法羅培南酯的製備方法

2023-07-10 11:14:56

專利名稱：法羅培南酯的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種法羅培南酯的製備方法。
技術背景法羅培南酯(far叩enem medoxomil)，化學名為(5-甲基-2-氧代-1, 3-二氧雜環戊 烯-4-基)甲基 (5R， 6S)-6-[(IR)-l-輕基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-4-硫 代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯。它是第一個口服給藥的青黴烯類抗菌藥，為新 型碳青黴稀類抗生素法羅培南的口服前藥，口服吸收後在體內轉化為具有抗菌活性的法羅 培南。本品由日本三得利(Suntory)公司開發，現授權給德國Bayer公司，研究代號為Bay 56-6854。目前本品已在德國和美國進行m期臨床研究，預計不久將推向市場。目前，有關法羅培南酯製備方法有兩種，其中一種方法涉及的參考文獻有美國專利 US 5885981，世界專利W09203442;朱雪焱，劉相奎，袁哲東，等.法羅培南鈉的合成[J]. 中國醫藥工業雜誌，2007， 38(3): 174-176等，在這些文獻中提供的法羅培南酯具體實施 方案如下以法羅培南烯丙酯為原料，將碳酸氫鈉36. lg和5， 5-二甲基-l， 3-環己二酮36. lg投 入250ral水中攪拌10min，依次加入法羅培南烯丙酯140g的丙酮L 2L溶液、三苯膦5.2g和乙 酸鈀2.5g，室溫攪拌2hr。抽濾，濾液冷卻至(TC，加入少量晶種，有淡黃色固體析出，抽濾， 濾餅139.5g用丙酮-水(10:3， L3L)重結晶，得類白色3純品128. 5g，收率85%。取上步制 備的法羅培南鈉119g， 700mlDMF投入到乾燥的反應瓶中，攪拌下滴加4-碘甲基-5_甲基_1 ， 3-二噁環戊烯-2-酮48. 3g，滴加完畢，在室溫下攪拌反應5hr。反應結束後，向反應液中 加入500ml水，並用乙酸乙酯2400ral分三次萃取，分離得有機層。接著用1500ml水洗滌有 機層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮至幹，殘留物通過柱層析法純化得法羅 培南酯61.2g，收率45.6%。總收率以法羅培南烯丙酯計約39%。反應式1formula see original document page 5另一種方法涉及的參考文獻有歐洲專利EP 0612749，日本專利JP 1994192270及 其他文獻有J shenyang pharm univ 2001, 18: 20-22; Bioorg Med Chem 1997， 5: 1389-99; J Antibiot 1988， 41: 1685_93等，在這些文獻中提供的法羅培南酯具 體實施方案如下-以N， N-二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑，4-氯甲基-5-甲基-l， 3_二噁環戊烯-2-酮 (DMD0-Cl)為原料，在碳酸氫鈉鹼性條件下，碘化鉀作催化劑，和甲酸鉀反應生成中間 體3，中間體3在甲醇中加熱回流分解為4-羥基甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮(中 間體4)，中間體4在二氯甲烷中與草醯氯作用生成中間體5，中間體5再與法羅培南中間 體(3S， 4R) -3-[ (1R)-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-[ (2R)-四氫呋喃甲醯硫基] 氮雜環丁-2-酮在三乙胺催化下縮合製備中間體6，中間體6在二甲苯溶液中經三丁氧基磷 催化成環製備中間體7，中間體7最後在THF中經氟化四丁基銨和醋酸催化下脫保護生成 法羅培南酯。以4-氯甲基-5-甲基-l， 3-二噁環戊烯-2-酮大致計，總收率大約在30 35 %範圍之間。反應式2: formula see original document page 6使用以上文獻提供的製備方法製備本品，我們發現這些方法的收率和質量均不理想。 成品質量方面，HPLC (面積歸一化法)含量在95%左右，進一步提高其質量極其困難。反 應收率方面普遍在15%左右，與文獻報導的收率相差甚遠。另外經多步反應製得產品，且 產品需用柱層析法純化後得到，文獻中提到的氟化四丁基銨價格昂貴，工業生產成本高。 利用以上方法，通過降低或升高反應溫度，改變後處理條件，延長反應時間等方法，雖然 在反應收率和成品質量上有所提高，但仍不能製備出符合藥用質量的法羅培南酯，並且收 率和質量仍遠遠不能達到文獻所提供的數據。發明內容本發明的目的是提供一種操作簡便，反應周期短，節省成本的法羅培南酯的製備方法， 並且所合成的法羅培南酯具有高收率、高質量、低成本且符合藥用質量的特點，本發明是 一種具有優良工業化條件的製備方法。