用作cdk2抑制劑的新型噠嗪酮衍生物的製作方法

2023-04-30 09:07:46

專利名稱：用作cdk2抑制劑的新型噠嗪酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的化合物及其生理學可接受鹽，取代基X、R1和R2的定義在說明書中給出，還涉及其製備方法和作為藥物的用途。
這些化合物是激酶抑制劑，特別是激酶CDK2抑制劑(周期蛋白-依賴性激酶2)。
從文獻中可以得知，在患腫瘤性疾病如癌的情況下，在所述疾病的治療和CDK2的抑制之間存在著某種聯繫。有許多化合物可用作CDK2抑制劑和/或其它周期蛋白-依賴性激酶如CDK4或CDK6抑制劑(M.H.Lee et al.，癌症and Metastasis review 22(2003)，435-449；A..Huwe et al.，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)，2122-2138；WO03/028721)。國際申請PCT/EP 03/12949公布了一種噠嗪酮衍生物，其可用於抑制CDK2。它們與本發明化合物的不同之處在於噠嗪酮環的取代，因為在所述環的4-位取代基為醯氨基而非雜芳基取代基如吡咯或吲哚。
此外文獻中還描述另外很多噠嗪酮衍生物，它們與本發明化合物的區別在於取代模式和(部分)不同的定義。
WO 03/059891公布了一種噠嗪酮衍生物，用於治療由p38 MAP激酶活性和/或TNF活性失控引起或加重的疾病或病症。該文中的化合物可用於治療炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。它們與本發明化合物的區別在於噠嗪酮環的取代，因為環2-位上的氮大部分被烷基、芳基或雜芳基取代，在環的4位沒有雜芳基取代基(如吡咯或吲哚)。
EP-A 0 639 575中描述了一種抑制聚集的二環雜環化合物。其中，其公開的通式(I)有一個含取代基A的雙環，從中可衍生出在含取代基A的環中至少再有一個氮原子的吲哚-衍生物。此外，噠嗪酮衍生物在理論上可以從本身具有多元取代基的取代基B衍生得到，其必須含有1，4-環己烯或1，4-環己-3-烯亞基和一個羰基。因此，很顯然本發明化合物沒有被EP-A 0 639 575公開。EP-A 0 639 575的公開內容中詳細描述的化合物沒有本發明的主題。EP-A 075 436、US4,734,415和US 4,353,905中描述了作為抗高血壓藥和提高心臟收縮性的藥的噠嗪酮衍生物。這些噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環的6位有苯基殘基，所述苯基殘基另外被含至少一個氮原子的雜環取代。然而EP-A 075 436和US 4,353,905中描述的噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環的4位不具有取代基，US 4,734,415中公開的化合物在該位置可具有被低級烷基取代的醯氨基。因此，非常需要有CDK2抑制作用的化合物。本發明的目的之一就是提供具有這種活性的化合物。以下式(I)的噠嗪酮衍生物就可實現這一目的 其中X為選自以下的殘基 四唑基以及未取代和至少單取代三唑基、咪唑基、吡咯基和吡唑基，其中所述取代基選自滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8Z-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3或N；B為CR4或N；D為CR5或N；E為CR6或N；其中取代基A、B、D和E中至多三個可為N；R1為滷素；未取代或至少單取代C1-C6-烷基，其中所述取代基選自滷素、CN，NO2，-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；或未取代或至少單取代芳基或雜芳基，其中所述取代基選自滷素、-CN、-NO2、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R2為氫或C1-C10-烷基；R3選自氫、滷素、-CN1-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R4選自氫、滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R5選自氫、滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R6選自氫、滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基；雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；
R7為H；或未取代或至少單取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、芳基、氧代、滷素、-OH、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R8為H；或未取代或至少單取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、芳基、滷素、-OH、氧代、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、^(Op^d-Ce-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R9選自氫、滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R10為未取代或至少單取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、芳基、滷素、-OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2。
且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C(O)-(C1-C6-烷基)、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；雜芳基為5至10元、芳族、含一個或多個選自N、O和S的雜原子的單或二環雜環；芳基為6至10元、芳族單或二環雜環；雜環基為4至10元、非-芳族、含一或多個選自N、O和S的雜原子的單或二環雜環，或其生理學可接受鹽。
取代基R1-R10、A具有其優選含義E、X、芳基、雜芳基和雜環基的上述含義為各取代基的基本含義(定義)。
如果在式(I)化合物中基團、片段、殘基或取代基如芳基、雜芳基、烷基等多次出現，則它們之間相互獨立具有所指出的含義，並因此可在具體情況下具有相同或不同的含義。以下注釋將(例如)芳基以及任何其他獨立於其分類的殘基，稱為芳基基團、-取代基、-片段或-殘基。另一個實例為-N(C1-C3-烷基)2基團，其中烷基取代基可相同或不同(例如2x乙基或1x丙基和1x甲基)。
如果在上述式(I)化合物的定義中，取代基例如芳基，為未取代或至少被進一步的取代基例如C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷素等至少單取代，則它適用於其中存在芳基的多取代的這類情形，即進一步取代基的基團的選擇是相互獨立的。因此，進一步取代基的所有組合包含於芳基的雙取代的情形中。所以，芳基可被乙基取代兩次，芳基可分別被甲基或乙氧基單取代，芳基可分別被乙基或氟單取代，芳基可被甲氧基取代兩次等。
烷基、烯基和炔基殘基可以是直鏈或支鏈、開鏈或環狀。當它們是其它基團的一部分時，例如在烷氧基基團(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基中，或當它們被取代時同樣使用。烷基的實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。其中包括這些殘基的正異構體以及異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。此外，除非另有說明，所述術語烷基在這裡也包括未取代烷基殘基以及被一個或多個例如1、2、3或4個相同或不同殘基取代例如芳基、雜芳基、烷氧基或滷素取代的烷基殘基。所述取代基可出現於所述烷基的任何所需位置。所述術語烷基在這裡也明確包括環烷基殘基和環烷基-烷基-殘基(被環烷基取代的烷基)，其中環烷基包含至少三個碳原子。這類環烷基殘基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。所有環烷基可以是未取代或任選被一個或多個進一步殘基取代，如上述烷基。
烯基和炔基的實例有乙烯基殘基、1-丙烯基殘基、2-丙烯基殘基(烯丙基殘基)；2-丁烯基殘基、2-甲基-2-丙烯基殘基、3-甲基-2-丁烯基殘基、乙炔基殘基、2-丙炔基殘基(炔丙基殘基)、2-丁炔基殘基或3-丁炔基殘基。所述術語烯基在這裡也明確包括含至少三個碳原子的環烯基殘基和環烯基-烷基-殘基(被環烯基取代的烷基)。環烯基殘基的實例有環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。所述烯基殘基可具有1-3個共軛和非共軛雙鍵(也稱為烴-二烯基-以及烴-三烯基-殘基)，優選直鏈或支鏈中有一個雙鍵；同樣適用於炔基殘基中的三鍵。所述烯基和炔基殘基可為未取代或任選被一個或多個進一步殘基如上述烷基取代。
除非另有說明，上述芳基、雜芳基和雜環殘基可為未取代或可帶有一個或多個，例如1-4個上述定義中指明的取代基，所述取代基可在任何所需的位置。在單取代苯基殘基中，例如，所述取代基可在2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基殘基中，所述取代基可在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基殘基中，所述取代基可在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基殘基中，所述取代基可在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。
上述定義以及下述定義涉及到單取代殘基的，同樣適用於二價殘基亞苯基、亞萘基和亞雜芳基。那些二價殘基(片段)可通過任何環碳原子連接於相鄰的基團。比如說亞苯基殘基，這些可以在1，2-位(鄰-亞苯基)，1，3-位(間-亞苯基)或1，4-位(對-亞苯基)。比如說含一個雜原子的5-元環芳族，例如，噻吩或呋喃，兩個自由鍵可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二價殘基可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基殘基。例如偏位二價殘基，本發明包括所有位置異構體，即，比如說2，3-吡啶二基殘基，它包括其中一個相鄰的基團在2-位而另一個相鄰基團在3-位的化合物，以及其中一個相鄰的基團在3-位而另一個相鄰基團在2-位的化合物。
除非另有說明，雜芳基殘基、亞雜芳基殘基、雜環基殘基、亞雜環基殘基和兩個連在氮上的基團形成的環優選衍生自完全保護、部分不飽和或完全不飽和雜環(即雜環烷烴、雜環烯烴雜芳烴)，其含有1-4個相同或不同的雜原子；更優選它們衍生自含1-3個，特別是1或2個相同或不同雜原子的雜環。除非另有說明，所述雜環可為單環或多環，例如單環、二環或三環。優選為單環或二環。所述環優選為5-元環、6-元環或7-元環。比如說多環雜環含兩個以上雜原子的，它們可都在相同的環中或都在不同的環中。根據本發明，雜芳基為衍生自單或二環芳族雜環的殘基。雜芳基的實例有吡咯基、呋喃基(＝呋喃基)、噻吩基(＝噻吩基)、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝異唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝異噻唑基)、四唑基、吡啶基(＝吡啶基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基(＝喹啉基)、異喹啉基(＝異喹啉基)、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、噻吩並噻吩基、1，8-萘啶基、其它萘啶基、蝶啶基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-噻唑基。在它不是單環的情況下，每個上述雜芳基包括其第二環也包括其飽和形式(全氫形式)或其部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)其各形式都是已知的並且是穩定的。本文所用術語″雜芳基″因此包括，例如，兩個環都是芳族的二環殘基以及只有一個環是芳族的二環殘基。雜芳基的這類實例有3H-二氫吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基、色酮基、色滿基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、羥吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基或5，6，7，8-四氫異喹啉基。
根據本發明，雜環基為衍生自單或二環非-芳族雜環的殘基。非-芳族雜環包含以下基團尤其是雜環烷烴(完全飽和雜環)以及雜環烯烴(部分不飽和雜環)。比如說雜環烯烴，其中也包括具兩個以上雙鍵的化合物，其任選可為共軛的。雜環基的實例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基1，3-二氧雜環戊烷基、1，4-二氧雜環己二烯基、吡喃基、噻喃基、四氫-1，2-嗪基、四氫-1，3-嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮雜基、1，2-二氮雜基、1，3-二氮雜基、1，4-二氮雜基、1，3-氧雜氮雜基、1，3-硫雜氮雜基、氮雜環庚烷基、2-氧代-氮雜環庚烷基、1，2，3，4-四氫-吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基或二氫噻喃基。所述雜環基的飽和程度在其各自的定義中指明。
可衍生自這些雜環的取代基可經任何合適的碳原子連接。衍生自氮雜環的殘基可在環氮院子上帶有氫原子或取代基氫，其實例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪殘基等。那些氮雜環殘基也可經環氮原子連接，特別是在各雜環殘基鍵合於碳原子的情況下。例如，噻吩基殘基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，哌啶基殘基可為1-哌啶基(＝哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。合適的氮雜環也可為N-氧化物或含得自生理學可接受酸的平衡離子的季銨鹽。吡啶基殘基，例如可為吡啶-N-氧化物。合適的含硫雜環可為S-氧化物或S-S-二氧化物。
