用作GSK－3β抑制劑的噠嗪酮衍生物的製作方法

2023-04-24 08:20:11 3

專利名稱：用作GSK－3β抑制劑的噠嗪酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)化合物，取代基A和Ar如下文給出定義，本發明還涉及它們生理學上可接受的鹽、製備這些化合物的方法以及它們作為藥物的用途。
這些化合物為激酶抑制劑，特別是激酶GSK-3β抑制劑(糖原合成酶激酶-3β)。
自文獻中可知，在治療代謝疾病如糖尿病或神經退化疾病如阿爾茨海默氏病時，治療所述疾病和抑制GSK-3β或tau-蛋白質磷酸化之間存在一定聯繫(S.E.Nikoulina.Diabetes 51，2190-2198，2002；Henrikson.Am.J.Physiol.284，E892-900，2003)。已知許多化合物或藥物分別被用於治療所述疾病，這些化合物在引起生物各種疾病的化學過程的不同階段起作用。然而，屹今為止，尚未發現可以有效抑制GSK-3β的化合物。
噠嗪酮衍生物是人們所熟知的藥物，但是到目前為止，尚無報導指出噠嗪酮衍生物可以分別用於抑制GSK-3β或tau-磷酸化。文獻中所述噠嗪酮衍生物不同於本發明所述化合物，這是由於其不同的取代方式和(部分)不同的特性所致。
WO 03/059891公開了用於治療由p38MAP激酶活性和/或TNF活性失調引起或惡化的疾病和紊亂的噠嗪酮衍生物。該文獻中所述化合物可以用於，例如，治療炎性疾病、糖尿病、阿爾茨海默氏病或癌症。它們與本發明化合物的區別在於噠嗪酮環的取代，位於環2位的氮通常被烷基、芳基或雜芳基取代以及環4位不存在定義為取代基的醯氨基基團(相當於本發明化合物的取代基A)。
文獻EP-A 075 436、US 4,734,415和US 4,353,905描述了作為抗高血壓藥物以及增強心臟收縮性的噠嗪酮衍生物。這些噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環的6位具有苯基基團，所述苯基基團可以進一步被含有至少一個氮原子的雜環取代。但是在文獻EP-A 075436和US 4,353,905中所述的噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環的4位不具有取代基，那些公開於US 4,734,415中的化合物可以在這個位置具有被低級烷基取代的醯氨基基團。這些在US4,743,415中明確公開的化合物不是本發明的目標。
因此，非常需要一類對GSK-3β和/或tau-蛋白質磷酸化具有抑制作用的化合物。本發明的目標則是提供具有這種特性的化合物。
這一目標可以通過下文所述式(I)的噠嗪酮衍生物來實現 其中A代表A1或A2 R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、多環烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的芳基或雜芳基；
所述取代基選自滷素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；前提是當Ar為被含有氮的雜環基或雜芳基至少單取代的苯基時，A不為-C(O)NH(C1-C6-烷基)。
如果在式(I)化合物中，基團、部分、殘基或取代基，例如芳基、雜芳基、烷基等可以出現多次時，那麼它們均互相獨立具有所述定義，並且因此，在每個獨立的情形下，它們彼此相同或不同。下列說明既適用於(例如)芳基也適用於分類為芳基基團、-取代基、-部分或-殘基的芳基殘基。一個實例為其中烷基取代基可以相同或不同的二(C1-C10-烷基)氨基基團(如2×乙基或1×丙基和1×庚基)的化合物。
在上文中定義的式(I)化合物中，如果取代基，例如芳基，可以是未取代的或至少被另外的取代基，例如、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素等單取代的，那麼該情況也適用於下述情況，既當芳基為多取代的時，所述另外的取代基互相獨立。因此，所有另外的取代基的組合也適用於例如，芳基為二取代的情況。因此，芳基可以被乙基取代兩次，芳基可以分別被甲基或乙氧基單取代，芳基可以分別被乙基或氟單取代，芳基可以被甲氧基取代兩次等等。
烷基、鏈烯基和炔基可以為直鏈或支鏈。這也適用於當它們是其它基團，例如烷氧基基團(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分時或當它們被取代時的情況。
烷基的實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。這包含這些基團的正-異構體，以及異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。另外，除非特別指明，此處所使用的術語烷基也包括未取代的烷基，以及被一個或多個例如1、2、3或4個相同或不同殘基，例如芳基、雜芳基、烷氧基或滷素取代的烷基。取代基可以存在於烷基的任何所需位置。
環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。所有環烷基可以是未取代的或任選被一個或多個基團取代，如上文中關於烷基中的舉例。
鏈烯基和炔基的實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。此處使用的術語鏈烯基也包括環烯基和包含至少三個碳原子的環烯基-烷基-殘基(烷基被環烯基取代)。環烯基的實例為環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。
鏈烯基的一個直鏈或支鏈可以具有1-3個共軛或非共軛雙鍵；這同樣適用於炔基的三鍵是。鏈烯基和炔基可以未取代或任選被一個或多個殘基取代，如上文中關於烷基中的舉例。
多環烷基的實例為金剛烷基、奎寧環基、莰烷基、降莰烷基、冰片烯基和降冰片烯基。
如果沒有特別指明，上文所述芳基、雜芳基和雜環殘基，可以是未取代的或具有一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個上文所定義的取代基，所述取代基可以在所需的任何位置。在單取代的苯基中，例如，取代基可以在2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。
上下文中涉及單價殘基的定義，也同樣適用於二價殘基、亞苯基、亞萘基和亞雜芳基。這些二價殘基(部分)可以通過任何環碳原子與相鄰的基團連接。當為亞苯基時，可以在1，2-位(鄰-亞苯基)、1，3-位(間-亞苯基)或1，4-位(對-亞苯基)。當5-元環芳族含有一個雜原子時，例如，噻吩或呋喃，兩個游離鍵可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二價殘基可以為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基。當為不對稱二價殘基時，本發明包括所有的位置異構體，即，如果是2，3-吡啶二基，例如，包括相鄰的基團可以在2-位的化合物，另一個相鄰的基團可以在3-位的化合物以及一個相鄰的基團在3-位，另一個相鄰的基團在2-位的化合物。
除非特別指明，雜芳基、亞雜芳基、雜環基、亞雜環基和由兩個基團連接至一個氮原子形成的環優選衍生自完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(即雜環烷烴、雜環烯烴、雜芳族化合物)，所述雜環包含一個、兩個、三個或四個雜原子，雜原子可以相同或不同；更優選它們衍生自包含一個、兩個或三個，特別是一個或兩個雜原子的雜環，所述雜原子可以相同或不同。除非特別指明，雜環可以為單環或多環，例如單環、雙環或三環。優選單環或雙環。環優選為5-元環、6-元環或7-元環。可以衍生出式(I)化合物的基團的單環和雙環雜環系的實例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-間二氧雜環戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝異噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝異噻唑)、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二氧雜環己烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、1，3-氧氮雜、1，3-硫氮雜、吲哚、苯並噻吩、苯並呋喃、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並間二氧雜環戊烯、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、二氮雜萘、噻吩並噻吩、1，8-二氮雜萘和其它二氮雜萘、蝶啶或吩噻嗪，它們中的每一個均可以為飽和形式(全氫形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)或最高的不飽和形式，只要它們是已知的並且是穩定的。此處使用的術語「芳基」和術語「雜芳基」包括其中兩個環均為芳族的雙環殘基，以及其中只有一個環為芳族的雙環殘基。適當的脂族雜環包括，例如，飽和的雜環吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑烷、吡唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、四氫呋喃、二氧戊環、2-氧代-氮雜環庚烷、嗎啉和硫代嗎啉以及部分不飽和的雜環異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。雜環基團的飽和度在它們各自的定義中表明。
衍生自這些雜環的取代基可以通過任何適當的碳原子連接。衍生自含氮雜環的基團在環氮原子上可以具有一個氫原子或有一個取代基，其實例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪基團等。這些含氮雜環殘基也可以通過一個環氮原子連接，特別是如果各自的雜環殘基是通過一個碳原子連接的時。例如，噻吩基可以以2-噻吩基或3-噻吩基的形式存在，哌啶基可以以1-哌啶基(＝哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式存在。適當的含氮雜環也可以以N-氧化物或含有衍生自生理學上可接受的酸的抗衡離子的四元鹽的形式存在。例如，吡啶基可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。
芳基烷基指被芳基取代的烷基基團。雜芳基烷基指被雜芳基取代的烷基基團。雜環基烷基指被雜環基取代的烷基基團。烷基、雜芳基、雜環基和芳基的定義及可能的取代基均如上文所述定義。
滷素為氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴，最優選氟或氯。
本發明包括所有式(I)化合物的立體異構形式。式(I)化合物的所有不對稱中心互相獨立具有S或R構型。本發明包括所有可能的對映異構體和非對映異構體以及兩種或多種立體異構體的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體所有比率的混合物。因此，本發明化合物的對映異構體可以以對映異構體的純淨形式存在，可以為左旋，也可以為右旋，以外消旋物的形式或兩種對映異構體的所有比率的混合物的形式存在。當為順/反異構時，本發明包括順式和反式形式以及它們這些形式所有比率的混合物。所有這些均包括在本發明的範圍內。單一立體異構體的製備可以，如果需要，通過常規方法分離混合物實現，例如通過層析或結晶，通過採用用於合成的立體化學均一的原料或通過立體選擇性合成來分離。也可以，在分離立體異構體之前進行衍生化。分離立體異構體的混合物可以在式(I)化合物的狀態或合成的中間體狀態進行。本發明也包括式(I)化合物的所有互變異構形式，特別是酮-烯醇互變異構，即各個化合物可以以它們的酮形式或它們的烯醇形式或這些形式的所有比率的混合物形式存在。
當式(I)化合物包含一個或多個酸性或鹼性基團時，本發明也包括它們相應的生理學或毒理學上可接受的鹽。
由於與起始或鹼性化合物相比生理學上可接受的鹽具有高的水溶性，因此它們特別適於用作藥物。所述鹽必須是生理學上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物的適當生理學上可接受的酸加成鹽為與下列酸形成的鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機酸，例如，乙酸、茶鹼乙酸、亞甲基-雙-b-氧基萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、p-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適當的藥學上可接受的鹼鹽為銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和鹼土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
藥學上不可接受的陰離子的鹽同樣也包括於本發明的範圍內，它們可以用作中間體以製備或純化藥學上可接受的鹽和/或用於非治療用途，例如體外使用。
