作為選擇性β－雌激素受體激動劑的取代的苯並吡喃化合物的製作方法

2023-04-23 18:47:16 4

專利名稱：作為選擇性β－雌激素受體激動劑的取代的苯並吡喃化合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及新的環烷基-苯並吡喃化合物及其衍生物、含有這些化合物的組合物、它們作為選擇性β-雌激素受體激動劑的用途以及它們在治療β-雌激素受體介導的疾病例如前列腺癌、良性前列腺增生(肥大)、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神經變性病症、尿失禁、中樞神經系統(CNS)病症、胃腸(GI)道病症和骨質疏鬆症中的用途。
雌激素在雄性和雌性的生殖系統、中樞神經系統、骨骼和心血管系統的發育和保持自身穩定中起重要作用。最近從大鼠前列腺cDNA文庫中克隆了一種新的ER同工型，即ER-β(也稱為ER-β1)，它在鼠科動物和人類前列腺中都存在。從前的ER現在命名為ER-α。ER-α與ER-β具有高度的胺基酸同源性，兩者與17-β-雌二醇(E2)結合具有相似的親和力，並且都能夠經異二聚化作用或同二聚化作用形成信號傳導複合體(Kuiper GG等，Endocrinol.138863-70(1997)；Kuiper GG等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA935925-30(1996))。雖然E2既可以激活ER-α又可以激活ER-β，但ER-α能夠刺激轉錄過程和細胞增殖，而ER-β則抑制ER-α的活化。有趣的是，3-β，17-β-雄甾烷二醇以及-α-雄甾烷被認為是ER-β的內源性配體(WeihuaZ.等，PNAS 986330-5(2001))。3-β，17-β-雄甾烷二醇是雄性性器官附件細胞內5-α-還原的活性雄激素二氫睪酮(DHT)的主要代謝產物。ER-β的活化還會刺激穀胱甘肽S轉移酶和醌還原酶的表達升高。這兩種酶都顯示具有化學保護性解毒特性(Chang WY等，Prostate 40115-24(1999)；MontanoMM等，J.Biol.Chem.27325443-9(1998))。
隨著最近ER-β的發現和對於ER-α與ER-β不同的生物功能的認識，ER選擇性調節劑在臨床上將具有重要用途。由於ER-β在許多組織、包括前列腺、膀胱、卵巢、睪丸、肺、小腸、血管內皮及腦的各個部分中都有很強的表達，能夠選擇性調節ER-β的化合物將在許多種疾病狀態例如前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神經變性病症、尿失禁、CNS病症、胃腸道病症和骨質疏鬆症的治療中有重要的臨床意義。這種化合物對含有ER-α的組織的作用將達到最小限度，因此表現出不同的副作用特徵。這樣，與ER-α拮抗劑或激動劑相比，ER-β激動劑將表現為不同的治療特徵，它對依賴ER-β進行信號傳導的組織將更為有益。
前列腺產生的組分可見於精液和血液中。其中有些是調節肽。前列腺由基質和上皮細胞組成，後者包括柱形分泌細胞和基底非分泌細胞。這些基底細胞和基質細胞的增殖會引起一種常見的前列腺疾病，即良性前列腺增生症(BPH)。BPH是一種進行性病症，其特徵為前列腺組織結狀增大並導致尿道阻塞。這將導致尿頻、尿線變細、尿流開始時暫停或延遲。BPH的後果包括膀胱平滑肌肥厚、膀胱代償失調、泌尿道感染發生率增高。BPH的發生在老年男性中是不可忽略的現象。在約70％的70歲以上男性中可觀察到BPH。目前藥物治療BPH主要是使用α-腎上腺素能拮抗劑緩解症狀或使用甾類5-α還原酶抑制劑減小增生組織體積。這些方法的治療效果很有限。
發明簡述本發明涉及新的式(I)的苯並吡喃衍生物，包括它們的對映異構體， 其中G是CHC1-C6烷基、C＝O、CHOH、CF2、C(OH)CF3、CHCF3、CH(OH)C1-C6烷基、CH-OC1-C6烷基、CH-O(CO)C1-C6烷基、CHF、CHCN、CHC2-C4鏈烯基、CHC2-C4炔基、CH苄基、二氟亞甲基、O、S(O)n，其中n為0-2。
本發明的另一個優選的實施方案是式II的化合物，包括它們的對映異構體和可藥用鹽， 其中G是CHC1-C6烷基、C＝O、CHOH、CF2、C(OH)CF3、CHCF3、CH(OH)C1-C6烷基、CH-OC1-C6烷基、CH-O(CO)C1-C6烷基、CHF、O、S(O)n，其中n為0-2。
本發明的化合物包括以下化合物和它們的對映異構體，但它們不應以任何方式被理解為限制本發明所包括的化合物a)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，b)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，c)(2R，3aR，4S，9bS)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，d)(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，e)(3aS，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，f)(3aR，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，g)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，
h)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，i)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，j)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫5-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，k)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，l)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，m)(3aR，4S，9bS)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮，n)(3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮，o)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，p)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，q)(3aR，4S，9bS)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，r)(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，s)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，t)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，u)(2R，3aS，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，
v)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，w)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，x)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，y)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，z)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，aa)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，bb)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，cc)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，dd)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ee)(2S，3aS，4R，9bR)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯，ff)(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯，gg)(2R，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，hh)(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ii)(2S，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，
jj)(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，kk)(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈，ll)(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈，mm)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，nn)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-二氟甲叉-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，oo)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-乙炔基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，pp)2-丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，qq)4-(4-羥基-苯基)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，rr)2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ss)2-苄基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇。
本發明還涉及新的式II的苯並吡喃衍生物，包括它們的對映異構體和可藥用鹽，
其中G和G′是CH2、C＝O、C＝CH2、CHC1-C6烷基或CF2，條件是當G′不是CH2時，G必須是CH2，而且當G不是CH2時，G′必須是CH2。
本發明的化合物包括以下化合物和它們的對映異構體和可藥用鹽，但它們不應以任何方式被理解為限制本發明所包括的化合物a)(6S，6aR，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮，b)(6aR，6S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，c)(6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，d)(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，e)(6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羥基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，f)(6aR，6S，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6a，9，10，10a-四氫-6H，7H-苯並[c]色烯-8-酮。
在另一個優選的實施方案中，本發明提供含有治療有效量的式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。
在再一個優選的實施方案中，本發明提供使用式(I)化合物作為雌激素受體(″ER″)-β激動劑、進一步用於治療ER-β介導的疾病例如前列腺癌、良性前列腺增生症、睪丸癌、心血管疾病、神經變性病症、尿失禁、中樞神經系統(CNS)病症、胃腸(GI)道病症和骨質疏鬆症的方法。
發明詳述如本申請中所使用的a)術語「C1-C6烷基」是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、己基等，
b)術語「C2-C4鏈烯基」是指含有2至4個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-C4鏈烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(異丙烯基)、丙烯-3-基(烯丙基)、2-甲基-丙烯-3-基、2-丁烯-4-基、2-甲基-丙烯-1-基和1-丁烯-1-基，c)術語「C2-C4炔基」是指含有2至4個碳原子和至少一個碳碳三鍵的支鏈或直鏈烴基。C2-C4炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基(異丙炔基)、丙炔-3-基、2-甲基-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基、2-甲基-丙炔-1-基和1-丁炔-1-基，d)術語「滷素」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，e)符號 是指未指定立體化學的鍵，f)符號 是指指向頁面外的鍵，g)符號 是指指向頁面內的鍵，h)用於製備例和實施例中的以下術語具有下述意義「ng」指納克，「μg」指微克，「mg」指毫克，「g」指克，「kg」指千克，「nmole」指納摩爾，「mmol」指毫摩爾，「mol」指摩爾，「μL」指微升，「mL」指毫升，「L」指升，「Rf」指保留因子，「℃」指攝氏度，「bp」指沸點，「mmHg」指以毫米汞柱表示的壓力，「mp」指熔點，「dec」指分解，「[α]20D」指20℃下在1釐米的吸收池中鈉的D線比旋光度，「c」指濃度單位g/mL，「nM」指納摩爾濃度，「μM」指微摩爾濃度，「mM」指毫摩爾濃度，「M」指摩爾濃度，「Ki」指抑制常數，「Kd」指解離常數，「psi」指磅每平方英寸，「rpm」指每分轉數，「HPLC」指高效液相色譜，「HRMS」指高分辨質譜，「THF」指四氫呋喃，「鹽水」指飽和氯化鈉水溶液，「L.O.D.」指乾燥失重，「μCi」指微居裡，「i.p.」指腹膜內，「i.v.」指靜脈內，「DPM」指每分衰變數，i)術語「對映體過量」或「ee」是指一種對映體E1在兩種對映體E1加E2的混合物中過量的百分比，即{(E1-E2)/(E1+E2)}×100＝ee。
本發明的方法中所使用的化合物可能有一個或多個不對稱中心。作為這些手性中心的結果，本發明化合物可能以外消旋體、各個對映體以及非對映體和非對映體混合物的形式存在。全部非對稱形式、單個異構體及其組合都在本發明的範圍內。
為了選擇性地製得一種光學異構體而不是它的對映體，有許多路線可以選擇。例如可以先製備對映體的混合物，然後將兩種對映體分離。手性高壓液相色譜是分離外消旋混合物的一種常用方法。拆分對映體混合物的更多細節可在J.Jacques等的「對映體、外消旋體及其拆分方法(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)(1991)」一書中找到。
術語「它們的(其)可藥用鹽」是指酸加成鹽或鹼加成鹽。
表達法「可藥用酸加成鹽」意指式(I)所代表的鹼性化合物的任一無毒的有機或無機酸加成鹽。可形成適當鹽的無機酸的實例有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。可形成適當鹽的有機酸的實例有一元、二元和三元羧酸。這種酸的實例有乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基-苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸如苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這種鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。一般來講，這些化合物的酸加成鹽形式可溶於水和各種親水性有機溶劑，與它們的游離鹼形式相比，通常熔點較高。
表達法「可藥用鹼加成鹽」意指式(I)所代表的化合物的任一無毒的有機或無機鹼加成鹽形式。可形成適當鹽的鹼的實例有鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇，氨、脂肪族、脂環族或芳香族有機胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。與這些化合物所形成的鹽可以是單-或二-鹼基鹽。
本發明包括的化合物的實例有下列化合物的外消旋混合物和特定的對映體


反應方案式(I)化合物和它的中間產物可通過下面反應方案A-I中所描述的方法製備。若非另外說明，全部取代基都具有前述的定義。本領域的普通技術人員可以容易地獲得試劑和起始原料。
方案A 在方案A中，烷基取代的2-氧代環戊烷甲酸酯2，其中G是CHMe或CHt-Bu，可通過將烷基取代的己二酸1經Dieckmann環化作用來製備，己二酸1可從商業渠道獲得。向適當的鹼如NaOMe(甲醇鈉)在適當的溶劑如甲苯中的熱溶液中，加入適量的1，得到相應的2-氧代環戊烷甲酸酯2。式2的產物可以通過本領域已知的技術分離和純化。
然後2-氧代環戊烷甲酸酯2與適量的三氟甲磺酸酐(Tf2O)在本領域技術人員已知的適當的鹼如2，6-二-叔丁基-4-甲基-吡啶或二異丙基乙胺(iPr2NEt)的存在下反應形成三氟甲磺酸酯3，其中G是CHMe或CHt-Bu(叔丁基)。該反應可在室溫下進行，產物3可以通過本領域已知的技術分離和純化。
方案B 方案B中，通過羥乙酸甲酯或巰基乙酸甲酯與丙烯酸甲酯的Michael加成後再在同一反應容器中經Dieckmann環化作用來製備雜環4，其中G是O或S。將羥乙酸甲酯或巰基乙酸甲酯加至適當的鹼的懸浮液中攪拌至停止溢出氫氣，對於羥乙酸甲酯所述鹼優選金屬氫化物如氫化鈉(NaH)在乙醚中的混懸液，對於巰基乙酸甲酯所述鹼優選NaOMe在甲醇中的溶液。將殘餘物濃縮後溶於DMSO中，冷卻後滴入丙烯酸甲酯。將反應混合物溫至室溫、攪拌。然後通過本領域已知的方法萃取和純化產物4。然後所得的雜環4在適當的鹼存在下與Tf2O反應生成三氟甲磺酸酯3，其中G是氧(O)或硫(S)。
方案C 方案C中，用氫化鈉和氯甲基甲醚(MOMCl)將氫醌5以二-甲氧基甲基(MOM)醚的形式保護起來。受保護的氫醌6在鄰位上的鋰化反應可通過使用仲丁基鋰(sBuLi)來實現，然後用三異丙基硼酸酯終止反應生成硼酸7。使用試劑四(三苯基膦)鈀(O)(Pd(PPh3)4)、氯化鋰(LiCl)、碳酸鈉(Na2CO3)、水和二甲氧基乙烷(DME)(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，使硼酸7與三氟甲磺酸酯3在Suzuki條件下偶聯生成不飽和酯8，其中G是CHMe、CHt-Bu、O或S。
方案D 方案D中，方案C中製備的不飽和酯8在鈀碳(Pd/C)上氫化後用異丙基-氯化鎂(iPr-MgCl)和N，O-二甲基羥胺-HCl(HN(OMe)Me)使之轉化為Weinreb醯胺9。然後Weinreb醯胺9與鋰化對-溴苯基甲氧基甲基醚在適當的溶劑如四氫呋喃(THF)中反應生成相應的酮10。酮10在酸性條件下、即在對甲苯磺酸(p-TsOH)的甲醇溶液中經去保護作用和環化作用後，在同一反應容器中經氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)還原。加入鹽酸使還原反應環境保持酸性，生成苯並吡喃化合物11，其中G是CHMe、CHt-Bu、O或S。
方案E
方案E中，在室溫下，將方案D中製備的四氫噻吩12(11d)用過氧化單硫酸鉀(Oxone)在MeOH和水中氧化生成亞碸13。用同樣的條件，加熱至50℃並延長反應時間，可從四氫噻吩12製備碸14。
方案F 方案F中，用三溴化硼(BBr3)處理2，5-二甲氧基肉桂酸15以生成6-羥基香豆素16。將6-羥基香豆素16用N，N-二異丙基乙胺(iPr2NEt)和MOMCl以二-甲氧基甲基醚(MOM)17a的形式、或者用碳酸銫(CsCO3)和苄基溴(BnBr)以苄基醚(Bn)17b的形式保護起來。
方案G 方案G中，使用Trost的三亞甲基甲烷化學，通過使用2-(乙醯氧基甲基)烯丙基-三乙基矽烷、乙酸鈀(Pd(OAc)2)和三異丙基亞磷酸酯(P(OiPr)3)而使6-甲氧基甲氧基香豆素17a經[3+2]環加成作用生成環戊烷化合物18(Trost，B.M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，1-20)。使用四氧化鋨(OsO4)和N-甲基嗎啉N-氧化物將18的外亞甲基二羥基化，然後用光氣(Cl2CO)保護二醇，以得到環狀碳酸酯19。然後用本領域技術人員已知的適當的鹼如二(三甲基矽烷基)氨基鋰(LHMDS)使19脫質子化，然後在六甲基磷醯胺[HMPA]的存在下，在適當的溶劑如THF中用N-苯基三氟甲磺醯亞胺(PhNTf2)捕獲烯醇鹽生成烯醇三氟甲磺酸酯20。在Negishi條件下，即用氯化鋅(ZnCl2)、Pd(PPh3)4在適當的溶劑如THF中(Negishi，E.Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)，使烯醇三氟甲磺酸酯20與鋰化對-溴苯基甲氧基甲基醚偶聯得到黃烯(flavene)21。用氫氣和Pd/C在適當的溶劑如THF和甲醇中將黃烯21的烯醇還原得到黃烷22。然後用適當的鹼如氫氧化鋰(LiOH)將黃烷22的碳酸酯水解，隨後在同一反應器中，用適當的氧化劑如高碘酸鈉(NaIO4)將該二醇氧化裂解得到環戊酮23。然後可使用適當的酸性條件如在3M HCl在THF中的溶液中除去23的甲氧基甲基保護基團得到環戊酮24，其中G為C＝O。
方案H 方案H中，環戊酮23可用適當的還原劑如硼氫化鈉(NaBH4)還原得到非對映單體醇25，然後使用如上述方案G中所述的方法將醇25去保護得到醇26，其中G為CHOH。使用Mitsunobu條件，使用苯甲酸、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(PPh3)(Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1-28.)將醇25反轉後，用適當的鹼如氫氧化鋰(LiOH)將該苯甲酸酯水解得到醇27，其中G為CHOH。用(二乙氨基)三氟化硫(DAST)處理環戊酮23得到二氟代環戊烷29，在酸性條件下如在HCl的THF溶液中將29去保護得到二氟代環戊烷30，其中G為CF2。在四丁基氟化銨(TBAF)的存在下使環戊酮23與(三氟甲基)三甲基矽烷(TMSCF3)反應得到醇31。經草醯基甲酯(使用氯乙醛酸甲酯(ClCOCO2Me)、DMAP和Et3N來形成)，使用如Dolan所述的方法(Dolan，S.C.；MacMillan，J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，1588-1589)，使用三苯基氫化錫(Ph3SnH)和2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)使31進行游離基脫氧得到可分離的非對映體混合物形式的三氟甲基取代物32和33。然後在酸性條件下如在HCl的THF溶液中，將非對映體混合物分別去保護得到三氟甲基取代物34和35，其中G為CHCF3。在三氯化鈰(CeCl3)的存在下，將環戊酮23與格氏試劑(例如R1MgBr)反應生成醇36，然後在酸性條件下如在HCl的THF溶液中將醇36去保護得到醇37。使用如上處理31時所用的方法使36進行游離基脫氧得到烷基取代的環戊烷38，38去保護得到烷基環戊烷39，其中G為CHEt(乙基)。本領域技術人員將知道如何通過適當的格氏試劑來製備其它的其中G為CH(C1-C6)低級烷基的類似的苯並吡喃化合物。
方案I 醇25還可以與烷基滷如碘甲烷(R′X)反應生成烷基醚40，然後在酸性條件下如在HCl的THF溶液中將40去保護得到烷基醚41，其中G為CHOR′，其中R′為(C1-C6)低級烷基。醇25還可以在適當的鹼和醯化催化劑如二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下與適當的烷基醯氯或酸酐如乙酸酐(Ac2O)反應生成烷基酯42，42在酸性條件下去保護得到烷基酯43，其中G為CHOR′，其中R′具有上述的定義。醇25還可以與(二乙氨基)三氟化硫(DAST)反應生成氟代環戊烷44，44在酸性條件下去保護得到氟代環戊烷45，其中G為CHF。通過上述方法可將醇27轉化為相應的非對映體如氟代環戊烷47，其中G為CHF。
式(II)化合物及其中間產物可通過以下反應方案J-O中所述的方法製備。若非另外說明，全部取代基均具有前述的定義。本領域技術人員可容易地獲得試劑及起始原料。
方案J 正如本領域技術人員已知的那樣，從已知的羥基-香豆素1開始(Cramer，Chem Ber.1956，89，354)，使用適當的金屬氫化物如氫化鈉(NaH)與適當的苄基化試劑如苄基溴(BnBr)將酚以苄基醚的形式保護起來，可得到香豆素2。在約130℃下，與2-三甲基矽烷氧基-1，3-丁二烯在溶劑如鄰二甲苯中發生Diels-Alder反應，然後用去矽烷基化試劑如四丁基氟化銨(TBAF)處理反應混合物得到所需的環加成產物3。經兩步脫羧作用，即首先通過用氫氧化物源如氫氧化鋰(LiOH)在適當的溶劑混合物如四氫呋喃(THF)、乙醇和水中處理化合物3，隨後在適當的溶劑如二甲苯中回流羧酸中間產物，得到酮基內酯4。按照本領域技術人員已知的方法，在適當的酸如對甲苯磺酸(TsOH)的存在下，在適當的溶劑如甲苯中，使用Dean-Stark裝置，用保護試劑乙二醇(HO(CH2)2OH)處理酮4，將酮4以環縮醛5的形式選擇性地保護起來。在化學計量的六甲基磷醯胺(HMPA)的存在下，用適當的鹼如六甲基二矽烷氨基鉀(KHMDS)處理內酯5，隨後用適當的三氟甲磺醯化試劑如N-苯基三氟甲磺醯胺(PhNTf2)處理烯醇鹽，得到中間產物烯醇三氟甲磺酸酯6，為無色固體。在鹽酸鹽如氯化鋰(LiCl)與適當的鹼如碳酸鈉(Na2CO3)的存在下，使用金屬催化劑如鈀-四三苯基膦(Pd(PPh3)4)，在適當的溶劑如乙二醇二甲醚(DME)中使6與對苄氧基苯基硼酸進行Suzuki交叉偶聯，在回流下得到烯醇醚7。使用金屬催化劑如鈀碳(Pd-C)，在質子溶劑如甲醇中，在氫氣氣氛下，使7的苄基醚和烯氫化得到二酚8。此步驟之後，使用酸如鹽酸，在適當的溶劑如THF/H2O中，進行縮酮保護基團的酸促裂解反應以高產率得到所需的酮9。
