持治療而中止試驗或因故不能完成全部檢驗觀察項目病例. 4.4.10不良反應的記錄和報告方法 對試驗期間出現的不良反應，應將其症狀、程度、出現時間，持續時間、處理措施、經過等記錄於觀察表，並且在綜合考慮合併症，合併用藥基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，並由醫師詳細記錄。
另外，發現不良反應時，觀察醫師可根據病情決定是否中止觀察，對因不良反應而停藥的病例應進行追蹤調查，詳細記錄其結果。
在試驗中如出現嚴重不良事件，研究者應立即對受試者採用適當的保護措施，並在24內小時報告藥政管理部門、申辦者和倫理委員會，研究者要在報告上簽名並註明日期。
4.4.11資料收集及統計方法 4.4.11.1病例驗收要嚴格按方案進行臨床工作，驗收病例不得少項漏項並製作總表以便統計。
4.4.11.2對於未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全判斷者，予以剔除，剔除病例應詳細說明理由。
4.4.11.3臨床資料的統計處理 採用孫瑞元教授NDST統計軟體 (1)等級資料用Ridit檢驗 (2)計數資料用卡方檢驗 (3)計量資料用t檢驗 4.4.11.4統計要求 (1)治療前組間均衡性的測量。
(2)兩組間療效統計及顯著意義測定。
(3)相關性統計。
4.4.12破盲方法 本臨床試驗採取隨機雙盲雙模擬試驗方法，採取「二次破盲」方式病人療程全部結束後進行第一次破盲，即對全部病人的分組進行破盲，分為A組和B組；統計學處理結束後進行第二次破盲，即對A組和B組是治療組或是對照組進行揭盲。
4.5治療結果 4.5.1兩組患者治療後血脂總療效比較，見表8。 表8 兩組患者治療後血脂總療效比較(例) 臨床控制 顯效 有效 無效 組別例數 控顯率％ 總有效率％ N (％) N (％) N (％) N (％) 治療組 103 12(11.7) 30(29.1) 39(37.9) 22(21.4)40.8 78.6 對照組 102 9(8.8) 21(20.6) 44(43.10) 28(27.5)29.4 72.5 Ridit分析治療組與對照組比較U＝1.566 P＞0.05 兩組患者治療後療效組間比較，治療組療效優於對照組，但P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.2兩組不同類型高脂血症血脂療效比較，見表9。 表9 兩組不同類型高脂血症血脂療效比較(例) 例 臨床控制顯效有效 無效 控顯率 總有效 項目 組別 數 N(％) N(％)N(％) N(％) ％率％治療組 26 6(23.1)7(26.9)) 6(23.1)7(26.9)50.0 73.1 高TC症對照組 37 4(10.8)4(10.8) 18(48.6) 11(29.7) 21.6 70.3治療組 31 5(16.1)6(19.4) 13(41.9) 7(22.6)35.5 77.4 高TG症對照組 31 3(9.7) 5(16.1) 13(41.9) 10(32.3) 25.8 67.7 混合型 治療組 41 1(2.4) 16(39.6) 18(43.9) 6(14.6)41.5 85.4 脂血症 對照組 32 2(6.3) 11(34.4) 12(37.5) 7(21.9)40.6 78.1 單純低 治療組 50 1(20.0) 2(40.0)2(40.0)20.0 60.0 HDL症對照組 20 1(50.0) 1(50.0)0 50.0 100.0 Ridit分析治療組與對照組比較 高TC症 U＝1.491P＞0.05 高TG症 U＝0.969P＞0.05 混合型脂血症 U＝0.224P＞0.05 單純低HDL-C血症 U＝1.044P＞0.05 各型高脂血症經過治療後，兩組比較，治療組療效均優於對照組，但P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.3兩組患者治療前後血脂水平比較，見表10。
表10兩組患者治療前後血脂水平比較(mmol/L) 療前 療後 差值 自身比較 組間比較 項目 組別例數x±s x±sx±s t P t P 治療組 103 5990±0.924 5.497±0780 0498±0.635 7.958 0.000 TC 1.375 0.171 對照組 102 5.958±1.061 5.594±0.810 0.364±0.7564.867 0.000 治療組 103 2.810±1.300 2.069±0.773 0741±1.044 7.023 0.000 TG 2.525 0.012 對照組 102 2.594±1.087 2.214±1.184 0.380±1.0003.839 0000 治療組 103 