17－酮甾類化合物及其衍生物、代謝產物和前體在治療C型肝炎病毒和其他披膜病毒中...的製作方法

2023-04-23 17:26:16 3

專利名稱：17－酮甾類化合物及其衍生物、代謝產物和前體在治療C型肝炎病毒和其他披膜病毒中 ...的製作方法
背景技術：
本發明涉及甾類組合物和應用它們治療黃病毒和披膜病毒感染如C型肝炎病毒(「HCV」)感染的方法。
本發明涉及17-酮甾類化合物以及此類化合物的衍生物、代謝產物和前體及其任何可藥用鹽(總稱為「本發明的化合物」)任選聯合一種或多種其它化學劑和/或治療方法(如下所述)在治療需此治療的患者體內的C型肝炎病毒和/或庚型肝炎病毒中的應用。此外，本發明涉及治療披膜病毒的方法，所述披膜病毒包括甲病毒屬(也稱作蟲媒病毒A組)、黃病毒屬(也稱作蟲媒病毒B組)(例如黃熱病、C型肝炎和庚型肝炎)、風疹病毒屬(如風疹)和瘟病毒屬(也稱作黏膜病病毒)(如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))。
對於C型肝炎病毒治療方法始終存在著進一步需求，這些方法應比已知療法安全和/或更加有效。正如前美國軍醫C.Everett Koop所說「我們處於威脅公眾健康的墳墓邊緣，...它在每個州、每個國家中影響著人們的一生。除非我們立刻行動，否則與AIDS相比它將殺死更多的人」，Koop，C型肝炎-所有人的流行病。如Maddrey，W.C.等人的「超越單一療法慢性C型肝炎的新一代療法」所述，不幸的是，由美國國立衛生研究聯合發展會(U.S.National Institutes of HealthConsensus Development Statement)提供(1997年3月公開)的對控制C型肝炎的唯一療法已經被證實對於相當多的患者無效——不但很大比例的患者對這種治療不產生響應，而且除此之外的相當多的患者發生復發或產生有限的響應。由於不是全部患有慢性肝炎感染的患者對採用α幹擾素(″IFNα″)的標準治療產生響應，所以需要新的治療方案，DiBisceglie，A.M.，″慢性C型肝炎的新興療法″。
C型肝炎非常普遍，據估計全世界慢性肝炎患者有9千萬至超過2億(2％至4％)。但卻沒有用於接觸前預防的疫苗或候選疫苗，也沒有用於接觸後預防的有效球蛋白。
HCV感染的主要傾向是易於在至少75％病例中進展成慢性肝炎；事實上所有被感染患者可以被慢性感染。理論上講，HCV相關性肝臟損傷直接或間接涉及針對在肝細胞膜上表達的病毒肽的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。這些CTL定位在肝臟中，並以少數存在，它們可能僅僅是暫時有效，因為病毒種類如此不同並且突變如此快速。因此，單純的抗病毒化合物如核苷類似物或酶抑制劑可以抑制病毒但無法消除感染。此外，免疫相關性治療如抗體製劑或細胞免疫刺激劑可能暫時有效，因為病毒可改變或突變。
慢性C型肝炎是在不知不覺中進展的。通常，這種感染進展為慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的時間為數十年，而不是數月或數年。
不存在可靠和有效的HCV細胞培養物。此外，不存在非靈長類動物模型。所以，迄今幾乎沒有試驗出抗HCV的藥物。已知無環鳥苷、病毒唑和皮質類固醇無效，且皮質類固醇會增加HCV複製的水平。
幹擾素已經被用來治療慢性C型肝炎。幹擾素是由對病毒感染響應的細胞產生的天然糖蛋白。幹擾素抑制廣譜RNA和DNA病毒(包括肝炎病毒)的複製。該抑制通過不同的機制發生，包括抑制病毒粘著和脫殼、誘導細胞內蛋白質和核糖核酸酶(它們使細胞具有抗病毒特性)、並且放大對病毒蛋白的特異性(細胞毒性T淋巴細胞)和非特異性(天然殺傷細胞)免疫應答。幹擾素在慢性C型肝炎中的活性的特定機理仍未知。
根據幹擾素已知的抗病毒特性和其在其他型病毒性肝炎治療中的經歷，在鑑定出C型肝炎病毒之前，幹擾素被認為有可能治療患有非甲型、非B型肝炎的患者。若干報導指出，在幹擾素治療期間的響應可以在約40％的慢性C型肝炎患者中產生。這種響應通常迅速出現。在大多數患者中，HCV的RNA水平急劇下降並且在4-8周內變得無法檢測到，這些患者的轉氨酶隨後正常化。
雖然在響應患者中針對治療產生迅速的抗病毒和生物化學響應並且在肝臟和血清內無法檢測出的殘餘HCV，但是僅在8-35％的少數患者中能夠維持生化正常和血清中可測病毒血症的不存在。在中斷幹擾素治療後，50-90％被「成功」治療的患者會出現以血清ALT反彈超過正常範圍為特徵的復發。
至少半數接受幹擾素治療的慢性C型肝炎患者不產生響應。一些最初由血清ALT水平正常化顯示出對幹擾素響應的患者業已證實，儘管繼續用幹擾素治療，其血清ALT水平仍逐漸升高。
業已檢查了多種因素與患者對幹擾素響應與否之間的關係，這些因素包括年齡、性別、體重、處理前HCV-RNA水平、治療開始過程中HCV-RNA減少的程度、病毒的基因型、纖維變性或肝硬化是否存在、幹擾素的劑量、血清中鐵蛋白含量和肝的鐵含量，但這些因素無一能夠準確和前後一致地預報出哪些HCV患者將對幹擾素有響應。