如果式(I)化合物分子中同時包含酸性和鹼性基團，那麼除了上述鹽形式為，本發明還包括內鹽或內銨鹽(兩性離子)。
式(I)的各種鹽可以通過本領域技術人員已知的常規方法獲得，例如通過將這些化合物與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中反應，或通過與其它鹽進行陰離子或陽離子交換來獲得。
另外，本發明還包括所有式(I)化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，式(I)化合物的活性代謝物以及衍生物，所述衍生物含有生理學上可耐受且可裂解的基團，例如酯或醯胺。
此處使用的術語「生理學功能衍生物」指本發明化合物式I的任何生理學上可接受的衍生物，例如酯，該物質在給予哺乳動物，例如人類時可以形成(直接或間接)式I化合物或它們的活性代謝物。
生理學功能衍生物也包括本發明化合物的前藥。此類前藥可以在體內代謝為本發明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是無活性的，這同樣也是本發明的目標。
本發明化合物也可以以各種多晶形物存在，例如非晶形物和晶體多晶形物。本發明化合物的所有多晶形物也包含於本發明範圍內，它們是本發明的另一方面。
優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、多環烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；在另一個實施方案中，優選如下定義的式(I)化合物，其中R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，其中取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟乙氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；在另一個實施方案中，優選如下定義的式(I)化合物，其中Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯並[b]噻吩基、苯並間二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自滷素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；更優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自滷素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯並[b]噻吩基、苯並間二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自滷素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；雜芳基優選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並間二氧雜環戊烯基；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；芳基優選為苯基或萘基。
雜環基為包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；雜環基優選2-氧代-氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；甚至更優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自滷素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基選自滷素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；雜芳基優選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並間二氧雜環戊烯基；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；芳基優選苯基或萘基。
雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；雜環基優選2-氧代-氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；甚至更優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；
R為未取代的或至少單取代的芳基-(C1-C6-烷基)-或雜芳基-(C1-C6-烷基)-，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、-OH、-O-芳基、C1-C6-烷氧基、-O-(C1-C6-亞烷基)-N(C1-C6-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH-雜芳基、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-SO2(C1-C6-烷基)、-SO2NH2、-C(O)-雜環基、-C(NH)NH2、雜環基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並間二氧雜環戊烯基；芳基為苯基或萘基；雜環基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；在另一個實施方案中，甚至更加優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環烷基)、-NH(雜環基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、芳基和雜芳基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為吡啶基或嘧啶基；芳基為苯基或萘基；雜環基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；特別優選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的苄基、苯基乙基-、苯基丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基-，所述取代基選自氯、溴、氟、三氟甲基和羧基；Ar為未取代的或至少單取代的吡啶-4-基、嘧啶-4-基或苯基，所述取代基選自甲氨基-、乙氨基-、丙氨基-、丁氨基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、(苯基乙基)氨基-、苄基氨基-和(嗎啉基乙基)氨基-；特別優選的式(I)化合物選自6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(3-氯代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，4-({[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺，6-(3-氟代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，
6-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，R-3-氧代-6-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-苯基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-溴代-苄基醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-2-氟代-苄基醯胺，以及N-(4-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺。
再次明確表示，優選的、更優選的、甚至更優選的、甚至更加優選的、特別優選的以及異常優選的上文所述式(I)的定義也適用其各自的鹽、立體異構體、前藥、N-氧化物等；特別地，也包括各自生理學上可接受的鹽。
式(I)衍生物，其中A＝A1＝CONHR可以得自式(II)化合物，其中X為功能基團，優選-OH、C1-C10-烷氧基、氯或-O-C(O)-(C1-C10-烷基)。與胺(III)一起進行的轉化可以採用惰性溶劑於0-150℃進行。
當X為OH時，式(I)化合物可以通過胺衍生物的醯化作用實現，也可以事先加入醯氯或通過在活化劑存在下反應。
該反應也可以根據任何本領域已知的方法通過形成醯氯進行或更優選在甲苯、二氯甲烷中通過草醯氯的作用(R.D.MILLER，J.Org.Chem，56，(4)1453，(1991))，然後在鹼如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺存在下，將這樣得到的醯氯與胺(III)反應；該反應可以始於0℃，並當加入醯氯完成時，於室溫下，攪拌該反應物(G.DAIDONE，Heterocycles，43，(11)，2385-96，(1996))或如果需要可以加熱。
所述反應也可以在單獨的碳二亞胺類活化劑(DCC，EDAC)(M.C.DESAI，Tetrahedron Lett.，34，7685，(1993))或羥基苯並三唑和二甲氨基吡啶(J.P.GAMET，Tetrahedron，40，1995，(1984)，K.BARLOS，J.Org.Chem.，50，696，(1985))存在下進行或根據肽化學中熟知的偶合方法(M.BODANSZKY，Principles of Peptide Synthesis；Springer-Verlag，New York，NY，pages 9-58，(1984))或形成醯胺鍵進行。
式(II)的衍生物可以根據專利F.R 2481284和Y.Shojiro.Chem.Pharm.Bull；19(11)第2354頁中所述方法獲得。保護反應功能基團是很必要的。保護基團可以根據任何本領域技術人員所熟知的方法特別是T.W.GREENE在Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述方法引入。對於酚類來說，特別優選引入苄基基團，在無機鹼如碳酸鈉存在下，於丙酮或乙腈的回流溫度下進行(A.R MacKenzie，Tetrahedron，42，3259，(1986))，然後通過催化氫化除去或更具體地根據專利WO 9727846中所述的方法於回流下用三氟乙酸脫除。
通式(III)的產物可以得自商業或根據Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1999中所述方法，通過將商業得到的物質的活化功能基團進行功能化並加以保護來獲得。在催化劑BH3存在下用氫進行還原，或更具體而言，在氫化鋁鋰存在下，於溶劑如二噁烷或THF中，還原腈功能基團(T.M.Koening，Tetrahedron Letters，35，1339，(1994))。於室溫、在氫化鈉存在下，通過使起始化合物與三甲基甲矽烷基乙氧基甲基氯在溶劑如二甲基甲醯胺中反應，可以用三甲基甲矽烷基乙氧基甲基保護酚功能基團(J.P.WHITTEN，J.Org.Chem.，51，1891，(1986)；M.P.EDWARDS，Tetrahedron，42，3723，(1986))。根據本領域技術人員已知的方法以及T.W.GREENE在Protective Groups inOrganic Synthesis，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法進行脫保護。
保護基團為三甲基甲矽烷基乙氧基甲基的式(I)衍生物可以於回流下，在溶劑如四氫呋喃、二噁烷中，通過與四丁基銨氟化物反應來脫保護(J.P.WHITTEN，J.Org.Chem.，51，1891，(1986)；B.H.LIPSHUTZ，Tetrahedron Lett.，4095，(1986))。
保護基團為酯的式(I)的衍生物可以根據任何本領域技術人員已知的方法皂化，特別是通過氫氧化鈉在回流下的作用(L.Anzalone，J.Org.Chem.，50，2128，(1985)。
對於A＝A2＝NHCOR的式(I)的衍生物，則有必要通過Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1999中所述的方法或更特別是B.Singh在HETEROCYCLES，31，(12)，2163，(1990)中所述的方法，使式(II)衍生物重排。
式(I)衍生物可以根據途徑a)通過採用醯氯醯化式(IV)衍生物得到，或者根據途徑b)通過採用酸酐醯化式(IV)衍生物得到，或者根據途徑c)通過在活化劑存在下使酸反應獲得。
通過途徑(a)，反應可以在鹼如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺存在下進行；反應可以始於0℃，當加入醯氯完成後，將反應物於室溫攪拌(G.DAIDONE，Heterocycles，43，(11)，2385-96，(1996)或者如果必要可以加熱。