根據本發明，芳基為衍生自單或二環芳族的殘基，其中所述環不含任何雜原子。在其不為單環的情況下，術語芳基包括其第二環及其飽和形式(全氫化形式)或其部分不飽和形式(例如二氫或四氫形式)各形式都是已知且穩定的。本文所用術語芳基因此包含，例如，兩個環都是芳族的二環殘基以及只有一個環是芳族的二環殘基。雜芳基的實例為苯基、萘基、茚滿基、1，2-二氫萘亞甲基、1，4-二氫萘亞甲基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。
芳基烷基(如芳基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基殘基(如C1-C6-烷基)，其又被芳基殘基取代。雜芳基烷基(如雜芳基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基殘基(如C1-C6-烷基)，其又被雜芳基殘基取代。雜環基烷基(如雜環基-(C1-C6-烷基)-)是指烷基殘基(如C1-C6-烷基)，其又被雜環基殘基取代。這類芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基殘基本身可為其它取代基或片段(如雜環基-(C1-C6-烷基)-NH-)的取代基，其是指取代基或片段(如-NH-)又被雜環基烷基殘基(如雜環基-(C1-C6-烷基)-)取代。烷基殘基其它可能的取代的實例包括如H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-或(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-，其是指烷基殘基(如C1-C6-烷基)，又分別被-NH2、-NH(C1-C6-烷基)或-N(C1-C6-烷基)2取代。此外，殘基如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-本身可為其它取代基或片段(如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-)的取代基，其是指取代基或片段(如-O-)又被烷基殘基(如(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-)取代。烷基、雜芳基、雜環基和芳基的定義和可能的取代參見上述定義。滷素為氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴，最優選氟或氯。
本發明包括所有式(I)化合物的立體異構形式。存在於式(I)化合物中的不對稱中心相互完全獨立具有S構型或R構型。本發明包括所有可能的對映體和非對映體以及兩種或多種立體異構體的混合物，例如以任何比例混合的對映體和非對映體的混合物。因此，以對映體存在的本發明的化合物可為對映異構純的形式，左旋形式和右旋形式對拓體，外消旋體形式以及兩種對映體以任何比例混合的混合物形式。比如說順/反異構，本發明包括包括順式和反式以及這些形式以任何比例混合的混合物。所有這些形式都是本發明的目標。如果需要，用傳統方法分離混合物，製備單一立體異構體，例如通過色譜或結晶法，通過使用立體化學均勻原料來合成或通過立體有擇合成。在分離立體異構體之前可任選進行衍生化。立體異構體混合物的分離可以在式(I)化合物的階段進行，也可以在合成中間體階段進行。本發明還包括式(I)化合物的所有互變異構形式，特別是酮-烯醇互變形式，即所述各化合物既可為酮型又可為烯醇型，還可為兩種形式以任何比例混合的混合物形式。
在式(I)化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團的情況下，本發明還包含其相應的生理學或毒理學可接受的鹽。
生理學可接受鹽由於其水溶性大於其原料或基本形式而特別合適於醫療應用。所述鹽必須具有生理學可接受陰離子或陽離子。合適的本發明化合物的生理學可接受酸加成鹽為無機酸鹽，其中無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸和磺酸，有機酸鹽，其中有機酸如乙酸、茶鹼乙酸、亞甲基-雙-b-羥萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合適的藥學可接受鹼性鹽為銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)以及鹼土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
具有藥學可接受陰離子的鹽同樣包括於本發明範圍內作為有用的中間體用於製備或純化藥學可接受鹽和/或用於非治療性應用，例如體外應用。
如果式(I)化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，則本發明還包括除上述鹽形式之外的內鹽或甜菜鹼類(兩性離子鹽)。
式(I)的各種鹽可用本領域技術人員已知的傳統方法獲得，如使這些化合物與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散體中接觸，或與其它鹽進行陰離子或陽離子交換。本發明還包括式(I)化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物、式(I)化合物的活性代謝物及其衍生物，其含有生理學可忍受和可裂解的基團如酯或醯胺。
本文所用術語″生理功能衍生物″涉及本發明式(I)化合物的任何生理學可接受衍生物，例如能夠形成(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物的給予哺乳動物如人的酯。
所述生理功能衍生物也包括本發明化合物的前藥。這類前藥可在體內代謝成本發明化合物。這些本身具或不具活性的前藥也是本發明的目的。
本發明化合物也可以各種形態存在，例如作為無定形和多晶型。本發明化合物的所有形態、晶型都包括於本發明的範圍之中，並構成本發明的另一方面。
優選的式(I)化合物為這類化合物，其中一個或多個，包括所有式(I)的上述取代基R1-R10、A具有其優選含義E、X、芳基、雜芳基和雜環基相互間獨立具有以下含義(定義)，與所有可能的(如果有定義)優選含義、更優選含義、又更優選含義、特別優選含義或意想不到的優選含義的組合，也與具基本含義的取代基組合，也是本發明的目標。
X為優選選自以下的殘基 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；
X為選自以下的更優選殘基 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8H、苯基，-雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；X為更優選殘基，選自 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR8、-C(O)-(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、苯基、吡啶基、咪唑基、三氟甲基和三氟甲氧基，且苯基、吡啶基和咪唑基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；X為特別優選的殘基，選自 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；
未取代和至少單取代苯氧基、苯基和吡啶基，其中所述取代基選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和-OH；和未取代和至少單取代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；其中所述取代基選自苯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A優選為CR3；B優選為CR4；D優選為CR5；E優選為CR6；除非每個所述取代基A、B、D和E有其優選含義，優選所述取代基A、B、D和E中僅兩個為N；更優選所述取代基A、B、D和E中僅一個為N；R1優選為未取代或至少單取代C1-C6-烷基，其中所述取代基選自氟、氯、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2，雜環基-(C1-C6-烷基)-NH-、芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、雜環基、芳基和雜芳基，且所述取代基的芳基-、雜環基-和雜芳基-片段可又被以下基團至少單取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；或未取代或至少單取代芳基或雜芳基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，
且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C-|-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R1更優選為未取代或至少單取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、苯並[b]噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R1又更優選為未取代或至少單取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、苯並[b]噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、苯基(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)硫基-、-O-苯基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NH-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NH-、雜芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、苯基-(C1-C6-烷基)-NH-、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和雜芳基，且所述取代基的苯基、雜環基和雜芳基片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R1為特別優選的未取代或至少單取代苯基、噻吩基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代基選自C1-C4-烷基、-OH、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷基)硫基-、三氟甲基、三氟甲氧基和-NH(C1-C4-烷基)，且-NH(C1-C4-烷基)可又被以下基團至少單取代苯基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。
R1為特別優選的吡啶-4-基、2-乙基氨基-吡啶-4-基、2-甲基氨基-嘧啶-4-基、2-乙基氨基-嘧啶-4-基、2-丁基氨基-嘧啶-4-基、2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基-)嘧啶-4-基、吡唑-4-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、4-羥基-苯基或3-氟-4-羥基-苯基，R2優選為氫或C1-C6-烷基；R2特別優選為氫。
R3優選選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R3更優選選自氫、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，R3又更優選選自氫、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、雜環基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、雜環基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，且所述取代基的雜環基-片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R3特別優選選自氫、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)～乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；R3為意想不到的優選選自氫；R4優選選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R4更優選選自氫、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，R4又更優選選自氫、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、雜環基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、雜環基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2NH(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，且所述取代基的雜環基-片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R4特別優選選自氫、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；R5優選選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R5更優選選自氫、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，R5又更優選選自氫、氟、氯、溴、C1-C6-烷基；雜環基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、雜環基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，且所述取代基的雜環基片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；.