此外，在一些病症中，單獨使用幹擾素治療C型肝炎似乎對患者有害，有時對患者非常有害。譬如，幹擾素在自身免疫性佔主導的患者中的使用可加劇免疫介導的肝細胞炎症(參見Shindo等人，「在用α幹擾素治療慢性C型肝炎期間肝病的急劇加重」(「Acute exacerbation ofLiver desease during interferon alfa therapy for chronic hepatitis C」)腸胃病學(Gestroenterology)1992；1021406-1408)。幹擾素可以使慢性病毒性肝炎轉化為自身免疫性肝炎(Silva等人，「幹擾素誘發的慢性活動性肝炎？」(「Interferon-induced chronic actire hepatitis？」)腸胃病學1991；101840-842)。幹擾素的施用也可以誘發多種臨床有效性不確定的自身抗體的產生(Mayet等人，「重組α幹擾素對B型肝炎的治療誘發自身抗體，這不特定針對自身免疫慢性肝炎」(「Treatment of chronic typeB hepatitis with recombinant alpha-interferon induces auto antibodies，notspecific for auto immune chronic hepatitis」)肝臟病學(Hepatology)1989；1024-28)，所有在此引入作為參考。幹擾素引起在膜表面上HLA展示的增加、削弱抑制性T細胞的功能、增強自身抗體的產生、刺激天然殺傷細胞的機能、影響細胞因子的釋放和活化巨噬細胞，這使幹擾素能夠導致免疫介導性疾病的惡化(Baron等人.，「幹擾素作用機理和臨床應用」(「The interferonsmechanism of action and clinicalapplications」)JAMA 1991；2661375-1383，它們在此引入作為參考)。在其他患者中，例如在具有正常血清ALT水平或代謝失調疾病的患者中，這種療法的優越性未得到核實並且令人懷疑。
此外，根據幹擾素在其他治療中應用的研究得知，幹擾素具有多種熟知的副作用，包括發熱、寒戰、流感樣症狀、疲勞、食慾缺乏、行為狀態惡化、噁心和嘔吐、體重減輕、白細胞減少、貧血、神經症狀、精神症狀和呼吸困難。參見例如Tsavaris，N.等人″用漸增劑量的α幹擾素治療腎細胞癌″(「Treatment of renal cell carcinoma with escalatingdoses of alpha-interferon」)化學療法(chem otherapy)，1993 9-10月；39(5)361-6。此外，幹擾素與HCV患者中的甲狀腺疾病進展有關聯。Lisker-Melman M等人，「在用α幹擾素治療慢性病毒性肝炎期間甲狀腺疾病的進展」(「Development ofthyroid disease during therapy of chronicviral hepatitis with interferon alfa」)腸胃病學1992 6月；102(6)2155-60。
病毒唑據報導是對RNA和DNA病毒(包括與C型肝炎有關的黃病毒科)具有廣譜的體外活性的化合物Pilot研究報導了病毒唑可降低患有慢性HCV感染的患者的血清ALT和HCV RNA水平，但在隨後的隨機受控實驗中，無法證實病毒唑單用的抗病毒作用。若干後續小規模研究似乎證實了病毒唑和幹擾素在C型肝炎感染患者中的協同作用，然而，幹擾素單一療法的危險性和副作用仍然是致命缺點。
若干藥物或策略(包括熊去氧膽酸、消炎痛、撲熱息痛-半胱氨酸、水飛薊素、某些植物製品和靜脈切開術)業已被報導可有效輔助幹擾素的治療，但其中無一能夠在受控實驗中始終顯示為有效。
庚型肝炎病毒(HGV；也稱作丙型GB肝炎病毒或HGBV-C)在1996年早期就已被完全表徵。HGV是一種黃病毒並且是HCV的遠親。此時，只有通過PCR實驗才可識別出HGV感染，該實驗指示出當前的感染。這種實驗不容易實施或標準化。針對HGV的抗體實驗正在開發，當其可利用時，將比HGV RNA實驗更全面地說明HGV感染的流行性。似乎一旦發現抗體，HGV RNA一般就不再存在了。
有文獻報導HGV通過輸血傳播(僅有的加拿大的研究指出，每1500名輸血接受者中可能有1名發生感染，該感染佔輸血後肝炎的9％)，以及在圍產期可由母親傳染給孩子。在常接觸血液或血液製品的人群(例如血友病或地中海貧血症的患者、進行血液透析的患者和注射性藥物的使用者)中HGV RNA的流行性增加。其他傳播模式(如性交)是可能的但未被證實。HBV、HCV或這兩者的協同感染很常見並且似乎表現了相似的傳播模式。在0.3％的群體獲得性急性病毒性肝炎病例中，HGV是唯一被識別的病毒。
許多甾類化合物及其應用業已公開。參見例如美國專利4956355、5859000、4268441、4666898、5837269、5827841、5811418、5824313、5686438、5635496、5587369、5583126、5562910、5532230、5518725、5736537、5843932、5837700、5824671、5807849、5798347、5780460、5776923、5728688、5610150、5593981、5372996、5110810、5807848、5707983、5641766、5585371、5506223、5424463、5296481、5292730、5776921、5641768、5559107、5478566、5461042、5407684、5387583、5277907、5206008、5077284、5162198、5660835、5527789、5756482、5709878、5804576、5744462、5714481、5700793、5696106、5656621、5175154、5157031、5028631、5001119、4898694、5824668、5710143、5795880、5527788、5591736、5861390和PCT公開WO98/05338、WO95/21617、WO98/50040、WO98/50041和WO97/48367，所有這些在此引入作為參考。