通過途徑(b)，反應可以在惰性溶劑如二甲苯或四氫呋喃(F.ALBERICIO，Synth.Commun.，31，(2)，225-32，(2001))或二氯甲烷(G.PROCTER，Tetrahedron，51，(47)，12837-842，(1995))或酐本身的回流溫度下進行。
通過途徑(c)，反應可以在單獨的碳二亞胺類活化劑(DCC，EDAC)(M.C.DESAI，Tetrahedron Lett.，34，7685，(1993))或羥基苯並三唑和二甲氨基吡啶(J.P.GAMET，Tetrahedron，40，1995，(1984)，K.BARLOS，J.Org.Chem.，50，696，(1985))存在下或根據熟知的肽化學的偶合方法(M.BODANSZKY，Principles of Peptide Synthesis；Springer-Verlag，New York，NY，第9-58頁，(1984))或形成醯胺鍵進行。
另外，通式(I)的化合物可以根據Suzuki反應通過鈀催化偶合(I.Parrot等人，Synthesis；7；1999；1163-1168)製備。式(IV)化合物，其中Y1為滷素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)，Y2為H或保護基團，可以用式(V)進行轉化。
Z可以為，例如B(OH)2、B(C1-C10-烷基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn(C1-C10-烷基)或滷素。如果Y2為保護基團，所述基團在(IV)和(V)反應後採用本領域技術人員已知的方法除去。所有本領域技術人員已知的保護基團均可以用作保護基團，優選三甲基甲矽烷基乙氧基甲基-。對於鈀催化偶合而言，所有本領域技術人員已知的鈀絡合物均可以採用，優選採用Pd(三苯膦)4(Pd-tetrakis-催化劑)，優選由乙酸鈀原地獲得。
分離式(I)化合物並採用已知方法純化，例如結晶、層析或萃取。
本發明的目標也是通式(I)化合物分別作為製藥或藥物的用途。至於取代基A和Ar的定義(以及所有上文所述的另外的取代基的取代基)，上文關於所述化合物的所有描述對於這些化合物均是適用的。
通式(I)化合物作為藥物的用途，其中化合物具有上文所述優選、更優選、甚至更優選、特別優選或非常優選的定義，均為本發明的目標。
式(I)化合物為激酶抑制劑，並且因此可用於治療激酶活性異常導致的疾病。至於激酶活性異常，提到的有，例如，PI3K、AkT、GSK-3β等的異常。
更具體地講，本發明化合物可以用於抑制GSK-3β激酶。該作用特別對治療代謝疾病如II型糖尿病或神經退化疾病如阿爾茨海默氏病相關。
另外，通式(I)化合物對tau-蛋白質磷酸化具有抑制作用。這一作用對治療神經退化疾病如阿爾茨海默氏病特別有效。
可以採用本發明的化合物治療的疾病的實例包括神經退行性疾病、中風、頭部和脊柱損傷和外圍神經病、肥胖症、代謝疾病、II型糖尿病、原發性高血壓、動脈粥樣硬化心血管疾病、多囊卵巢症候群、症候群X、免疫缺陷或癌症。神經退化疾病優選阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、額頂骨性痴呆(frontoparietal dementia)、皮質基底核變性症和匹克氏病。
本發明化合物優選用於治療代謝疾病，特別是II型糖尿病。
在另一個本發明的實施方案中，通式(I)化合物優選用於治療神經退行性疾病，特別是阿爾茨海默氏病。
在上文所定義的治療也包括預防、治療或治癒上文所述疾病。
下文所有提到的「式(I)化合物」意指上文式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑合物和此處所述的生理學功能衍生物。
式(I)化合物可以給予動物，優選哺乳動物，特別是人類。式(I)化合物可以本身作為藥物給藥，也可以與另一種或其它藥物混合或以藥物製劑的形式給藥。因此，本發明的另一目的也是式(I)化合物用於製備一種或多種藥物以預防和/或治療上文所述疾病的用途，含有至少一種有效劑量的式(I)化合物的藥物製劑(或藥用組合物)以及含有至少一種有效劑量的式(I)化合物的藥物製劑用於預防和/或治療上文所述疾病的用途。
可以達到所需生物效果的式(I)化合物的量取決於大量因素，例如所選擇的特定化合物、所要達到的效果、給藥途徑和病人的臨床狀態。通常，日劑量在0.3mg-100mg(典型地3mg-50mg)每日每千克體重的範圍內，例如3-10mg/kg/日。靜脈給藥的劑量為，例如，在0.3mg至1.0mg/kg範圍內，並且可以以適當的輸注方式給藥，劑量為10ng-100ng每千克每分鐘。為達到此目的的適當的輸注溶液可以包含，例如，0.1ng-10mg，典型為1ng-10mg每毫升。單一劑量可以包含，例如，1mg-10g活性化合物。因此，注射用安瓿可以包含，例如，1mg-100mg，口服給藥單一劑型，例如，片劑或膠囊可以包含，例如，1.0-1000mg，典型地10-600mg。對於藥學上可接受的鹽，上述量是基於該鹽的游離化合物而言。用於預防或治療上文所述紊亂的化合物可以為式(I)化合物本身，但優選它們以與可接受的載體一起的藥用組合物形式存在。所述載體必須是天然可接受的，就是說它必須與所述組合物的其它成分相容並且對病人的健康無害。所述載體可以是固體或液體或兩種均有，並且優選為化合物的單一劑量，例如含有0.05％-95％重量的活性化合物的片劑。也可以存在另外的藥學上的活性物質，包括另外的式(I)化合物。本發明的藥用組合物可以根據任何已知的製藥方法製備，所述方法主要包括將該成分與藥學上可接受的載體和/或賦形劑一起混合。
除了至少一種式(I)化合物以及一種或多種載體外，該藥物製劑還可以包含添加劑。作為可以使用的添加劑，例如填充劑、粘合劑、潤滑劑、潤溼劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、獲得長期效果的物質、改變滲壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。
本發明藥用組合物可以以下列形式存在丸劑、片劑、糖錠、包衣片劑、顆粒、膠囊、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳狀懸浮液、錠劑、栓劑、注射或輸注溶劑、軟膏、酊劑、霜劑、洗劑、粉末、噴劑、透皮治療系統、鼻噴劑、氣霧劑混合物、微囊、植入劑、棒或膏劑。
本發明藥用組合物為那些適於口服、直腸、局部、經口(如舌下)和腸胃外(如皮下、肌肉、皮內或靜脈)給藥的組合物，儘管最適當的給藥方法取決於所治療紊亂的個體的性質和嚴重程度和每一病例所採用的式(I)化合物的性質。糖包衣製劑和糖包衣緩釋製劑均包含於本發明。優選給予抗酸腸溶製劑。適當的腸包衣物包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用於口服給藥的適當的藥用化合物可以以單獨的劑量形式存在，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，所述幾種形式在每種情況下均包含特定量的式(I)化合物；粉末(明膠膠囊或扁囊劑)或顆粒；含水液體或非水液體的溶液或懸浮液；或者為水包油型或油包水型乳液。如上所述，所述組合物可以根據任何適當的製藥方法製備，包括將活性化合物和載體混合在一起的步驟(可以包含一種或多種另外的成分)。通常，可以通過將活性化合物與液體和/或細分散的固體載體均勻混合來製備組合物，如果需要，隨後將產物塑型。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒壓制或塑型來製備，並且適當時，可以加入一種或多種另外的成分。壓製片劑可以通過將自由流動形式(如粉末或顆粒)的化合物在合適的機器中壓片製備，適當時，可以加入粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑。塑型片劑可以通過在適當的機器中，將粉狀化合物塑型，然後用一種惰性液體稀釋劑潤溼來製備。可以使用的稀釋劑有，例如，澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或矽土。本發明的藥用組合物也可以包含除稀釋劑以外的物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包衣劑(糖包衣片劑)或掩蔽劑。
適於經口(舌下)給藥的藥用組合物包括錠劑，所述錠劑包含式(I)化合物與調味劑，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠，以及軟錠劑，所述軟錠劑在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖以及阿拉伯樹膠中包含化合物。
適於胃腸外給藥的藥用組合物優選包含式(I)化合物的無菌水製劑，所述製劑優選與目的受體的血液等滲。儘管這些製劑也可以通過皮下、肌肉或皮內注射給藥，但優選經靜脈給藥。優選將化合物與水混合製備所述製劑，將得到的溶液無菌並使其與血液等滲。可注射的本發明組合物通常包含0.1-5％重量的活性化合物。
這些用於胃腸外給藥的無菌組合物可以優選為水或非水溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或溶媒，可以採用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、注射用有機酯例如油酸乙酯或其它適當的有機溶劑。這些組合物也可以包含輔助劑，特別是潤溼劑、等滲劑(isotonizing)、乳化劑、分散劑和穩定劑。滅菌可以以幾種方式進行，例如通過無菌過濾，通過向組合物中引入滅菌劑，通過輻射或加熱。它們也可以以無菌固體組合物的形式製備，在使用時所述組合物可以溶於消毒水或其它注射用無菌溶媒。
適當的用於直腸給藥的藥用組合物優選以單一劑量栓劑的形式提供。這些藥用組合物可以通過將式(I)化合物與一種或多種常規固體載體(例如可可油)混合製備，並將得到的混合物塑型。
適當的用於皮膚局部給藥的藥用組合物優選以下列形式存在軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油。載體可以採用凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質的組合。通常，活性化合物的濃度為組合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以經皮給藥。經皮給藥的適當的藥用組合物可以以適於長時間與病人表皮密切接觸的單一貼劑的形式提供。這類貼劑適於在任選緩衝的水溶液中包含活性化合物，該化合物溶於和/或分散於粘合劑中或分散於聚合物中。適當的活性化合物濃度為約1％-35％，優選約3％-15％。活性化合物通過電遷移或離子電透療法釋放的一種具體的方法如在PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。
下列實施例用來說明本發明化合物實施例A根據通用技術製備含有50mg活性產物的具有下列組成的明膠膠囊
-式(I)化合物......................................... 50mg-纖維素.............................................. 18mg-乳糖................................................ 55mg-膠體二氧化矽........................................ 1mg-羧甲基澱粉鈉........................................ 10mg-滑石粉.............................................. 10mg-硬脂酸鎂............................................ 1mg。
實施例B根據通用技術製備含有50mg活性產物的具有下列組成的片劑-式(I)化合物......................................... 50mg-乳糖................................................ 104mg-纖維素.............................................. 40mg-聚乙烯吡咯烷酮...................................... 10mg-羧甲基澱粉鈉........................................ 22mg-滑石粉.............................................. 10mg-硬脂酸鎂............................................ 2mg-膠體二氧化矽........................................ 2mg-羥甲基纖維素、丙三醇、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)適量1粒成品包衣片劑 245mg實施例C製備含有10mg活性產物的具有下列組成的注射溶液-式(I)化合物......................................... 10mg-苯甲酸.............................................. 80mg-苄醇................................................ 0.06ml-苯甲酸鈉............................................ 80mg-95％乙醇............................................ 0.4ml-氫氧化鈉............................................ 24mg-丙二醇.............................................. 1.6ml-水..................................................適量 4ml。