R5特別優選選自氫、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；R6優選選自
氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R6更優選選自氫、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，R6又更優選選自氫、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、雜環基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、雜環基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，且所述取代基的雜環基片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R6特別優選選自氫、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；R6為意想不到的優選的氫；R7優選為H；或未取代或至少單取代C1-C6-烷基、雜環基、苯基或雜芳基，
其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基、苯基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R7更優選未取代或至少單取代C1-C6-烷基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R7特別優選為未取代或至少單取代C1-C4-烷基，其中所述取代基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R8優選為H；或未取代或至少單取代C1-C6-烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基、苯基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R8更優選為未取代或至少單取代C1-C6-烷基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R8為特別優選的未取代或至少單取代C1-C4-烷基，其中所述取代基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R9優選選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)-(C1-C6-烷基)、-SR8、-C(O)NR8H、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R9更優選選自氫；滷素；-C(O)-(C1-C3-烷基)；三氟甲基；三氟甲氧基；未取代和至少單取代C1-C6-烷基和C2-C6-烯基、其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；和雜芳基和苯基，其可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OHR9又更優選選自氫；氯；碘；溴；-C(O)-(C1-C3-烷基)；未取代和至少單取代C1-C4-烷基和C2-C4-烯基，
其中所述取代基選自苯基氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；且苯基、咪唑基和吡啶基，其可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、d-Cβ-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OHR9為特別優選的氫、氯、碘，溴、甲基、乙基、乙烯基、吡啶基和苯基；R10優選為未取代或至少單取代C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，其中所述取代基選自苯基、雜芳基、雜環基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R10為特別優選的未取代或至少單取代C1-C4-烷基或C2-C4-烯基，其中所述取代基選自苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)和-N(C1-C3-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；雜芳基優選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[b]噻吩基、噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或1，3-苯並二氧雜環戊烯基；雜芳基特別優選為吡啶基、噻吩基或嘧啶基；芳基為優選萘基、茚滿基或苯基；芳基特別優選苯基。
雜環基為優選氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、4-氧代-氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；雜環基為特別優選的哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；參考上述定義式(I)化合物的優選方案的實例為i)R1-R10、A具有其優選含義E、X雜芳基、雜環基和芳基具有各自優選的含義；或ii)R1具有優選的含義且其它取代基具有其基本含義；或iii)R2具有其特別優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或iv)R3-R6具有其各自優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或v)R7和R8具有其各自優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或vi)R9具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或vii)R10具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或viii)A具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或ix)B具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或x)D具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xi)E具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xii)X具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xiii)A、B、D和E具有其各自優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xiv)A、B、D、E和X具有其各自優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xv)雜芳基具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或
xvi)雜環基具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xvii)芳基具有其優選含義且所有其它取代基具有其基本含義；或xviii)R1-R10、X雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義而A、B、D和E具有其基本含義，其中只有兩個可為N；或xix)R1、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自更優選含義，R7、R8、R10、雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義，R2具有其特別優選含義而A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xx)R1、R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更優選含義，雜環基和雜芳基具有其各自優選含義，R2和X具有其各自特別優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xxi)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特別優選含義，R1具有其意想不到的優選含義且A、B、D和E具有其各自優選含義；或xxii)R2、R4、R5、R9和X具有其各自特別優選含義，R1、R3和R6具有其各自意想不到的優選含義且A、B、D和E具有其各自優選含義；或xxiii)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特別優選含義，R1具有其意想不到的優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，它們中僅有兩個可為N；或xxiv)R2、R3、R4、R5、R6、R9和X具有其各自特別優選含義，R1具有其又更優選含義且A、B、D、E、雜芳基和雜環基具有其優選含義；或xxv)R2、R9和X具有其各自特別優選含義，R3、R4、R5和R6具有其各自又更優選含義、R1具有其意想不到的優選含義且A、B、D、E，雜芳基和雜環基具有其各自優選含義；或xxvi)R2、R3、R4、R5、R6和X具有其各自特別優選含義，R9具有其又更優選含義、R1具有其意想不到的優選含義且A、B、D、E，雜芳基和雜環基具有其各自優選含義；或xxvii)R2、R3、R4、R5、R6、R8和R10具有其各自特別優選含義，R9具有其又更優選含義，X具有其更優選含義，R1具有其意想不到的優選含義且A、B、D、E、雜芳基和雜環基具有其各自優選含義；或xxviii)R1和R9具有其各自又更優選含義，R3和R6具有其各自意想不到的優選含義，R2、R4、R5和X具有其各自特別優選含義且A、B、D、E、雜環基和雜芳基具有其各自優選含義；或xxix)R1、R9和X具有其各自又更優選含義，R3、R4、R5、R6，芳基、雜環基和雜芳基具有其各自優選含義，R2、R8和R10具有其各自特別優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，它們中僅有兩個可為N；或xxx)R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更優選含義，雜環基具有其優選含義，R1、R2和X具有其各自特別優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xxxi)R1、R3、R4、R5、R6和R9具有其各自又更優選含義，芳基、雜環基和雜芳基具有其各自優選含義，R2、R7、R10和X具有其各自特別優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xxxii)R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X具有其各自更優選含義，R2、R10、雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xxxiii)R1具有其更優選含義，R9和X具有其各自又更優選含義，R7、R8、R10、雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義，R3和R6具有其各自意想不到的優選含義，R2、R4和R5具有其各自特別優選含義且A、B、D和E具有其基本含義，其中只有一個可為N；或xxxiv)R2-R10、X雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義和R1，A、B、D和E具有其基本含義，它們中僅有兩個可為N；或
xxxv)R1、R2、R7to R10、X雜芳基、雜環基和芳基具有其各自優選含義且R3-R6、A、B、D和E具有其基本含義，它們中僅有兩個可為N；或如以上所指明，優選的式(I)化合物不限於上述實例。此外，以上沒有列出的各取代基以其基本含義與其它取代基的優選含義、更優選含義、又更優選含義、特別優選含義或意想不到的優選含義的所有組合，或各取代基的所有優選含義、更優選含義、又更優選含義、特別優選含義或意想不到的優選含義的所有組合，也是本發明的目的。不證自明的，上述情況僅在各自取代基的定義允許這類組合時才成立。
最優選的通式(I)的化合物選自[1]4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[2]4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[3]4-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[4]4-(5-異丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[5]4-[6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[6]4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[7]4-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[8]6-吡啶-4-基-4-(3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮；[9]4-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[10]4-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[11]4-(6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[12]6-吡啶-4-基-4-(1H-吡咯-2-基)-2H-噠嗪-3-酮；[13]4-(6-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；和[14]4-(6-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；本發明化合物可通過常規方法或按照下述反應順序製備。製備本發明化合物的原料是已知的或可買到，或可通過下述具體反應方案製備。下述方案說明了一些重要的製備式(I)化合物的途徑方案1 吡咯基、咪唑基、吡唑基Y1＝Cl、Br或IY2＝H或合適的保護基，優選叔-丁氧羰基(Boc)因此，例如式(I)化合物可從式(I)I中間體通過金屬催化偶聯並去除甲基得到。
M可為例如B(OH)2、B(OC1-C10-烷基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn(C1-C10-烷基)。中間體II和M-X可購買到，或可已知技術製備得到。
Y2為保護基的情況下，所述基團用已知技術除去。
在步驟b)從式(I)II化合物除去甲基，可用合適的試劑進行。
任選A、B、D、E、R1和R9可於金屬催化偶聯後進行修飾。例如，如果R1＝Cl、Br、I，其可通過靶Suzuki或Stille偶聯交換。(I.Parrotet al.，合成；7，1999；1163-1168)。
如果R9＝H，可通過本領域技術人員已知的程序將其轉化為Cl、Br或I。此外，Cl、Br和I可又通過本領域技術人員已知的標準金屬催化程序用定義R9的其它取代基交換。
通過方案II的不同方法，式(I)化合物從中間體IV和V通過鈀催化的吲哚合成並去除步驟b)中的甲基得到。(C.Chen，D.Lieberman、R.D.Larsen，T.R.Verhoeven，P J.Reider，J.Org.Chem.1997，62，2676-2677)方案2 Y1＝Cl、Br或IY2＝H或合適的保護基，優選叔-丁氧羰基(Boc)任選A、B、D、E、R1和R9可於金屬催化偶聯後進行修飾。例如，如果R1＝Cl、Br、I，其可通過靶Suzuki或Stille偶聯交換如果R9＝H，可通過本領域技術人員已知的程序將其轉化為Cl、Br或I。此外，Cl、Br和I可又通過本領域技術人員已知的標準金屬催化程序用定義R9的其它取代基交換。
方案3描述了另一種製備式1化合物的方法，其中X為取代三唑基和R具有與R3相同的定義。
方案3
式VIII化合物可如方案中所述由中間體VII用本領域技術人員已知的方法製得。在步驟a)中化合物VII與合適的肼反應，然後用合適的乙醯亞氨酸酯在步驟b)轉化得到式(VIII)化合物。
中間體VII可買到或可用本領域技術人員已知的方法合成。
式(I)化合物的所有合成反應本身是本領域技術人員已知的，並可在標準條件下或根據以下文獻中描述的類似程序操作，例如見Houben-Weyl，方法en der Organischen Chemie(方法of OrganicChemistry)、Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic反應s，John Wiley Sons，New York。根據具體情況的具體環境，在合成式(I)化合物時要避免副反應，必要或有利時，引入保護基短暫阻斷官能團，並在以後的合成階段保護它們，或引入前體基團形式的保護基並在隨後的反應步驟中將其轉化為所需的官能團。這種合成策略和保護基以及前提基團可根據具體情況選擇使用，並且是本領域技術人員已知的。如果需要，式(I)化合物可用常規純化方法純化，例如通過重結晶或色譜純化。製備式(I)化合物的起始化合物可買到或可按照或類似於文獻描述的方法製備。用上述合成方法得到的化合物構成本發明的又一目的。