許多黃酮類化合物、其獲得方法及應用業已公開。參見例如J.A.Manthey和B.S.Buslig編輯的「生物系統中的黃酮類化合物，實驗醫學和生物學進展」第439卷，Plenum Press，紐約，1998，第15章(第191-225頁)，第16章(227-235)和第17章(第237-247頁)，它們在此引入作為參考。
Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羥基亞乙烯基(-CH(CH＝CHOH)-)或甲基亞甲基(-CH(CH3)-)；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y獨立地是-OH、-H、低級烷基(如C1-6烷基)、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、滷素(即-F、-Cl、-Br或-I)或＝O；各個R1獨立地是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、酯(如-O-C(O)-R4或-C(O)-O-R4)、硫酯(如-O-C(S)-R4或-C(S)-O-R4)、硫縮醛(如-S-C(O)-R4或-C(O)-S-R4)、硫酸酯(如-O-S(O)(O)-O-R4)、磺酸酯(如-O-S(O)-O-R4)或氨基甲酸酯(如-O-C(O)-NH-R4或-NH-C(O)-O-R4)，或R2與鍵合在同一碳原子上的R1合為＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，結構(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18或C2-18部分在一個或多個氫原子處任選被一個或多個被獨立選擇的下述基團取代-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包括-NH2)或-SRPR(包括-SH)；或R3是C1-18脂肪酸、C2-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C2-5-鏈烯基；R4是-H、保護基、任選取代的C1-18烷基、任選取代的C1-18鏈烯基、任選取代的C1-18炔基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-6烷基、任選取代的芳基-C2-6鏈烯基、任選取代的芳基-C2-6炔基、任選取代的雜環-C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基-雜環、任選取代的C2-6炔基-雜環或任選取代的雜環，其中任何上述部分在1、2、3、4、5或多個碳或氫原子位任選被一個或多個獨立選自如下的基團或原子取代-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-NH-C(O)-、-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包括-NH2)、-SRPR(包括-SH)、＝O、＝S、＝N-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I；各個R5獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R6獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R7獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基或結構(A)所示的葡糖苷酸基；各個RPR獨立地是-H或獨立選擇的保護基；n是0、1、2或3；各個J獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸、磺醯基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氫、鈉、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基；式1中的虛線表示一個任意雙鍵，條件是在4-5和5-6位均不為雙鍵，並且當雙鍵存在時，0或1個R1鍵合在1、2、4、5、6或17位的碳原子上使這些碳原子為四價；和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物。式1的化合物在此總稱為「本發明的化合物」。