1.271±0.354 1.342±0.366 0.071±0.194-3.731 0.000 HDL-c1.650 0.101 對照組 102 1.337±0.412 1.354±0.327 0.017±0.270-0.641 0.523 治療組 103 3.564±0.950 3.291±0.975 0.273±0.6714.142 0.000 LDL-c1.875 0.062 對照組 102 3.409±1.088 3.317±0.897 0.092±0.711 1.313 0.192 TC-HDL-c/H 治療組 103 4.010±1.372 3.371±1.305 0.640±0.886 7.317 0.0000.933 0.352 DL-c對照組 102 3.795±1.579 3.302±0.981 0.493±1.314 3.793 0.000 治療組 531.313±0.156 1.355±0.175 -0.004±0.121-2.641 0.011 APOA 1.635 0.105 對照組 521.266±0.197 1.253±0.204 -0.040±0.105-1.082 0.285 治療組 531.117±0.230 1.097±0.260 0.020±0.115 1.253 0.216 APOB -0.447 0.656 對照組 521.068±0.243 1.038±0.253 0.030±0.118 1.829 0073 治療組 531.237±0.365 1.311±0.398 0050±0.170 -3.340 0002 APOA/APOB0.480 0.632 對照組 521.253±0.266 1.304±0.373 0.034±0.179-2.134 0.038 4.5.3.1兩組患者治療前後治療組TC、TG、HDL-c、LDL-c、TC-HDL-c/HDL-c、APOA、APOA/APOB自身比較，均為P＜0.05，差異有顯著意義，對照組TC、TG、TC-HDL-c/HDL-c、APOA/APOB自身比較，亦為P＜0.05，差異有顯著意義。
4.5.3.2兩組患者治療前後血脂改善程度比較，除TG組間比較P＜0.05，治療組下降程度大於對照組，療效更顯著外，其餘組間比較P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.4兩組患者療前膽固醇增高者治療前後TC療效比較，見表11。
表11 兩組患者療前膽固醇增高者治療前後TC療效比較 例療前 療後 差值 自身比較組間比較 組別 數 x±s x±sx±st Pt P 治療組67 6.545±0.555 5.832±0.711 0.793±0.646 9.033 0.000 0.865 0.388 對照組69 6.532±0.669 5.917±0.647 0.615±0.679 7.519 0.000 4.5.4.1兩組患者治療前後TC值自身比較，均為P＜0.01，差異有極顯著意義。
4.5.4.2兩組患者治療前後TC療效比較，組間P＞0.05，差異無顯著意義，兩組療效相近。
4.5.5兩組患者療前甘油三酯增高者治療前後TG療效比較，見表12。
表12 兩組患者療前甘油三酯增高者治療前後TG療效比較 療前 療後 差值 自身比較 組間比較 組別 例數x±s x±sx±s t P t P 治療組723.328±1.189 2.323±0.701 1.005±1.110 7.678 0.000 2.368 0.020 對照組633.168±0.969 2.529±0.984 0.639±0.654 7.757 0.000 4.5.5.1兩組患者治療前後自身比較，均為P＜0.01，差異有極顯著意義。
4.5.5.2兩組患者治療前後TG療效比較，組間P＜0.05，差異有顯著意義，治療組優於對照組。
4.5.6兩組患者療前HDL低者治療前後HDL療效比較，見表13。表13 兩組患者療前HDL低者治療前後HDL療效比較療前 療後 差值 自身比較組間比較 組別 例數 x±s x±s x±s t P t P 治療組32 0.936±0.103 1.054±0.182 0.118±0.177 -3.763 0.001-1.031 0.307 對照組29 0.929±0.108 1.104±0.196 0.175±0.245 -3.837 0.001 4.5.6.1兩組患者治療前後自身比較，均為P＜0.01，差異有極顯著意義。
4.5.6.2兩組患者治療前後HDL組間比較，P＞0.05，差異無顯著意義，兩組療效相近。