方案K 9的類似物以方案K-M的方法製備。方案K中，在適當的質子溶劑如乙醇中，用硼氫化鈉(NaBH4)還原酮9得到比例約為2∶1的表位異構體10和11。
方案L 此外在方案L中，在適當的鹼如咪唑的存在下，使用適當的矽烷基化試劑如叔丁基二甲基氯矽烷(TBS-Cl)將9以它的二-叔丁基二甲基矽烷基醚(TBS)的形式保護起來，得到二矽烷基醚12。或者，在適當的鹼如叔丁醇鉀(KOtBu)的存在下，在適當的溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中，使用適當的保護試劑如甲氧基甲基氯(MOM-Cl)將9以它的二-甲氧基甲基醚(MOM)13的形式保護起來，得到二醚13。
方案M 在吡啶鹼的存在下，在適當的溶劑如THF中，溫度-35--50℃範圍內，用Tebbe試劑(Cp2TiCl(H)Me)處理二矽烷基醚12得到烯基化產物14。用適當的氟化物源如TBAF與適當的溶劑如THF去矽烷基化後得到外亞甲基15，然後15用適當的金屬催化劑如Pd-C，在適當的質子溶劑如甲醇中，在氫氣氣氛下氫化得到比例約1∶1的不可分離的甲基化產物16的混合物。
方案N
方案N中，在45℃下，在適當的氯化溶劑如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)中，用氟化試劑如(二乙氨基)三氟化硫(DAST)處理方案K中的二-MOM醚13得到二氟代中間產物17。用適當的酸如鹽酸，在適當的溶劑混合物如THF中在水的存在下除去MOM保護基團得到所需的二氟化物18。
方案O
方案O中，異構體酮27的合成通過以下描述的方法進行。將前述方案J中的香豆素2在低溫如0℃下，在適當的醚溶劑如THF中，使用適當的烯丙基格氏試劑如烯丙基-溴化鎂，經烯丙基格氏試劑1，4加成反應得到β-酮酯19。在與方案J中3轉化為4的條件相同的條件下，19經脫羧作用生成20。用適當的鹼如KHMDS，在HMPA的存在下將20去質子化，隨後使該烯醇鹽與適當的烯丙基化試劑如2-甲氧基甲基-烯丙基碘反應得到烯丙基化物21。使用適當的Grubbs試劑a如[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亞基]二氯(苯基亞甲基)-三環己基膦]釕]，在適當的氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)中，以0.01M的濃度在回流下將21閉環換位得到環烯醇醚22。在含有水的醚溶劑如THF中，用適當的酸如鹽酸將烯醇醚水解生成中間產物酮，在與方案K中4轉化為5的條件相同的條件下，將該產物酮轉化為縮酮23。縮酮23向酮27的轉化反應以如方案J中所述的縮酮5轉化為酮9的相同方法進行。
方案P 方案P描述了另一種合成在酚上帶有苄基保護基的環戊酮24的方法。利用Trost的三亞甲基甲烷化學，通過使用2-(乙醯氧基甲基)烯丙基-三乙基矽烷、乙酸鈀(Pd(OAc)2)和三異丙基亞磷酸酯(P(OiPr)3)對8-苄氧基香豆素17b進行[3+2]環加成生成環戊烷化合物48(Trost，B.M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，1-20)。然後使用本領域技術人員已知的適當的鹼如二(三甲基矽烷基)氨基鉀(KHMDS)將48去質子化，然後使用適當的三氟甲磺醯化試劑如N-苯基三氟甲磺醯亞胺(PhNTf2)在適當的溶劑如THF中捕獲烯醇鹽得到烯醇三氟甲磺酸酯49。在Negishi條件下，使用適當的鈀催化劑如Pd(PPh3)4在適當的溶劑如THF中(Negishi，E.Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)，如使烯醇三氟甲磺酸酯49與衍生於對-溴苯基苄基醚的芳基鋅偶聯生成黃烯50。在三氟乙酸(TFA)的存在下，在二氯甲烷中用三乙基矽烷(Et3SiH)將黃烯50的烯醇還原得到黃烷51。用四氧化鋨(OsO4)和N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)將51的外亞甲基二羥基化，然後在同一反應器中用適當的氧化劑如高碘酸鈉(NaIO4)將二醇氧化裂解得到環戊酮52。
方案Q 方案Q中，環戊酮52被轉化為兩個氰基取代的非對映體。環戊酮52的酮可用適當的氫化試劑如硼氫化鈉(NaBH4)還原，然後在適當的Mitsunobu條件下(Mitsunobu，O.Synthesis 1981，1-28)用丙酮合氰化氫使所得的醇被氰化物置換得到腈53。在適當的氫化條件下，如10％鈀碳(Pd/C)和氫氣(H2)條件下將腈53去保護得到去保護的腈54。為得到相反的非對映體，將環戊酮52的酮以如上所述的方法還原為醇，然後在適當的Mitsunobu條件下使用對-硝基苯甲酸使之反轉，用氫氧化鋰(LiOH)將苯甲酸酯水解後，以如上所述的方法用氰化物置換所得的醇，得到腈55。在如上所述的適當的氫化條件下將腈55去保護得到去保護的腈56。
方案R 方案R中，將環戊酮52的苄基保護基轉化為矽烷基保護基。在適當的氫化條件下，如在10％鈀碳(Pd/C)和氫氣(H2)的條件下除去苄基保護基，然後與三-叔丁基氯矽烷(TBSCl)、催化劑N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和咪唑在二甲基甲醯胺(DMF)中反應得到矽烷基保護的環戊酮57。將矽烷基保護的環戊酮57與由甲基三苯基溴化鏻和六甲基二矽烷氨基鉀(KHMDS)製備的鏻葉立德反應生成烯58。用四丁基氟化銨(TBAF)將烯58去保護得到去保護的烯59。在Edwards等描述的條件(Edwards，M.L；Stemerick，D.M.；Jarvi，E.T.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.Tetrahedron Lett.1990，31，5571-5574)下，使矽烷基保護的環戊酮57與(二氟甲基)二苯基膦氧化物的鋰鹽反應得到二氟甲叉化合物60。二氟甲叉化合物60可用TBAF去保護得到去保護的二氟甲叉化合物61。
方案S
方案S中，環戊酮57與通過用正丁基鋰鋰化三甲基矽烷基乙炔然後與三氯化鈰反應形成的有機鈰試劑反應得到醇。經草醯基甲酯(使用氯乙醛酸甲酯(ClCOCO2Me)、DMAP和Et3N來形成)，使用如Dolan所述的方法(Dolan，S.C.；MacMillan，J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，1588-1589)，使用三苯基氫化錫(Ph3SnH)和2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)使醇進行游離基脫氧得到炔62，為5∶1非對映體混合物。用TBAF將炔62去保護得到去保護的炔63，為5∶1非對映體混合物。
方案T 方案T中，使用適當的鹼如六甲基二矽烷氨基鉀(KHMDS)，使環戊酮52與由烷基或苄基三苯基鏻滷化物(RPPh3X)如乙基三苯基鏻溴化物(EtPPh3Br)產生的一系列鏻葉立德試劑反應，得到烯64。可使用適當的氫化條件如10％鈀碳(Pd/C)和氫氣(H2)還原該烯並在同一反應中除去苄基保護基得到去保護的烯65。
製備例11，4-二-甲氧基甲氧基-苯(6) 在氮氣氣氛、0℃下，攪拌氫化鈉(60％礦物油分散液，3.81g，95.45mmol)在無水DMF(50mL)中的懸浮液，滴入氫醌(5.00g，45.45mmol)的無水DMF(50mL)溶液。向該懸浮液中滴入甲氧基甲基氯(7.2mL，95.45mmol)，觀察到氣體生成。將反應液溫至室溫並攪拌1小時。用水終止反應，加入乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥有機層，真空濃縮，經快速色譜法用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1，4-二-甲氧基甲氧基-苯6(5.64g，63％)，為無色油。1H NMR(CDCl3)6.97(s，4H)，5.11(s，4H)，3.47(s，6H)。
製備例22，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸(7) 將1，4-二-甲氧基甲氧基-苯5(12.0g，60.6mmol)在乾燥THF(250mL)中的溶液冷卻至-78℃。滴入仲丁基鋰(1.3M己烷溶液，51mL，66.6mmol)。將反應液攪拌15分鐘然後緩緩加入三異丙基硼酸酯(14.2mL，60.6mmol)。在-78℃下將反應液攪拌1小時，溫至室溫。用10％HCl終止反應，攪拌10分鐘。用EtOAc萃取(2x)。合併有機萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(250g SiO2，20-50％ EtOAc/己烷然後50％ EtOAc/己烷)純化後得到2，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸7(9.73g，40.2mmol，66％)，為黃色固體。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09-7.07(m，2H)，5.93(s，2H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，3.49(s，3H)，3.48(s，3H)。LRMS計算值C10H14BO6241.0；實測值(電噴霧，M-1)241.0。
製備例3(R)-3-甲基-己二酸二甲酯(1a) 將(R)-(+)-3-甲基己二酸(5.0g，31.2mmol)溶於MeOH(317mL)並加入濃H2SO4(17mL，312mmol)。將反應加熱至60℃攪拌過夜。將反應液冷卻至0℃並用NaOH水溶液中和。將混合物濃縮至一半體積，用EtOAc稀釋。分離並用EtOAc(2x)萃取水溶液。合併有機溶液，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。乾燥有機層(Na2SO4)、過濾並真空濃縮得到(R)-3-甲基-己二酸二甲酯1a，為無色液體(5.53g，29.3mmol，94％)，其不經純化直接用於後續步驟。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)3.67(s，6H)，2.41-2.27(m，3H)，2.16(dd，J＝7.9，14.9Hz，1H)，1.99(八重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.75-1.49(m，2H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(EI，M-2Me，M-CO2Me)158，128。
製備例4(R)-4-甲基-2-氧代-環戊烷甲酸甲酯(2a) 製備NaOMe(3.14g，58.3mmol)的甲醇(9.2mL)溶液。加入甲苯(40mL)並加熱至70℃。加入(R)-3-甲基-己二酸二甲酯1a(5.4g，29.1mmol)的甲苯(18mL)溶液。連接蒸餾裝置並於75℃繼續加熱。甲醇蒸餾完畢時，將反應加熱至110℃並攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，用1.0N HCl終止反應，用Et2O(2X)萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併的有機萃取物。乾燥有機溶液(MgSO4)、過濾並真空濃縮。
經快速色譜法(矽膠，0-30％EtOAc/己烷)純化後得到兩種區域異構體的3∶1的混合物(2.8g，24.3mmol，84％)，為淡黃色油，主要的異構體是4-甲基-2-氧代-環戊烷甲酸甲酯2a。該物質不經純化直接用於下一個製備例的製備。HRMS計算值157.0864；實測值(電噴霧，M+1)157.0864。
製備例5(R)-4-甲基-2-三氟甲磺醯氧基-環戊-1-烯甲酸甲酯(3a)
攪拌4-甲基-2-氧代-環戊烷甲酸甲酯2a(2.86g，17.9mmol，3∶1的異構體混合物)的無水二氯甲烷(120mL)溶液，冷卻至-78℃，加入二異丙基乙胺(12.1mL，71.6mmol)和三氟甲磺酸酐(3.4mL，19.7mmol)。將反應液攪拌16小時，使之溫至室溫。用水終止反應，先後用10％檸檬酸和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(矽膠，0-30％EtOAc/己烷然後30％EtOAc/己烷)純化後得到主要產物4-甲基-2-三氟甲磺醯氧基-環戊-1-烯甲酸甲酯3a(2.62g，9.1mmol，85％)，其不經純化直接用於後續步驟。產率是基於起始原料中主要異構體的量。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)3.79(s，3H)，2.96-2.82(m，2H)，2.56-2.44(m，1H)，2.41-2.27(m，2H)，1.14(d，3H，J＝7.0Hz)。MS計算值288.03；MS(EI，M+)288.04。
製備例6(S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊-1-烯甲酸甲酯(8a) 製備4-甲基-2-三氟甲磺醯氧基-環戊-1-烯甲酸甲酯3a(2.5g，8.7mmol)、2，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸7(2.31g，9.5mmol)、四(三苯基膦)、鈀(485mg，0.435mmol)和LiCl(1.1g，26.1mmol)在DME(80mL)中的混合物。加入2.0MNa2CO3溶液(10mL，21.7mmol)並將反應加熱至回流，攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫並在CH2Cl2與飽和NaHCO3水溶液間分配。分離並用CH2Cl2(2X)萃取水溶液。合併有機萃取物，用硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(125g矽膠，0-30％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷)純化後得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊-1-烯甲酸甲酯8a(2.4g，7.1mmol，83％)，為黃色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)7.02(d，1H，J＝9.2Hz)，6.90(dd，1H，J＝9.2，3.1Hz)，6.80(d，1H，J＝3.1Hz)，5.10(s，2H)，5.03(s，2H)，3.56(s，3H)，3.48(s，3H)，3.44(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.53-2.37(m，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)。HRMS計算值337.1651；實測值(電噴霧，M+1)337.1647。
製備例7(1S，2R，4S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲酯 向10％鈀碳(0.5g)在甲醇(40mL)中的懸浮液中加入2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊-1-烯甲酸甲酯8a(2.4g，7.1mmol)的甲醇(10mL)溶液。在40℃將混合物置於氫氣(60psi)中12小時。用氮氣淨化反應物並用硅藻土過濾。真空濃縮濾液得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲酯(2.47g，7.1mmol，100％)，為無色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8)，6.81(dd，1H，J＝3.2，8.8Hz)，5.15(s，2H)，5.10(d，1H，J＝6.6Hz)，5.07(d，J＝6.6Hz)，3.77-3.67(m，1H)，3.51(s，3H)，3.46(s，3H)，3.38-3.31(m，1H)，3.15(s，3H)，2.19-2.03(m，2H)，1.96-1.68(m，3H)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS計算值339.1808；實測值(電噴霧，M+1)339.1818。
製備例8(1S，2R，4S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲氧基-甲基-醯胺(9a)
將2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲酯(2.4g，7.1mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.4g，14.2mmol)在無水THF(60mL)中的懸浮液在NaCl/冰浴中冷卻至-10℃。加入異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，14.2mL，28.4mmol)並將反應液攪拌30分鐘。用飽和氯化銨終止反應。加入EtOAc並用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機溶液、過濾並真空濃縮後得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲氧基-甲基-醯胺9a(2.5g，6.8mmol，96％)，為淡黃色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝3.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，5.16-5.03(m，4H)，3.80(m，1H)，3.64(m，1H)，3.50(s，3H)，3.46(s，3H)，3.43(s，3H)，2.74(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)，1.95-1.79(m，3H)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS計算值368.2073；實測值(電噴霧，M+1)368.2065。
製備例9(1S，2R，4S)-[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊基]-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮(10a) 將1-溴-4-甲氧基甲氧基苯(2.8g，13.0mmol)在100mL THF中的溶液冷卻至-78℃。滴入仲丁基鋰(20mL 1.3M己烷溶液，26mmol)。將反應液攪拌20分鐘，然後在0℃下經套管轉移至2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊烷甲酸甲氧基-甲基-醯胺9a(2.4g，6.5mmol)的無水THF(50mL)溶液中。在0℃下將溶液攪拌30分鐘。用飽和氯化銨終止反應。加入EtOAc並用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機溶液、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(矽膠，0-30％ EtOAc/己烷和30％乙酸乙酯/己烷)純化後得到[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊基]-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮10a(2.7g，93％)，為淡黃色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝2.9Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，5.16(d，1H，J＝6.8Hz)，5.14(d，1H，J＝6.8Hz)，5.04(d，1H，J＝6.8Hz)，5.00(d，1H，J＝6.8Hz)，4.93(d，1H，J＝6.8Hz)，4.89(d，1H，J＝6.8Hz)，4.35-4.27(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.92-1.76(m，2H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS計算值445.2226；實測值(電噴霧，M+1)445.2223。
實施例1(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(11a)向[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-環戊基]-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮10a(2.6g，5.8mmol)的無水甲醇(232mL)溶液中加入對甲苯磺酸(1.1g，5.8mmol)並將所得溶液在氮氣下在50℃加熱18小時。將反應液冷卻至室溫並加入溴甲酚綠(10mg)和氰基硼氫化鈉(1.82g，29.0mmol)。滴入用HCl(氣體)飽和的甲醇溶液至溶液保持黃色不再改變。觀察不到顏色改變後再將反應液攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉終止反應，加入EtOAc，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機溶液。用硫酸鈉乾燥有機溶液，真空濃縮，經快速色譜法(矽膠，0-40％ EtOAc/己烷和40％乙酸乙酯/己烷)純化得到4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇11a(1.2g，4.0mmol，70％)。1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝2.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，3.45-3.38(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)。MS計算值295.1；實測值(電噴霧，M-1)295.1。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％ CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.35分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％ IPA/庚烷20分鐘；1mL/分鐘；tR＝4.37分鐘)。
實施例2(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 (2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(11a)按照與實施例1大體相似的方式製備實施例2的對映體，所不同的是起始的己二酸1a為外消旋3-甲基己二酸。兩種對映體經手性製備型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分離。1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝2.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，3.45-3.38(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)。MS計算值295.1；實測值(電噴霧，M-1)295.1。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％ CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.35分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分鐘；1mL/分鐘；tR＝9.4分鐘)。
實施例3(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 (2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(11b)實施例3的製備方法除起始己二酸1b替換為外消旋3-叔丁基己二酸外與實施例1大體相似。兩種對映體經手性製備型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分離。
對映體A1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.88(1H，被MeOD遮蔽)，3.46-3.37(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.40-1.11(m，3H)，0.71(s，9H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝3.13分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.31分鐘)。
對映體B1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.88(1H，被MeOD遮蔽)，3.46-3.37(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.40-1.11(m，3H)，0.71(s，9H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝5.60分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.31分鐘)。