本發明的另一實施方式包括一種治療或預防披膜病毒感染的方法，該方法包括給個體同時或順序施用本發明的化合物和式2A或2B化合物 其中虛線處存在雙鍵或單鍵，並且當雙鍵存在時，(i)在2-或3-位存在任選取代的苯環且不存在與碳鍵合的R8，(ii)在相鄰2-或3-位不存在一個R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各個R8獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、式2A或2B化合物殘基(在其中脫除一個氫原子形成式2A或2B化合物自由基)、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有結構(B)或(C)的基團， R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷(apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷，或任何這些部分的立體異構體、水合物、類似物、衍生物或代謝產物，它們在一個或多個氫原子上任選獨立地被-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代，或R10是-H、-OH或滷素；各個R11獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸，或兩個R11合為＝O；和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物。
本發明的另一實施方式是一種治療或預防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一種或多種由甲病毒、黃病毒、風疹病毒或瘟病毒引起的感染，該方法包括給個體施用本發明化合物(式1所示化合物)和巨噬細胞刺激因子並且任選施用式2A或2B化合物。
本發明的另一實施方式是一種治療或預防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一種或多種由甲病毒、黃病毒、風疹病毒或瘟病毒引起的感染，該方法包括給個體施用式1所示化合物並(1)施用氧化劑或(2)採用供氧和任選還施用巨噬細胞刺激因子和/或式2A或2B化合物。
本發明的另一實施方式是一種治療或預防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一種或多種由甲病毒、黃病毒、風疹病毒或瘟病毒引起的感染，該方法包括給個體施用式1所示化合物和病毒唑和/或αTFN並且任選還施用一種或多種式2A或2B化合物、巨噬細胞刺激因子、氧化劑或供氧。發明詳述在此所用的術語具有如下定義的含義，除非另外指出或暗示。
「患者」或「個體」是指人或動物。通常動物為脊椎動物，如靈長類動物、齧齒動物、家畜或野生動物。靈長類動物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和獼猴如恆河猴。齧齒動物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、白鼬、兔子和倉鼠。家畜和野生動物包括牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓科(例如家養貓)、犬科(如狗)、鳥類(如小雞、鴯鶓、鴕鳥)和魚類(如鱒魚、鯰魚和鮭魚)。患者或個體包括任何上述的亞群，例如全部上述患者或個體，但除了一個或多個種群或物種，如人、靈長類或齧齒動物。
除非作出相反說明，在此所用的「烷基」是指C1-C18烴，其含有形式為正、仲、叔、環狀或混合結構的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個碳原子。實例為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環戊基、環丁基甲基、1-環丙基-1-乙基、2-環丙基-1-乙基、環己基、環戊基甲基、1-環丁基-1-乙基、2-環丁基-1-乙基、1-環丙基-1-丙基、2-環丙基-1-丙基、3-環丙基-1-丙基、2-環丙基-2-丙基和1-環丙基-2-丙基。
除非作相反說明，在此所用的「鏈烯基」是指含有形式為正、仲、叔、環狀或混合結構的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個碳原子並且在相鄰碳原子之間具有1、2、3或多個雙鍵的C2-18烴。實例為-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)(CH3)、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-CH2C(＝CH2)(CH3)、-C(＝CH2)CH2CH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH(CH3)CH＝CH2、-C＝CHCH2CH2CH3、-CHCH＝CHCH2CH3、-CHCH2CH＝CHCH3、-CHCH2CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)CHxCH2CH3、-C(CH3)＝CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH＝CHCH3、-CH(CH3)CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基和1-環己-3-烯基。