本發明的另一個目標是式(I)化合物與不被式(I)包含的其它藥學活性物質的組合。
式(I)化合物的顯著特徵為作用於脂類代謝而起有益作用，並且它們特別適用於減輕體重，並且體重減輕後在哺乳動物中保持減輕的體重並用作食慾抑制劑。這些化合物的另外的顯著特徵為低毒性和很少的副作用。
這些化合物可以單獨使用或與其它體重減輕或抑制食慾的化合物聯合使用。其他的抑制食慾的化合物在例如Rote Liste的第01章在體重減輕劑和食慾抑制劑中所述，也包括那些增加有機體能量轉化並且因此導致減輕體重的活性化合物，或者那些影響所述有機體總代謝的化合物，籍此，儘管提高卡路裡攝入量但不會引起所述生物體脂肪儲備增加以及在正常卡路裡攝入量下引起所述有機體的脂肪儲備減少。所述化合物適於預防、並且特別是治療超重或肥胖。
式(I)化合物有益於葡萄糖代謝，它們能顯著降低血糖水平，因此可用於治療I型和II型糖尿病。因此，所述化合物可以單獨使用或與其它降糖活性化合物(抗糖尿藥)聯合使用。本發明的另一個方面，式I化合物可以與一種或多種另外的藥學活性物質聯合給藥，這些物質可以選自如下藥物，包括抗糖尿藥、抗脂肪藥、降壓活性化合物、脂類減少劑，以及用於治療和/或預防由糖尿病引起的或與糖尿病有關的併發症的活性化合物。
適當的抗糖尿藥包括胰島素、支鏈澱粉、GLP-1和GLP-2衍生物，例如，那些被Novo Nordisk A/S公開於WO 98/08871中的化合物和口服降糖活性化合物。
所述口服降糖活性化合物優選包括磺醯脲類、雙胍類、美格列奈、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀離子通道開放劑，例如那些被Novo Nordisk A/S公開於WO 97/26265和WO 99/03861中的化合物，胰島素增敏劑、胰島素受體激酶激活劑、與糖原異生和/或肝糖分解刺激有關的肝臟酶的抑制劑，例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入和葡萄糖消除調節劑、調節脂類代謝的化合物如抗高血脂活性化合物和抗脂活性化合物，例如HMGCoA-還原酶抑制劑、膽固醇轉運/膽固醇攝取抑制劑、膽汁酸重吸收抑制劑或微粒體內三酸甘油脂轉移蛋白(MTP)抑制劑、減少食物攝入量的化合物、PPAR和RXR激動劑以及作用於β細胞的ATP-依賴型鉀離子通道的活性化合物。
在本發明的一個實施方案中，本發明化合物與胰島素聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與磺醯脲，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齊特聯合給藥。在另一個實施方案中，本發明化合物與雙胍例如二甲雙胍聯合給藥。在另一個實施方案中，本發明化合物與美格列奈類例如瑞格列奈聯合給藥。此外在另一個實施方案中，本發明化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環格列酮、匹格列酮、羅西格列酮或被Dr.Reddy′s ResearchFoundation公開於WO 97/41097的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與作用於β細胞的ATP-依賴鉀離子通道的活性化合物，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈聯合給藥。此外在另一個實施方案中，本發明化合物與抗高血脂活性化合物或抗脂活性化合物，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、非諾貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普羅布考、依澤替米貝或右旋甲狀腺素聯合給藥。
在另一個實施方案中，本發明化合物與不只一種上述化合物聯合給藥，例如與磺醯脲和二甲雙胍、磺醯脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺醯脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯合。
另外，本發明化合物可以與一種或多種抗脂肪製劑或食慾控制活性化合物聯合給藥。
這些活性化合物可以選自下列藥物，包括CART激動劑、NPY拮抗劑、MC4激動劑、苯基二氫喹唑啉(orexin)拮抗劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動劑、β3激動劑、MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再吸收抑制劑、混合5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑、5HT調節劑、MAO抑制劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素(leptin)激動劑、多巴胺激動劑(溴隱亭，doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、大麻素受體1拮抗劑、醯化作用剌激蛋白質(ASP)調節劑、PPAR調節劑、RXR調節劑、hCNTF模擬物或TR-β激動劑。
在本發明的一個實施方案中，抗脂肪製劑為瘦素或改良瘦素。在另一個實施方案中，抗脂肪製劑為右旋苯丙胺或苯丙胺。在另一個實施方案中，抗脂肪製劑為芬氟拉明或右旋芬氟拉明。此外在另一個實施方案中，抗脂肪製劑為西布曲明或西布曲明的單-和雙-脫甲基活性代謝物。在另一個實施方案中，抗脂肪製劑為奧利司他。在另一個實施方案中，抗脂肪製劑為馬吲哚、安非拉酮或芬特明。
另外，本發明化合物可以與一種或多種抗高血壓活性化合物聯合給藥。抗高血壓活性化合物的實例為β-受體阻斷劑如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾，ACE(血管緊張素轉換酶)抑制劑例如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣離子通道阻斷劑如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米，和α-受體阻斷劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。另外，可以參考RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
顯而易見，可認為本發明的保護範圍包括本發明化合物與一種或多種此前所述化合物且任選一種或多種其它藥學活性物質的每個適當組合。
下列實施例用於說明但不用於限制本發明。
實施例1N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-苯基-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
將0.14g 1-羥基苯並三唑、0.14cm32，4-二氯苄胺和0.14cm3三乙胺加至如Y.Shojiro等人，Chem.Pharm.Bull；19，(11)，第2354頁中所述製備的0.2g 3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸的10cm3二氯甲烷中。然後加入0.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。於19℃，攪拌混合物48小時。加入10cm3蒸餾水。有機層重複用10cm3標準鹽酸水溶液洗滌3次、然後用10cm3飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥。混合物經燒結玻璃漏鬥過濾，然後減壓蒸發(2kPa；45℃)。殘留物用10cm3二異丙基醚提取。不溶物質經燒結漏鬥濾出，然後再用10cm3二異丙基醚洗滌。乾燥後(10kPa；20℃)，得到28mg N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-苯基-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點約258℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.64(d，J＝6Hz2H)；7.40-7.60(mt5H)；7.66(寬峰s1H)；7.92(mt2H)；8.55(s1H)；10.04(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.80-14.15(未拆分的寬峰1H)。-峰值374實施例2N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 將0.02cm3二甲基甲醯胺然後0.12cm3草醯氯加至如專利FR 2 481 284所述製備、溶於10cm3二氯甲烷的0.3g 3-氧代-6-(吡啶4-基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸中。於19℃，將反應物攪拌3小時。然後加入另一份0.12cm3草醯氯並於19℃將混合物再攪拌1小時。反應混合物然後傾至含有0.19cm3三乙胺和0.21cm32，4-二氯苄胺的10cm3二氯甲烷溶液中。於19℃將反應物攪拌12小時，然後經燒結玻璃漏鬥過濾，用10cm3二氯甲烷、10cm3蒸餾水並用10cm3標準鹽酸水溶液洗滌。乾燥後(10kPa；20℃)，得到0.25gN-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為白色固體形式，熔點233℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.64(d，J＝6Hz2H)；7.45(mt2H)；7.66(寬峰s1H)；7.91(寬峰d，J＝5Hz2H)；8.62(s1H)；8.73(寬峰d，J＝5Hz2H)；9.95(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.25(未拆分的峰1H)。-峰值375.03實施例3N-苄基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.17cm3苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g N-苄基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點258℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.61(d，J＝6Hz2H)；7.25-7.45(mt5H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.64(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.93(寬峰t，J＝6Hz1H)。-峰值307實施例4N-(4-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.19cm34-氯苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.2gN-(4-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點250℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.60(d，J＝6Hz2H)；7.41(mt4H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.64(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.91(寬峰t，J＝6Hz1H)。