本發明的目的可以通過以下措施來達到一種製備法羅培南酯的方法，其特徵在於將法羅培南與4-滷代甲基-5-甲基-1， 3-二 噁環戊烯-2-酮在鹼性條件下在溶劑A中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無機鹽與4-滷代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮在溶 劑B中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯。上述法羅培南的無機鹽是鹼金屬的法羅培南鹽；其中，優選為法羅培南鋰、法羅培南 鈉、法羅培南鉀，最優選法羅培南鈉。上述的4-滷代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮中的4-滷代甲基-5-甲基-1， 3-二 噁環戊烯-2-酮為4-氟代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環戊烯-2-酮或4-碘代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環戊烯-2-酮；其中，優選為4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮。所述的反應用法羅培南為原料時，反應體系為鹼性，PH優選範圍為7. 5 8. 5;法羅 培南在鹼性條件下生成鹽。控制鹼性條件的試劑為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、氫氧 化鋰，氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔胺、環狀有機鹼、叔胺有機弱酸鹽或環狀有機鹼的有機弱 酸鹽；所述的叔胺為三乙胺、三甲胺、三丁胺、N， N-二甲基乙胺、N， N-二甲基異丙胺、 N， N-二乙基異丙胺；所述的環狀有機鹼是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的嗎啉，優選N-甲基或N-乙基哌啶、N-甲基或N-乙基嗎啉，所述的叔胺有機弱酸鹽可以是三乙胺醋酸鹽； 所述的環狀有機鹼的有機弱酸鹽可以是N-甲基嗎啉醋酸鹽、N-甲基哌啶醋酸鹽等。其中， 優選的鹼性控制試劑為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、N-甲 基或N-乙基嗎啉，N-甲基或N-乙基哌啶；特別優選的鹼性試劑為碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸 氫鉀及N-甲基嗎啉；最合適的為N-甲基嗎啉。上述溶劑A為非質子型極性溶劑，所述的非質子型極性溶劑可以為N， N-二甲基甲醯 胺，二甲亞碸，N， N-二甲基乙醯胺，1， 3-二甲基丙撐脲，丙酮，四氫呋喃，二氧六環， 乙酸乙酯，乙腈等溶劑的一種或幾種混合的溶劑；其中，優選1， 3-二甲基丙撐脲，二甲 亞碸，丙酮，二氧六環、四氫呋喃中的一種或幾種混合的溶劑；特別優選的溶劑為1， 3-二甲基丙撐脲，四氫呋喃中的一種或兩種混合的溶劑；最佳溶劑為l， 3-二甲基丙撐脲。上述反應加入相轉移催化劑，所述的相轉移催化劑是聚乙二醇、冠醚或季銨鹽；具體 可為聚乙二醇400，聚乙二醇600, d C4的直鏈季銨鹽，N， N—二取代(取代基為d C, 的烷烴)的哌啶，嗎啉，四氫吡咯所形成的季銨鹽、苯並18 —冠一6、 二苯並18 —冠一6、 18 —冠一6等。優選聚乙二醇600、 18_冠一6、 N， N-二甲基哌啶、N， N-二甲基嗎啉；最 佳為18 —冠一6或N， N-二甲基嗎啉。上述反應溫度在一20。C 100。C之間，優選一10。C 4(TC，最佳為(TC 20。C;上述的 反應的反應時間為5min 24hr，優選為4 8hr。上述溶劑b為丙酮，四氫呋喃，二氧六環，苯，甲苯、乙酸乙酯，乙腈，甲醇，乙醇， 異丙醇中一種或幾種的混合溶劑。；其中，其中優選丙酮，甲醇，四氫呋喃和二氧六環中 一種或幾種的混合溶劑。最佳為丙酮和四氫呋喃中一種或兩種混合溶劑。上述含碘離子的反應促進劑為鹼金屬的碘化鹽或包含碘離子的季銨鹽；所述的鹼金屬 的碘化鹽為碘化鋰，碘化鈉，碘化鉀；所述的包含碘離子的季銨鹽為開鏈季銨鹽的碘化物， 五元或六元環狀季銨鹽的碘化物；所述的開鏈季銨鹽的碘化物可以是碘化的d C4的季銨 鹽，如碘化四甲銨，碘化四乙銨，碘化三甲基乙銨，碘化三甲基異丙銨，碘化三乙基異丙 銨等；所述的五元或六元環狀季銨鹽的碘化物可以是N， N-二取代(取代基為d C4的烷 烴)的哌啶，嗎啉，四氫吡咯和碘離子形成的季銨鹽，如Rw R屍d C4的垸烴。本發明優選碘化鈉，碘化鉀，碘化三甲基異丙銨，碘化N, N-二甲基哌啶，最優選為 碘化N， N-二甲基哌啶。本發明具體可以按如下方法製備一種合成法羅培南酯的方法，該法包括將化合物(1)與化合物(2)在催化劑(3) 和反應促進劑(4)存在下，合成法羅培南酯。 化合物(1)為COORi r1=h, Na , k， Li化合物(2)為:formula see original document page 8formula see original document page 9R，R^d C4的烷烴該反應在上述溶劑中進行，反應溫度在一20'C 10(TC以及攪拌反應5min 24hr，過 濾，濾液加適量的水析晶，或者濾液中加適量水後用有機溶劑提取，有機層用飽和食鹽水 洗滌，乾燥脫水，減壓濃縮，再用適當的溶劑重結晶。