4.5.7兩組患者中醫證候總療效比較，見表14。表14 兩組患者中醫證候總療效比較 臨床控制 顯效有效 無效 控顯率 總有效率 組別 例數 N (％) N (％)N (％)N (％)(％)(％) 治療組103 5(4.9) 29(28.2)53(51.5) 16(15.5) 33.084.5 對照組102 2(2.0) 19(18.6)56(54.9) 25(24.5) 20.675.5 Ridit分析治療組與對照組比較U＝2.090 P＜0.05 兩組患者中醫證候總療效比較，治療組療優於對照組，統計學處理後，兩者差異有顯著意義。
4.5.8兩組患者治療前後各項中醫症狀療效比較，見表15。表15兩組患者治療前後各項中醫症狀療效比較症狀 治療組對照組組間比較 例數 痊癒 顯效 有效無效 總有效率 例數痊癒 顯效 有效 無效 總有效率 UP眩暈頭痛心悸失眠 100 92 78 72 46 54 45 37 4 1 1 0 35 16 19 121521132385.0％77.2％83.3％68.1％95907065324838354000342010102522222073.7％75.6％68.6％69.2％ 2.000 0.590 0.975 0.230＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05 兩組患者治療後中醫證候相關症狀均有改善，治療組對眩暈、心悸的療效均優於對照組，其中眩暈的組間比較P＜0.05，差異有顯著意義，其餘症狀療效組間比較P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.9兩組患者中醫證候積分比較，見表16。
表16 兩組患者中醫證候積分比較療前 療後 差值 自身比較組間比較 組別 例數 x±sx±s x±st pt p 治療組103 10.796±2.857 4.651±2768 6.146±3.06320.364 0.000 2.352 0.020 對照組102 10.372±2.630 5.235±2.630 5.137±3.07716.863 0.000 4.5.9.1治療組與對照組治療前後自身比較，中醫證候積分顯著下降，P＜0.01，差異有極顯著意義。
4.5.9.2治療組與對照組治療前後證候積分比較，P＜0.05，差異有顯著意義，治療組效果優於對照組。
4.5.10兩組患者治療前後舌象變化情況，見表17。
表17兩組患者治療前後舌象變化情況組別 合計 治療前 治療後本證舌象 其它本證舌象 其它治療組對照組 103 10299 499 3 72 31 83 19 治療組患者治療前後舌象(舌質紅)有較好改善，對照組變化不大。
4.5.11兩組患者治療前後脈象變化情況，見表18。
表18 兩組患者治療前後脈象變化情況組別合計 治療前 治療後 本證脈象其它 本證脈象其它治療組對照組 103 102103 094 890 1390 12 兩組患者治療前後脈象變化均不大。
4.5.12兩組患者治療前後體重變化比較見表19。表19 兩組治療前後體重變化比較(kg) 例 療前 療後 差值 自身比較 組間比較 組別 數 x±s x±s x±s t P t P 治療組 103 70.138±8.491 69.461±8.454 0.318±1.511 4.953 0.0000.866 0.388 對照組 102 69.788±10.976 69.436±11.039 0.146±1.317 2.783 0.006 4.5.12.1兩組患者治療前後體重變化自身比較，均為P＜0.05，差異有顯著意義。
4.5.12.2兩組患者治療前後體重變化組間比較P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.13兩組患者治療前後血壓及心率的變化 4.5.13.1組患者治療前後血壓比較，見表20。
表20-1 兩組患者治療前後血壓療效比較(收縮壓)(mmHg)例 療前 療後 差值 自身比較 組間比較 組別數x±s x±s x±s t P t P 治療組 103 131.252±17.135 126.990±13.049 4.262±9.831 4.400 0.000 2.323 0.021 對照組 102 125.892±18.579 125.686±12.527 0.696±12.029 0.175 0.862 (1)兩組患者治療前後收縮壓自身比較，治療組P＜0.01，差異有極顯著意義；對照組P＞0.05，差異無顯著意義。
(2)兩組患者治療前後收縮壓變化的組間比較，P＞0.05，差異無顯著意義。
表20-2 兩組患者治療前後血壓療效比較(舒張壓)(mmHg)療前 療後 差值 自身比較 組間比較 組別 例數 x±sx±s x±st P t P 治療組 10382.544±9.448 79.544±7.388 3.000±7.8553.876 0.000 3.220 0.002 對照組 10279.363±9.262 79.480±8.184 -0.118±5.877 -0.202 0.840 (1)兩組患者治療前後舒張壓自身比較，治療組P＜0.01，差異有極顯著意義；對照組P＞0.05，差異無顯著意義。