-峰值341實施例5N-(2-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.19cm32-氯苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.25g N-(2-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為白色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.67(d，J＝6Hz2H)；7.35(mt2H)；7.40-7.55(mt2H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.63(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.95(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.25(s1H)。-峰值341實施例6N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.23cm32，4-二氯苯基乙胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.23g N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點202℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.00(t，J＝7Hz2H)；3.63(q，J＝7Hz2H)；7.38(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.44(d，J＝8Hz1H)；7.60(d，J＝2Hz1H)；7.90(d mt，J＝6Hz2H)；8.49(s1H)；8.68(d mt，J＝6Hz2H)；9.96(未拆分的峰1H)；13.50-14.50(未拆分的非常寬的峰1H)。-峰值389實施例7N-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.036g 2，4-二氯苯胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.16g N-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(400MHz，(CD3)2SOd6，加入數滴CD3COODd4，δ，以ppm表示)7.52(dd，J＝8.5和2.5Hz1H)；7.75(d，J＝2.5Hz1H)；7.96(d mt，J＝6Hz2H)；8.60(d，J＝8.5Hz1H)；8.75(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.77(s1H)。-峰值361實施例83-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.15cm34-(氨基甲基)吡啶和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.14g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點254℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.63(d，J＝6Hz2H)；7.35(寬峰d，J＝6Hz2H)；7.92(d mt，J＝6Hz2H)；8.53(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.99(t，J＝6Hz1H)；14.26(未拆分的峰1H)。-峰值308實施例93-氧代-6-吡啶-4-基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.21cm33-(三氟甲基)苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點224℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.68(d，J＝6Hz2H)；7.55-7.75(mt3H)；7.74(寬峰s1H)；7.91(dmt，J＝6Hz2H)；8.63(s1H)；8.72(d mt，J＝6Hz2H)；9.96(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.21(未拆分的峰1H)。-峰值375實施例103-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.21cm34-(三氟甲基)苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點227℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.69(d，J＝6Hz2H)；7.59(寬峰d，J＝8Hz2H)；7.73(寬峰d，J＝8Hz2H)；7.91(d mt，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(d mt，J＝6Hz2H)；10.04(非常寬的峰t，J＝6Hz1H)；14.24(未拆分的峰1H)。-峰值375實施例11N-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.19cm33，5-二氯苄胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.025g N-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為白色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.59(d，J＝6Hz2H)；7.43(mt2H)；7.51(mt1H)；7.91(d mt，J＝6Hz2H)；8.57(s1H)；8.70(d mt，J＝6Hz2H)；10.14(未拆分的峰1H)；14.18(未拆分的寬峰1H)。-峰值375實施例123-氧代-6-吡啶-4-基-N-(正-丁基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.15cm3正丁胺和0.19cm3三乙胺作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比97.5/2.5)，得到0.23g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(正-丁基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為白色固體形式，熔點209℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)0.93(t，J＝7Hz3H)；1.38(mt2H)；1.55(mt2H)；3.37(mt2H)；7.90(d mt，J＝6Hz2H)；8.60(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.50(t，J＝6Hz1H)；14.20(未拆分的峰1H)。-峰值273實施例133-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯 將0.733g 1-羥基苯並三唑、0.833g β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽、0.96cm3N，N-二異丙基乙胺和2.06g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽依次加至溶於100cm3N，N-二甲基甲醯胺的0.94g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸中。於19℃，將反應物攪拌12小時。減壓(2kPa；55℃)蒸發除去溶劑。固體殘留物在20cm3二氯甲烷中研磨，抽濾並經加熱爐減壓乾燥(10kPa；20℃)。經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，得到0.45g 3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，為白色固體形式，熔點180℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.22(t，J＝7Hz3H)；2.63(寬峰t，J＝6.5Hz2H)；3.62(q，J＝6.5Hz2H)；4.12(q，J＝7Hz2H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.61(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.69(寬峰t，J＝6.5Hz1H)。-峰值317實施例143-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.233g 1-羥基苯並三唑、0.18cm33-(氨基甲基)吡啶、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.046g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點262℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.62(d，J＝6Hz2H)；7.38(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.79(非常寬的峰d，J＝8Hz1H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.48(寬峰d，J＝5Hz1H)；8.60(寬峰s1H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.94(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.15(未拆分的峰1H)。-峰值308實施例153-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.233g 1-羥基苯並三唑、0.18cm32-(氨基甲基)吡啶、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.125g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為白色固體形式，熔點242℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.71(d，J＝6Hz2H)；7.33(寬峰dd，J＝8和5.5Hz1H)；7.42(寬峰d，J＝8Hz1H)；7.81(拆分的t，J＝8和2Hz1H)；7.93(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.57(寬峰d，J＝5.5Hz1H)；8.63(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；10.24(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.00-14.50(未拆分的非常寬的峰1H)。峰值308實施例16N-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.233g 1-羥基苯並三唑、0.19cm33，4-二氯苄胺、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.28g N-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點265℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.58(d，J＝6Hz2H)；7.37(dd，J＝8和1.5Hz1H)；7.62(d，J＝8Hz1H)；7.64(mt1H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.92(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.00-14.40(未拆分的非常寬的峰1H)。-峰值375實施例17N-(4-嗎啉-4-基苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.233g 1-羥基苯並三唑、0.265g 4-嗎啉苄胺、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，得到0.13g N-(4-嗎啉-4-基苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點252℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.09(t，j＝5Hz4H)；3.74(t，J＝5Hz4H)；4.48(d，J＝6Hz2H)；6.93(d，J＝8Hz2H)；7.24(d，J＝8Hz2H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.85(非常寬的峰t，J＝6Hz1H)；14.22(未拆分的峰1H)。-峰值392，16實施例18