反應結束後，具體步驟可直接加入等體積的水，0"C 2(TC下攪拌析晶而得法羅培南 酯粗品，也可以在加入等體積水後用對法羅培南酯有良好溶解性的有機溶劑提取。例如 (甲)乙酸乙酯，(甲)乙酸丙酯，(甲)乙酸異丙酯，(甲)乙酸丁酯，(甲)乙酸特戊酯 等有機酸酯類溶劑，也可以用氯仿，二氯甲垸，乙醚等溶劑的一種或幾種的混合溶劑提取。 優選二氯甲烷和乙酸乙酯。最佳提取溶劑為乙酸乙酯。上述反應所得粗品，可以在甲苯，甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，二氧六環， 四氫呋喃，二氯甲烷，正己垸，環己垸，石油醚等溶劑的一種或幾種中重結晶，也可以在 含水的以上一種或幾種溶劑中重結晶。優選甲醇，乙醇，丙酮及它們的含水溶液及乙酸乙 酯和正己烷的混合溶液。本發明製備法羅培南酯的方法可以是將化合物(1)， (2)， (3)和(4)懸浮在反應溶劑中，ot: 2(rc攪拌反應數小時，然後加入適量水後再在o。c 2(TC下攪拌析晶，也可在加入適量水後，用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，然後蒸除乙酸乙酯 得法羅培南酯粗品。再進行重結晶而製備符合藥用標準的法羅培南酯。本發明的有益效果使用本發明方法製備法羅培南酯，操作簡單，節約成本，反應溫 和，收率及成品純度高，本發明方法較文獻提供得製備方法具有以下特點1)使用中性 或弱鹼性環境低溫反應，避免了高溫帶來得副反應，有利於成品質量得提高。2)使用相 轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑，有利於反應完全。在降低副反應的同時也大大提高 了反應收率，有利於成本的降低。3)在反應結束後，加入等體積的水有利於未反應的原 料及無機鹽與產物分離，簡化了後處理步驟，提高了純度和收率。
具體實施方式
通過以下實施例形式的具體實施方案，對本發明的上述內容進一步進行詳細說明，對 於本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實例。實施例110000mL三口瓶中加入570g法羅培南，2500mLl， 3-二甲基丙撐脲，室溫攪拌溶解後， 加入260g K2C03， 50g 18-冠-6， 70g KI，攪拌lhr後，冷卻至0 5。C，滴加320g 4-甲基 -5-氯甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(DMDO-Cl),控制反應溫度在0 5。C之間。滴畢，同溫 度下攪拌6hr。加入2500mL冰水和3000mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機層，2500mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至幹。殘留物 用乙酸乙酯正己烷=2: 1的混合溶液重結晶，得法羅培南酯687g，收率86.5%，卿122 125°C， [M+l]+: 398.41。實施例21000mL三口瓶中加入50gN-甲基嗎啉，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至幹得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入10000mL三口瓶中， 加入4000mL丙酮，攪拌下再分別加入法羅培南570g， 50gl8-冠-6，室溫攪拌30分鐘，用 N-甲基嗎啉調pH=7. 5 8. 5。冰浴冷卻至0 5°C，滴加320g DMD0-C1，控制反應溫度在0 5t:之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入3000mL水，0 5'C攪拌析晶4hr。過濾，收集 固體。4(TC下真空乾燥得黃色法羅培南酯粗品，用75%的甲醇水溶液重結晶，得670g成品， 收率84.4%， mp: 123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實施例3lOOOmL三口瓶中加入57g法羅培南，2S0mL 二甲亞碸，室溫攪拌溶解後，加入32g NaHC03， 5gl8-冠-6， 7g碘化鈉，攪拌3hr後，冷卻下，滴加32g (4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(DMD0-C1)，控制反應溫度在20 25。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。 加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機層，250mL飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至幹。