除非作相反說明，在此所用的「炔基」是指含有形式為正、仲、叔、環狀或混合結構的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個碳原子並且在相鄰碳原子之間具有1、2、3或多個叄鍵的C2-18烴。實例為-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、-CH2CCCH3、-CH2CH2CCH、-CH(CH3)CCH、-CCCH2CH2CH3、-CH2CCCH2CH3、-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH。
「滷素」或「滷代」是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)，並且如果涉及一個以上的滷素(例如兩個或多個可變基團可以是滷素)，各滷素獨立地進行選擇。
「甾核」是指具有式1結構的4個稠合環。
「PEG」是指含有約20-約2000000連接單體的乙二醇聚合物，通常含約50-1000連接單體，更常見約100-300。聚乙二醇包括含有不同數目連接單體的PEG類化合物，如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、PEG2000000及其任何混合物。
「賦形劑」或「載體」是指可接受的成分或組分，也就是與本申請公開的組合物或製劑的其他組分相容並且不對製劑所施用的患者或動物產生過度損害。在此，賦形劑和載體包括液體，其包括苯甲酸苄酯、棉子油、N，N-二甲基乙醯胺、C2-12醇(如乙醇)、甘油、花生油、PEG、維生素E、罌粟種子油、丙二醇、紅花油、芝麻油、豆油和植物油。在此所用的賦形劑可以不包括溶劑，如氯仿、二氧六環或DMSO。賦形劑包括一種或多種在藥物製劑領域中慣用的成分，如填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
除非另外說明，短語「式1所示化合物」、「本發明的化合物」、「式2A或2B的化合物」、「增高血漿濃度的化合物」等是指組合物或方法，例如在此公開的治療披膜病毒感染的方法，其中存在一種或多種式1或者式2A或2B的化合物，通常1、2、3或4種，更常為1種。
在此所用的「醇」包括賦形劑在內是指含有在一個或多個氫原子上被一個或多個羥基(通常為1、2或3個羥基)所取代的C1-12烷基部分的醇。醇包括，例如乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、正己醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇和苄醇。醇中的碳原子可以是直鏈、支鏈或環狀。醇包括上述醇的任何子集，如C2-4醇(具有2、3或4個碳原子的醇)。
「酯」是指具有-C(O)-O-結構的部分。通常，在此所用的酯包括含有約1-50個碳原子(如約2-12個碳原子)和0-約10個獨立選擇的雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-C(O)-O-結構結合在式1甾核的R2位，例如有機部分-C(O)-O-甾類或有機部分-O-C(O)-甾類。該有機部分通常含有一個或多個上述有機基團，如C1-20烷基部分、C2-20鏈烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9雜環或這些部分的取代衍生物，例如具有1、2、3、4或多個取代基，其中各取代基獨立地進行選擇。這些有機基團中對於氫或碳原子的典型取代基包括1、2、3、4或多個(通常1、2或3個)-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者滷素部分或原子，其中各RPR是-H、獨立選擇的保護基，或兩個RPR合為保護基，A8是C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9雜環。取代基獨立地進行選擇。該有機部分包括R4變化所限定的化合物。該有機部分顯然排除了不穩定部分，如-O-O-，除非當此類不穩定部分是一種過渡物質，其具有足夠化學穩定性可以用來製備適合本申請所述一種或多種用途的化合物。上述取代基是可以用來置換一個或多個碳原子的典型取代基，如-O-或-C(O)-，或取代一個或多個氫原子的典型取代基，如滷素、-NH2、-OH或＝O。