(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄腈 將0.085g 4-二甲氨基吡啶和4.9cm3氯甲基乙氧基(三甲基甲矽烷基)依次加至溶於60cm3二氯甲烷的3g 4-羥基苄腈中，隨後加入5.62cm3三乙胺。於19℃將反應物攪拌12小時，用10cm3標準鹽酸水溶液洗滌3次，然後順次用10cm3水、10cm3標準氫氧化鈉且最後用10cm3飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，經燒結玻璃漏鬥過濾，然後減壓(2kPa；45℃)蒸發。經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，得到3.5g(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄腈，為無色油狀形式。
質譜EI，m/z＝206(M-SiCH3)+，m/z＝191(M-Si(CH3)2)+，m/z＝176(M-Si(CH3)3)+基礎峰值，m/z＝103(PhCN)+，m/z＝73(Si(CH3)3)+1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)-0.03(s9H)；0.89(t，J＝8Hz2H)；3.72(t，J＝8Hz2H)；5.35(s2H)；7.18(d，J＝9Hz2H)；7.79(d，J＝9Hz2H)。
(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄胺 於約19℃的溫度下，將15.5cm3氫化鋁鋰摩爾溶液加至溶於70cm3四氫呋喃的3.5g(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄腈中。加熱反應物並於四氫呋喃的回流溫度下持續4小時。冷卻至約19℃的溫度後，將0.6cm3水加至反應物，隨後加入0.6cm30.5N氫氧化鈉水溶液和1.8cm3水。得到的懸浮液經燒結玻璃漏鬥過濾並將殘留物用1.8cm3四氫呋喃洗滌5次。有機層經硫酸鎂乾燥，經燒結玻璃漏鬥過濾，然後減壓(2kPa；45℃)蒸發。得到3.3g(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄胺，為黃色油狀形式。
質譜EI，m/z＝253M+，m/z＝194(M-CH3CH2OCH2)+基礎峰值，m/z＝180(M-Si(CH3)3+，m/z＝73(Si(CH3)3)+1H NMR質譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)0.00(s9H)；0.90(t，J＝8Hz2H)；3.66(s2H)；3.71(t，J＝8Hz2H)；5.20(s2H)；6.95(寬峰d，J＝8.5Hz2H)；7.24(寬峰d，J＝8.5Hz2H)。
N-(4-羥基苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用0.6g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、60cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.466g 1-羥基苯並三唑、0.91g(三甲基甲矽烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄胺、0.6cm3N，N-二異丙基乙胺和1.31g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，並於100×30mm HyPURITY5μm柱上經高效液相層析純化後，洗脫劑25％-95％遞增的乙腈/水混合物(含有0.05％三氟乙酸)，得到0.16g N-(4-羥基苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.48(d，J＝6Hz2H)；6.75(d，J＝8Hz2H)；7.19(d，J＝8Hz2H)；8.05(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.69(s1H)；8.79(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.00-9.60(未拆分的寬峰1H)；9.74(t，J＝6Hz1H)；14.28(寬峰s1H)。-峰值323.11實施例194-苄氧基苯乙酮
於約19℃的溫度下，將14.5cm3苄基溴和16.75g碳酸鉀加至溶於180cm3丙酮的15g 4-羥基苯乙酮中。加熱反應物並於丙酮回流溫度下持續4小時。冷卻至約19℃的溫度後，經燒結漏鬥抽濾反應物並再用10cm3丙酮洗滌不溶物質。將有機層減壓蒸發(2kPa；45℃)並將得到的固體溶於300cm3乙酸乙酯。有機溶液用100cm3水洗滌2次，然後用100cm3飽和的氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，經燒結玻璃漏鬥過濾，然後減壓蒸發(2kPa；45℃)。固體殘留物在20cm3戊烷中研磨，經燒結玻璃漏鬥抽濾並經加熱爐減壓乾燥(10kPa；20℃)。得到23.1g 4-苄氧基苯乙酮，為白色固體形式，熔點99℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)2.52(s3H)；5.21(s2H)；7.13(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.95(d，J＝9Hz2H)。
羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯 將19cm3酮基丙二酸乙酯和2.5cm3吡啶加至23.1g 4-苄氧基苯乙酮中。加熱反應物並持續回流12小時。冷卻後，反應物經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比99/1)。合併含有產物的餾分，然後減壓濃縮(45℃；5kPa)。得到的產物在150cm3乙醇中研磨，經燒結玻璃漏鬥過濾，用50cm3乙醇和50cm3異丙基醚洗滌2次，減壓乾燥(2kPa；55℃)後，得到5.6g羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，熔點80℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.21(t，J＝7Hz6H)；3.65(s2H)；4.18(q，J＝7Hz4H)；5.22(s2H)；6.25(s1H)；7.14(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.94(d，J＝9Hz2H)。
6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 於約19℃的溫度下，將1.69g二鹽酸肼加至溶於180cm3乙醇的5.6g羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯中。加熱反應物並持續回流12小時。冷卻後，減壓(2kPa；55℃)除去溶劑。固體殘留物在20cm3乙醇中研磨，經燒結漏鬥抽濾並經加熱爐減壓乾燥(10kPa；50℃)。得到3.85g 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為綠色固體形式，熔點239℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.32(t，J＝7Hz3H)；4.32(q，J＝7Hz2H)；5.19(s2H)；7.14(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.84(d，J＝9Hz2H)；8.30(s1H)；13.51(寬峰s1H)。
6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 將33cm31摩爾氫氧化鈉溶液加至3.85g 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯中。加熱反應物並持續回流30分鐘。冷卻後，加入33cm31摩爾鹽酸溶液。
得到的懸浮液經燒結玻璃漏鬥過濾，將殘留物用25cm3水洗滌2次並經加熱爐減壓乾燥(10kPa；50℃)。得到3.05g 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為黃色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)5.20(s2H)；7.15(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.92(d，J＝9Hz2H)；8.42(s1H)。
N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(苄氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例13的方法製備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但採用1g 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸、100cm3N，N-二甲基甲醯胺、0.523g 1-羥基苯並三唑、0.56cm32，4-二氯苄胺、1.1cm3N，N-二異丙基乙胺和1.47g O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到1.02g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(苄氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點225℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.53(d，J＝6Hz2H)；5.19(s2H)；7.15(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt7H)；7.66(寬峰s1H)；7.86(d，J＝9Hz2H)；8.47(s1H)；10.24(未拆分的峰1H)；13.75-13.95(未拆分的寬峰1H)。
N-苄基-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
將0.525g甲酸銨和0.022g氫氧化鈀加至溶於10cm3甲醇的0.4gN-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(苄氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺。加熱反應物並持續回流2小時。冷卻後，反應物經燒結漏鬥抽濾並將不溶物質重複用10cm3熱甲醇洗滌3次。減壓(2kPa；45℃)蒸發有機層。殘留物自甲醇重結晶。經燒結玻璃漏鬥過濾後，用10cm3甲醇洗滌2次並經加熱爐減壓(10kPa；50℃)乾燥，得到0.022g N-苄基-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.53(d，J＝6Hz2H)；6.89(寬峰d，J＝9Hz2H)；7.20-7.45(mt5H)；7.75(寬峰d，J＝9Hz2H)；8.50(s1H)；10.02(t，J＝6Hz1H)。-峰值322N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺和N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[3-苄基-4-羥基苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 將5cm3三氟乙酸加至0.4g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(苄氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺中。加熱反應物並持續回流2小時。冷卻後，減壓(2kPa；55℃)除去溶劑。殘留物於100×30mm HyPURITY5μm柱上經高效液相層析純化，洗脫劑5％-95％遞增的乙腈/水混合物(含有0.05％三氟乙酸)。