製備例104-氧代-四氫呋喃-3-甲酸甲酯(4a) 向NaH(6.66g，166.5mmol)在乙醚(500mL)中的懸浮液中滴入乙醇酸甲酯(15.0g，166.5mmol)。攪拌反應至停止產生氫氣。濃縮後將固體溶於DMSO(300mL)。將反應液冷卻至0℃，滴入丙烯酸甲酯(16.6mL，183.17mmol)。將反應液溫至室溫，攪拌過夜。用10％HCl酸化反應後用乙醚萃取(3X)。合併有機萃取物用鹽水洗滌。乾燥有機溶液(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(250g SiO2，40mL/分鐘，0-50％乙酸乙酯/己烷20分鐘然後50％乙酸乙酯/己烷13分鐘)純化後得到4-氧代-四氫呋喃-3-甲酸甲酯4a(12.9g，89.2mmol，54％)，為無色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)4.50(dd，1H，J＝8.4，9.6Hz)，4.46(dd，1H，J＝8.4，9.6Hz)，4.05(d，1H，J＝16.8Hz)，3.79(s，3H)，3.97(d，1H，J＝16.8，Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)。MS計算值144；實測值(EI)144。
實施例4(3aS，4S，9bS)-和(3aR，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇的製備 (3aS，4S，9bS)-和(3aR，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇(11c)實施例4的製備方法除使用4-氧代-四氫呋喃-3-甲酸甲酯4a製備烯醇三氟甲磺酸酯3c外與實施例1大體相似。兩種對映體經手性製備型HPLC(Chiralpak AD，MeOH)分離。
對映體A1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.63-6.57(m，2H)，5.03(d，1H，J＝2.4Hz)，4.14(dd，1H，J＝8.6，5.9Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.12(dq，1H，J＝2.4，8.8Hz)。HRMS(EI+)計算值284.1049；實測值284.1027。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分鐘；1mL/分鐘；tR＝10.33分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.29分鐘)。
對映體B1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.63-6.57(m，2H)，5.03(d，1H，J＝2.4Hz)，4.14(dd，1H，J＝8.6，5.9Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.12(dq，1H，J＝2.4，8.8Hz)。HRMS(EI+)計算值284.1049；實測值284.1088。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分鐘；1mL/分鐘；tR＝13.31分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.29分鐘)。
製備例114-氧代-四氫-噻吩-3-甲酸甲酯(4b) 向巰基乙酸甲酯(16.0g，0.15mol)的MeOH(400mL)溶液中加入NaOMe(8.04g，0.149mol)。在室溫下將反應液攪拌3小時。濃縮後將固體溶於DMSO(130mL)。將溶液冷卻至0℃並滴入丙烯酸甲酯(15.5mL，0.17mol)。將反應液溫至室溫，攪拌過夜(18小時)。用10％HCl酸化後用Et2O(3X)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。經快速色譜法(250g SiO2，40mL/分鐘，0-30％EtOAc/己烷15分鐘然後30％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到兩種區域異構體的1∶1.5的混合物(6.77g，48％)，為淡黃色油，主要的異構體是4-氧代-四氫-噻吩-3-甲酸甲酯4b，為黃色油。其不經進一步純化即用於後續步驟。MS計算值160；實測值(EI)160。
實施例5(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-13a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇的製備 (3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇(11d)實施例5的製備方法除使用4-氧代-四氫-噻吩-3-甲酸甲酯4b製備烯醇三氟甲磺酸酯3d外與實施例1大體相似。兩種對映體經手性製備型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分離。
對映體A1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，6.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.66(d，1H，J＝3.1Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.4，3.1Hz)，5.12(s，1H)，4.14(dd，1H，J＝6.4，1.5Hz)，3.88(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，2.64(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.55(dd，1H，J＝12.3，4.8Hz)，2.47-2.38(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.02分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷10分鐘；1mL/分鐘；tR＝7.49分鐘)。HRMS計算值C17H17O3S301.0898；實測值(ES+)301.0897(M+H)。
對映體B1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，6.72(d，1H，J＝8.6Hz)，6.66(d，1H，J＝2.9Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，5.12(s，1H)，4.14(dd，1H，J＝6.2，1.5Hz)，3.87(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，2.64(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.55(dd，1H，J＝12.3，4.8Hz)，2.48-2.39(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.02分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷10分鐘；1mL/分鐘；tR＝8.9分鐘)。HRMS計算值C17H16O3S300.0820；實測值(EI)300.0789。
實施例6(2S，3aR，4S，9bS)-或(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇的製備 (2S，3aR，4S，9bS)-或(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇(13)向4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇11d的對映體A(20mg，0.066mmol)在MeOH/H2O(1∶1，3mL)中的溶液中加入Oxone(40mg，0.066mmol)。在室溫下將反應液攪拌30分鐘。加入1.0M Na2SO3並攪反應液拌5分鐘。用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用EtOAc(2X)萃取水層。合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾後濃縮得到4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇13(17mg，0.054mmol，85％)。1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，5.19(s，1H)，4.19(dd，1H，J＝6.2，6.2Hz)，3.76(d，1H，J＝7.9Hz)，3.06-2.94(m，1H)，2.84(dd，1H，J＝14.1，5.3Hz)，2.62(dd，1H，J＝13.0，5.5Hz)，2.29(dt，1H，J＝5.2，14.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr7.17分鐘)。LRMS計算值C17H15O4S315.1；實測值(ES-，M-H)315.2。
實施例7(3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇的製備
(3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇(14)向4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇11d的對映體A(10mg，0.033mmol)在MeOH/H2O(1∶1，3mL)中的溶液中加入Oxone(40mg，0.066mmol)。在50℃下將反應液攪拌2小時。加入1.0MNa2SO3並攪拌5分鐘。用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用EtOAc(2X)萃取水層。合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾後濃縮得到4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇14(8.5mg，0.025mmol，77％)。1H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87-6.74(m，4H)，6.67(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.25(s，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.00(m，1H)，2.72(dt，1H，J＝6.8，12.8Hz)，2.63-2.53(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr7.68分鐘)。
製備例126-甲氧基甲氧基香豆素(17a) 將3L圓底三頸燒瓶裝上大型槳葉式機械攪拌器、熱電偶、Claisen連接管、加液漏鬥和回流冷凝器。加入2，5-二甲氧基肉桂酸(102.8g，493mmol，1.0當量)和二氯乙烷(1.5L)。保持溫度低於40℃，在45分鐘內滴入三溴化硼(247.4g，987mmol，2.0當量)。快速攪拌所得混合物，在45分鐘內逐漸加熱至83℃，監測溫度升高和氣體生成情況。回流加熱6小時，然後在76℃下加熱15小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水(450mL)小心終止反應。濾出固體，用庚烷洗滌，真空乾燥後得到6-羥基香豆素(95g)，為淡棕色固體，不經進一步純化即用於後續步驟。將2L圓底三頸燒瓶裝上磁攪拌子和熱電偶。加入6-羥基香豆素(39.8g，245mmol，1.0當量)、無水乙腈(700mL)和N，N-二異丙基乙胺(200mL，1.15mol，4.7當量)。保持溫度低於40℃，在30分鐘內滴入氯甲基甲醚(40.0mL，527mmol，2.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後另外加入1當量的氯甲基甲醚。在室溫下攪拌15小時，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(500mL)終止反應後用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。經矽膠柱色譜(30-50％乙酸乙酯/庚烷)純化得到淡黃色固體。將固體懸浮於乙酸乙酯/庚烷混合物(150mL，10∶90)中，過濾後乾燥得到6-甲氧基甲氧基香豆素17a(25.6g，50％)，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.12(m，3H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.2，154.0，149.5，143.5，121.6，119.6，118.1，117.3，113.8，95.3，56.4；IR(KBr)1714(s)，1570(s)，1491(m)，1447(m)，1266(s)，1154(s)，1070(s)，1017(s)cm-1；ESI MS m/z 207[C11H10O4+H]+。
製備例138-甲氧基甲氧基-2-甲叉-2，3，3a，9b-四氫-1H-環戊二烯並[c]色烯-4-酮(18) 向6-甲氧基甲氧基香豆素17a(21g，0.102mol)和Pd(OAc)2(2.75g，0.012mol)在500mL THF中的溶液中先後加入2-(乙醯氧基甲基)烯丙基-三甲基矽烷(26mL，0.122mol)和三異丙基亞磷酸酯(18.1mL，0.073mol)。在60℃下攪拌過夜，然後將溶液冷卻至室溫，減壓濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥後濃縮得到油狀物。經矽膠色譜法(Biotage 40M+65M柱，10至30％EtOAc/Hex 60分鐘，流速50mL/分鐘，然後30至50％EtOAc/Hex 60分鐘，流速50mL/分鐘)純化後得到18.3g(0.070mol，69％)環戊烷化合物18和3.8g(18.3mmol，18％)回收的起始原料。HRMS(ES+)計算值C15H17O4261.1127，實測值261.1122(M+1)。
製備例148-甲氧基甲氧基-2，3，3a，9b-四氫-1H-螺[環戊二烯並[c]色烯-2，4′-[1，3]二氧戊環-4-酮](19) 向環戊烷化合物18(17.7g，68mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(15.5g，132mmol)在375mL叔丁醇、75mL THF和45mL水中的溶液中加入四氧化鋨(39mL 2.5wt％叔丁醇溶液，3.1mmol)。攪拌2小時後，加入125mL飽和亞硫酸鈉溶液和125mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌1小時後，分離水溶液並用EtOAc萃取兩次。合併有機溶液，用300mL EtOAc稀釋。用1∶1水∶鹽水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾後濃縮得到白色固體。將該固體在680mLCH2Cl2和Et3N(38mL，273mmol)中的懸浮液冷卻至0℃，加入光氣(70mL，132mmol)。攪拌4小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。用1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機溶液，用硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮得到白色固體。將該固體溶於50mL CH2Cl2然後加入50mL己烷。攪拌30分鐘後，過濾收集沉澱物得到10.3g環狀碳酸酯19。濃縮母液，經矽膠色譜法(Biotage 40L柱，0至100％EtOAc/1∶1CH2Cl2∶Hex 60分鐘，流速50mL/分鐘)純化後又得到3.23g環狀碳酸酯19和5.5g次要的非對映體。HRMS(ES+)計算值C16H17O7321.0974，實測值321.0966(M+H)。
製備例15三氟甲磺酸8-甲氧基甲氧基-1，2，3，9b-四氫-螺[環戊二烯並[c]色烯-2，4′-[1，3]二氧戊環-4-基]酯(20)
在-78℃下向環狀碳酸酯19(3.0g，9.37mmol)在70mL THF中的溶液中加入LiHMDS(13.1mL 1M己烷溶液，13.1mmol)。攪拌30分鐘後通過套管加入N-苯基三氟甲磺醯亞胺(4.68g，13.1mmol)和HMPA(4.56mL，26.2mmol)在10mL THF中的溶液。將溶液溫至0℃，攪拌30分鐘後加入飽和氯化銨水溶液。用EtOAc稀釋溶液，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。經矽膠色譜法(Biotage 40M柱，0至30％EtOAc/1∶1CH2Cl2∶己烷60分鐘，流速50mL/分鐘)純化後得到2.5g(5.53mmol，59％)烯醇三氟甲磺酸酯20。1HNMR(δ，400MHz，CDCl3)δ6.96-6.90(m，2H)，6.76(m，1H)，5.13(s，2H)，4.46(d，1H，J＝8.8Hz)，4.40(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，1H)，3.47(s，3H)，3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，1.98(t，1H，J＝12.3Hz)。
製備例168-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，9b-四氫-螺[環戊二烯並[c]色烯-2，4′-[1，3]二氧戊環](21) 在-78℃下向對-溴苯基甲氧基甲基醚(1.35g，6.22mmol)在28mL THF中的溶液中加入叔丁基鋰(7.33mL 1.7M戊烷溶液，12.46mmol)。攪拌10分鐘後將溶液溫至0℃然後加入ZnCl2溶液(6.23mL 1M乙醚溶液，6.23mmol)。移去冷卻浴，攪拌10分鐘後將溶液轉移至烯醇三氟甲磺酸酯20(1.88g，4.16mmol)、Pd(PPh3)4(720mg，0.623mmol)在7mL THF中的溶液中。將溶液升溫至50℃。攪拌4小時後，將溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將該物質吸附至10g矽膠上，經矽膠色譜法(Biotage 40M柱，0至40％EtOAc/己烷60分鐘，流速50mL/分鐘)純化後得到1.06g(2.41mmol，58％)黃烯21。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(m，2H)，7.07(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，6.79(d，1H，J＝3.0Hz)，5.21(s，2H)，5.14(s，2H)，4.35(d，1H，J＝8.8Hz)，4.32(d，1H，J＝8.8Hz)，4.16(m，1H)，3.50(s，6H)，3.36(dt，1H，J＝9.8，6.0Hz)，3.36(m，1H)，2.93-2.85(m，2H)，1.92(dd，1H，J＝13.2，11.0Hz)。
製備例178-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-螺[環戊二烯並[c]色烯-2，4』-[1，3]一二氧戊環](22) 在60psi H2下，將黃烯21(1.06g，2.41mmol)和300mg Pd/C在8mL THF和25mL MeOH中的溶液攪拌2小時。另外加入200mg Pd/C和4mL THF。攪拌2小時後，將溶液用硅藻土過濾，並將濾餅用MeOH/EtOAc洗滌。合併有機濾液，濃縮。將該物質吸附在10g矽膠上並經矽膠色譜法(Biotage40M柱，0至50％EtOAc/己烷45分鐘，流速50mL/分鐘)純化。混合的級分再次純化(Biotage 40S柱，相同條件)後得到886mg(2.0mmol，83％)黃烷22。HRMS(ES+)計算值C24H30NO8460.1971；實測值460.1975(M+NH4)。
製備例188-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮(23)
向黃烷22(847mg，1.91mmol)在18mL THF中的溶液中加入LiOH(230mg，9.58mmol)在9mL水中的溶液。加入8mL THF和4mL水。攪拌1小時後，先後加入NaH2PO4(9.6mL 1M水溶液，9.6mmol)和NaIO4(2.0g，9.35mmol)。攪拌1小時後，用EtOAc稀釋溶液。分離水溶液，用EtOAc萃取。合併有機溶液，用1∶1的飽和Na2SO3∶碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮得到760mg(1.97mmol，100％)環戊酮23。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90-6.81(m，3H)，5.19(s，2H)，5.14-5.08(m，3H)，3.87(t，1H，J＝7.5Hz)，3.49(s，3H)，3.48(s，3H)，2.93(m，1H)，2.78(dd，1H，J＝18.5，8.4Hz)，2.63(d，1H，J＝18.5Hz)，2.33(dd，1H，J＝18.6，12.1Hz)，2.04(dd，1H，J＝18.6，8.1Hz)。
實施例8(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮的製備 (3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮(24)將環戊酮23(384mg，1.0mmol)在10mL THF和8mL 3M HCl中的溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液。分離水溶液並用EtOAc萃取兩次。合併有機溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮後得到304mg環戊酮24。用製備型手性色譜法(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇)純化。
對映體AHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.34分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇，1mL/分鐘；tR＝4.1分鐘)。LRMS(ES-)計算值C18H15O4295.10；實測值295.29(M-H)。
對映體BHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.37分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇，1mL/分鐘；tR＝5.3分鐘)。LRMS(ES-)計算值C18H15O4295.10；實測值295.29(M-H)。
製備例198-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-醇(25) 向環戊酮23(60mg，0.16mmol)在1mL MeOH和0.5mL THF中的溶液中加入NaBH4(15mg，0.40mmol)。攪拌2小時後加入飽和氯化銨水溶液。用EtOAc稀釋溶液。用EtOAc萃取水溶液兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到60mg(0.16mmol，100％)醇25。HRMS(ES+)計算值C22H30NO6404.2073，實測值404.2082(M+NH4)。
實施例9(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇的製備
(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇(26)將醇25(60mg，0.16mmol)在2mL THF和2mL 3M HCl中的溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液。分離水溶液，用10％MeOH的EtOAc溶液萃取兩次。合併有機溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。吸附至1g矽膠上。經矽膠色譜法(4g矽膠，0至10％MeOH/CH2Cl2然後20％MeOH/CH2Cl2)純化後得到37mg(0.12mmol，79％)醇26。HPLC(Zorbax C18柱10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr7.79分鐘)。LRMS(ES-)計算值C18H15O4297.11；實測值297.29(M-H)。