(2)兩組患者治療前後舒張壓組間比較，P＜0.05，差異有顯著意義。
4.5.13.2兩組患者治療前後心率比較，見表21。
表21 兩組患者治療前後心率比較 療前 療後 差值自身比較 組間比較 組別例數 x±s x±sx±s t P t P 治療組 103 77.728±8.384 76.767±8.651 0.961±6.052 1.612 0.110 0.023 0.982 對照組 102 75.980±8.965 75.039±7.864 0.941±6.465 1.470 0.145 (1)兩組患者治療前後心率自身比較，均為P＞0.05，差異無顯著意義。
(2)兩組患者治療前後心率組間比較，P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.14治療組病程與血脂療效的關係，見表22。
表22 治療組病程與血脂療效的關係 病程 臨床控制顯效有效無效 控顯率 總有效率 例數 (年) N N N N ％ ％ ＜114 1 4 5 4 35.771.4 1～69 9 19 28 13 40.681.2 5～13 2 3 4 4 38.569.2 10～ 70 3 3 1 42.985.7 多組數據Ridit分析X2＝0.83 P＞0.05 治療組不同病程患者血脂療效相近，P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.15治療組年齡與血脂療效的關係，見表23。表23 治療組年齡與血脂療效的關係 年齡 臨床控制顯效有效 無效 控顯率 總有效率 例數 (歲) NNN N ％ ％ 18～ 3 011 1 33.3 66.7 31～ 13 064 3 46.2 76.9 41～ 33 312 13 5 45.5 84.8 51～65 54 9 11 21 13 37.0 75.9 多組數據Ridit分析X2＝0.60 P＞0.05 治療組各年齡段血脂療效相近，P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.16治療組性別與血脂療效的關係，見表24。
表24治療組性別與血脂療效的關係 臨床控制顯效 有效 無效 控顯率 總有效率 性別 例數 NN N N％ ％ 男性 56 619 17 14 44.675.0 女性 47 611 22 8 36.283.0 Ridit分析U＝0.01 P＞0.05 治療組男女間血脂療效比較，P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.17治療組中醫病情與血脂療效的關係，見表25。表25 治療組中醫病情與血脂療效的關係 臨床控制 顯效 有效 無效 控顯率 總有效率 病情 例數 NN N N ％ ％ 輕度1923 9 5 26.373.7 中度71821 28 14 40.880.3 重度1326 2 3 61.576.9 多組數據Ridit分析X2＝1.811 P＞0.05 治療組不同病情者血脂療效相近，P＞0.05，差異無顯著意義。
4.5.18兩組患者試驗藥物服用情況，見表26。
表26 兩組患者試驗藥物服用情況全部服用 有時漏服1/3未服 長期中斷 組別 例數N(％) N (％)N (％)N (％) 治療組 103103(100.0) 0 0 0 對照組 102102(100.0) 0 0 0 兩組患者依從性好。
4.6安全性檢測 臨床試驗中對治療組及對照組患者，治療前後分別進行了血常規、尿常規、便常規、肝功能、腎功能、心電圖檢查，詳見表27。
表27 安全性檢查 項目組別治療前 治療後檢測例數正常 異常檢測例數正常 異常血常規尿常規便常規GPTCrBUN心電圖 治療組 對照組治療組 對照組治療組 對照組治療組 對照組治療組 對照組治療組 對照組治療組 對照組 103 102 103 102 103 102 101 102 101 102 101 102 103 102 103 98 98 91 103 102 94 94 98 100 100 99 84 80 0 45 110 07 83 21 319 22 103 102 103 102 103 102 103 102 103 102 103 102 103 102 103 99 99 97 103 102 99 95 101 101 102 99 85 82 0 34 50 04 72 11 318 20 備註 血常規對照組療前4例輕度貧血，療後1例轉為正常，3例無變化，正常的1例亦與對照組用藥無關。