「硫酯」是指具有-C(S)-O-結構的部分。通常，在此所用硫酯包括含有約1-50個碳原子(如2-12個碳原子)和0-約10個雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-C(S)-O-結構結合在式1甾核R2位，例如有機部分-C(S)-O-甾類或有機部分-O-C(S)-甾類。該有機部分通常含有一個或多個上述有機基團，如C1-20烷基部分、C2-20鏈烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9雜環或這些部分的取代衍生物，如含有1、2、3、4或多個取代基，其中各取代基獨立地進行選擇。這些有機基團中對於氫或碳原子的典型取代基包括1、2、3、4或多個(通常1、2或3個)-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者滷素部分或原子，其中各RPR是-H、獨立選擇的保護基，或兩個RPR合為保護基，且A8是C1-8烷基、C1-8鏈烯基、C1-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9雜環。取代基獨立地進行選擇。該有機部分包括R4變化所限定的化合物。該有機部分顯然排除了不穩定部分，如-O-O-，除非當此類不穩定部分是一種過渡物質，其具有足夠化學穩定性可以用來製備適合本申請所述一種或多種用途的化合物。上述取代基是可以用來置換一個或多個碳原子的典型取代基，如-O-或-C(O)-，或取代一個或多個氫原子的典型取代基，如滷素、-NH2或-OH。
「硫縮醛」是指具有-C(O)-S-結構的部分。通常，在此所用硫縮醛包括含有約1-50個碳原子(如2-12個碳原子)和0-約10個雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-C(O)-S-結構結合在式1甾核的R2位，例如有機部分-C(O)-S-甾類或有機部分-S-C(O)-甾類。所述有機部分如硫酯定義所述。
「氨基甲酸酯」是指如定義酯所述的含有1、2、3、4或多個-O-C(O)NRPR-結構的有機部分，其中RRP為-H、保護基或如酯定義的有機部分。通常，在此所用的氨基甲酸酯基包括含有約1-50個碳原子(如2-12個碳原子)和0-約10個雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-O-C(O)-NRPR-結構結合在式1甾核R2位，例如有機部分-NRPR-C(O)-O-甾類或有機部分-O-C(O)-NRPR-甾類。所述有機部分如硫酯定義所述。
「硫酸酯」是指具有-O-S(O)(O)-O-結構的部分。通常，在此所用硫酸酯包括含有約1-50個碳原子(如2-12個碳原子)和0-約10個雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-O-S(O)(O)-O-結構結合在式1甾核R2位，例如有機部分-O-S(O)(O)-O-甾類。所述有機部分如硫酯定義所述。
「亞硫酸酯」是指具有-O-S(O)-O-結構的部分。通常，在此所用亞硫酸酯包括含有約1-50個碳原子(如2-12個碳原子)和0-約10個雜原子(如O、S、N、P、Si)的有機部分，其中該有機部分通過-O-S(O)-O-結構結合在式1甾核R2位，例如有機部分-O-S(O)-O-甾類。所述有機部分如硫酯定義所述。
本文公開的組合物任選包含其中具有電離部分或極性部分的式1和2化合物的鹽。在此所用的「鹽」包括含有相反電荷的部分的複合物。可電離部分包括位於R2位的-O-S(O)(O)-OH或-NH2，並且極性部分包括-OH。鹽包括可藥用鹽，其中包括例如不帶電荷的部分或一價陰離子部分或一價陽離子部分。鹽包括通過結合適當的陰離子如無機酸而衍生的化合物。適用的鹽包括那些具有足以形成穩定鹽的酸度的化合物，優選低毒性的酸。譬如，可以從某些無機酸如HF、HCI、HBr、HI、H2SO4、H3PO4向鹼性中心的酸加成來形成本發明的鹽，鹼性中心通常是胺，它存在於式1、2A或2B化合物中。或者，可以以相同方式採用某些有機酸類化合物，例如，有機磺酸類、有機羧酸類。有機磺酸類的實例包括C6-16芳基磺酸、C6-16雜芳基磺酸和C1-16烷基磺酸，如苯基、α-萘基、β-萘基、(S)-樟腦、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基磺酸類化合物。有機羧酸的實例包括C1-16烷基、C6-16芳基羧酸、C4-16雜芳基羧酸，如乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸和2-苯氧基苯甲酸。鹽也可以包括本發明化合物與一種或多種胺基酸形成的鹽。多種胺基酸適用於本發明，尤其是天然發現的作為蛋白質組成的胺基酸，而胺基酸通常帶有具有鹼性或酸性基團的側鏈，例如賴氨酸、精氨酸或穀氨酸，或帶有具有中性基團的側鏈，如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。鹽一般為生物學相容的或可藥用或無毒性，特別是對於哺乳動物細胞而言。生物學上有毒的鹽一般作為合成中間體用於製備其他本發明化合物。
新橙皮糖苷、芸香糖苷和葡糖苷基分別具有如下結構 其中一個或多個氫原子任選獨立地被羥基、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代。