製備例208-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-醇(27) 將醇25(50mg，0.13mmol)、三苯基膦(68mg，0.26mmol)、苯甲酸(24mg，0.2mmol)的溶液冷卻至0℃。緩緩加入偶氮二甲酸二異丙酯(50μL)，0.26mmol)，使反應溫度不超過4℃。加完後移去冰浴將反應液溫至室溫，攪拌過夜。向反應混合物中加入甲醇，攪拌15分鐘，然後濃縮得到黃色油。經快速色譜法(10g SiO2，40mL/分鐘，0-40％EtOAc/己烷20分鐘，40％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到67mg無色油。向該無色油(64mg，0.13mmol)在THF∶H2O(1∶1，4mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(4mg，0.13mmol)並將反應液在室溫下攪拌過夜。將混合物在60℃下攪拌加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用1.0N HCl中和。用乙酸乙酯稀釋後用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g SiO2，40mL/分鐘，0-70％EtOAc/己烷20分鐘然後70％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到41mg(0.106mmol，82％)醇27，為無色油。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86-6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.8Hz)，5.10(d，1H，6.8Hz)，5.07(d，1H，J＝2.2Hz)，4.32(m，1H)，3.65(dt，1H，J＝3.5，8.4Hz)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，2.99(m，1H)，2.07(ddd，1H，J＝3.9，5.6，13.6)，1.87(ddd，1H，J＝5.2，11.6，13.6Hz)，1.42(m，1H)，1.27(s，1H)。HRMS(ES+)計算值C22H30NO6404.2073；實測值404.2057(M+NH4)。
製備例212，2-二氟-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯(29) 在40℃下，在4mL玻璃瓶中，將環戊酮23(273mg，0.710mmol)在0.5mL(二乙氨基)三氟化硫和0.5mL二氯乙烷中的溶液攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。用硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾並濃縮。吸附至5g矽膠上，經矽膠色譜法(35g矽膠，0至30％EtOAc/己烷48分鐘，流速35mL/分鐘)純化後得到217mg(0.53mmol，75％)二氟環戊烷29。1HNMR(δ，400MHz，CDCl3)7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90-6.83(m，2H)，6.80(s，1H)，5.19(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.8Hz)，5.11(d，1H，J＝6.8Hz)，5.02(s，1H)，3.67(t，1H，J＝8.2Hz)，3.49(s，6H)，2.89-2.67(m，2H)，2.40-2.09(m，2H)，1.88(dt，1H，J＝14.3，7.0Hz)。
實施例10(3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(30)將二氟環戊烷29(196mg，0.480mmol)在7mL THF和3mL 3M HCl中的溶液攪拌過夜。加入1mL 5M HCl，攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋溶液。分離水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合併有機溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至2g矽膠上，經矽膠色譜法(10g矽膠，10至60％EtOAc/己烷30分鐘，流速35mL/分鐘)純化後得到155mg(0.48mmol，100％)二氟環戊烷30。對映體經製備型手性色譜法分離(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇)。
對映體AHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.61分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，20/80IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝8.8分鐘)。HRMS(CI+)計算值C18H17F2O3319.1146；實測值319.1151(M+H)。
對映體BHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.60分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，20/80IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝16.0分鐘)。HRMS(CI+)計算值C18H17F2O3319.1146；實測值319.1164(M+H)。
製備例228-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯(32和33) 將四丁基氟化銨(0.075ml 1.0M THF溶液，0.075mmol)加至環戊酮23(288mg，0.75mmol)和(三氟甲基)三甲基矽烷(3.75mL 0.5M THF溶液，1.875mmol)在5mL THF中的溶液中。攪拌2小時後，再加入1.5mL(三氟甲基)三甲基矽烷和0.030mL四丁基氟化銨。攪拌1小時後，再加入0.75mL(三氟甲基)三甲基矽烷和0.015mL四丁基氟化銨。攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取水溶液。合併有機溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮得到油狀物。向該油在5mL THF中得溶液中加入TBAF(0.75mL 1.0M THF溶液，0.075mmol)。攪拌15分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取水溶液。合併有機溶液用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮得到350mg油狀物，不經進一步純化即用於後續步驟。向該油、DMAP(10mg，0.08mmol)和Et3N(0.325mL，2.26mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中加入氯乙醛酸甲酯(0.105mL，1.14mmol)。攪拌1小時後，再加入0.16mL Et3N和0.050mL氯乙醛酸甲酯。攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。吸附至2g矽膠上，經矽膠色譜法(10g矽膠，0至30％EtOAc/己烷20分鐘然後30％EtOAc/己烷，流速35mL/分鐘)純化後得到360mg(0.67mmol，89％)油狀物，未經進一步純化即用於後續步驟。將該油(320mg，0.59mmol)、三苯基矽烷(625mg，1.78mmol)和AIBN(15mg，0.091mmol)在6mL甲苯中的溶液在80℃加熱4小時。將溶液冷卻至室溫，過濾，用乙醚洗滌沉澱物。合併濾液，濃縮。吸附至2g矽膠上，經矽膠色譜法(35g矽膠，0至30％EtOAc/己烷48分鐘，流速35mL/分鐘)純化後得到114mg(0.26mmol，44％)三氟甲基化物32和136mg(0.31mmol，52％)三氟甲基化物33。結構確定通過2D NMR波譜(gDQCOSY，edited HSQC和2D-NOESY)。三氟甲基化物32HRMS(FAB)計算值C23H25F3O5438.1654；實測值438.1657(M+H)。三氟甲基化物33HRMS(FAB)計算值C23H25F3O5438.1654；實測值438.1657(M+H)。
實施例11(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(34)將三氟甲基化物32(105mg，0.240mmol)在4mL THF和2mL 3M HCl中的溶液攪拌過夜。加入1mL THF和0.5mL 12M HCl。攪拌6小時後，用乙酸乙酯稀釋溶液。分離水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至2g矽膠上，經矽膠色譜法(10g矽膠，0至40％EtOAc/己烷30分鐘，流速35mL/分鐘)後得到62mg(0.18mmol，74％)三氟甲基化物34。對映體經製備型手性色譜法分離(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。
對映體AHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.32分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30/70IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝2.53分鐘)。HRMS(ES-)計算值C19H16F3O3349.1052；實測值349.1059(M-H)。
對映體BHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.32分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30/70 IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝3.68分鐘)。HRMS(ES-)計算值C19H16F3O3349.1052；實測值349.1078(M-H)。
實施例12(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(35)將三氟甲基化物33(125mg，0.290mmol)在4mL THF和2mL 3M HCl中的溶液攪拌過夜。加入1mL THF和0.5mL 12M HCl。攪拌6小時後，用乙酸乙酯稀釋溶液。分離水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。吸附至2g矽膠上，經矽膠色譜法(10g矽膠，0至50％EtOAc/己烷30分鐘，流速35mL/分鐘)純化後得到92mg(0.18mmol，91％)三氟甲基化物35。對映體經製備型手性色譜法分離(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。
對映體AHPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.13分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30/70 IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝2.96分鐘)。HRMS(ES-)計算值C19H16F3O3349.1052；實測值349.1086(M-H)。
對映體BHPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.13分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，30/70IPA/庚烷，1mL/分鐘；tR＝4.66分鐘)。HRMS(ES-)計算值C19H16F3O3349.1052；實測值349.1064(M-H)。
製備例232-乙基-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-醇(31) 將CeCl3-7H2O(97mg，0.26mmol)在真空、70℃下加熱2小時，然後使之緩緩升溫至120℃，繼續加熱過夜。冷卻至室溫，先後加入THF(3mL)和環戊酮23(100mg，0.26mmol)，將溶液攪拌45分鐘。將反應液冷卻至-10℃，加入EtMgCl(3.0M THF溶液，87μL，0.26mmol)，將反應液攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取2次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經快速色譜法(10g矽膠，40mL/分鐘，幹法上樣於700mg矽膠上，0-30％ EtOAc/己烷20分鐘，30％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到醇31(86mg，0.207mmol，81％)。1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90-6.87(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，5.19(s，2H)，5.14(d，1H，J＝6.8Hz)，5.10(d，1H，J＝6.8Hz)，5.05(d，1H；J＝2.2Hz)，3.54(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，3.51(s，3H)，3.49(s，3H)，2.70(ddd，1H，J＝2.2，7.6，9.6Hz)，2.22(dd，1H，J＝13.6，7.9Hz)，2.03(d，1H，J＝13.6Hz)，1.84(dd，1H，J＝14.1，10.1Hz)，1.67(dd，1H，J＝14.1，9.2Hz)，1.52(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz)。
實施例13(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇的製備
(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇(37)將醇36(80mg，0.19mmol)溶於THF(2mL)中並加入3M HCl(2.0mL)。將反應液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應液並用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合併有機溶液，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g SiO2，幹法上樣於700mg矽膠上，40mL/分鐘，0-40％ EtOAc/己烷25分鐘然後40％EtOAc/己烷7分鐘)純化後得到醇37(20mg，0.061mmol，32％)，為白色固體。HRMS(ES+)計算值C20H23O4327.1596；實測值327.1596(M+H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.6分鐘)。
製備例242-乙基-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯(38) 製備醇31(145mg，0.32mmol)、DMAP(5mg，0.035mmol)和Et3N(146μL，1.05mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。滴入乙醛酸甲酯(46μL，0.52mmol)。在氮氣下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液、1.0M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g SiO2，40mL/分鐘，幹法上樣於500mg二氧化矽上，0-30％EtOAc/己烷20分鐘然後30％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到142mg(0.28mmol，81％)油狀物，未經進一步純化直接用於後續步驟。將該油(138mg，0.28mmol)和三苯基氫化錫(290mg，0.83mmol)溶於甲苯(5mL)中。加入AIBN(7mg，0.04mmol)然後將溶液加熱至80℃，攪拌18小時。濾出沉澱物，用乙醚洗滌。合併濾液，濃縮後經快速色譜法(10g SiO2，40mL/分鐘，幹法上樣於800mg二氧化矽，0-30％EtOAc/己烷20分鐘然後30％EtOAc/hex 13分鐘)純化後得到107mg(0.27mmol，99％)烷基環戊烷38，為4∶1的非對映體混合物。HRMS(ES+)計算值C24H34NO5416.2437；實測值416.2432(M+NH4)。
實施例14(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(39)將環戊烷38(109mg，0.27mmol)溶於THF(4mL)中，然後加入3M HCl(1.0mL)。在室溫下將反應液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合併有機萃取液，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g SiO2，幹法上樣於700mg二氧化矽上，40mL/分鐘，0-30％EtOAc/己烷25分鐘然後30％EtOAc/己烷7分鐘)純化後得到56mg(0.18mmol，68％)烷基環戊烷39，為白色固體。HRMS(ES+)計算值C20H26NO3328.1913；實測值328.1906(M+NH4)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.33分鐘)。
製備例252-甲氧基-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯(40) 向醇25(200mg，0.52mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散體，21mg，0.51mmol)，在室溫下將反應液攪拌10分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入碘甲烷(33μL，0.52mmol)，攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機萃取物，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10gSiO2，40mL/分鐘，0-40％EtOAc/己烷20分鐘然後40％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到甲基醚40(210mg，0.52mmol，100％)，為黃色油。HRMS(ES+)計算值C23H29O6401.1964；實測值401.1969(M+H)。
實施例15(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(41)
將甲基醚40(205mg，0.51mmol)溶於THF(8mL)中，加入3M HCl(2mL)。在室溫下將反應液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合併有機溶液，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g SiO2，幹法上樣於700mg二氧化矽上，40mL/分鐘，0-50％EtOAc/己烷20分鐘然後50％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到甲基醚41(125mg，0.4mmol，78％)，為白色固體。HRMS(ES+)計算值C19H23NO4330.1705；實測值330.1695(M+NH4)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.95分鐘)。對映體經製備型手性色譜法分離(Chiralpol AD，IPA/庚烷)。
對映體AHRMS(ES+)計算值C19H24NO4330.1705；實測值330.1691(M+NH4)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝3.52分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.95分鐘)。
對映體BHRMS(ES+)計算值C19H24NO4330.1705；實測值330.1695(M+NH4)。HPLC(Chiralpak AD，30-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝6.15分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.96分鐘)。
製備例25乙酸8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯(42) 將乙酐(53mg，0.52mmol)加至醇25(200mg，0.52mmol)、Et3N(0.14mL，1.03mmol)和DMAP(6mg，0.052mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，在室溫下將反應液攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。經快速色譜法(10g二氧化矽，40mL/分鐘，0-40％EtOAc/己烷20分鐘然後40％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到乙酸酯42(183mg，0.43mmol，83％)，為黃色油。HRMS(FAB+)計算值C24H28O7428.1835；實測值428.1833(M+)。
實施例16(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯的製備 (2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯(42)將乙酸酯42(180mg，0.42mmol)溶於THF(8mL)中，加入3M HCl(2mL)。在室溫下將反應液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合併後用硫酸鈉乾燥，過濾並將有機溶液真空濃縮。經快速色譜法(10g二氧化矽，幹法上樣於700mg二氧化矽上，40mL/分鐘，0-50％EtOAc/己烷20分鐘然後50％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到乙酸酯43(47mg，0.14mmol，33％)，為白色固體。然後分離對映體。
對映體AHRMS(ES+)計算值C20H24NO5358.1654；實測值358.1636(M+NH4)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝3.73分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.07分鐘)。
對映體BHRMS(ES+)計算值C20H24NO5358.1654；實測值358.1641(M+NH4)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝5.35分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.07分鐘)。
製備例262-氟-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯(44) 將醇25(120mg，0.32mmol)溶於CH2Cl2(5mL)中。加入N，N-二乙基氨基三氟化硫(0.8mL，6.0mmol)，在室溫下將反應液攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層一次。合併有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經快速色譜法(10g SiO2，40mL/分鐘，幹法上樣於800mg二氧化矽上，10-30％EtOAc/己烷33分鐘)純化後得到氟代環戊烷44(84mg，0.217mmol，70％)。HRMS(ES+)計算值C22H26FO5389.1764；實測值489.1761(M+H)。
實施例17(2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(45)
將氟代環戊烷44(78mg，0.201mmol)溶於THF(2mL)，加入3M HCl(0.5mL)。在室溫下將反應液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合併有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經快速色譜法(10g SiO2，幹法上樣於700mg二氧化矽上，40mL/分鐘，0-30％EtOAc/己烷20分鐘然後30％EtOAc/己烷13分鐘)純化後得到氟代環戊烷45(54mg，0.18mmol，90％)，為白色固體。對映體經製備型手性色譜法分離(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。
對映體AHRMS(ES+)計算值C18H17FO3301.1240；實測值301.1221(M+H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝5.88分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.46分鐘)。
對映體BHRMS(ES+)計算值C18H18FO3301.1240；實測值301.1226(M+H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分鐘；1mL/分鐘；tR＝7.13分鐘)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.49分鐘)。