本發明的主題也包括使用通式(I)的化合物分別作為藥物或藥品。就取代基X、R1和R2(以及所有被上述取代基定義的進一步取代基)的定義來說，相同的解釋如上文中所列與所用化合物。
用作藥物的式(I)化合物中一個或多個，包括所有的上述取代基具有上述定義的優選含義、更優選含義、又更優選含義、特別優選含義或意想不到的優選含義，包括可能的所有組合，也都是本發明的主題。
通式(I)化合物是激酶抑制劑，因此可用於治療可由激酶活性異常引發的疾病。所謂異常激酶活性，舉例來說，是指CDK2的異常活性。
具體而言，本發明化合物可用於抑制激酶CDK2。因為CDK2通常與其它物質形成複合體，如CDK2/周期蛋白A或CDK2/周期蛋白E複合體，所以本發明化合物也可用作CDK2/周期蛋白A或CDK2/周期蛋白E抑制劑。這種效果特別適用於治療腫瘤性疾病例如癌症。
可用本發明化合物治療的疾病的實例包括腫瘤性疾病，優選癌症，特別是實體腫瘤或白血病。
本發明中的實體腫瘤的定義為不影響血液或淋巴系統的腫瘤。實體腫瘤的例子有上皮細胞腫瘤。
上述解釋中，治療一詞還包括預防、治療或治癒上述疾病。
下述″式(I)化合物″是指上述一種或多種式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和本文所述生理功能衍生物。
所述式(I)化合物可給予動物，優選給予哺乳動物，特別優選給予人。所述式(I)化合物可作為藥物單獨給予，作為與另一種藥物的混合物形式給予，作為與其它多種藥物的混合物形式給予，或以藥物製劑的形式給予。因此，本發明的主題還包括使用式(I)化合物製備一種或多種預防和/或治療上述疾病的藥物、包含有效劑量的至少一種式(I)化合物的藥物製劑(或藥用組合物)以及包含有效劑量的至少一種預防和/或治療上述疾病的式(I)化合物的藥物製劑。
達到所需生物效應所需的式(I)化合物的量取決於許多因素，例如所選擇的特定化合物、目的用途、給藥類型和患者的臨床狀態。一般而言，日劑量範圍為0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)每天每千克體重，例如3-10mg/kg/天。例如，靜脈內劑量範圍可為0.3mg-1.0mg/kg，並且可以合適的方式以10ng-100ng每千克每分鐘輸注給藥。用於這類目的的合適的輸注溶液可含，例如，0.1ng-10mg，通常1ng-10mg每毫升。單個劑量可含有，例如，1mg-10g的活性化合物。因此，注射安瓿可含，例如，1mg-100mg，而口服給藥單劑量製劑，例如，片劑或膠囊可含，例如，1.0-1000mg；通常10-600mg。在藥學可接受鹽的情況下，上述質量是指該鹽根據游離化合物計算的質量。用於預防或治療上述疾病的化合物可為式(I)化合物本身，但優選與可接受的載體一起以藥用組合物形式存在。所述載體必須是性質上可接受的，就是說其與所述組合物的其它成分相容並且不損害患者的健康。所述載體可以是固體和/或液體，優選與化合物配製為單劑量製劑，如含0.05％-95％重量的活性化合物的片劑。也可存在其它藥學活性物質，包括其它式(I)化合物。可根據實質上包括將所述成分與藥學可接受載體和/或賦形劑混合的任何已知藥學方法製備藥用組合物。
除至少一種式(I)化合物以及一種或多種載體外，藥物製劑還可含有添加劑。可使用的添加劑，例如充填劑、粘合劑、潤滑劑、潤溼劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝劑、溶劑、加溶劑、獲得儲庫效應的物質、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。
本發明藥用組合物的形式可為丸劑、片劑、錠劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬或軟明膠膠囊、水性溶液劑、醇性溶液劑、油性溶液劑、糖漿劑、乳化懸浮劑、軟錠劑、栓劑、注射或輸注溶液、軟膏、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧劑、透皮給藥系統、鼻噴霧劑、氣溶膠混合物、微膠囊、植入劑、杆(rod)或硬膏劑。
本發明藥用組合物適於口服、直腸、局部、口頰(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內、真皮內或靜脈內)給藥，但是最合適的給藥方式根據具體情況取決於待治療疾病的性質和嚴重性，以及每種情況下所用的式(I)化合物的性質。糖衣製劑和糖衣緩釋製劑也包括於本發明的範圍內。優選給予抗酸和腸溶製劑。合適的腸溶衣包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基-甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子型聚合物。
合適的口服給藥藥用化合物可以獨立單位形式存在，如作為膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，每種都含有特定量的式(I)化合物；作為散劑(明膠膠囊或扁囊劑)或顆粒劑；作為溶液劑或混懸劑，溶劑為水或非水液體；或作為水包油或油包水型乳劑。如上所述，所述化合物可根據任何合適的製藥方法製備，該方法包括使活性化合物和載體(其包含一種或多種其它組分)相接觸的步驟。一般而言，所述組合物的製備可包括充分並均勻攪拌所述活性化合物與液體和/或細碎的固體載體的混合物，然後如果需要將產物成形。然後壓片，例如可通過壓制或模製該化合物的粉末或顆粒，適當時與一種或多種其它組分一起製備。壓製片可通過將自由流動形式的化合物的粉末或顆粒，適當時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋和/或一種或多種表面活性/分散劑等在合適的機器中壓製成片。模製片可通過將粉狀的化合物用合適的惰性稀釋劑潤溼後在合適的機器中模製成片。例如，可以使用的稀釋劑可以是澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽。所述本發明藥用組合物還可包含稀釋劑以外的其它物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、著色劑、包衣劑(糖衣片)或薄膜衣(varnish)。
適於口頰(舌下的)給藥的藥用組合物包括含式(I)化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)的錠劑，含式(I)化合物和惰性基質(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)的軟錠劑。
合適的胃腸外給藥藥用組合物優選包含式(I)化合物的無菌含水製劑，該製劑優選與目的受者的血液等滲。這些製劑優選靜脈內給予，但是也可以皮下、肌內或真皮內注射給藥。所述製劑可優選通過混合化合物和水兩者，並將所得溶液滅菌並與血液等滲來製備。本發明注射組合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。這些腸胃外給藥的無菌組合物優選可為水或非水溶液劑、混懸劑或乳劑。至於溶劑或溶媒，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、注射用有機酯如油酸乙酯或其它合適的有機溶劑。這些組合物還可含有輔助劑，特別是潤溼、等滲、乳化、分散穩定介質。所述滅菌可以幾種方式進行，例如無菌過濾、向組合物中添加滅菌劑、放射或加熱滅菌。也可以將它們製備為用時溶於無菌水或其它注射用介質的無菌固體組合物形式。
合適的直腸給藥藥用組合物優選為單劑量栓劑。可通過將式(I)化合物與一種或多種常規固體載體例如可可脂混合併使混合物成形來製備。
合適的局部給予皮膚的藥用組合物優選存在形式為軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油。可用的氣霧劑有石油凝膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種以上這些物質的組合。一般而言，活性化合物的濃度為0.1-15％，例如0.5-2％重量的組合物。
透皮給藥也是可能的。合適的透皮給藥的藥用組合物可為單個貼劑，其適於長時間與患者的表皮緊密接觸。這類貼劑適當含有活性化合物，該化合物可溶於任選適當緩衝的含水溶液中，溶於和/或分散於粘著劑中或分散於聚合物中。合適的活性化合物濃度為約1％-35％，優選約3％-15％。所述活性化合物特別可能通過電轉移或離子電滲療法釋放，見述於，如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)。以下實施例說明了本發明的組合物實施例A根據常用技術製備含50mg劑量的活性產物的明膠膠囊，其組成為
實施例B根據常用技術製備含50mg劑量的活性產物的片劑，其組成為
實施例C根據常用技術製備含10mg劑量的活性產物的注射溶液，其組成為
本發明的另一主題是式(I)化合物與其它式(I)未涵蓋的活性物質的聯用。本發明化合物可單獨給藥或與抗癌藥聯用。這些可能的聯用中可提及的有-烷化劑，特別是環磷醯胺、美法侖、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、潑尼莫司汀、卡莫司汀、羅氮芥、semustine、鏈佐星、decarbazine、temozolomide、丙卡巴肼以及六甲基三聚氰胺；-鉑衍生物具體如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑；-抗生素具體如博萊黴素、絲裂黴素或放線菌素D；-抗微管劑具體如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱或紫杉醇類(紫杉醇和多西紫杉醇)；-蒽環類具體如阿黴素、柔紅黴素、伊達比星、表柔比星、米託蒽醌或洛索蒽醌；-I和II組拓撲異構酶如依託泊苷、替尼泊苷、安吖啶、依立替康、託泊替康或拓優得；-氟嘧啶類如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷；-胞苷類似物如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤(6-mercaptomurine)或6-巰基鳥嘌呤(6-thioguanine)；-腺苷類似物如噴司他丁、阿糖孢苷或磷酸氟達拉濱；-甲氨蝶呤和甲醯四氫葉酸；-各種酶和化合物如L-天冬醯胺酶、羥基脲、反式-視黃酸、蘇拉明、dexrazoxane、氨磷汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素。
還有可能將本發明化合物與放射治療聯用。這種治療可同時、獨立或先後給予。
這種治療適於由醫生對待治療患者實施。
以下實施例是說明本發明而非限制本發明。
實施例14-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
a)6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮99,5g 4-乙醯基吡啶加入到冷(10℃)的222,4碳酸鉀和76,3乙醛酸一水合物的1L水溶液中，並將所得溶液室溫攪拌2.5h。冷卻至0℃後，加入325ml乙酸，然後加入58,8ml水合肼，所得溶液回流攪拌1,5h。然後將所述溶液冷卻至0℃，用固體碳酸鉀將pH調至7，收集沉澱，用水和異丙醇洗滌，得到89.27g(64％)6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮。MS(M+1)＝174b)3-氯-6-吡啶-4-基-噠嗪75,6g 6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮分幾次加入到234,5g三氯氧磷中，所得混合物於100℃攪拌1h。用冰水稀釋，用氫氧化鈉水溶液調節至pH7，用二氯甲烷提取，得到54g 3-氯-6-吡啶-4-基-噠嗪，無需進一步純化直接使用。MS(M+1)＝191c)3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪63ml 32％甲醇鈉的甲醇溶液加入到57g 3-氯-6-吡啶-4-基-噠嗪的甲醇溶液中，將反應混合物回流攪拌1.5h。減壓蒸除溶劑，殘留物懸浮於0.7L水中，並將pH調至7。用二氯甲烷提取得到57g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪，不需進一步純化直接使用。
d)4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪45ml 1.6M正-丁基鋰的己烷溶液-30℃加入到10,2g 2，2，6，6-四甲基哌啶的100ml THF溶液中，所得混合物於0℃攪拌30min。冷卻至-75℃後，加入溶於300ml THF的11,2g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪，所得溶液於-75℃攪拌35min。該冷(-75℃)反應混合物隨後加入到冷(-75℃)18,3g碘的400ml THF溶液中，並於-75℃攪拌1.5h。於-75℃加入80ml甲醇/THF(1∶1)，室溫加入300ml飽和NaHCO3猝滅反應，用二氯甲烷提取。有機相用5％Na2S2O3水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並除去溶劑。所得粗品經矽膠色譜純化得到14,4g4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪。MS(M+1)＝313.95
e)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯用氬氣吹掃55mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪、55mg 1-(叔-丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸，53,5mg碳酸鉀、18,5mg三苯基膦在0,8ml DME和0,7ml水中的懸浮液30min。加入4mg乙酸鈀(II)，所得混合物回流攪拌3h。產物用乙酸乙酯提取分離，用矽膠色譜純化得到27,5mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯MS(M+1)＝403.15f)4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮25mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，7,4mg三甲基氯矽烷和11,3mgKI溶於1ml乙腈中，所得溶液於60℃攪拌2h。隨後加入0.5ml 4N氫氯酸的二氧六環溶液，室溫攪拌2h。所得溶液用DMF/水稀釋，並用HPLC在RP18柱上直接純化得到4,5mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮。
MS(M+1)＝289。
實施例26-(4-羥基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 g)6-氯-4-碘-3-甲氧基-噠嗪6-氯-4-碘-3-甲氧基-噠嗪的合成程序參見(Mojovic，Ljubica；Turek，Alain；PIe，Nelly；Dorsy，Muriel；Ndzi，Bruno；Queguiner，Guy；tetrahydron，1995，52，p10417)
h)2-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯用氬氣吹掃135mg 6-氯-4-碘-3-甲氧基-噠嗪、130,5mg 1-(叔-丁氧基羰基)吲哚-2-硼酸、152mg碳酸鉀、52,5mg三苯基膦在2,2mlDME和1,1ml水中的懸浮液30min。加入11,2mg乙酸鈀(II)並將所得混合物回流攪拌3h。所得產物用乙酸乙酯提取分離並用矽膠色譜純化得到80mg 2-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
i)2-[6-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯用氬氣吹掃70mg 6-氯-4-碘-3-甲氧基-噠嗪、53mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚、59,4mg碳酸鉀、20,1mg三苯基膦在0,8ml DME和0,7ml水中的懸浮液30min。加入4,4mg碳酸鈀(II)並將所得混合物回流攪拌3h。所得產物用乙酸乙酯提取分離並用矽膠色譜純化得到45,8mg 2-[6-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝418j)6-(4-羥基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮25mg 2-[6-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯、8,6mg三甲基氯矽烷和13,5mg KI溶於1ml乙腈中，所得溶液於60℃攪拌2h。隨後加入0.75ml 4N氫氯酸的二氧六環溶液並室溫攪拌2h。蒸去溶劑，殘留物用HPLC在RP18柱上純化得到14,4mg4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮。
MS(M+1)＝304實施例34-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