尿常規治療組療前有5例患者異常，3例為尿中有微量白蛋白，2例為輕度尿路感染，後者療後均有1例恢復正常，其餘無變化，考慮與用藥無關。
對照組11例異常，有4例為輕度尿路感染，療後2例恢復正常，2例無變化；7例尿中為微量白蛋白，療後4例的尿蛋白消失，3例無變化，考慮亦與用藥無關。
便常規治療組與對照組療前療後皆正常。
肝功能治療組療前7例GPT輕度升高，療後3例恢復正常，4例無變化，考慮為輕度脂肪肝所致，療後血脂下降肝臟負擔減輕，肝功能好轉，亦可能與試驗用藥無關。
對照組療前8例GPT輕度升高，療後1例恢復正常，7例無變化。
腎功能治療組療前有3例Cr輕度升高，療後1例正常，2例無變化；BUN療前1例升高，療後無變化。
對照組療前2例患者Cr輕度升高，療後1例正常，1例無變化；BUN療前3例升高，療後無變化。
心電圖治療組療前18例有心肌缺血性ST-T改變，療後1例恢復正常，17例無變化，1例完全右束支傳導阻滯，療後不變。
對照組療前22例有缺血性ST-T改變，療後2例恢復正常，20例無變化。兩組患者皆未發現新增異常病例。
4.7不良反應分析 治療組有1例患者用藥後出現輕度腹瀉，未特殊處理，2-3天後消失，堅持用藥未再出現；另有1例患者飯前服藥出現胃脘脹滿，改為飯後服用後未再出現。
4.8結論 松齡血脈康具有確切的降脂療效，對原發性高脂血症肝陽上亢者有較好的治療作用，無不良反應及毒副作用，使用安全方便。
5噴霧乾燥工藝條件的研究 5.1浸膏相對密度考察 目前中成藥製成幹浸膏粉的工藝常採用噴霧乾燥，生產實際中清膏的相對密度在70℃檢測一般控制在1.15-1.30(而原專利是控制在1.08)。由於中藥浸膏濃縮至一定相對密度後，溶液粘稠，如果相對密度過大，則會影響噴霧乾燥的效果，故對清膏的相對密度進行了考察。取提取液各四份，減壓濃縮到相對密度為1.18、1.20、1.22，1.24根據現有設備性能，設定進塔風溫為220℃，出塔風溫為100-110℃進行噴霧乾燥，觀察到濃縮到相對密度為1.20後，清膏進行噴霧乾燥時霧化狀態好，利於噴霧乾燥，幹浸膏粉顆粒適中；其他條件要麼太稠堵噴頭要麼乾燥的顆粒很細，損失很大，生產效率低，故最佳條件為選擇清膏濃縮到相對密度為1.20(70℃)。
5.2噴霧乾燥進塔風溫的考察為有效對清膏進行噴霧乾燥，根據實踐經驗和現有設備性能，設定進塔風溫為230℃、220℃、210℃，出塔風溫為100-110℃進行進塔風溫考察，結果在進塔風溫為230℃時幹浸膏粉較易出現糊化現象，粘塔較為嚴重，顏色深，並有焦臭味，說明進塔風溫高了；210℃都出現粘塔現象，幹浸膏粉不易收集，說明進塔風溫低了；220℃未出現粘塔、糊化、焦臭現象，且幹浸膏粉顆粒適中己收集，故採用220℃的進塔風溫為最佳。
5.3噴霧乾燥出塔風溫的考察在進塔風溫為220℃，出塔風溫在90-100℃、100-110℃、110-120℃條件下進行噴霧乾燥試驗，在90-100℃條件下，幹浸膏粉水份超標(5％)，在110-120℃條件下，幹浸膏粉糊化並粘塔，焦臭味，在100-110℃幹浸膏粉易收集為黃色，水分為1.7％，無糊化、粘塔、焦臭味，故出塔風溫控制在100-110℃為最佳。
5.4結論 優選的噴霧乾燥條件，採用相對密度為1.20(70℃)清膏液，進塔風溫為220℃，出塔風溫100-110℃工藝進行噴霧乾燥。
6.軟膠囊製劑工藝研究 6.1基質選擇 軟膠囊一般選擇植物油為分散基質，包括大豆油、花生油、菜油等，水溶性中藥浸膏還可選擇水溶性基質PEG400等，通過大量試驗證明選用PEG400為基質內容物不能完全溶解需混懸於基質中，穩定性差；採用菜油作為基質，穩定性也不太好，選用大豆油和花生油內容物穩定性好。
6.2潤溼劑選擇 水溶性中藥粉選擇油性基質處方中一般需加入潤溼劑如吐溫60、吐溫80、卵磷脂等表面活性劑，通過大量實驗證明本產品不需加入潤溼劑就可保證產品的穩定。
6.3助懸劑的選擇 軟膠囊助懸劑一般選擇高分子油溶性材料溶於油性基質中保證內容物的穩定，通過實驗證明蜂蠟、單硬脂酸、石蠟油、單硬脂酸鋁或乙基纖維素都可作為本產品的混懸劑，但優選蜂蠟和單硬脂酸鋁，最佳為蜂蠟。
6.4內容物處方篩選 為了保證壓製成合格的軟膠囊，在灌裝軟膠囊時易於灌裝，保證灌裝的軟膠囊質量穩定，對內容物進行了處方篩選。
實驗方法稱取藥粉9份，每份100克，置於燒杯中。其中三份分別加入含蜂蠟1％的大豆油90克、100克、110克，其中三份分別加入含蜂蠟2％的大豆油90克、100克、110克，其中三份分別加入含蜂蠟3％的大豆油90克、100克、110克，並以穩定性、流動性為指標進行考察，結果見下表。從表中可知1號-3號的流動性好，但穩定性除1號較差，其他均差，故不能選；7號-9號穩定性都較好，但流動性均較差，故也不能選；4號-6號流動性均較好，穩定性也好，故均可選，即輔料用量為浸膏粉用量的正負10％以內即可。 內容物配方篩選