實施例18(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇的製備 (2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇(47)按照與製備氟代環戊烷45大體相似的方法從醇27製備氟代環戊烷47。HRMS(ES+)計算值C18H18FO3301.1240；實測值301.1241(M+H)。
製備例276-苄氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酸乙酯 在15分鐘內，向0℃的酚(26.7g，114mmol)和苄基溴(20.5mL，171mmol)的DMF(300mL)溶液中分批加入NaH(6.84g，1.5mmol)。加入過程保持通風，這期間溶液變成深紅色。30分鐘後，移去冷卻浴，將溶液溫至23℃，這期間有沉澱物形成，溶液變成深棕色。2小時後，將溶液緩緩傾入半飽和的NaHCO3溶液(500mL)中，將混合物過濾。用水(2x300mL)和50％Et2O/己烷(2×300mL)洗滌濾餅以除去殘留的水溶性鹽和過剩的苄基溴。將剩餘的黃色固體乾燥偶得到製備例27(28.9g，78％)。1H NMR(d-DMSO)δ8.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.47(m，7H)，5.15(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
製備例282-苄氧基-6，9-二氧代-8，9，10，10a-四氫-7H-苯並[c]色烯-6a-甲酸乙酯 將製備例27(12.0g，37.0mmol)、2-三甲基矽烷氧基丁二烯(7.1g，55.5mmol)和氫醌(0.040g)在鄰二甲苯(40mL)中的懸浮液在135℃下加熱24小時。將反應液冷卻至23℃，然後將反應混合物傾入HOAc(5mL)的TBAF(70mL，1M THF溶液，70mmol)溶液中。將所得溶液在23℃下攪拌1小時，然後將其緩緩傾入半飽和NaHCO3(150mL)和EtOAc(250mL)中。分離兩層，用鹽水(150mL)洗滌有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到棕色半固體物質。產物經MPLC(0至15至30％EtOAc/己烷)純化後得到製備例28(9.3g，63％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.42(m，5H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，5.03(d，2H)，3.98-4.16(m，2H)，3.66(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.58-2.72(m，2H)，2.49(m，1H)，2.38(t，J＝13.6Hz，1H)，2.24(td，J＝13.6，5.2Hz，1H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。
製備例292-苄氧基-7，8，10，10a-四氫-6aH-苯並[c]色烯-6，9-二酮 向製備例28(9.25g，23.5mmol)在THF(75mL)、EtOH(25mL)和水(40mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(4.92g，117mmol)。在燒瓶上連接回流冷凝器，在60℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至23℃，然後將其傾入1N HCl中，用乙醚(2×75mL)和EtOAc(2×75mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到中間產物羧酸，為灰白色固體，直接用於下一步驟。
向含有粗品酸的燒瓶中加入鄰二甲苯(100mL)，將所得非均相溶液回流2小時。通過旋轉蒸發器將混合物濃縮後得到製備例29(約9g，定量產率)，為非對映體的約3∶1的不可分離的混合物。不需要進一步純化。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.44(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，5.04(s，3H)，3.02-3.36(m，2H)，2.54-2.77(m，3H)，2.36-2.45(m，2H)，1.93-2.02(m，1H)。
製備例30
向製備例29(約9g，約23mmol)和乙二醇(2.79mL，50mmol)在甲苯(135mL)中的溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(0.44g，2.3mmol)。裝上Dean-Stark分水器，將溶液加熱回流2小時。將溶液冷卻至23℃，然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和EtOAc(150mL)中。將混合物過濾，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌濾餅。將兩相分離，用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(100mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥後濃縮。用己烷/甲苯(9∶1)重結晶，然後母液經MPLC(0至25至40％EtOAc/己烷)純化後得到製備例30，為不可分離的非對映體混合物(7.02g，三步的收率為82％)。注意由於粗產物的1H NMR相當乾淨，因此純化過程可視為可選項。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.44(m，5H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.98(m，4H)，3.02-3.24(m，1H)，2.30-2.90(m，2H)，1.90-2.22(m，4H)，1.54-1.67(m，1H)。
製備例31 在5分鐘內，向-78℃的製備例30(7.0g，19.1mmol)的THF(80mL)溶液中加入六甲基二矽烷氨基鉀(KHMDS)(53mL，0.5M甲苯溶液，26.7mmol)。迅速加入六甲基磷醯胺(HMPA)(4.64mL，26.7mmol)，並將溶液在-78℃下攪拌25分鐘。用注射器加入N-苯基三氟甲磺醯胺(11.5g，32.2mmol)的THF(15mL+洗滌)溶液。將所得溶液保持在-78℃2小時。然後將反應混合物傾入半飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙醚(150mL)和EtOAc(2×75mL)萃取。合併有機萃取物，用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物經MPLC(0至12至25％EtOAc/己烷)純化後得到製備例31(6.25g，66％)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.43(m，5H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.04(m，4H)，3.82(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.66(dq，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.21(m，2H)，1.91(m，1H)，1.80(t，J＝12.8Hz，1H)，1.64(td，J＝12.8，4.4Hz，1H)。
製備例32 使N2(g)氣泡通過製備例31(3.0g，6.0mmol)、對-苄氧基苯基硼酸(1.65g，9.0mmol)和LiCl(0.77g，18.1mmol)在DME(40mL)和碳酸氫鈉水溶液(7.5mL，2M水溶液，15mmol)中的溶液15分鐘。加入四三苯基膦鈀(0.69g)0.60mmol)，然後將溶液回流加熱24小時，其間產物沉澱出來，為白色固體。將溶液冷卻至23℃，然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉/乙醚中，過濾。用水和冷乙醚洗滌濾餅，得到2.0g製備例32。用乙酸乙酯萃取濾液(3×50mL)，合併有機萃取物，用硫酸鈉乾燥後濃縮得到剩餘的粗產物。粗產物經矽膠色譜法(CH2Cl2)純化後又得到1.04g製備例32。總產量為3.04g(95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.47(m，12H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，5.03(s，2H)，3.98-4.12(m，4H)，3.74(dd，J＝12.8，4.2Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.24(m，1H)，2.14(td，J＝12.8，4.2Hz，1H)，1.85(t，J＝12.8Hz，2H)，1.58(m，1H)。
製備例33 向10wt％鈀碳(0.5g)與MeOH(100mL)的混合物中加入製備例32(3.0g，5.63mmol)微溶於THF(25mL)的溶液。將溶液加熱至40℃並保持在60psiH2(g)下4小時。將溶液過濾，將濾液濃縮得到製備例33(約1.8g粗產物，約為定量產率)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(m，3H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.88(m，1H)，3.76(m，2H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，2.48(d，J＝14.8Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.88(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，1.49-1.61(m，2H)，1.37-1.46(m，1H)，1.27(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例19(6S，6aR，10aS-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮的製備 (6S，6aR，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮向製備例33(約1.7g粗產物)在THF(40mL)和水(1mL)中的溶液中加入HCl溶液(6mL，3N水溶液)，將混合物攪拌過夜。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到實施例19(約1.3g，接近定量)，為淡黃色固體。該物質具有適宜的純度以用作開發類似物的粗品，但也可經多種溶劑(甲苯/MeOH/己烷或異丙醇/己烷)重結晶以用於鑑定。1H NMR(CD3OD)δ7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.89(m，1H)，2.98(m，2H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)，2.13(br d，J＝14.4Hz，1H)，1.66(m，2H)。
製備例342-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮 向實施例19(0.120g，0.39mmol)和咪唑(0.079g，1.16mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯矽烷(0.131g，0.87mmol)。將反應液攪拌1小時，然後將其傾入半飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(25mL)萃取。合併有機萃取物，用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥。將混合物濃縮，殘餘物經MPLC(0％至10％至20％EtOAc/己烷)純化後得到製備例34(0.184g，88％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.27(s，1H)，3.85(m，1H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.8，15.2Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.22(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.01(s，9H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)，0.21(s，3H)，0.19(s，3H)。
製備例352-甲氧基甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮
向0C的實施例19(0.100g，0.32mmol)的THF(3mL)溶液中先後加入叔丁醇鉀(0.090g，0.81mmol)和甲氧基甲基氯(MOM-Cl)(0.061mL，0.81mmol)。移去冰浴，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到棕色殘餘物。殘餘物經MPLC(0％至25％至50％EtOAc/己烷)純化後得到製備例35(0.102g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.20(s，2H)，5.13(AB中的A，JAB＝7.0Hz，1H)，5.07(AB中的B，JAB＝7.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.50(s，3H)，3.48(s，3H)，3.04(br d，J＝14.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝6.2，14.4Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.21(m，2H)，1.62-1.79(m，2H)。
製備例362-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯 向-40℃的製備例34(0.100g，0.19mmol)在THF(2mL)和吡啶(0.045mL)中的溶液中加入Tebbe試劑(Cp2ZrCl(H)Me)(0.74mL，0.5M甲苯溶液，0.37mmol)。將反應液保持在-40℃1小時。然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到棕色殘餘物。殘餘物經MPLC(0％至5％至10％EtOAc/己烷)純化後得到製備例36(0.093g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.61(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.62(m，2H)，3.49(br s，1H)，2.91(d，J＝14.4Hz，1H)，2.51(dd，J＝14.4，4.6Hz，1H)，2.15(m，2H)，1.92(td，J＝12.8，5.6Hz，1H)，1.33(m，2H)，1.01(s，18H)，0.22(s，6H)，0.19(s，3H)，0.18(s，3H)。
實施例20(6aR，6S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇的製備 (6aR，6S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇向0℃的製備例36(0.093g，0.17mmol)的THF(5mL)溶液中加入四正丁基氟化銨(0.43mL，1M THF溶液，0.43mmol)。在0℃下將溶液攪拌1小時，然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到棕色殘餘物。殘餘物經MPLC(0％至25％至40％EtOAc/己烷)純化後得到實施例20(0.028g，52％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.62(m，1H)，3.48(s，1H)，2.97(d，J＝13.6Hz，1H)，2.54(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.95(td，J＝5.2，12.8Hz，1H)，1.25-1.38(m，2H)。
實施例21(6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇和(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇的製備 (6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇和(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇向10wt％鈀碳(0.03g)與MeOH(20mL)的混合物中加入實施例20(0.022g，0.07mmol)的MeOH(2mL)溶液。將溶液保持在60psi H2(g)下4小時。將溶液過濾，濃縮濾液得到實施例21(0.022g粗產物，100％)，為3∶1比例的差向異構體，為白色固體。主要非對映體1H NMR(CD3OD)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，3.30(m，1H)，2.23(d，J＝13.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.33-1.56(m，3H)，1.20(m，1H)，1.11(m，1H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H)。
製備例379，9-二氟-2-甲氧基甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯
將製備例35(0.102g，0.26mmol)和(二乙基氨基)三氟化硫(0.25mL)在1，2-二氯乙烷(0.75mL)中的混合物在40℃加熱12小時。混合物經MPLC(0％至10％至25％EtOAc/己烷)純化得到製備例37(0.042g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.86(m，2H)，5.20(s，2H)，5.16(s，1H)，5.15(AB中的A，JAB＝6.4Hz，1H)，5.11(AB中的B，JAB＝6.4Hz，1H)，3.66(br s，1H)，3.50(s，6H)，2.84(m，1H)，1.96-2.23(m，3H)，1.54-1.69(m，2H)，1.44(m，1H)。
實施例22(6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羥基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇的製備 (6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羥基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇將HCl(2mL，3N水溶液)溶液加至製備例37(0.042g，0.10mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中，將混合物攪拌12小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到所需的產物，為淡黃色固體。粗產物經MPLC(0％至25％至40％EtOAc/己烷)純化後得到實施例22(0.014g，37％)，為黃色油。1H NMR(CD3OD)δ7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.4Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.62(br s，1H)，2.77(m，1H)，2.09-2.28(m，2H)，1.90(m，1H)，1.47-1.65(m，2H)，1.36(m，1H)。
製備例384-烯丙基-6-苄氧基-2-氧代-苯並二氫吡喃-3-甲酸乙酯 向0℃的製備例27(10.0g，30.8mmol)的THF(125mL)溶液中加入烯丙基氯化鎂的乙醚溶液(46mL，1.0M，46mmol)。將反應液保持在0℃30分鐘，然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)中。用乙醚(2×150mL)和EtOAc(150mL)萃取溶液。合併有機萃取物，用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到棕色油。產物經MPLC(0％至15％至25％EtOAc/己烷)純化後得到製備例38(7.72g，68％)，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.43(m，5H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.15(dd，J＝0.8，9.8Hz，1H)，5.10(dd，J＝0.8，17.6Hz，1H)，5.04(AB中的A，JAB＝14.2Hz，1H)，5.03(AB中的B，JAB＝14.2Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.35(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
製備例394-烯丙基-6-苄氧基-苯並二氫吡喃-2-酮 將製備例38(4.8g，13.1mmol)和LiOH(6g)在THF(75mL)、EtOH(30mL)、MeOH(20mL)和水(50mL)中的溶液在60℃加熱2小時。將反應混合物傾入1N HCl(250mL)中，用乙醚(2×200mL)和EtOAc(2×150mL)萃取溶液。合併有機萃取物，用鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物β-酮酸。
將粗品酸的鄰二甲苯溶液加熱回流1.5小時。真空除去溶劑，該內酯經MPLC(0％至12％至20％EtOAc/己烷)純化後得到製備例39(3.5g，91％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.44(m，5H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.81(d，J＝3.2Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.07-5.14(m，2H)，5.05(s，2H)，3.03(m，1H)，2.76(t，J＝8.8Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.30(m，1H)。
製備例404-烯丙基-6-苄氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-烯丙基)-苯並二氫吡喃-2-酮 將製備例39(3.65g，12.4mmol)的THF(90mL)溶液冷卻至-78℃。在5分鐘內，加入KHMDS溶液(32mL，0.5M甲苯溶液，16mmol)，然後在-78℃下攪拌15分鐘。用注射器迅速加入六甲基磷醯胺(HMPA)(2.8mL，16.1mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘。在2分鐘內，加入2-O-甲氧基甲基烯丙基碘(4.24g)，然後在1.5小時內使溶液升溫至-50℃。將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚(2×100mL)和EtOAc(2×100mL)萃取。合併有機萃取物，用水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將粗產物濃縮得到棕色油，經MPLC(0％至12％至20％EtOAc/己烷)純化後得到製備例40(3.72g，76％)，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.44(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，5.66(m，1H)，5.01-5.09(m，4H)，4.93(AB中的A，JAB＝6.4Hz，1H)，4.90(AB中的B，JAB＝6.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87(d，J＝2.4Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.22-2.39(m，3H)，2.12(dd，J＝9.4，14.0Hz，1H)。
製備例412-苄氧基-8-甲氧基甲氧基-6a，7，10，10a-四氫-苯並[c]色烯-6-酮 使N2以氣泡形式通過裝有回流冷凝器的製備例40(1.0g，2.54mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液30分鐘。加入[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亞基]二氯(苯基亞甲基)-三環己基膦)釕](0.212g，0.25mmol)，將反應液回流加熱2.5小時。使反應液冷卻至室溫，移去冷凝器，向混合物中通入空氣氣泡10分鐘。真空除去溶劑，殘餘物經MPLC(0％至12％至25％EtOAc/己烷)純化後得到製備例41(0.72gm，78％)，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.45(m，5H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，2H)，5.05(m，3H)，5.00(AB中的A，JAB＝6.4Hz，1H)，4.97(AB中的B，JAB＝6.4Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56-2.70(m，3H)，2.25(m，1H)。