得到0.021g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.63(d，J＝6Hz2H)；6.88(d，J＝8Hz2H)；7.45(s2H)；7.65(s1H)；7.75(d，J＝8Hz2H)；8.47(s1H)；9.90(未拆分的峰1H)；10.11(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.78(未拆分的寬峰1H)。
也得到0.040g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-[3-苄基-4-羥基苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為黃色固體形式，熔點約270℃的溫度。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.95(s2H)；4.62(d，J＝6Hz2H)；6.94(d，J＝8.5Hz1H)；7.10to7.35(mt5H)；7.44(mt2H)；7.60(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.65(mt2H)；8.45(s1H)；9.95(寬峰s1H)；10.07(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.81(未拆分的峰1H)。
實施例20羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯 如實施例19的方法製備羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，但採用13cm32-乙醯基吡啶、21cm3酮基丙二酸乙酯和2.5cm3吡啶作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，得到31.1g羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯，為褐色油狀形式。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.20(t，J＝7Hz6H)；3.90(s2H)；4.19(q，J＝7Hz4H)；6.38(s1H)；7.71(ddd，J＝7.5-5和1.5Hz1H)；7.97(寬峰d，J＝7.5Hz1H)；8.04(拆分的t，J＝7.5和1.5Hz1H)；8.76(寬峰d，J＝5Hz1H)。
6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 如實施例19的方法製備6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，但採用31.1g羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯、11.55g二鹽酸肼和700cm3醇作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，然後自乙醇重結晶，得到6.9g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為黃色固體形式，熔點182℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.33(t，J＝7Hz3H)；4.33(q，J＝7Hz2H)；7.50(ddd，J＝8-5和1.5Hz1H)；7.97(拆分的t，J＝8和2Hz1H)；8.08(寬峰d，J＝8Hz1H)；8.67(s1H)；8.70(ddd，J＝5-2和1.5Hz1H)；13.72(寬峰s1H)。
6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 如實施例19的方法製備6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，但採用4g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯、49cm31摩爾氫氧化鈉溶液和50cm31摩爾鹽酸溶液作為原料，得到3.44g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為淺褐色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)7.53(寬峰dd，J＝7.5和5Hz1H)；7.99(拆分的t，J＝7.5和1.5Hz1H)；8.13(寬峰d，J＝7.5Hz1H)；8.72(寬峰d，J＝5Hz1H)；8.83(s1H)；13.55-14.30(未拆分的峰2H)。
N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、1cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.21cm32，4-二氯苄胺和0.22cm3三乙胺作為原料，得到0.22g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.65(d，J＝6Hz2H)；7.46(s2H)；7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.67(寬峰s1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.59(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.10(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；10.09(t，J＝6Hz1H)。-峰值375實施例21羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯
如實施例19的方法製備羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，但採用8cm33-乙醯基吡啶、14cm3酮基丙二酸乙酯和2cm3吡啶作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷，得到8.85g羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯，為褐色油狀形式。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.21(t，J＝7Hz6H)；3.76(s2H)；4.20(q，J＝7Hz4H)；6.44(s1H)；7.59(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.83(dd，J＝5和2Hz1H)；9.12(寬峰d，J＝2.5Hz1H)。
6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 如實施例19的方法製備6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，但採用8.85g羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯、3.67g二鹽酸肼和250cm3乙醇作為原料，並自乙醇重結晶後，得到3.6g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為綠色固體形式，熔點約150℃的溫度。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.33(t，J＝7Hz3H)；4.34(q，J＝7Hz2H)；7.54(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.28(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.41(s1H)；8.67(dd，J＝5和2Hz1H)；9.09(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；13.75(未拆分的峰1H)。
6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 如實施例19的方法製備6-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，但採用2g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯、24.5cm31摩爾氫氧化鈉溶液和25cm31摩爾鹽酸溶液作為原料，得到1.65g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為米色固體形式，熔點260℃以上。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.33(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.56(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.12(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；13.50-14.80(未拆分的非常寬的峰2H)。
N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺 如實施例2的方法製備N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，但採用0.3g 3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、1cm3二甲基甲醯胺、0.12cm3草醯氯、0.21cm32，4-二氯苄胺和0.22cm3三乙胺作為原料，並經矽膠(粒度40-63μm，於150kPa氬氣壓下)層析純化後，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比90/10)，得到0.204g N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，為米色固體形式，熔點溫度約260℃。
1H NMR質譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.65(d，J＝6Hz2H)；7.46(s2H)；7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.67(寬峰s1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.59(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.10(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；10.09(t，J＝6Hz1H)。-峰值375如果沒有特別指明，根據上文所述方法合成列於下表中的實施例化合物。


































實施例416-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺a)3，6-二氯-噠嗪-4-甲酸於40℃，將24.9g 3，6-二氯-4-甲基噠嗪和56.7g重鉻酸鉀的250ml濃硫酸溶液攪拌2小時，反應混合物傾至1.5l冰水中並用乙酸乙酯提取。有機層用水和飽和NaCl溶液提取，經MgSO4乾燥並蒸發。粗品產物不經進一步純化直接採用。
產率27.1gMSM+1＝193.1b)6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸於50℃，將27g 3，6-二氯-噠嗪-4-甲酸在濃硫酸和水11混合物中攪拌6小時。冷卻反應混合物後，結晶出純淨產物並過濾。
產率12.48g
MSM+1＝175.1c)6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺於5-10℃，將草醯氯加至8.73g 6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸和1ml DMF的250ml THF溶液中並將混合物於室溫下攪拌2小時。然後，將其蒸發至幹，殘留物溶於450ml THF中並加入13.8g碳酸鉀和7.2g 4-氯-苄基醯胺的THF溶液。於室溫下攪拌2小時後，蒸餾除去溶劑，殘留物懸浮於100ml水並將pH調至6.4。吸出得到的沉澱，再懸浮於50ml水並將pH調至3。然後，濾出沉澱並在乾燥器中經五氧化磷乾燥。
產率9.3gMSM+1＝298。
d)6-氯-3-氧代-2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺將8.6g 6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺溶於100ml純DMF中並加入4.8g N，N-二異丙基乙胺，然後於室溫下攪拌30分鐘。然後，滴加5.9g三甲基甲矽烷基乙氧基甲基氯化物並於室溫下攪拌5小時。將混合物加至1000ml水中處理，用乙酸乙酯提取，有機層用飽和NaCl溶液洗滌並經MgSO4乾燥。蒸餾除去溶劑後，將殘留物層析純化(矽膠，正-庚烷/乙酸乙酯)。