7明膠液處方篩選 軟膠囊的囊材，一般由明膠、甘油和水組成。通常較適宜的重量比為明膠∶甘油∶水為10∶4～6∶8～12；，而水與幹明膠之間為1∶1。
擬定幾個處方進行比較，確定膠液的最佳處方，見下表。
明膠液處方篩選 編號明膠甘油水150g20g40g250g25g50g350g30g60g450g20g50g550g3060650g2540750g2560850g3040950g2050 處方篩選指標A軟膠囊的硬度；B軟膠囊的崩解時限； 7.1膠液的配製方法稱取處方量的明膠置純化水中使其充分溶脹後，加入甘油和其它輔料，加水至全量，加熱，55℃保溫，抽真空攪拌，測水分合格後保溫備用。
7.2軟膠囊的製備按藥液配製工藝製得的藥液和55℃明膠溶液上機轉模壓制軟膠囊，在轉籠中用冷風固化成型後，用乙醇洗去表面油層，於20～30℃熱風乾燥，即得。
7.3崩解時限的測定按《中國藥典》一部附錄XD頁進行測定，以37℃水為介質，在加有檔板條件下，檢查軟膠囊的崩解時限。
7.4結果 7.4.1優化處方為明膠∶甘油∶水為1∶0.4～0.6∶1 7.4.2明膠液最佳處方為 明膠50Kg 甘油20Kg 純化水50Kg 8、本配方軟膠囊劑與硬膠囊劑的體外溶出實驗比較 方法為按本專利方法製備一批軟膠囊和一批硬膠囊，按中國藥典2000版的溶出度測定法進行溶出度實驗，檢測指標為有效成分葛根素，含量測定方法為高效液相色譜法，結果如下分鐘5101520304560軟膠囊3％10％20％85％95％98％96％硬膠囊5％13％35％45％60％80％92％ 從以上實驗可以看出，膠囊崩解前15分鐘，兩者溶出速度基本一致，甚至硬膠囊還比軟膠囊快，但在20分鐘膠囊全部崩解後，軟膠囊馬上就瞬間釋放出藥物，而硬膠囊卻顯示出緩慢溶出的趨勢，很顯然與硬膠囊藥粉通過制粒，有效成分溶出慢有關。
9、實施例 實施例1 原料藥重量配比為 鮮松葉 3600g 葛根 600g 珍珠層粉 90g 取上述用量配比的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小時，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥(進塔風溫220℃，出塔風溫110℃)得幹浸膏粉，備用；取蜂蠟10g熱溶於365g的大豆油中，緩慢投入幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理成藥液；按明膠∶甘油∶水為5∶2∶5的比例製備明膠液；將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、選丸、分裝即得。
實施例2 原料藥重量配比為 鮮松葉 3000g 葛根 600g 珍珠層粉 90g 取上述用量配比的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加7倍量水，煎煮1小時，第二次加5倍量的水，煎煮1小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥(進塔風溫220℃，出塔風溫100℃)得幹浸膏粉，備用；取單硬脂酸鋁9g熱溶於350g的大豆油中，緩慢投入幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理成藥液；按明膠∶甘油∶水為5∶2∶5的比例製備明膠液；將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、選丸、分裝即得。
實施例3 原料藥重量配比為 鮮松葉 5000g 葛根 600g 珍珠層粉 90g 取上述用量配比的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加9倍量水，煎煮2小時，第二次加8倍量的水，煎煮2小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥(進塔風溫220℃，出塔風溫110℃)得幹浸膏粉，備用；取蜂蠟15g熱溶於415g的大豆油中，緩慢投入幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理成藥液；按明膠甘油水為5∶2∶5的比例製備明膠液；將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、選丸、分裝即得。