a)3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯1,88g DMAP和28,5g二-叔-丁基二碳酸酯加入到10,3g 3-甲基吲哚的300ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室溫攪拌4h。蒸除溶劑並用矽膠純化粗品得到16.5g 3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝232b)3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯向462mg 3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯的2,5ml無水四氫呋喃溶液中於-78℃在氬氣下加入THF/己烷中的1,2ml 2M LDA溶液，並於0℃攪拌30min以完成去質子化。所得反應混合物冷卻至-78℃，加入0,6ml 2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷並於0℃攪拌60min。所述反應通過加入2ml MeOH/水(1∶1)猝滅，在水中稀釋，並用乙酸乙酯提取。蒸去溶劑後，用矽膠色譜純化得到385mg 3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝358,6c)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯用氬氣吹掃333mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪、380mg 3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯、294mg碳酸鉀、111,6mg三苯基膦在4,8ml DME和2,4ml水中的懸浮液30min。加入24mg碳酸鈀(II)並將所得混合物回流攪拌3h。所得產物用乙酸乙酯提取分離並用矽膠色譜純化得到52,1mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝403.15d)4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮50mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶於0,75ml乙醇和0,75ml 1N NaOH水溶液。所述反應混合物於150℃在微波裝置中(200W)攪拌。添加1N HCl中和所得溶液，減壓蒸除溶劑並通過HPLC色譜純化(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)，得到21,1mg 4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮。
MS(M+1)＝303實施例44-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例3。
MS(M+1)＝322實施例54-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
本化合物的合成類似於實施例3。
MS(M+1)＝322實施例66-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 (a)1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙醇47.7ml 1.6M正-丁基鋰己烷溶液於-75℃滴加到100ml四氫呋喃中，然後滴加12.9ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，所得溶液溫熱至0℃並攪拌30min。所得溶液冷卻至-75℃，在相同溫度下加入5g 3-氯-6-甲氧基噠嗪在100ml四氫呋喃中的溶液。所述反應物於-75℃攪拌30min。23.5ml乙醛的50ml四氫呋喃溶液冷卻至-75℃並加入到反應物中。溶液於-75℃攪拌90min，然後加入25ml濃HCl水溶液、100ml乙醇和125ml四氫呋喃的混合物，所得混合物溫熱至室溫。緩慢加入60ml飽和飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸去四氫呋喃。所得水相用二氯甲烷提取3次。有機相干燥(MgSO4)、過濾並減壓蒸發。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量3.85g。LC-MS(ES+)189(M+H)+。NMR分析表明該產物含約15％ 1-(3-氯-6-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙醇。
(b)1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙酮3.85g 1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙醇溶於300ml四氫呋喃，加入35.5g二氧化錳。室溫攪拌反應物48h。過濾去固體，減壓除去溶劑。從1-(3-氯-6-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙酮經矽膠色譜分離純化產物，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量2.4g。LC-MS(ES+)187(M+H)+。
(c)1-[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-乙酮250mg 1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-乙酮和232mg四(三苯基膦)合鈀(O)溶於5ml DME，所得溶液在氬氣下室溫攪拌5min。加入400mg 2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯酚和1.4ml 2M碳酸鈉水溶液，反應溶液於95℃攪拌4h。將反應溶液經矽膠短柱過濾，用二氯甲烷洗脫。減壓蒸除溶劑。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量334mg。LC-MS(ES+)273(M+H)+。
(d)4-[5-(1H-吲哚-2-基)-6-甲氧基-噠嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚205mg 2-溴苯胺和72mg無水硫酸鎂懸浮於7ml二甲基乙醯胺中。加入325mg 1-[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-乙酮和86.6μl乙酸，用氬氣對反應物脫氣。加入330mg磷酸鉀和61mg的雙(三-叔-丁基膦)合鈀(O)，用氬氣對反應物脫氣。將反應物加熱到140℃持續5h。所述溶液倒入水中並用乙酸乙酯提取。減壓蒸除溶劑。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量105mg。LC-MS(ES+)346(M+H)+。
(e)6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮100mg的4-[5-(1H-吲哚-2-基)-6-甲氧基-噠嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚懸浮於2ml乙腈中，加入40μl三甲基甲矽烷基氯和53mg的碘化鉀。溶液加熱至80℃持續3h，然後再加入120μl三甲基甲矽烷基氯和159mg的碘化鉀。溶液加熱至80℃持續3h，然後室溫攪拌16h。所述反應溶液用水稀釋，產物用製備型RP-HPLC純化，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脫。產量15mg。LC-MS(ES+)332(M+H)+。
實施例76-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-4-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例6，只不過步驟(d)中2-溴苯胺被2-溴-4-三氟甲基-苯胺替換。產量3.9mg。LC-MS(ES+)400(M+H)+。
實施例84-(4-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例3。
MS(M+1)＝303實施例94-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
a)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽5.5g 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和5ml TFA在10在10ml二氯甲烷中的溶液室溫攪拌18h。蒸除溶劑，粗品通過懸浮於水並收集沉澱純化。產量5.4g LC-MS(ES+)303(M+H)+。
b)3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪4-基)-1H-吲哚TFA鹽c)2g 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽和1.3g N-碘代丁二醯亞胺(NIS)懸浮於丙酮中，室溫攪拌4h。過濾分離產物，用丙酮洗滌，不需純化直接使用。產量2.2g LC-MS(ES+)429(M+H)+。
d)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-苯基-1H-吲哚用氬氣吹掃270mg 3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚TFA鹽、73mg苯基硼酸、220mg碳酸鉀和52.4mg三苯基膦在2ml DME和1ml水中的懸浮液30min。加入11,2mg碳酸鈀(II)並將所得混合物回流攪拌5h。所得產物用乙酸乙酯提取分離並用矽膠色譜純化。產量64mg LC-MS(ES+)379(M+H)+。
e)4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮63mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-苯基-1H-吲哚溶於0,75ml乙醇和0,75ml 1N NaOH水溶液。所述反應混合物於150℃在微波裝置(200W)中攪拌。反應混合物直接加到HPLC色譜中，以分離產物(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)。產量42mg LC-MS(ES+)365(M+H)+。
實施例104-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 a)2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-乙烯基-1H-吲哚430mg 3-碘-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚、490mg三丁基(乙烯基)錫、165mg四乙基氯化銨和35mg氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)在DMF中的混合物於80℃攪拌40min。冷至室溫後，加入15ml氟化鉀水溶液(30％)，室溫攪拌混合物30min，然後用EtOAc提取。有機層用MgSO4乾燥，蒸去溶劑，然後用製備型RP-HPLC純化粗品，用0-100％乙腈/水(+0.01％HCOOH)梯度洗脫。產量233mg。LC-MS(ES+)329(M+H)+。
b)3-乙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚12mg 10％鈀碳加入倒70mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-3-乙烯基-1H-吲哚的甲醇溶液中，氫氣下攪拌反應混合物4h。過濾除去催化劑，蒸去溶劑得到產物，無需純化直接使用。產量61mg。LC-MS(ES+)331(M+H)+。
c)4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮60mg 3-乙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚溶於0,5ml乙醇和0,5ml 1N NaOH水溶液。所述反應混合物於150℃在微波裝置中(200W)攪拌。反應混合物直接上HPLC色譜，以分離產物(RP18柱，乙腈/水，0.05％HCOOH)。產量19mg。LC-MS(ES+)317(M+H)+。
實施例114-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 14ul甲醛(37％水溶液)和17ul嗎啉溶於0.5ml冰乙酸的溶液於0℃加入到50mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於2.24ml冰乙酸和2.6ml 1，4-二氧六環的懸浮液中。所得混合物室溫攪拌3h，隨後倒入冰/水中，用2N氫氧化鈉將pH調至13.3。所得產物過濾分離。
產量15.4mg。LC-MS(ES+)388(M+H)+。
化合物38-42的合成類似於實施例11。
實施例124-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
22mg mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於30ml丙酮中，並加入2mg N-溴代丁二醯亞胺。所述反應混合物室溫攪拌3h，所得沉澱過濾分離並用丙酮洗滌。產物使用製備型RP-HPLC純化，用0-100％乙腈/水(0.05％HCOOH)梯度洗脫。產量11.2mg。LC-MS(ES+)368(M+H)+。
實施例134-(5-異丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 a)1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-乙醇於-30℃，向0,93g 2，2，6，6-四甲基哌啶溶於30ml THF的溶液中加入4,13ml(15％甲苯溶液)正-丁基鋰。0℃攪拌30min後，將反應混合物冷卻至-78℃，加入1,12g 3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪在30mlTHF中的溶液並於-78℃攪拌30min。在此溫度下，加入3,17g乙醛，另行攪拌2h。加入24ml MeOH/THF1∶1猝滅反應，並溫熱至室溫。然後加入30ml飽和NaHCO3水溶液，並用二氯甲烷提取。合併的有機相用水洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮。殘留物通過快速色譜純化(乙酸乙酯100％)，得到0,91g(66％)固體所需產物。
MS(M+1)＝232b)1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-乙酮室溫，向0,91g 1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-乙醇溶於10ml CH2Cl2的溶液中加入1,70g Dess-Martin高碘酸內酯(Periodane)懸浮於10ml CH2Cl2中的懸浮液。攪拌3h後，用5％Na2S2O3水溶液提取。有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。殘留物經色譜純化，得到0,83g(92％)黃色固體所需產物。
MS(M+1)＝230c)5-異丙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚室溫，向100mg 1-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-乙酮、120mg K3PO4、26,3mg MgSO4和22,3mg鈀(O)-雙(三-叔-丁基-膦)的0,5ml乾燥脫氣DMA溶液中加入37μl乙酸和93mg 2-溴-4-異丙基苯胺。所述混合物於140℃攪拌36h。所述反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯提取，用水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮(3h高真空)。殘留物(139mg)不需純化直接用於下一步驟。
MS(M+1)＝345d)4-(5-lso丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮向139mg(粗品)5-異丙基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚的2,5ml EtOH溶液中加入2,5ml NaOH水溶液(1M)。150℃微波加熱混合物10min。冷至室溫後，將混合物過濾並用HPLC純化，得到14mg(11％)黃色固體所需產物。
MS(M+1)＝331下述化合物14-16的合成採用相同的程序。
實施例144-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝303