製備例42 將製備例41(0.72g，1.97mmol)的THF(40mL)溶液用3N HCl(3mL)處理4小時。將反應混合物傾入水中，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品中間產物酮。將該酮溶於甲苯(40mL)中，加入對甲苯磺酸單水合物(0.038g)，然後裝上Dean Stark裝置，將反應加熱回流2.5小時。將反應混合物傾入半飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)中，將兩層分離。用乙醚和乙酸乙酯(每種50mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到製備例42(0.74g，100％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.44(m，5H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，2H)，5.04(s，2H)，4.03(m，2H)，3.94(m，2H)，2.71(m，1H)，2.55(m，1H)，2.35-2.46(m，2H)，1.92(m，1H)，1.67-1.79(m，3H)。
製備例43 向-78℃的製備例42(0.366g，1.0mmol)的THF(8mL)溶液中加入LDA(1.13mL，1.5M環己烷溶液，1.7mmol)。在-78℃下攪拌15分鐘，然後加入HMPA(0.59mL，3.4mmol)並將溶液升溫至-50℃。攪拌15分鐘後，再將溶液冷卻至-78℃。滴入N-苯基三氟甲磺醯胺(0.607g，1.7mmol)的THF(2mL)溶液，將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉中，用乙醚(2×30mL)和EtOAc(40mL)萃取混合物。合併有機萃取物，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮後得到粗產物。產物經MPLC(0％至15％至25％EtOAc/己烷)純化後得到製備例43(0.059g，12％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.43(m，5H)，6.81(m，2H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.99(m，4H)，3.51(q，J＝5.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.83-1.97(m，3H)。
製備例44 使N2(g)以氣泡形式通過製備例43(0.059g，0.12mmol)、對-苄氧基苯基硼酸(0.038g，0.165mmol)和LiCl(0.025g，0.60mmol)在DME(2.5mL)和碳酸氫鈉水溶液(0.25mL，2M水溶液，0.5mmol)中的溶液15分鐘。加入四三苯基膦鈀(0.035g，0.03mmoL)，將溶液加熱回流24小時。將溶液冷卻至23℃，然後將反應混合物傾入半飽和碳酸氫鈉水溶液中，用EtOAc(3×25mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(25mL)洗滌，然後用硫酸鈉乾燥後濃縮。殘餘物經MPLC(0％至12％至25％EtOAc/己烷)純化後得到製備例44(0.024g，38％)，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.47(m，10H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，3.97(m，4H)，3.43(m，1H)，2.64(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，2.20(m，1H)，2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.91(m，2H)。
製備例45 向10wt％鈀碳(0.02g)與MeOH(25mL)的混合物中加入製備例44(0.020g，0.04mmol)的THF(10mL)溶液。將溶液保持在60psi H2(g)下4小時。將溶液過濾，濃縮濾液得到製備例45(0.012g粗產物，接近定量)，為白色固體。TLC Rf0.4，60％EtOAc/己烷。
實施例23(6aR，6S，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6a，9，10，10a-四氫-6H，7H-苯並[c]色烯-8-酮的製備 (6aR，6S，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6a，9，10，10a-四氫-6H，7H-苯並[c]色烯-8-酮向製備例45(0.012g)在THF(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入HCl溶液(2mL，3N水溶液)，將混合物攪拌過夜。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。濃縮後得到粗品實施例23，為淡黃色固體。粗產物經MPLC(0％至25％至50％EtOAc/己烷)純化後得到實施例23(0.010g，90％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(m，1H)，6.79(m，3H)，6.64(m，1H)，5.22(s，1H)，3.54(m，1H)，2.67(m，1H)，2.56(m，1H)，2.26(m，2H)，2.13(m，2H)，1.84(dd，J＝3.9，14.5Hz，1H)。
製備例466-苄氧基-色烯-2-酮 將5-L圓底三頸燒瓶裝上大型槳葉式機械攪拌器、熱電偶、加液漏鬥、Claisen連接管、回流冷凝器和氫氧化鈉滌氣器。向燒瓶中加入2，5-二甲氧基肉桂酸(182.3g，865mmol，1.0當量)和二氯乙烷(2.5L)。在1小時內滴入三溴化硼(163.5mL，433.2g，1.73mol，2.0當量)，使溫度保持低於35℃。當反應溫度逐漸升高至回流溫度(82℃)時，可監測到氣體生成。回流12小時後，冷卻至5℃，小心加入水(1.0L)終止反應。將所得黃-紅色懸浮液/乳液濾過玻璃漏鬥並用二氯乙烷(1.0L)和庚烷(1.0L)洗滌，得到棕色固體。將溼產物在真空烘箱內乾燥(30in.，35℃)18小時，得到香豆素(180.3g，127％理論產率)，為棕色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝9.6Hz，1H)，7.22(d，J＝9.9Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.43(d，J＝9.6Hz，1H)。
將5-L圓底三頸燒瓶裝上槳葉式機械攪拌器、熱電偶、加液漏鬥和入口連接管。向燒瓶中加入以上製備的香豆素(360.0g，2.20mol，1.0當量)和N，N-二甲基甲醯胺(2.2L)。保持溫度低於30℃，加入碳酸銫[904.2g，2.78mol，1.25當量]。然後在1小時內，加入苄基溴[475.5g，330.2mL，2.78mol，1.25當量]，加入過程中保持溫度低於35℃。在室溫(25-30℃)下攪拌混合物10.5小時。將反應混合物傾入冰水(4.5L)中，過濾，在大氣壓下乾燥72小時，在劇烈攪拌下，在庚烷(1.5L)中研磨，過濾，減壓乾燥(30in.，35℃)後得到製備例46(302.4g，1.20mol，60％)，為淡棕色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50-7.29(m，8H)，6.49(d，J＝9.5Hz，1H)，5.15(s2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.0，154.6，147.9，143.9，136.6，128.4，127.9，127.7，119.9，119.1，117.3，116.6，111.9，69.8；IR(KBr)3052(w)，1708(s)，1568(m)，1492(w)，1444(w)，1383(w)，1272(m)，1168(w)，1110(m)，1020(m)，927(w)，814(w)，762(w)，709(w)cm-1；HPLC分析95.9％(AUC)，Phenomenex Luna C18(2)柱；ESI MS m/z 253[C16H12O3+H]+製備例478-苄氧基-2-甲叉-2，3，3a，9b-四氫-1H-環戊二烯並[c]色烯-4-酮 該化合物按照與製備例13中所述的方法大體相似的方法從製備例46開始製備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.32(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.98-4.95(m，2H)，3.40(dt，J＝7.5，16.3Hz，1H)，3.15(ddd，J＝4.4，7.9，11.91H)，3.06-3.01(m，1H)，2.82-2.72(m，2H)，2.47-2.40(m，1H)。
製備例488-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，9b-四氫-環戊二烯並[c]色烯
將對-苄氧基溴苯(20g，76mmol)加至鎂金屬(1.85g，76mmol)中。用氮氣衝洗後，先後加入76mL THF和一小粒碘結晶。加熱至回流引發格氏試劑形成然後在室溫下攪拌過夜。將所得格氏試劑通過套管加至氯化鋅溶液(76mL 1M乙醚溶液，76mmol)在152mL THF中的溶液中。攪拌30分鐘然後使沉澱物析出，得到芳基鋅溶液。
將製備例47(9.43g，30.8mmol)在312mL THF中的溶液冷卻至-78℃。加入KHMDS(74mL 0.5M甲苯溶液，37mmol)。攪拌20分鐘。通過套管加入N-苯基二(三氟甲磺醯胺)(13.22g，37mmol)在47mL THF中的溶液。攪拌2小時，然後加入飽和氯化銨水溶液終止反應。將溶液在250mL 1∶1水∶鹽水與250mL EtOAc之間進行分配。分離兩相，用鹽水洗滌有機溶液，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將該物質吸附至矽膠上，經矽膠色譜法(用0-100％CH2Cl2的己烷溶液的線性梯度洗脫)純化後得到9.77g(22.3mmol，72％)製備例46的烯醇三氟甲磺酸酯。
在氮氣下，通過套管將上述芳基鋅溶液加至上述烯醇三氟甲磺酸酯和Pd(PPh3)(2.57g，2.22mmol)在36mL THF中的溶液中。將溶液在50℃加熱30分鐘。將溶液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，用EtOAc萃取。合併有機溶液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於1∶1己烷CH2Cl2中後用硅藻土過濾以除去催化劑。將產物用1∶1己烷∶CH2Cl2濾過矽膠進一步純化。經乙酸乙酯和己烷重結晶進一步純化後得到5.96g(12.6mmol，57％)製備例48。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.38(m，12H)，7.06-7.03(m，3H)，6.87(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，5.06(s，1H)，5.00(s，1H)，3.95(t，J＝9.7Hz，1H)，3.48(d，J＝20Hz，1H)，3.33(d，J＝20Hz，1H)，3.12(dd，J＝8.4，15.4Hz，1H)，2.50(t，J＝12.8Hz，1H)。
製備例498-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯
在0℃下，將TFA(3.2mL，41.6mmol)加至製備例48(5.94g，12.6mmol)和Et3SiH(20.1mL，126mmol)在101mL CH2Cl2中的溶液中。攪拌5分鐘，然後傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機溶液兩次，用硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮。產物經矽膠色譜法純化後得到3.67g(7.73mmol，62％)製備例49，洗脫劑為10-60％CH2Cl2的己烷溶液。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.35(m，12H)，7.29-7.02(m，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.83-6.79(m，2H)，5.14(d，J＝1.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.05(s，2H)，4.78(m，2H)，3.60(t，J＝7.5Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.65(d，J＝16.7Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.13(dd，J＝7.9，16.7Hz，1H)。
製備例508-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮
將四氧化鋨(4.8mL 2.5wt％的t-BuOH溶液，0.38mmol)加至製備例49(3.62g，7.63mmol)、N-甲基嗎啉(0.84mL，7.6mmol)和N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.79g，15.3mmol)在55mL THF和21mL水中的溶液中。攪拌6.5小時然後加入88mL THF、106mL水和高碘酸鈉(8.16g，38.2mmol)。攪拌過夜。用1∶1的飽和亞硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。分離有機溶液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後溶於1∶1EtOAc∶CH2Cl2，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到3.35g(7.03mmol，92％)製備例50。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.34(m，12H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6H)，5.16(s，1H)，5.12(s，2H)，5.04(s，2H)，3.90(t，J＝7.5Hz，1H)，2.96(dt，J＝3.0，13.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝8.4，18.5Hz，1H)，2.63(d，J＝18.1Hz，1H)，2.37(dd，J＝11.9，18.9Hz，1H)，2.08(dd，J＝7.9，18.5Hz，1H)。
製備例518-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-醇 將硼氫化鈉(240mg，6.3mmol)加至製備例50(1.5g，3.15mmol)在30mLTHF和30mL甲醇中的溶液中。攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液終止反應，分離兩相，用EtOAc對水相進行兩次返萃取。合併有機溶液，用1∶1鹽水∶水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到1.5g(3.13mmol，99％)製備例51。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.33(m，12H)，7.05-7.01(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，5.12(s，2H)，5.07(s，1H)，5.06(s，2H)，4.27(d，J＝6.6，11.0Hz，1H)，3.53(m，1H)，2.63(m，1H)，2.51(dt，J＝7.5，13.6Hz，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.72(dddd，J＝6.6，11.0，13.6，17.1Hz，1H)。HRMS(ES+)計算值496.2488；實測值496.2485[M+NH4]+。
製備例528-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈
在0℃下，向製備例51(50mg，0.104mmol)、丙酮合氰化氫(48μL，0.52mmol)和三苯基膦(137mg，0.52mmol)在2.5mL THF中的溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(103μL，0.52mmol)。將溶液攪拌過夜並使之緩緩升溫至室溫。加入1g矽膠，濃縮。經矽膠色譜法純化後得到30mg(0.62mmol，59％)製備例52，洗脫劑為10-30％EtOAc的己烷溶液。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.33(m，12H)，7.06-7.02(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝3.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.07(d，J＝2.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，1H)，2.97(ddt，J＝2.2，9.2，18.9Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m，1H)，2.28(ddd，J＝1.8，7.0，8.8Hz，1H)，2.15(dt，J＝9.2，13.6Hz，1H)，1.80(ddd，J＝6.2，9.3，13.6Hz，1H)；HRMS(FAB)計算值C33H29NO3487.2147；實測值487.2124(M+)。
實施例24(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aR，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈 將製備例52(24mg，0.050mmol)溶於THF(1mL)中。加入10％鈀碳(10mg)在1mL異丙醇中的漿液，再加入1mL THF，溫熱以使製備例52重新溶解，然後在氫氣氣氛中、在大氣壓下攪拌6小時。將溶液濾過0.2μm HPLC濾膜，用甲醇洗滌，濃縮。經矽膠色譜法純化後得到11.2mg(0.036g，73％)實施例24，洗脫劑為5-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.30(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6. 61(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，5.00(d，J＝2.5Hz，1H)，3.67(t，J＝6.6Hz，1H)，2.99(dt，J＝2.2，9.7Hz，1H)，2.72(ddd，J＝7.0，9.7，13.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝7.0，9.7，12.7Hz，1H)，2.29(ddd，J＝1.6，6.6，8.8Hz，1H)，2.11(ddd，J＝9.2，13.6，18.0Hz，1H)，1.68(ddd，J＝6.6，9.2，13.2Hz，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10-100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.064分鐘)。HRMS(ES-)計算值C19H16NO3306.1130；計算值306.1155(M-1)。
製備例538-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈 將製備例51(0.2619g，0.5472mmol)和三苯基膦(0.29g，1.1mmol)置於燒瓶中並用氮氣衝洗。加入THF(5.5mL)和對-硝基苯甲酸(0.27g 1.6mmol)，冷卻至0℃。向反應混合物中滴入偶氮二甲酸二異丙酯(0.22mL，1.1mmol)，使溫度保持低於5℃。使反應混合物緩緩溫至室溫過夜。用EtOAc(100mL)稀釋溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(10-25％9∶1CH2Cl2∶EtOAc的己烷溶液30分鐘)純化後得到0.1876g(0.2989mmol，55％)黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，2H，J＝8.8Hz)，8.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.49(m，10H)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81-6.85(m，2H)，5.41(m，1H)，5.14(m，1H)，5.11(s，2H)，5.06(s，2H)，3.74-3.77(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，1.73(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝14Hz)。HRMS(CI+)計算值C39H33NO7627.2257；實測值627.2263(M+)。
將該黃色固體(0.1839g，0.2930mmol)溶於2.9mL THF中，加入LiOH(0.035g，1.5mmol)在1.1mL水中的溶液。在室溫下攪拌過夜。加入1.0MNaH2PO4(1.5mL，1.5mmol)水溶液。用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到白色固體(0.1398g，0.2921mmol，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.49(m，12H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87-6.89(m，1H)，6.78-6.80(m，2H)，5.12(s，2H)，5.10-5.11(m，1H)，5.05(s，2H)，4.34(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.44(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝14Hz)，1.30(m，1H)。HRMS(CI+)計算值C32H30O4478.2144；實測值478.2154(M+)。
將該白色固體(0.1092g，0.2282mmol)和PPh3(0.30g，1.1mmol)溶於THF(5.5mL)。加入丙酮合氰化氫(0.42mL，4.6mmol)，冷卻至0℃。向反應混合物中滴入偶氮二甲酸二異丙酯(0.22mL，1.1mmol)，使溫度保持低於5℃。使反應混合物緩緩溫至室溫過夜。加入矽膠，濃縮。經矽膠色譜法純化後得到0.0432g(0.0886mmol，39％)製備例53，洗脫劑為二氯甲烷的乙酸乙酯溶液。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.50(m，12H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝3.1Hz)，6.76(d，1H，J＝3.1Hz)，5.13(s，2H)，5.06(s，2H)，5.05(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.59-2.67(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)。HRMS計算值C33H29NO3487.2147；實測值487.2134(M+)。
實施例25(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈 實施例25的製備方法除了從製備例53開始外與實施例24大體相似。氫化反應在60psi氫氣氣氛中進行數日。1H NMR(δ400MHz，CDCl3)7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.64-6.56(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，4.99(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.67-2.76(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)。HPLC(Zorbax C18柱；10-100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr8.873分鐘)。HRMS(CI+)計算值C19H17NO3307.1208；計算值307.1212(M+)。