產率7.6gMSM+1＝428.18。
e)6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺128.5mg 6-氯-3-氧代-2-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺、91.8mg 2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯酚、82.9mg K2CO3和32.1mg三苯膦的3.2mlDME/H2O(2/1)溶液經導入氬脫氣。然後，用乙酸乙酯稀釋混合物並用0.5NHCl洗滌。經MgSO4乾燥後，蒸餾除去溶劑並將粗品產物經HPLC純化(柱125×25，封端的PurospherStar RP18柱，5μm；溶劑A水(0.05％HCOOH)，B乙腈(0.05％HCOOH))。
產率70.7mgMSM+1＝516.31f)6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺將70.7mg 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-苄基醯胺、60μl乙二硫醇和60μl水溶於750μl TFA並於室溫下攪拌3小時。然後，蒸餾除去溶劑並將粗品產物經HPLC純化(柱125×25，封端的PurospherStar RP18柱，5μm；溶劑A水(0.05％HCOOH)，B乙腈(0.05％HCOOH))。
產率19.7mgMSM+1＝386.14測定IC50值的功能測定Tau-磷酸化經測定對成年大鼠皮層部分的Tau蛋白磷酸化的抑制作用來測定化合物的活性。
由斷頭處死的8-10周大的雄性OFA大鼠(Iffa-Credo)製備厚約300μm的皮層部分。於37℃，將其在含有丙酮酸鹽和葡萄糖4.5g/l的5ml DMEM培養基中培育40分鐘。然後用培養基洗滌該部分二次，分配於微管中(50μl於500μl培養基中，在存在或不存在試驗化合物的條件下)，並於37℃攪拌下進行培育。兩小時後，經離心過濾停止實驗。將該部分洗滌、超聲並於4℃下18300g離心15分鐘分離。經基於Lowry方法的商業分析法(BCA蛋白質分析，Pierce)，測定上清液中蛋白的濃度。
將樣本於70℃預先變性10分鐘，在MOPS-SDS緩衝液存在下，於4-12％Bis-Tris垂直凝膠上分離並電轉移至硝基纖維素膜上。用它們的單克隆抗體AD2進行免疫標記，該抗體可以特異性識別Tau蛋白的磷酸化表位Ser396/404。通過加入第二種抗體，該抗體直接針對小鼠IgG且與過氧化物酶和化學發光物質偶合，來顯示免疫活性蛋白。採用來自Syngene(GeneGnome，Ozyme)的『GeneTools』軟體對獲得的放射自顯影圖進行最終定量，從而測定IC50。
式(I)化合物具有非常有益的活性，具體而言，某些化合物的IC50值低於100μM。
GSK-3β在384孔板(小體積板，白色，GREINER)上，基於AlphaScreen技術，採用人重組GSK-3β和已接觸過抗原的(前磷酸化)底物肽(衍生自糖原合成酶且含有磷酸化位點3a、b和c)，測定GSK-β活性。於室溫下，將最終體積為11μl，2μl化合物(1nM-100mm於激酶緩衝液中，保持恆定於0.9％的DMSO)、2μl GSK-3β溶液(0.18 nM)和2μl biot.磷酸糖原合成酶肽(34nM)的激酶緩衝液(20mm Hepes，pH 7.4，10mM MgCl，200mm EDTA，1mmDTT，0.1mg/ml BSA，10μM ATP)一起培育60分鐘。加入2.5ml供體珠(20μg/ml)和2.5ml抗體(抗磷酸糖原合成酶1∶2000)包被的受體珠(40μg/ml)的AlphaScreen檢測緩衝液(20mm Hepes，pH 7.4，10mM MgCl，40mmEDTA，1mm DTT，0.1mg/ml BSA)，於室溫下將板培育(在暗處！)過夜，然後置於讀板儀上(Alphaquest或Fusion)測定最終螢光。IC50值由對空白值(不存在GSK-3β)校正的擬合曲線計算，以一式三份進行。
權利要求
1.式(I)化合物 其中A代表A1或A2 R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、多環烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的芳基或雜芳基；所述取代基選自滷素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽；前提是當Ar為被含有氮的雜環基或雜芳基至少單取代的苯基時，A不為-C(O)NH(C1-C6-烷基)。
2.權利要求1的化合物，其中在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、多環烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
3.權利要求1或2的化合物，在式(I)中R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自滷素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C10-環烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟乙氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，在式(I)中Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯並[b]噻吩基、苯並間二氧雜環戊烯基或噻唑並[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自滷素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環或雙環雜環；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環基為包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環或雙環雜環；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的芳基-(C1-C6-烷基)-或雜芳基-(C1-C6-烷基)-，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、-OH、-O-芳基、C1-C6-烷氧基、-O-(C1-C6-亞烷基)-N(C1-C6-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH-雜芳基、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-SO2(C1-C6-烷基)、-SO2NH2、-C(O)-雜環基、-C(NH)NH2、雜環基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並間二氧雜環戊烯基；芳基為苯基或萘基；雜環基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，在式(I)中A為A1；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基，所述取代基選自滷素、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環烷基)、-NH(雜環基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、芳基和雜芳基，並且芳基、雜環基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為吡啶基或嘧啶基；芳基為苯基或萘基；雜環基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的苄基、苯基乙基-、苯基丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基-，所述取代基選自氯、溴、氟、三氟甲基和羧基；Ar為未取代的或至少單取代的吡啶-4-基、嘧啶-4-基或苯基，所述取代基選自甲氨基-、乙氨基-、丙氨基-、丁氨基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、(苯基乙基)氨基-、苄基氨基-和(嗎啉基乙基)氨基-；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，選自6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-醯胺，6-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(3-氯代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，4-({[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺，6-(3-氟代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，R-3-氧代-6-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-苯基-丙基)-醯胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-苄基醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-溴代-苄基醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-2-氟代-苄基醯胺，和N-(4-氯苄基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲醯胺；或者它們的外消旋物、對映異構體、非對映異構體和它們的混合物、互變異構體或生理學上可接受的鹽。
9.用作藥物的權利要求1-8中任一項的化合物或它們生理學上可接受的鹽。
10.權利要求1-8中任一項的化合物或它們生理學上可接受的鹽用於生產預防和/或治療觀察到Tau蛋白質磷酸化的疾病的藥物中的用途。
11.權利要求1-8中任一項的化合物或它們生理學上可接受的鹽用於生產為GSK-3β抑制劑的藥物中的用途。
12.權利要求1-8中任一項的化合物或它們生理學上可接受的鹽用於生產預防和/或治療下列疾病的藥物中的用途神經退行性疾病、中風、顱和脊柱損傷以及外圍神經病、肥胖病、代謝性疾病、II型糖尿病、原發性高血壓、動脈粥樣硬化心血管疾病、多囊卵巢症候群、症候群X、免疫缺陷或癌症。
13.權利要求12的用途，其中所述神經退行性疾病為阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、額頂骨性痴呆、皮質基底核變性症或匹克氏病.
14.權利要求12的用途，用於預防和/或治療II型糖尿病或阿爾茨海默氏病。
15.藥物製劑，該藥物製劑包括至少一種有效劑量的權利要求1-8中任一項定義的化合物或它們生理學上可接受的鹽和生理學上可接受的載體。
16.權利要求15的藥物製劑，所述藥物製劑以下列形式存在丸劑、片劑、糖錠、包衣片劑、顆粒、膠囊、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳液、混懸液、錠劑、栓劑、注射或輸注溶劑、軟膏、酊劑、霜劑、洗劑、粉劑、噴霧劑、透皮治療系統、鼻噴劑、氣霧劑混合物、微囊、植入劑、棒劑或膏劑。
17.製備權利要求1-8中任一項的式(I)化合物的方法，其中a)使式(IV)化合物 其中Y1為滷素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)，且Y2為H或保護基團，在鈀絡合物存在下，與Ar-Z一起轉化，其中Z為B(OH)2、B(C1-C10-烷氧基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或滷素，或者b)前提是在A為A1的式(I)中，式(II)化合物 其中X為-OH、C1-C10-烷氧基、氯或-O-C(O)O-(C1-C10-烷基)，與RNH2一起轉化。
全文摘要
本發明涉及新的通式(I)的噠嗪酮衍生物，在該式中，A為A1或A2；R為未取代的或至少單取代的C
文檔編號C07D401/04GK1741999SQ200380105057
公開日2006年3月1日 申請日期2003年11月19日 優先權日2002年11月19日
發明者S·赫爾德, T·瑙曼, K·舍納芬格, D·W·威爾, H·馬特, G·米勒, D·勒敘斯, B·博杜安, T·魯尼, F·阿萊, G·蒂拉博斯奇 申請人:安萬特醫藥德國有限公司