實施例154-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝307實施例166-吡啶-4-基-4-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝373實施例176-吡啶-4-基-4-[3-((E)-styryl)-1H-吲哚-2-基]-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝391本化合物的合成類似於實施例9。
實施例184-(3-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
0℃，將4mg乙醯氯加入80mg氯化鋁在1，2-二氯乙烷中的懸浮液中，然後加入208mg 2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽。所述反應混合物室溫攪拌4h，50℃攪拌3h。倒入冰/水混合物中後處理並過濾。分離各層，有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，並除去溶劑。經反相HPLC色譜，得到8.1mg 4-(3-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮MS(M+1)＝331實施例194-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 a)1-(叔-丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基(siloxy))吲哚5.5g 6-羥基吲哚、7.47g叔-丁基二甲基甲矽烷基氯、7.03g咪唑和25ml二甲基甲醯胺混合物室溫攪拌20h。所述反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(ish)(2x)，乾燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑，得到油狀物。所述油經色譜，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到9.05g(88％)6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-1H-吲哚的白色固體TLC Rf0.4(二氧化矽，1∶9乙酸乙酯/庚烷)。
向9g 6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-1H-吲哚溶於90mL二氯甲烷中的溶液中加入0.89g 4-(二甲基氨基)吡啶和12.7g二-叔-丁基二碳酸酯，所得反應物室溫攪拌4h。除去溶劑，得到油。所述油用二氧化矽純化，用5∶95乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到11.5g(91％)1-(叔丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)吲哚的淡黃色油。
MS(M+1)＝348.20。
b)1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)吲哚-2-硼酸-78℃，氮氣下，經3分鐘，向1g 1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)吲哚溶於15mL無水四氫呋喃的溶液中加入叔-丁基鋰(2.30mL的1.5M戊烷溶液)，並於-78℃攪拌反應物。32min後，一次性加入0.66mL三甲基硼酸酯並於0℃攪拌反應物。2h後，加入9mL飽和氯化銨水溶液，所得混合物用25mL乙醚稀釋，並於室溫攪拌。所述反應物用4mL 10％ KHSO4水溶液(60mL)和濃H2SO4(2mL)製成的溶液酸化。攪拌15min後，分離各層，有機層用水(15mL)和鹽水(15ml)連續洗滌，乾燥(Na2SO4)，並減壓蒸除溶劑，得到部分固化材料。所述材料用熱己烷洗滌(5mL)並過濾。所收集的固體用己烷洗滌(2×5mL)，得到635mg(56％)1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)吲哚-2-硼酸的白色粉末。
MSM＝392.20。
c)6-羥基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯600mg 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪、974mg 1-(叔丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)吲哚-2-硼酸、2.5g碳酸銫和78mg[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)的複合物溶於18mL二氧六環和5.4mL水的混合物中。將氬氣鼓入所述溶液5min。所得混合物加熱回流2h。用EtOAc稀釋後，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮。
所得粗產物溶於30mL THF。添加1.51g四丁基氟化銨三水合物後，將該紅色溶液攪拌2h。所述反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和氯化銨、水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮。用HPLC純化得到760mg(95％)6-羥基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝419.21d)6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯100mg 6-羥基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和175mg三苯基膦溶於7mL甲苯和2mL THF中。滴加84□L2-二甲基氨基乙醇和123□L偶氮二甲酸二乙酯後，將反應混合物室溫攪拌5h。真空除去溶劑並將殘留物溶於二氯甲烷。有機相用水洗滌，水相用二氯甲烷提取二次。合併的有機相經MgSO4乾燥，並真空濃縮。用HPLC純化得到35mg(43％)6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝490.31e)4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮32mg 6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶於0.5ml乙醇中。加入0.5mM N氫氧化鈉水溶液。將所述反應混合物在微波爐中150℃加熱30min。用HPLC純化得到9mg(28％)4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝376.29以下實施例20-23、28-33、44、45、49、52和55的合成類似於實施例19。
實施例204-[6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3酮
MS(M+1)＝404實施例214-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝419實施例224-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝390
實施例234-(6-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝395實施例246-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 (a)1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-丙-1-醇104.6ml 1.6M正-丁基鋰的己烷溶液於-75℃滴加到200ml四氫呋喃中，然後加入28.3ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，所得溶液溫熱至0℃並攪拌30min。所得溶液冷卻至-75℃，在同一溫度加入11g 3-氯-6-甲氧基噠嗪在100ml四氫呋喃中的溶液。-75℃，攪拌混合物30min。65.9ml丙醛溶於200ml四氫呋喃的溶液冷卻至-75℃並加入到反應物中。所述溶液於-75℃攪拌90min，然後加入55ml濃鹽酸水溶液、220ml乙醇和275ml四氫呋喃的混合物，並將混合物溫熱至室溫。緩慢加入150ml飽和碳酸氫鈉水溶液，並減壓除去四氫呋喃。所得用二氯甲烷提取3次。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並減壓蒸發。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量12.25g。LC-MS(ES+)203(M+H)+。NMR分析表明該產物含約15％ 1-(3-氯-6-甲氧基-噠嗪-4-基)-丙-1-醇。
(b)1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-丙-1-酮÷12.25g 1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-丙-1-醇溶於410ml四氫呋喃中，加入105g的二氧化錳。室溫攪拌所述反應物24h。過濾除去固體，再用105g的二氧化錳室溫處理16h。過濾除去固體，並減壓除去溶劑。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。產量3.25g。LC-MS(ES+)201(M+H)+。
(c)1-[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-丙-1-酮2g的1-(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)-丙-1-酮和1.73g的四(三苯基膦)合鈀(O)溶於10ml DME中，將所得溶液在氬氣下室溫攪拌攪拌5min。加入3g的2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯酚和10ml 2M碳酸鈉水溶液，並將反應溶液於95℃攪拌4h。將所述反應溶液倒入乙酸乙酯並用飽和碳酸氫鈉洗滌。乾燥所述有機相(MgSO4)、過濾並減壓蒸發。產物經矽膠色譜純化，用乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫，然後用製備型RP-HPLC純化，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脫。產量1.69g.LC-MS(ES+)287(M+H)+(d)4-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-噠嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚73.4μl 2-氯苯胺和21mg的無水硫酸鎂懸浮於3ml二甲基乙醯胺中。加入100mg的1-[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲氧基-噠嗪-4-基]-丙-1-酮和31.4mg乙酸，反應物用氬氣脫氣。加入96mg的磷酸鉀和35.7mg的雙(三-叔-丁基膦)鈀(O)，反應物用氬氣脫氣。所述反應加熱至140℃，持續16h。過濾所述溶液。產物純化使用製備型RP-HPLC，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脫。產量35mg。
(e)6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮6mg的4-[6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-噠嗪-3-基]-2，6-二甲基-苯酚懸浮於2ml乙腈和6.5mg三甲基甲矽烷基氯中，加入9.96mg的碘化鉀。所述溶液加熱至80℃，持續3h。所述反應溶液用水稀釋，產物純化使用製備型RP-HPLC，用0-100％乙腈/水(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脫。產量3.8mg。LC-MS(ES+)346(M+H)+。
實施例254-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 577mg mg 4-(1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於30mL丙酮中，加入550mg NIS。所述反應混合物室溫攪拌3h，所得沉澱過濾分離並用丙酮洗滌。粗品無需純化直接使用。
產量670mg。LC-MS(ES+)415(M+H)+。
實施例264-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 實施例26的合成類似於實施例25，只不過用NCS替換NIS。
產量42mg。LC-MS(ES+)324(M+H)+。
實施例276-吡啶-4-基-4-(3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 104mg 4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮(實施例25)、123mg三丁基(乙烯基)錫、41mg四乙基氯化銨和9mg氯化雙(三苯基膦)鈀(II)在DMF中的混合物於80℃攪拌40min。冷至室溫後，加入4ml氟化鉀水溶液(30％)，混合物室溫攪拌30min，然後用EtOAc提取。有機層經MgSO4乾燥，蒸去溶劑，然後用製備型RP-HPLC純化，用0-100％乙腈/水(+0.01％HCOOH)梯度洗脫。產量28mg。LC-MS(ES+)315(M+H)+。
實施例284-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝319實施例294-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮
MS(M+1)＝319實施例304-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝390實施例314-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝416實施例326-吡啶-4-基-4-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝402
實施例334-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝395實施例344-(3-苯乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例10。
MS(M+1)＝393實施例356-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例2。
MS(M+1)＝317
實施例364-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-6-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例2。
MS(M+1)＝351實施例374-(6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 a)2-[1-(叔-丁氧羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吲哚-2-基]-4，4，5，5-四甲基，1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷5g 1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吲哚(按照WO03020276所述製備)溶於45ml無水THF中並冷卻至0℃。經30分鐘滴加LDA的THF(10ml)溶液(0℃，從2.61ml二異丙基胺和10.86mL丁基鋰(1.6M己烷溶液)製備)。0℃攪拌1小時後，加入水和1N HCl。攪拌5min後，反應混合物用EtOAc稀釋，水層再用EtOAc提取。乾燥(MgSO4)並真空濃縮得到7.76g米色固體粗品，直接用於下一步驟。
b)6-羥基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯3.94g 4-碘-3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪、6.74g 2-[1-(叔-丁氧基羰基)-6-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基甲基)吲哚-2-基]-4，4，5，5-四甲基，1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷、12.29g碳酸銫和513mg[1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)的複合物溶於100ml二氧六環和30.4mL水的混合物中。將氬氣鼓入該溶液中5min。所述混合物加熱回流2h。用EtOAc稀釋後，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮。所得產物溶於95mL THF。加入9.91g四丁基氟化銨三水合物後，將所得紅色溶液攪拌2h。所述反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和氯化銨、水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並真空濃縮。用矽膠純化得到3.9g(72％)6-羥基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