製備例548-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮 將製備例50(1.59g，3.33mmol)溶於50mL THF中。加入10％Pd/C(570mg)在異丙醇中的漿液。將溶液在60psi氫氣下攪拌過夜。將溶液用硅藻土過濾，用異丙醇和THF洗滌。合併有機溶液，濃縮後得到黃褐色固體。將該固體溶於17mL DMF中。先後加入咪唑(1.36g，20mmol)、DMAP(42mg，0.34mmol)和TBSCl(1.10g，7.3mmol)。將溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法純化後得到1.15g(2.19，66％)製備例54，洗脫劑為0-10％EtOAc的己烷溶液。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.33-7.30(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.2Hz，1H)，5.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.81(dd，J＝7.6，17.6Hz，1H)，2.62(d，J＝18.5Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.3，18.8Hz，1H)，2.04(dd，J＝7.9，18.8Hz，1H)，1.02(s，9H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H)，0.21(s，6H)。
實施例26(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 在-78℃下，將KHMDS(5.7mL 0.5M甲苯溶液，2.85mmol)加至甲基三苯基溴化鏻(1.2g，3.36mmol)在30mL THF中的溶液中。攪拌30分鐘然後通過套管加入製備例54(500mg，0.95mmol)在10mL THF中的溶液，然後用2x5mL THF洗滌。移去冷卻浴，攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液終止反應。用EtOAc稀釋，用1∶1鹽水∶水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至矽膠上，經矽膠色譜法純化後得到標題化合物以及單-和二-TBS保護的物質，洗脫劑為0-100％EtOAc的己烷溶液。用250mg製備例54重複該方法，只是改為攪拌3小時。合併二-TBS保護的物質(219mg，0.42mmol)並將其溶於5mL THF中。加入TBAF(0.88mL 1M THF溶液，0.88mmol)。攪拌15分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。用水和乙酸乙酯稀釋，分離兩相，用乙酸乙酯萃取水溶液。合併有機溶液，加入少量甲醇，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用合併的單-TBS保護的物質重複該方法。合併全部去保護的物質，吸附於5g矽膠上。經矽膠快速色譜法純化後得到255mg(0.87mmol，75％)實施例26，洗脫劑為10-40％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。兩種對映體可經手性製備型HPLC分離(Chiralpak AD，MeOH)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.32-7.29(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝3.1Hz，1H)，6.58(d，J＝3.1，8.8Hz，1H)，5.05(d，J＝1.8Hz，1H)，4.74(d，J＝13.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.61(d，J＝16.3Hz，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.05(dd，J＝8.8，16.7Hz，1H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.838分鐘；HRMS(ES-)計算值C19H17O3293.1178；實測值293.1148[M-1]。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝9.0分鐘(對映體A)；13.4分鐘(對映體B)。
製備例558-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-二氟甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯 將二異丙基胺(67μL，0.48mmol)溶於2mL THF中，冷卻至-50℃，加入正丁基鋰(238μL 1.6M己烷溶液，0.38mmol)。然後通過套管加入(二氟甲基)二苯基膦氧化物(根據Edwards，M.L；Stemerick，D.M.；Jarvi，E.T.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.Tetrahedron Lett.1990，31，5571-5574製備)在0.5mL THF中的溶液，隨後用0.5mL THF洗滌。攪拌30分鐘後，用注射器加入製備例54(100mg，0.19mmol)在0.5mL THF中的溶液，隨後用0.5mL THF洗滌。攪拌，並在2小時內使之緩緩升溫至0℃。移去冷卻浴，溫至室溫，然後加熱回流1小時。將溶液冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液終止反應。用乙酸乙酯稀釋溶液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至1g矽膠上，經矽膠色譜法純化後得到41mg(0.073mmol，39％)製備例55，洗脫劑為5-20％EtOAc。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.35-7.30(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H)，5.14(s，1H)，3.60(m，1H)，2.82(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，2.42(m，1H)，2.09(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，1.03(s，9H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H)，0.22(s，6H)。
實施例27(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-二氟甲叉-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 將TBAF(135μL)1M THF溶液，0.135mmol)加至製備例55(38mg，0.068mmol)在1mL THF中的溶液中。攪拌5分鐘，加一滴TBAF，然後用碳酸氫鈉水溶液終止反應。用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。吸附於0.5g矽膠上，經矽膠色譜法純化後得到20mg(0.061mmol，89％)實施例27，洗脫劑為5-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.31(m，2H)，6.83(m，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.60(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.64(d，J＝15.4Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.04(m，1H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN5分鐘；1mL/分鐘；tr10.094分鐘；HRMS(ES-)計算值C19H15F2O3329.0989；實測值329.0999[M-1]。
製備例568-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-三甲基矽烷基乙炔基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯
將1mL乾燥THF加至乾燥的三氯化鈰(120mg，0.22mmol，從三氯化鈰七水合物根據Wiley Interscience的「有機合成試劑百科全書」中的「氯化鈰(III)」製備)，攪拌1小時，冷卻至0℃。將正丁基鋰(0.286mL 1.6M己烷溶液，0.46mmol)加至另一個燒瓶中的冷卻至-78℃的三甲基矽烷基乙炔(80μL，0.57mmol)在1mL THF中的溶液中。通過套管將該溶液加至三氯化鈰中，然後通過套管加入製備例54(120mg，0.22mmol)在1mL THF中的溶液，隨後用2×0.5mL THF洗滌。攪拌3小時。以如上所述的方法再製備鋰化三甲基矽烷基乙炔溶液，並通過套管將其加至反應瓶中。攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯稀釋，分離兩相，用乙酸乙酯萃取水溶液。合併有機溶液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。
將該物質溶於2mL CH2Cl2中。加入DMAP(3mg，0.024mmol)、三乙胺(0.096mL，0.69mmol)，然後加入氯氧代乙酸甲酯(0.032mL，0.34mmol)。攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，分離兩相。用1M NaH2PO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機溶液，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至1g矽膠上，經矽膠快速色譜法純化，洗脫劑為0-15％EtOAc的己烷溶液。
將該物質溶於1.5mL甲苯中。加入三苯基氫化錫(163mg，0.464mmol)和AIBN(4mg，0.024mmol)。將溶液升溫至80℃。攪拌1小時。移去熱源，靜置3小時。用玻璃漏鬥過濾，用乙醚洗滌沉澱物。合併濾液，濃縮。吸附至1.2矽膠上，經矽膠色譜法純化後得到56mg(0.092mmol)製備例56，產物為非對映體的5∶1的混合物，洗脫劑為0-50％CH2Cl2的己烷溶液。主要非對映體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65-6.60(m，2H)，4.98(d，J＝2.2Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.75-2.50(m，3H)，1.81-1.66(m，3H)，1.03(s，9H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H)，0.22(s，6H)，0.10(s，9H)。
實施例28(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-乙炔基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 將TBAF(0.28mL 1M THF溶液，0.28mmol)加至製備例56(56mg，0.092mmol)在2mL THF中的溶液中。攪拌10分鐘。用飽和碳酸氫鈉終止反應，用乙酸乙酯稀釋。分離兩相，用水和鹽水洗滌有機溶液，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。吸附至0.5g矽膠上。經矽膠色譜法純化後得到11.3mg(0.037mmol)實施例28，為5∶1的非對映體混合物，洗脫劑為0-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。主要非對映體1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(m，2H)，6.83-6.81(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.89(d，J＝3.1Hz，1H)，3.48(dt，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.74-2.57(m，3H)，2.22(d，J＝2.6Hz)，1.64-1.57(m，3H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr9.683分鐘(主要)，9.805(次要)；HRMS(ES-)計算值C20H17O3305.1178；實測值305.1170[M-1]。
製備例578-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-乙叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯
將製備例50(0.1562g，0.3278mmol)在乾燥THF(6mL)中的混合物加熱使之溶解。將乙基三苯基溴化鏻(0.49g，1.3mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液冷卻至-78℃，然後加入KHMDS(2.2mL 0.5M甲苯溶液，1.1mmol)。在-78℃下攪拌15分鐘後，通過套管滴入製備例50的溶液。在2小時內將溶液溫至室溫，用飽和氯化銨水溶液(25mL)和水(25mL)終止反應，用EtOAc(3×50mL)萃取。合併有機溶液，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠快速色譜法純化後得到0.1552g(0.3179mmol，97％)製備例57，為E和Z異構體的混合物，洗脫劑為0-50％CH2Cl2的己烷溶液。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.50(m，12H，2種異構體)，7.02-7.06(m，2H，2種異構體)，6.78-6.89(m，4H，2種異構體)，5.22(m，1H，2種異構體)，5.17(d，1H，J＝1.8Hz，1種異構體)，5.15(d，1H，J＝1.3Hz，1種異構體)，5.13(s，2H，1種異構體)，5.12(s，2H，1種異構體)，5.06(s，2H，1種異構體)，5.05(s，2H，1種異構體)，3.63(t，1H，J＝7.9Hz，1種異構體)，3.54(t，1H，J＝7.0Hz，1種異構體)，2.60-2.85(m，3H，2種異構體)，2.41-2.48(m，1H，1種異構體)，2.25-2.32(m，1H，1種異構體)，2.03-2.12(m，1H，2種異構體)，1.52(d，3H，J＝6.6Hz，1種異構體)，1.47(d，3H，J＝7.0Hz，1種異構體)。HRMS(CI+)計算值C34H33O3489.6241；實測值489.2411(M+1)。
製備例588-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-丙叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯 製備例58的製備從製備例50(0.2041g，0.4283mmol)和丙基三苯基-溴化磷開始，得到0.1927g(0.3834mmol，90％)E和Z異構體的混合物，其方法與製備例57的製備方法大體相似。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.50(m，12H，2種異構體)，7.02-7.06(m，2H，2種異構體)，6.79-6.89(m，4H，2種異構體)，5.16(m，1H，1種異構體)，5.145(m，1H，1種異構體)，5.13(s，2H，1種異構體)，5.12(s，2H，1種異構體)，5.06(s，2H，1種異構體)，5.05(s，2H，1種異構體)，3.62(t，1H，J＝7.5Hz)，3.54(t，1H，J＝7.0Hz，1種異構體)，2.58-2.92(m，3H，2種異構體)，2.41-2.48(m，1H，1種異構體)，2.25-2.32(m，1H，1種異構體)，1.85-2.11(m，3H，2種異構體)，0.896(t，3H，J＝7.5Hz，1種異構體)，0.863(t，3H，J＝7.5Hz，1種異構體)。HRMS(CI+)計算值C35H35O3503.2586；實測值503.2563(M+1)。
製備例598-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-丁叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯 製備例59的製備從製備例50(0.203g，0.427mmol)和丁基三苯基-溴化磷開始，得到0.1894g(0.3665mmol，86％)E和Z異構體的混合物，其方法與製備例57的製備方法大體相似。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.50(m，12H，2種異構體)，7.02-7.06(m，2H，2種異構體)，6.78-6.88(m，4H，2種異構體)，5.14-5.17(m，2H，2種異構體)，5.13(s，2H，1種異構體)，5.12(s，2H，1種異構體)，5.06(s，2H，1種異構體)，5.05(s，2H，1種異構體)，3.61(t，1H，J＝7.5Hz，1種異構體)，3.54(t，1H，J＝6.6Hz)，2.59-2.86(m，3H，2種異構體)，2.42-2.49(m，1H，1種異構體)，2.24-2.31(m，1H，1種異構體)，2.03-2.11(m，1H，2種異構體)，1.80-1.89(m，2H，2種異構體)，1.22-1.35(m，2H，2種異構體)，0.856(t，3H，J＝7.5Hz，1種異構體)，0.804(t，3H，J＝7.0Hz，1種異構體)。
製備例602-苄叉-8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯 製備例60的製備方法除將反應混合物加熱回流過夜外與製備例57的製備方法大體相似。從製備例50(0.203g，0.427mmol)開始，分兩次加入由苄基三苯基-氯化磷形成的Wittig試劑，得到0.0922g(0.167mmol，39％)E和Z異構體的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.51(m，17H，2種異構體)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz，2種異構體)，6.82-6.90(m，4H，2種異構體)，6.26(s，1H，主要異構體)，5.20(s，1H，次要異構體)，5.18(s，2H，次要異構體)，5.14(s，2H，主要異構體)，5.06(s，2H，次要異構體)，5.03(s，2H，主要異構體)，3.70-3.78(m，1H，主要異構體)，3.56-3.64(m，1H，次要異構體)，3.12-3.25(m，1H，2種異構體)，2.24-3.00(m，3H，2種異構體)。
實施例292-丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 將製備例59(0.1829g，0.3540mmol)溶於11mL THF中。加入10％Pd/C(0.0619g)在11mL異丙醇中的漿液。在氫氣氣氛下和大氣壓下，將溶液攪拌過夜。將溶液用硅藻土過濾，用異丙醇和THF洗滌濾餅。合併濾液和洗滌液，濃縮。吸附至2g矽膠上。經矽膠快速色譜法純化後得到0.0823g(0.2432mmol，69％)實施例29，洗脫劑為10-50％(1∶9MeOH/EtOAc)的己烷溶液。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.575分鐘)。LRMS(ES-)337.2(M-1)。
兩個對映體可經手性製備型HPLC分離(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷)。
對映體A1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.568分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝3.213分鐘)。LRMS(ES-)337.2(M-1)。
對映體B1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.578分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝5.877分鐘)。LRMS(ES-)337.2(M-1)。
實施例304-(4-羥基-苯基)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇
實施例30的製備方法與實施例29大體相似，從製備例58(0.1842g，0.3665mmol)開始得到0.108g(0.331mmol，90％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.137分鐘)。LRMS(ES-)323.2(M-1)。
對映體可經手性製備型HPLC分離(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。
對映體A1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.125分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝3.477分鐘)。LRMS(ES-)323.2(M-1)。
對映體B1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.127分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝6.997分鐘)。LRMS(ES-)323.2(M-1)。
實施例312-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 實施例31的製備方法與實施例29中所述的方法大體相似，從製備例57開始。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.681分鐘)。LRMS(ES-)309.2(M-1)。
兩個對映體可經手性製備型HPLC分離(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷)。
對映體A1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN5分鐘；1mL/分鐘；tr10.703分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝3.687分鐘)。LRMS(ES-)309.2。
對映體B1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr10.663分鐘)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分鐘；tR＝8.264分鐘)。LRMS(ES-)309.2(M-1)。
實施例322-苄基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇 實施例32的製備方法除在60psi氫氣氣氛中進行外與實施例29中所述的方法大體相似，從製備例60開始。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.05(m，7H)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56-6.58(m，2H)，4.90-4.92(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.10-2.22(m，1H)，1.28-1.45(m，3H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH3CN/H2O 10分鐘然後100％CH3CN 5分鐘；1mL/分鐘；tr11.269分鐘)。LRMS(ES-)371.2(M-1)。
試驗方法ER結合試驗競爭性ER結合試驗在含有50mM N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸(Hepes)]pH7.5、1.5mM EDTA、150mM NaCl、10％甘油、1mg/mL卵清蛋白、5mM DTT、每孔0.025μCi3H-雌二醇(NEN#NET517，118Ci/mmol、1mCi/mL)和10ng/孔的ERα或ERβ受體(PanVera)的緩衝液中進行。競爭化合物以十個不同的濃度加入。在1μM E2(17-雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)的存在下測定非特異性結合。將結合反應液(140μL)在室溫下培養4小時，然後向各反應中加入70μL冰冷的葡萄糖包衣的木炭(DCC)緩衝液(DCC緩衝液是通過向每50mL測定緩衝液中加入0.75g木炭[Sigma]和0.25g葡萄糖[Pharmacia]來製備的)。將培養盤置於4℃的定軌搖床上混合8分鐘，然後在4℃、3,000rpm離心10分鐘。將120μL混合物轉移至另一個96孔白色平底盤(Costar)中，向每孔中加入175μL Wallac Optiphase Hisafe 3閃爍液。將盤密封並置於定軌搖床上劇烈振蕩。培養2.5小時後，用Wallac Microbeta計數器中測量放射性。計算IC50和在10μM處的抑制百分比。通過ERα和ERβ受體的飽和結合試驗來測定3H-雌二醇的Kd。利用Cheng-Prusoff方程將化合物的IC50值轉化為Ki值，而Kd值則通過飽和結合試驗測定。實施例1-19和22-25的化合物在上述試驗中具有活性。優選的化合物與ERβ受體結合的Ki值小於20nM。更優選的化合物與與ERβ受體結合的Ki值小於1nM。相對於ERα受體選擇性地與ERβ受體結合的化合物與ERβ受體結合的Ki值較與ERα受體結合的Ki值低。