殘留物用乙酸乙酯 正己烷=2: 1的混合溶液重結晶，得法羅培南酯66g，收率83. 1%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實施例4100mL三口瓶中加入5g N-甲基嗎啉，50mL 二氯甲烷，10mL碘甲烷，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至幹得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入1000mL三口瓶中，加 入400mL二氧六環，攪拌下再分別加入法羅培南57g， 5g N， N-二甲基哌啶，室溫攪拌30 分鐘，用三乙胺調pH=7.5 8. 5。水冷卻至15 20°C，滴加32g DMD0-C1，控制反應溫度 在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入300mL水，0 5。C攪拌析晶4hr。過濾， 收集固體。4(TC下真空乾燥得黃色法羅培南酯粗品，用75°/。的甲醇水溶液重結晶，得65.5g 成品，收率82.5%， mp: 123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實施例5100mL三口瓶中加入5g N-甲基嗎啉，50mL 二氯甲烷，10mL碘甲烷，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至千得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入1000mL三口瓶中，加 入400mL二氧六環，攪拌下再分別加入法羅培南57g， 5g二苯並18 —冠一6，室溫攪拌30 分鐘，用10%NaOH調pH=7. 5 8. 5。水冷卻至15 20°C，滴加32g聽0-C1，控制反應溫 度在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入300mL水，0 5。C攪拌析晶4hr。過 濾，收集固體。4(TC下真空乾燥得黃色法羅培南酯粗品，用75%的甲醇水溶液重結晶，得 65 g成品，收率81.9%，卿123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實施例61000mL三口瓶中加入57g法羅培南，250mLN， N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌溶解後，加 入25gN-甲基哌啶，15g醋酸，5g四丁基溴化銨，50g碘化三甲基乙銨，攪拌lhr後，冷 卻至0 5。C，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(面D0-C1)，控制反應溫度在0 5'C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯攪拌20 分鐘，靜置，分取有機層，250mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑， 濾液40'C下減壓濃縮至幹。殘留物用乙酸乙酯正己烷=2: l的混合溶液重結晶，得法羅 培南酯67.5g，收率85.0%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實施例71000mL三口瓶中加入57g法羅培南，lOOmL四氫呋喃和150mLl， 3-二甲基丙撐脲，室 溫攪拌溶解後，加入14g三乙胺，15g醋酸，5g聚乙二醇400， 7g KI，攪拌lhr後，冷 卻至0 5°C，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(DMDO-Cl)和甲醇的 40ml混合溶液，控制反應溫度在0 5'C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入250mL冰水 和300mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機層，250mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂 乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至幹。殘留物用乙酸乙酯正己垸=2: l的 混合溶液重結晶，得法羅培南酯67.8g，收率85.4%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實施例810000mL三口瓶中加入614g法羅培南鈉，1500mL四氫呋喃(THF)和1000mL丙酮， 室溫攪拌溶解，加入50g聚乙二醇600， 80g碘化四甲銨，攪拌均勻後，冰浴冷卻至0 5 。C，滴加320g DMDO-Cl，控制反應溫度在0 5。C之間。滴畢，同溫度下攪拌8hr。