MS(M+1)＝433.26c)6-甲醯基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯2g 6-羥基甲基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶於46ml二氯甲烷中。加入1.61g活化的氧化錳(IV)後，將反應混合物加熱回流1h。然後每兩小時加入氧化錳(IV)直到轉化完全。所述反應混合物用二氯甲烷稀釋並用硅藻土過濾。得到1.63g(82％)粗品，直接用於下一反應。
d)6-(哌啶-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯79mg 6-甲醯基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯溶於14mL二氯乙烷中。先後加入182□L哌啶和0.7ml乙酸。經六小時分批加入334mg三乙醯氧基硼氫化鈉。加入飽和NaHCO3水溶液，攪拌反應混合物直到CO2-放出停止。所述反應混合物用二氯甲烷稀釋，水相用二氯甲烷稀釋，合併的有機相經乾燥(MgSO4)並真空濃縮。得到76mg(83％)粗品，直接用於下一步驟。
e)4-[1H-吲哚-6-(哌啶-1-基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮76mg 6-(哌啶-1-基甲基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶於0.6mL乙醇中。加入0.5mL 1N氫氧化鈉水溶液。所述反應混合物在微波爐中加熱至150℃持續15min。用HPLC純化得到25mg(36％)4-[1H-吲哚-6-(哌啶-1-基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝386.27化合物43、46-48、50、53和54的合成類似於實施例37。
實施例384-[3-(4-乙醯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2～yl]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 實施例394-(3-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝374
實施例404-(3-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝346實施例414-(3-氮雜環丁烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝358實施例424-(5-氯-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝422
實施例434-(6-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝388實施例444-[5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝416實施例454-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝376
實施例464-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝401實施例474-(6-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝346實施例484-(6-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝374
實施例494-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝418實施例506-吡啶-4-基-4-(6-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝372實施例514-[3-溴-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 24mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於1mL丙酮中，並加入10mg NBS。室溫攪拌2小時後，真空除去溶劑。HPLC純化得到8mg(29％)4-[1H-吲哚-3-溴-6-(2-哌啶基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝494.03實施例524-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝431實施例534-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚″2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝401實施例544-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝388
實施例554-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝431實施例564-(3-溴-6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 33mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於1.2m1丙酮中，並加入14mg NBS。室溫攪拌2小時後，真空除去溶劑。HPLC純化得到12mg(31％)4-[1H-吲哚-3-溴-6-(哌啶基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝464.
實施例574-(3-氯-6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 33mg 4-[1H-吲哚-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮懸浮於1.2mL丙酮中，並加入10.5mg NCS。所述反應混合物室溫攪拌24h然後加熱至50℃持續2h。加入5mg NCS後，反應混合物加熱至50℃再持續一小時。然後真空蒸發溶劑。HPLC純化得到8mg(23％)of 4-[1H-吲哚-3-氯-6-(哌啶基甲基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝420.17下述化合物60和61的合成類似於實施例57。
實施例586-吡啶-4-基-4-(1H-吡咯-2-基)-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例1。
MS(M+1)＝239
實施例594-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 a)3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3二氫-噠嗪-4-甲酸醯肼10g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸乙酯溶於150ml乙醇中，加入4.2ml水合肼，混合物回流5h。冷卻至室溫後，過濾收集固體並於40℃減壓乾燥。產量6g，MS(M+1)＝232。
b)4-(5-甲基-4H-[1)2，4]三唑-3-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮100mg的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸醯肼、130mg硫代乙醯胺、87mg三乙胺、1ml吡啶和5ml丁醇的混合物回流15h。冷卻並室溫攪拌後，過濾收集沉澱，用異丙醇洗滌，並真空乾燥。產量26mg，MS(M+1)＝255。
本化合物的合成類似於實施例1。
MS(M+1)＝239實施例604-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 0.5g 2-(4-氟-苯基)-亞氨代乙酸甲酯、0.24g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸醯肼和3ml N-甲基吡咯烷酮的混合物於130℃加熱2h。冷至室溫後加入10ml水，產物用乙酸乙酯提取，用色譜純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇)。產量35mg，MS(M+1)＝349實施例614-[5-(4-氟-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 本化合物的合成類似於實施例60。
MS(M+1)＝349實施例624-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮 MS(M+1)＝363a)6-(2-甲氧基乙烯基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯1.23g氯化甲氧基甲基三苯基膦懸浮於10m1 THF中，並冷卻至-78℃。滴加2.20ml丁基鋰(1.6M己烷溶液)，所得混合物-78℃攪拌30min，然後在冰浴中溫熱至0℃。加入734mg 6-甲醯基-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯(見上)在5mLTHF中的溶液後，將反應混合物加熱回流5h。冷至室溫後，將反應混合物用庚烷稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。所得280mg粗品烯醇醚直接用於下一步驟。
b)6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯180mg6-(2-甲氧基乙烯基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯溶於10mL乙腈中。然後加入196mg碘化鉀和125□L氯代三甲基甲矽烷。反應混合物室溫攪拌2h。真空除去溶劑，所得固體溶於二氯甲烷/水。水相用二氯甲烷提取5次，合併的有機相經(MgSO4)乾燥並真空濃縮。得到200mg6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和6-(2-氧代乙基)-2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)吲哚-1-甲酸叔-丁基酯粗品的混合物。所述混合物直接用於下一步驟。
c)6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯6-(2-氧代乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和6-(2-氧代乙基)-2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的54mg混合物溶於9mL二氯乙烷中。160 L嗎啉然後加入0.46mL乙酸。經4小時分幾次加入129mg三乙醯氧基硼氫化鈉。加入飽和NaHCO3水溶液並攪拌反應混合物直到CO2-停止放出。所述反應混合物用二氯甲烷稀釋，水相用二氯甲烷洗滌，合併的有機相經乾燥(MgSO4)並真空濃縮。得到8mg(13％)粗品(混合物6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-6-(2-哌啶基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯)，直接用於下一步驟。
e)4-[1H-吲哚-6-(哌啶基乙基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮8mg的6-(2-哌啶基乙基)-2-(3-甲氧基-6-吡啶-4-基-噠嗪-4-基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯和2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-6-(2-哌啶基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯的混合物溶於0.4ml乙醇中。加入0.56ml 1N氫氧化鈉水溶液。反應混合物在微波爐中加熱至150℃持續15min。用HPLC純化得到5mg(61％)4-[1H-吲哚-6-(哌啶基乙基)-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮的三氟乙酸鹽。
MS(M+1)＝402.20確定IC50-值的功能檢測CDK2/周期蛋白E Flashplate試驗96-孔形式將96-孔鏈黴親和素-包被的flashplate用於分析式(I)化合物對抗CDK2/周期蛋白E激酶的效力。為實現該試驗，生物素化的-Rb肽底物(生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)溶解成為1mM的激酶緩衝溶液(Hepes 50mM，NaCI 1mM，MgCl25mM pH7.5)，將母液等分為110μl一份，保存於-20℃。實驗當天，融化該溶液的等分試液，並稀釋至14.3μM的激酶緩衝液，含1mM二硫蘇糖醇(DTT)即席加入到緩衝溶液中。
70μl該溶液加入到flashplate的各孔中，以達到最終濃度10μM(100μl反應體積)。從10mM母液在DMSO中連續稀釋抑制劑，使其達到1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM，再將所有試樣再行稀釋於激酶緩衝液+DTT中，使其在DMSO10％緩衝液(v/v)中達到100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.24μM、0.41μM和0.14μM。每種溶液(或10μl對照用緩衝液+DTT)轉移10μl至測試板的各孔中，使其在1％DMSO(v/v)中的終濃度達到10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM和0.01μM。在各孔中，加入10μl 33PγATP/ATP混合溶液，使其最終達到1μM濃度，1μCi。所述激酶反應由加入10μ1 200nM ofCDK2/周期蛋白E的激酶緩衝液+DTT(或對照用緩衝液+DTT)溶液，使其終濃度達到20nM。加入各試劑後，將測試板振搖。30℃，以650rpm振搖孵育30min。孵育結束，用300μl PBS(不合鈣和鎂)清洗每板的孔3次。摻入肽中的33P用閃爍計數測量。
權利要求
1.一種通式(I)的化合物或其生理學可接受鹽 其中X為選自以下的殘基 、四唑基以及未取代和至少單取代三唑基、咪唑基、吡咯基和吡唑基，其中所述取代基選自滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3或N；B為CR4或N；D為CR5或N；E為CR6或N；其中取代基A、B、D和E中至多三個可為N；R1為滷素；未取代或至少單取代C1-C10-烷基，其中所述取代基選自滷素、-CN、-NO2、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH；或未取代或至少單取代芳基或雜芳基，其中所述取代基選自滷素、-CN、-NO2、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-O-C(O)R7、-NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR8C(S)R7、-C(S)NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-NR8SO2R7、-SO2NR7R8、-O-SO2R7、-SO2-O-R7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH；R2為氫或C1-C10-烷基；R3、R4、R5和R6相互獨立選自氫、滷素、-CN、NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R7和R8相互獨立為H；或未取代或至少單取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、芳基、氧代、滷素、-OH、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R9選自氫、滷素、-CN、-NO2、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-O-C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(S)R8、-C(S)NR7R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R10為未取代或至少單取代C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、芳基、滷素、-OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫基-、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；-CN、-NH2、-NH(C1-C10-烷基)和-N(C1-C10-烷基)2，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C(O)-(C1-C6-烷基)、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；雜芳基為5至10元、芳族、含一或多個選自N、O和S的雜原子的單或二環雜環；芳基為6至10元、芳族單或二環；雜環基為4至10元、非芳族、含一或多個選自N、O和S的雜原子的單或二環雜環。