以上試驗表明，實施例1-32的化合物與ERα亞型的結合親和力(Kis)在5.0-＞10,000nM的範圍內，與ERβ亞型的結合親和力在0.20-429nM的範圍內。
LNCaP人PCa異種移植試驗評價了ERβ激動劑對在健康性成熟(年齡5-6周)的Hsd雄性無胸腺裸鼠中生長的雄激素敏感型LNCaP人前列腺癌(PCa)異種移植物生長情況的影響。向具有健康睪丸的雄性小鼠的氣管前區域皮下雙側注射2.0×106LNCaP腫瘤細胞。以經陰囊途徑閹割的小鼠作為陽性對照組。從注射腫瘤細胞後的第一天開始，向帶有異種移植物的小鼠以皮下注射或灌胃方式每天施用一次體積為0.2ml的各種劑量水平的受試化合物。根據每組平均體重的平均值，每周重新配製一次受試化合物。這些實驗所使用的載體是含0.25％吐溫80的1％羧甲基纖維素(CMC)。體重和腫瘤測量結果每周記錄一次，並從電子測徑器直接輸入JMPTM(SAS；Cary，NC)的表格程序中。腫瘤體積在JMP中根據下式計算LXWXHX 0.5236，單位為mm3。每隻小鼠的腫瘤和體重反應情況每周記錄一次。當LNCaP腫瘤體積進入對數增長期時，每3-4天測量一次損傷情況。生長率通過使用腫瘤值對數的線性模型來確定，治療失敗(腫瘤體積＝1300-1500mm3)時間使用線性外推模型(SAS；Cary，NC)來確定。出於人道地使用動物的考慮，當腫瘤體積接近1200-1400mm3時即將動物處死。屍檢時記錄最終腫瘤測量結果和體重，通過心臟穿刺採集全血，使之在冰上凝結。將血清轉入已標記的0.5ml Eppendorf微離心管中，樣品儲存於-80℃等待生物指標分析。
大鼠一般性準備方法年齡為75天(除非另外說明)的雌性Sprague Dawley大鼠(體重範圍200至225g)來自於Charles River Laboratories(Portage，MI)。這些動物在Charles River Laboratories或者被雙側切除卵巢(OVX)或者進行了假性手術，一周後運出。動物抵達後一周內被飼養於懸掛式金屬鼠籠中，每籠3或4隻，可自由進食(食物鈣含量約0.5％)和飲水。室溫保持在22.2±1.7℃，最小相對溼度為40％。室內光周期為12小時光亮12小時黑暗。
給藥方案組織採集適應環境一周後(即OVX後兩星期)，開始每日給予式(I)(″F-I″)化合物。若非另外說明，17α-炔雌醇或F-I以在1％羧甲基纖維素中的懸浮液或在20％環糊精中的溶液的形式以口服途徑施用。每日給藥，共4日。給藥方案結束後，將動物稱重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，v∶v)混合物麻醉，通過心臟穿刺採集血樣。然後通過CO2窒息處死動物，作正中線切口摘除子宮，稱子宮溼重。17α-炔雌醇來自於Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。
心血管疾病/高脂血症使以上血樣在室溫下凝結2小時，在3000rpm下離心10分鐘得到血清。用Boehringer Mannheim Diagnostics的高效膽固醇分析法測定血清膽固醇。簡言之，膽固醇被氧化為膽甾-4-烯-3-酮和過氧化氫。然後過氧化氫與苯酚和4-氨基比林在過氧化物酶的存在下反應生成對-苯醌亞胺染料，該染料可用分光光度計在500nm讀數。然後根據標準曲線計算膽固醇濃度。整個分析法由Biomek自動工作站自動進行。
子宮嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EPO)測定將上述子宮保持在4℃，直至進行酶法分析。將子宮在50體積的含有0.005％ Triton X-100的50mM Tris緩衝液(pH8.0)中勻漿。加入0.01％過氧化氫和10mM鄰苯二胺(終濃度)在Tris緩衝液中的溶液，同時在450nm監測1分鐘吸收度的升高情況。子宮中若存在嗜酸性粒細胞則表明受試化合物具有雌激素活性。15秒鐘時間間隔內的最大速度可通過反應曲線開始的線性部分確定。
抑制骨丟失(骨質疏鬆症)試驗方法繼上述一般性準備方法之後，連續35天每天向大鼠給藥(每個給藥組6隻大鼠)，在第36天通過二氧化碳窒息處死動物。以本文所述的方法測量，35天的時間足以使骨密度最大程度地降低。處死動物時，摘除子宮，切去外部組織，排除液體成分後稱溼重，以便證實與完全卵巢切除有關的刺激素缺乏。切除卵巢後，子宮重量通常降低75％。然後將子宮置於10％中性緩衝的福馬林中等待後續組織學分析。
分離右側股骨，生成數字X光資料，用圖像分析程序(NIH圖像)分析遠側幹骺端。這些動物的脛骨近側端也用定量計算機體層攝影掃描。與上述方法一致，向受試動物以口服途徑施用F-I或炔雌醇(EE2)在20％羥丙基β-環糊精中的溶液。
治療方法和劑量所描述的本文所治療的各種疾病和病症是本領域技術人員熟知和理解的。還應認識到，本領域技術人員可以通過施用治療有效量的式(I)化合物來對患有所述疾病或病症的患者進行治療或者預防性地治療患有所述疾病或病症的患者，來影響相關疾病和病症。
如本文所使用的，術語「患者」指溫血動物例如患有雌激素受體-β介導的具體疾病的哺乳動物。應當理解，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人都是該術語所包括範圍內的動物的實例。
如本文所使用的，術語「治療有效量」的式(I)化合物指可有效控制與雌激素受體-β介導的疾病相關的疾病或病症如前列腺癌、良性前列腺增生、睪丸癌、心血管疾病、神經變性病症、尿失禁、CNS病症、胃腸道病症和骨質疏鬆症的量。術語「控制」意指減緩、中斷、阻礙或停止本文所述疾病或病症進展的所有過程，但並不一定是指徹底消除全部疾病或病症的症狀，但是所述過程包括預防性治療與雌激素受體-β介導的疾病相關的疾病或病症如前列腺癌、良性前列腺增生、睪丸癌、心血管疾病、神經變性病症、尿失禁、CNS病症、胃腸道病症和骨質疏鬆症。
治療有效量可由診斷醫生作為本領域技術人員通過使用常規技術和在類似狀況下觀察到的結果容易地確定。在確定治療有效量即劑量時，主治診斷醫生會考慮許多因素，包括但不限於哺乳動物的種類、大小、年齡和總體健康情況；涉及到的具體疾病；疾病的相關程度或嚴重程度；患者個體反應；施用的具體化合物；施用方式；施用製劑的生物利用度特徵；所選用的給藥方案；協同用藥情況；以及其他相關狀況。
式(I)化合物的治療有效量預期在每千克體重每日約0.001毫克(mg/kg/天)至約100mg/kg/天。優選量可由本領域技術人員確定。
在對患有上述疾病或病症的患者實施治療時，式(I)化合物可以以可使該化合物生物利用度達到治療有效量的任一形式或方式施用，包括口服、吸入和非胃腸途徑。例如，式(I)化合物可以經口服、氣溶膠或乾粉的吸入、皮下、肌內、靜脈內、透皮、鼻內、直腸、局部外用等途徑施用。口服或吸入途徑通常優選用於治療呼吸道疾病，例如哮喘。製劑領域的技術人員能夠根據所選化合物的特性、所治療疾病或病症的狀態、該疾病或病症所處的階段以及其它相關狀況容易地選擇適當的施用形式和途徑。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發明化合物可以單獨施用或與可藥用載體或賦形劑聯合以藥物組合物的形式施用，載體或賦形劑的比例和性質可根據所選化合物的溶解度和化學性質、所選施用途徑和標準藥學規範來確定。雖然本發明化合物本身是有效的，但若考慮到穩定性、方便結晶、增加溶解度等目的，它們也可以以其可藥用鹽如酸加成鹽或鹼加成鹽的形式配製和施用。
在另一個實施方案中，本發明提供含有治療有效量的式(I)化合物與一種或多種可藥用載體或賦形劑相混合或相聯合的藥物組合物。
所述藥物組合物可通過藥學領域已知的方法製備。所述載體或賦形劑可以是固體、半固體或可作為活性成分載體或介質的液體物質。合適的載體或賦形劑在本領域內是已知的。所述藥物組合物可以製備為適合口服、吸入、非胃腸、或局部外用等途徑施用的形式，可以以片劑、膠囊、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式施用於患者。
本發明化合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食用載體一同口服施用。它們可以包在膠囊中或壓制於片劑中。對於口服治療性給藥，所述化合物可以與賦形劑混合後以片劑、含片、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、紙囊劑、口香糖等形式使用。這些製劑應至少含有4％的本發明化合物即活性成分，但也可隨具體形式而變化，可以方便地調整至佔製劑重量的4％至約70％。組合物中存在的化合物的量應使之能達到合適的劑量。本發明優選的組合物和製劑可由本領域技術人員確定。
片劑、丸劑、膠囊、含片等還可以含有一種或多種以下輔劑粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如二氧化矽膠體；還可以加入甜味劑如蔗糖或糖精或矯味劑如薄荷油、水楊酸甲酯或橙味劑。當劑量單位是膠囊時，它除了上述類型的物質之外還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其他劑量單位形式可以含有可改變劑量單位的物理形式的各種物質，例如包衣。因此，片劑或烷基可以用蔗糖、蟲膠或其它腸溶衣試劑包衣。糖漿劑除本發明化合物外還可以含有甜味劑蔗糖以及某些防腐劑、染料和著色劑和矯味劑。製備各種組合物中所使用的物質應該是藥學純的，而且在使用量下應該是無毒的。
對於非胃腸途徑治療性給藥，本發明化合物可製成溶液劑或混懸劑。這些製劑應該含有至少0.1％的本發明化合物，但可在製劑重量的0.1與約50％之間變化。組合物中存在的式(I)化合物的量應能使之達到合適的劑量。本領域技術人員能夠確定優選的組合物和製劑。
本發明的化合物還可以通過吸入途徑施用，例如以氣溶膠或乾粉的形式施用。本發明化合物或其製劑的給藥可通過液化或壓縮氣體或通過適當的泵系統來實現。通過吸入式(I)化合物而施用的製劑可通過單相、兩相或三相系統來運送。對於式(1)化合物的氣溶膠施用方式有多種系統可以使用。於粉製劑可通過將式(I)化合物制粒或研磨至適當的粒度、或者通過將已制粒或已研磨的式(I)化合物與適當的載體物質如乳糖等相混合來製備。通過吸入來給藥應包括必要的容器、活化劑(activator)、閥門、次級容器(subcontainer)等。本領域技術人員能夠確定吸入施用途徑優選的氣溶膠和乾粉製劑。
本發明化合物還可以以局部外用途徑施用，這時的載體可以適當包括溶液、軟膏或凝膠基質。基質的實例可以包括例如一種或多種以下物質凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和醇以及乳化劑和穩定劑。局部外用製劑可以含有的式(I)化合物或其可藥用鹽的濃度範圍為約0.1至約10％w/v(每單位體積的重量)。
溶液劑或混懸劑還可以含有一種或多種下列輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、不揮髮油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合試劑如乙二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及滲透壓調節劑如氯化鈉或葡萄糖。非胃腸製劑可包封於安瓿瓶、一次性注射器或多劑量玻璃或塑料小瓶中。
權利要求
1.下式的化合物，包括它們的對映異構體， 其中G是CHC1-C6烷基、C＝O、CHOH、CF2、C(OH)CF3、CHCF3、CH(OH)C1-C6烷基、CH-OC1-C6烷基、CH-O(CO)C1-C6烷基、CHF、CHCN、CHC2-C4鏈烯基、CHC2-C4炔基、CH苄基、二氟亞甲基、O、S(O)n，其中n為0-2。
2.下式的化合物，包括它們的對映異構體和可藥用鹽， 其中G是CHC1-C6烷基、C＝O、CHOH、CF2、C(OH)CF3、CHCF3、CH(OH)C1-C6烷基、CH-OC1-C6烷基、CH-O(CO)C1-C6烷基、CHF、O、S(O)n，其中n為0-2。
3.選自於下組的化合物，包括它們的對映體a)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，b)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，c)(2R，3aR，4S，9bS)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，d)(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，e)(3aS，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，f)(3aR，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-2，5-二氧雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，g)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，h)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-5-氧雜-2-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，i)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，j)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ4-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，k)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，l)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氫-5-氧雜-2λ6-硫雜-環戊二烯並[a]萘-8-醇，m)(3aR，4S，9bS)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮，n)(3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，3a，4，9b-四氫-3H-環戊二烯並[c]色烯-2-酮，o)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，p)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，q)(3aR，4S，9bS)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯開[c]色烯-8-醇，r)(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，s)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，t)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，u)(2R，3aS，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，v)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，w)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，x)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2，8-二醇，y)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，z)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，aa)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，bb)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，cc)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，dd)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ee)(2S，3aS，4R，9bR)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯，ff)(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-基酯，gg)(2R，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，hh)(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ii)(2S，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，jj)(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，kk)(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈，ll)(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-8-羥基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-2-甲腈，mm)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羥基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，nn)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-二氟甲叉-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，oo)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-乙炔基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，pp)2-丁基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，qq)4-(4-羥基-苯基)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，rr)2-乙基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇，ss)2-苄基-4-(4-羥基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氫-環戊二烯並[c]色烯-8-醇。
4.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
5.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
6.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
7.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
8.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
9.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
10.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
11.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
12.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
13.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
14.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
15.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
16.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
17.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
18.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
19.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
20.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
21.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
22.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
23.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
24.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
25.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
26.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
27.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
28.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
29.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
30.權利要求1的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
31.式II的化合物，包括它們的對映異構體和可藥用鹽， 其中G和G′是CH2、C＝O、C＝CH2、CHC1-C6烷基或CF2，條件是當G′不是CH2時，G必須是CH2，而且當G不是CH2時，G′必須是CH2。
32.選自於下組的化合物，包括其對映體a)(6S，6aR，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氫-苯並[c]色烯-9-酮，b)(6aR，6S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，c)(6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，d)(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羥基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，e)(6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羥基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氫-6H-苯並[c]色烯-2-醇，f)(6aR，6S，10aS)-2-羥基-6-(4-羥基-苯基)-6a，9，10，10a-四氫-6H，7H-苯並[c]色烯-8-酮。
33.權利要求31的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
34.權利要求31的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
35.權利要求31的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
36.權利要求31的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
37.權利要求31的化合物及其對映體，其中所述化合物為下式化合物
38.含有權利要求1至37任一項所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
39.在有需要的患者中選擇性地與雌激素受體-β結合的方法，包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1至38任一項所述的化合物。
40.治療患有雌激素受體-β介導的疾病的患者的方法，包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1至38任一項所述的化合物。
41.在有需要的患者中治療前列腺癌的方法，包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1至38任一項所述的化合物。
42.在有需要的患者中治療良性前列腺增生(BHP)的方法，包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1至38任一項所述的化合物。
43.權利要求39-42任一項所述的方法，其中所述患者是人。
44.權利要求1-38任一項所述的化合物在製備用於治療前列腺癌、良性前列腺增生或雌激素受體-β介導的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及取代的苯並吡喃衍生物、其立體異構體和可藥用鹽及其製備方法。本發明的化合物可用作β雌激素受體激動劑。該激動劑可用於治療β雌激素受體介導的疾病例如前列腺癌或BPH。
文檔編號A61K31/352GK1777614SQ200480010817
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月8日 優先權日2003年4月21日
發明者G·L·德斯特, B·H·諾曼, L·A·普法伊費爾, T·I·理查森 申請人:伊萊利利公司