實施例4 原料藥重量配比為 鮮松葉 3600g 葛根 600g 珍珠層粉 90g 取上述用量配比的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小時，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥(進塔風溫220℃，出塔風溫105℃)得幹浸膏粉，備用；取蜂蠟10.2g熱溶於389.8g的花生油中，緩慢投入幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理成藥液；按明膠∶甘油∶水為5∶2∶5的比例製備明膠液；將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、選丸、分裝即得。
權利要求
1.一種治療高血壓及高血脂症的中藥，其特徵在於它是由下述重量的原料藥製成的藥劑
鮮 松 葉2500g～5000g 葛根400～800g
珍珠層粉50～120g。
2.根據權利要求1所述的治療高血壓及高血脂症的中藥，其特徵在於各原料藥的重量是
鮮 松 葉3000g～4000g 葛根500～700g
珍珠層粉80～100g。
3.根據權利要求1所述的治療高血壓及高血脂症的中藥，其特徵在於各原料藥的重量是
鮮松葉 3600g 葛根 600g珍珠層粉 90g。
4、根據權利要求1至3任一項所述的治療高血壓及高血脂症中藥，其特徵在於該中藥的劑型是軟膠囊劑。
5.一種權利要求4所述的治療高血壓及高血脂症的中藥的製備方法，其特徵在於它是採取如下步驟製成
步驟一提取取配方量的鮮松葉、葛根藥材，加水煎煮兩次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小時，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小時，合併煎液，濾過，並將濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.1～1.3的浸膏，取浸膏液進行噴霧乾燥得幹浸膏粉；
步驟二製備明膠液明膠、甘油、水的比例為10∶4～6∶8～12；
步驟三；藥液的製備取助懸劑熱溶於基質中，緩慢投入步驟一所得幹浸膏粉和珍珠層粉，混合均勻後用膠體磨充分處理；
步驟四制丸將藥液與明膠液，通過壓丸機壓製成規定重量的軟膠囊，經定型乾燥、洗丸、分裝即得。
6.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟一中加水煎煮兩次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小時，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小時。
7.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟一中濾液減壓濃縮成相對密度在70℃時檢測為1.2的浸膏。
8.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟一中噴霧乾燥條件為進塔風溫220℃，出塔風溫100-110℃。
9.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟二中明膠液比例為5∶2∶5。
10.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的助懸劑為蜂蠟、單硬脂酸、石蠟油、單硬脂酸鋁或乙基纖維素。
11.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的助懸劑為蜂蠟或單硬脂酸鋁。
12.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的助懸劑為蜂蠟2～20g。
13.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的助懸劑為蜂蠟5～15g
14.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的基質為大豆油、花生油、菜油或PEG400。
15.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的基質為大豆油或花生油。
16.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的基質為大豆油200～800g。
17.根據權利要求5所述的治療高血壓及高血脂症中藥的製備方法，其特徵在於步驟三中的基質為大豆油300～600g。
全文摘要
本發明公開了一種治療高血壓和高血脂的中藥及其製造方法。該中藥是由鮮松葉，葛根等為原料製成，具有使有效成分溶出快，生物利用度高，預防和治療高血脂症療效確切等優點。
文檔編號A61K9/48GK1679647SQ20041002221
公開日2005年10月12日 申請日期2004年4月5日 優先權日2004年4月5日
發明者郭禮新 申請人:成都康弘科技實業(集團)有限公司