2.權利要求1的化合物或其生理學可接受鹽，其中式(I)中 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3或N；B為CR4或N；D為CR5或N；E為CR6或N；其中取代基A、B、D和E中至多兩個可為N；R1為未取代或至少單取代C1-C6-烷基，其中所述取代基選自氟、氯、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、雜環基-(C1-C6-烷基)-NH-、芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、雜環基、芳基和雜芳基，且所述取代基的芳基-、雜環基-和雜芳基-片段可又被以下基團至少單取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；或未取代或至少單取代芳基或雜芳基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R2為氫或C1-C6-烷基；R3、R4、R5和R6相互獨立選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、雜芳基、雜環基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R7和R8相互獨立為H；或未取代或至少單取代C1-C6-烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基、苯基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R9選自氫、滷素、-CN、R10、-OR8、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、C(O)-(C1-C6-烷基)、-SR8、-C(O)NR8H、芳基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R10為未取代或至少單取代C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，其中所述取代基選自苯基、雜芳基、雜環基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[b]噻吩基、噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或1，3-苯並二氧雜環戊烯基；芳基為萘基、茚滿基或苯基；雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、4-氧代-氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
3.權利要求1或2的化合物或其生理學可接受鹽，其中式(I)中X為選自以下的殘基 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8H、苯基、雜芳基、雜環基、三氟甲基和三氟甲氧基，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3或N；B為CR4或N；D為CR5或N；E為CR6或N；其中取代基A、B、D和E中僅一個可為N；R1為未取代或至少單取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、苯並[b]噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基選自滷素、R10、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、雜芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，且芳基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R2為氫；R3、R4、R5和R6相互獨立選自氫、氟、氯、溴、R10、-OR8、-C(O)NR8H、三氟甲基和三氟甲氧基，R7和R8相互獨立為H；或未取代或至少單取代C1-C6-烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、氟、氯、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且雜環基、苯基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；R9選自氫；滷素；-C(O)-(C1-C3-烷基)；三氟甲基；三氟甲氧基；未取代和至少單取代C1-C6-烷基和C2-C6-烯基，其中所述取代基選自雜芳基、雜環基、苯基、-OH、C1-C6-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；和雜芳基和苯基，其可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OHR10為未取代或至少單取代C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，其中所述取代基選自苯基、雜芳基、雜環基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、雜環基和雜芳基可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CO-(C1-C3-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[b]噻吩基、噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或1，3-苯並二氧雜環戊烯基；芳基為萘基、茚滿基或苯基；雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、4-氧代-氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物或其生理學可接受鹽，其中式(I)中X為選自以下的殘基 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；未取代和至少單取代苯氧基、苯基和吡啶基，其中所述取代基選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和-OH；和未取代和至少單取代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，其中所述取代基選自苯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3或N；B為CR4或N；D為CR5或N；E為CR6或N；其中取代基A、B、D和E中僅一個可為N；R1為未取代或至少單取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、苯並[b]噻吩基、苯並二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)硫基-、-O-苯基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NH-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NH-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NH-、雜芳基-(C1-C6-烷基)-NH-、苯基-(C1-C6-烷基)-NH-、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和雜芳基，且所述取代基的苯基、雜環基和雜芳基片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R2為氫；R3、R4、R5和R6相互獨立選自氫、氟、氯、溴、C1-C6-烷基、雜環基-(C1-C6-烷基)-、H2N-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、雜環基-(C1-C6-烷基)-O-、H2N-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-O-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-O-、-C(O)N(C1-C6-烷基)2，-C(O)NH(C1-C6-烷基)、H2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、HO-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)HN-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、(C1-C6-烷基)2N-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、雜環基-(C1-C6-烷基)-NHC(O)-、三氟甲基和三氟甲氧基，且所述取代基的雜環基片段可又被以下基團至少單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH；R9選自氫；氯；碘；溴；-C(O)-(C1-C3-烷基)；未取代和至少單取代C1-C4-烷基和C2-C4-烯基，其中所述取代基選自苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；和苯基、咪唑基和吡啶基，其可又被以下基團至少單取代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或-OH雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯並[b]噻吩基、噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或1，3-苯並二氧雜環戊烯基；雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、4-氧代-氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物或其生理學可接受鹽，其中式(I)中X為選自以下的殘基 和未取代和至少單取代吡咯基，其中所述取代基選自氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；未取代和至少單取代苯氧基、苯基和吡啶基，其中所述取代基選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和-OH；和未取代和至少單取代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，其中所述取代基選自苯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，且苯基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和吡咯烷基可又被以下基團單取代C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或-OH；且每個所述殘基通過所述殘基的NH-片段的α-位碳原子與噠嗪酮片段鍵合；A為CR3；B為CR4；D為CR5；E為CR6；R1為吡啶-4-基、2-乙基氨基-吡啶-4-基、2-甲基氨基-嘧啶-4-基、2-乙基氨基-嘧啶-4-基、2-丁基氨基-嘧啶-4-基、2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基-)嘧啶-4-基、吡唑-4-基、3-甲氧基-4-羥基-苯基、4-羥基-苯基或3-氟-4-羥基-苯基，R2為氫；R3、R4、R5和R6相互獨立選自氫、氟、氯、2-二甲基氨基-乙氧基、2-二乙基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、3-二乙基氨基-丙氧基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、甲氧基、乙氧基、哌啶-1-基甲基、2-哌啶-1-基-乙氧基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基；R9為氫、氯、碘、溴、甲基、乙基、乙烯基、吡啶基和苯基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，選自[1]4-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[2]4-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[3]4-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[4]4-(5-異丙基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[5]4-[6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[6]4-(3-碘-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[7]4-(3-氯-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[8]6-吡啶-4-基-4-(3-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-2H-噠嗪-3-酮；[9]4-[5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[10]4-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[11]4-(6-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；[12]6-吡啶-4-基-4-(1H-吡咯-2-基)-2H-噠嗪-3-酮；[13]4-(6-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；和[14]4-(6-二乙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-噠嗪-3-酮；或其生理學可接受鹽。
7.權利要求1-6中任一項的化合物或其生理學可接受鹽，用作藥物。
8.權利要求1-6中任一項的化合物或其生理學可接受鹽在製備CDK2抑制劑類藥物中的用途。
9.權利要求1-6中任一項的化合物或其生理學可接受鹽在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述癌症為實體腫瘤或白血病。
11.一種藥物製劑，包含有效劑量的至少一種權利要求1-6中任一項的化合物或其生理學可接受鹽以及生理學可接受載體。
12.權利要求11的藥物製劑，所述藥物製劑的形式為丸劑、片劑、錠劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬或軟明膠膠囊、水性溶液劑、醇性溶液劑、油性溶液劑、糖漿劑、乳化懸浮劑、軟錠劑、栓劑、注射或輸注溶液、軟膏、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧劑、透皮給藥系統、鼻噴霧劑、氣溶膠混合物、微膠囊、植入劑、杆或硬膏劑。
13.一種合成權利要求1-6中任一項的化合物的方法，其中 吡咯基、咪唑基、吡唑基式(II)化合物與M-X通過金屬催化偶聯轉化，其中X為B(OH)2、B(C1-C10-烷氧基)2、Sn(C1-C10-烷基)3或Zn-(C1-C10-烷基)，Y1為Cl、Br或I，Y2為H或保護基，得到式(III)化合物，然後去掉甲基和任選的保護基Y2得到式(I)化合物。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物及其生理學可接受鹽，取代基X、R
文檔編號A61P35/00GK1972930SQ200580019935
公開日2007年5月30日 申請日期2005年5月17日 優先權日2004年5月18日
發明者S·霍爾德, G·穆勒, K·肖納芬傑, D·W·威爾, H·馬特, M·伯薩爾特, C·康比奧, C·德萊斯, I·薩素恩, A·斯坦默茨, D·伯納德 申請人:艾文蒂斯藥品公司