加入 2500mL冰水和2500mL乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置，分取有機層，有機層用2500mL飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至幹。殘留物用乙 醇重結晶，得法羅培南酯577g，收率83.3%， mp: 120 123°C， [M+l]+: 398.41。實施例91000niL三口瓶中加入48gN-甲基哌啶，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至幹。得黃棕色碘化N， N-二甲基哌啶固體，將該固體加入10000mL三口瓶 中，加入4000mL丙酮，攪拌下再分別加入法羅培南鈉614g， 50gN， N-二甲基哌啶，室溫 下攪拌30分鐘，冰浴冷卻至0 5匸，滴加285g DMDO-F，控制反應溫度在0 5。C之間。 滴畢，0 5。C攪拌8hr。加入3000mL水，5。C下攪拌析晶6hr。過濾，收集析出固體。40 'C下真空乾燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環己烷二2: l的混合溶劑重結晶，得596g成 品，收率86. 1%， mp: 120 124°C， [M+l]+: 398.41。實施例10lOOOmL三口瓶中加入64. 2g法羅培南鉀，250ml甲苯，室溫攪拌溶解，加入5g十六 烷基三甲基溴化銨，8g碘化三甲基異丙銨，攪拌均勻後，水冷卻至15 2(TC，滴加52g DMDO-1和甲醇的40ml混合溶液，控制反應溫度在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌8hr。 加入250mL冰水和250mL乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置，分取有機層，有機層用250mL飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至幹。殘留物用 乙醇重結晶，得法羅培南酯56.5g，收率81.6%， mp: 120 123°C， [M+l]+: 398.41。實施例11100mL三口瓶中加入4.8g N-甲基哌啶，50mL 二氯甲烷，lOmL碘甲烷，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至幹，得黃棕色碘化N， N-二甲基哌啶固體，將該固體加入1000mL三口瓶中， 加入400mL二氧六環，攪拌下再分別加入法羅培南鋰58.6g, 5g苯並18 —冠一6，室溫下 攪拌30分鐘，水冷卻至15 20。C，滴加42g DMD0-Br，控制反應溫度在15 20。C之間。 滴畢，0 5'C攪拌8hr。加入300mL水，5'C下攪拌析晶6hr。過濾，收集析出固體。40°C 下真空乾燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環己烷=2: l的混合溶劑重結晶，得59g成品， 收率85.4%， mp: 120 124°C， [M+l]+: 398.41。實施例12100mL三口瓶中加入4.2gN-甲基吡咯，50mL二氯甲烷，8.6mL碘甲垸，升溫回流3hr 後，減壓濃縮至幹，得黃棕色碘化N， N-二甲基吡咯固體，將該固體加入1000mL三口瓶中， 加入400mL二氧六環，攪拌下再分別加入法羅培南鋰58. 6g， 5gN， N-二甲基嗎啉，室溫下 攪拌30分鐘，水冷卻至15 20°C，滴加42g DMD0-Br，控制反應溫度在15 20。C之間。 滴畢，0 5'C攪拌8hr。加入300mL水，5匸下攪拌析晶6hr。過濾，收集析出固體。40°C 下真空乾燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環己烷=2: 1的混合溶劑重結晶，得58.6g成 品，收率84.6%， mp: 120 124。C， [M+l]+: 398.41。
權利要求
1、一種製備法羅培南酯的方法，其特徵在於將法羅培南與4-滷代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在鹼性條件下在溶劑A中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無機鹽與4-滷代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在溶劑B中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯。
2、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的4-滷代甲基-5-甲基 -l， 3-二噁環戊烯-2-酮中為4-氟代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮或4-碘代甲基 -5-甲基-l， 3-二噁環戊烯-2-酮；其中，優選為4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環戊烯-2-酮。
3、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的溶劑A為非質子型 極性溶劑；其中，所述的非質子型極性溶劑優選為N， N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N, N-二甲基乙醯胺、1， 3-二甲基丙撐脲、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、乙腈中的 一種或幾種混合溶劑，非質子型極性溶劑進一步優選為1， 3-二甲基丙撐脲、二甲亞碸、 丙酮、二氧六環、四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑。
4、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於控制鹼性條件的試劑為鹼 金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、叔胺、環狀有機鹼、叔 胺有機弱酸鹽或環狀有機鹼的有機弱酸鹽。
5、 根據權利要求4所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的鹼金屬碳酸鹽為碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰；叔胺為三乙 胺、三甲胺、N, N-二甲基乙胺、N, N-二甲基異丙胺、N， N-二乙基異丙胺；所述的環狀 有機鹼是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的嗎啉，優選為N-甲基或N-乙基嗎啉、N-甲基或 N-乙基哌卩定；所述的叔胺有機弱酸鹽為三乙胺醋酸鹽；所述的環狀有機鹼的有機弱酸鹽為 N-甲基嗎啉醋酸鹽、N-甲基哌啶醋酸鹽。
6、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的鹼性條件PH範圍為7、 5 8. 5。
7、 根據權利要求I所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的相轉移催化劑是聚 乙二醇，冠醚或季銨鹽；其中，優選為聚乙二醇600、 18-冠-6。
8、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的法羅培南的無機鹽為鹼金屬的法羅培南鹽；其中，優選為法羅培南鋰、法羅培南鈉、法羅培南鉀。
9、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的溶劑B為丙酮、四 氫呋喃、二氧六環、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種混 合溶劑。
10、 根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的含碘離子的反應促 進劑為鹼金屬的碘化鹽或包含碘離子的季銨鹽。
11、 根據權利要求10所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於所述的鹼金屬的碘化鹽 為碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀；所述的包含碘離子的季銨鹽為開鏈季銨鹽的碘化物、五元或 六元環狀季銨鹽的碘化物；其中，開鏈季銨鹽的碘化物優選碘化四甲銨、碘化四乙銨、碘 化三甲基乙銨、碘化三甲基異丙銨、碘化三乙基異丙銨；所述的五元或六元環狀季銨鹽的 碘化物優選formula see original document page 3 ;其中，Ri， R^d C4的垸烴。
12、根據權利要求1所述的製備法羅培南酯的方法，其特徵在於反應時間為5min 24hr， 反應溫度為一20。C 10(TC;其中，反應時間優選4 8hr，反應溫度優選Q 2(TC。
全文摘要
本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種法羅培南酯的製備方法，其特徵在於將法羅培南與4-滷代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在鹼性條件下在溶劑A中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無機鹽與4-滷代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在溶劑B中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯。本方法操作簡單，反應溫和，節約成本；所合成的法羅培南酯具有高收率、高純度的特點。
文檔編號A61P31/00GK101235044SQ20081002035
公開日2008年8月6日 申請日期2008年3月3日 優先權日2008年3月3日
發明者孫益林, 張孝清, 濤 肖 申請人:南京華威醫藥科技開發有限公司