雜環「雜環」包括，例如但不限於Paquette，Leo A.所述的雜環；「現代雜環化學原理」(「Principle of Madern Heterocyclic Chemistry」)(W.A.Benjamin，紐約，1968)，特別是1、3、4、6、7和9章；「雜環化合物化學，一組專題論文」(「The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs」)(John WileySons，紐約，1950至今)，特別是第13、14、16、19和28卷；和美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)1960，825566；和美國專利5763483，所有這些在此引入作為參考。
雜環的實例包括例如不限於吡啶基、噻唑基、四氫苯硫基、被硫氧化的四氫苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯並呋喃基，色烯基、呫噸基、吩噁硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、咪唑烯基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧啶基、嗎啉基、噁唑啉基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚基、苯並噁唑啉基和靛紅酸基(isatinoyl)。
例如但不限於，鍵合碳的雜環是鍵合在吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異噁唑、吡唑、異噻唑的3、4或5位，氮雜環丙烷的2或3位，氮雜環丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，鍵合碳的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限於，鍵合氮的雜環是鍵合在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。典型地，鍵合氮的雜環包括1-氮雜環丙基、1-氮雜環丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″雜芳基″是指芳族環或兩個或多個含有一個或多個芳族環的稠合環，其中芳環或稠合環含有1、2、3或多個雜原子，通常為(-O-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X為-H、保護基或C1-6烷基，一般為-H。實例如雜環定義所述。
保護基.式1、2A或2B化合物的多種基團可以含有，例如取代烷基、取代鏈烯基、酯或取代雜環，他們可以含一個或多個反應性部分如羥基或巰基。用於製備式1或者式2A或2B化合物的中間體可以被保護，這在所屬領域中是顯而易見的。非環狀或環狀保護基及其相應斷裂反應公開在《有機化學中的保護基》(「Protective Groups inOrganic Chemistry」)，Theodora W.Greene(John WileySons，Inc.，紐約，1991，ISBN 0-471-62301-6)(此後稱作″Greene″)。在本文中，這些保護基是可以從本發明的分子上脫除而不會不可逆地改變分子其餘部分的共價鍵結構或氧化/還原態。例如，鍵合為-OX或NHX基團的保護基-X可以分別被脫除生成-OH或-NH2，同時不影響分子中的其它共價鍵。有時，如果必要，可同時脫除一個以上的保護基，或可順序脫除他們。在含有多個保護基的本發明化合物中，所述保護基可以相同或不同的。
雖然應理解被保護中間體屬於本發明的保護範圍，但保護基可通過已知方法脫除。保護基的脫除可能是費力或簡單的，這取決於所涉及轉化作用的成本和性質。通常，人們在合成式1所示化合物的過程中用保護基保護環外胺類或羧基。在絕大多數治療應用中，氨基應脫保護。保護基一般用來保護敏感基團以在反應如烷基化或醯基化中不發生共價修飾。一般地，可通過例如水解、消除或氨解脫除保護基。所以，簡單的官能化考慮將能夠為在本發明化合物指定位點上的可逆或不可逆保護基的選擇提供指導。適用的保護基及其選擇標準公開在T.W.Greene和P.G.M.Wuts編輯的《有機合成中的保護基》(「Protective Groups in Organic Synthesis」)第2版，Wiley Press，第10-142、143-174、175-223、224-276、277-308、309-405和406-454頁，該文獻在此引入作為參考。
以常規方式來判斷一個基團是否是保護基，例如，如Kocienski，Philip J.；《保護基》(「Protecting Groups」)(Georg Thieme Verlag Stuttgart，紐約，1994)(此後稱作″Kocienski″)，1.1節，第2頁，和Greene第1章，第1-9頁；和美國專利5763483中所述，這些文獻在此引入作為參考。特別是，基於摩爾比計，如果通過脫保護反應脫除90％的保護基，並且，不超過50％、優選25％、更優選10％的本發明脫保護產物分子共價鍵結構或氧化/還原態發生了變化(除了脫除保護基引起的以外)，則該基團為保護基。當分子中存在相同類型的多個保護基時，可在脫去全部此類保護基時測定摩爾比例。當分子中存在不同類型的多個保護基時，可獨立地或彼此一起處理各類的保護基(並且測定摩爾比例)，這取決於適合一種保護基的脫保護反應條件是否也適合存在的其它類型的保護基。在本發明的一個實施方案中，基於用常規技術測定的摩爾比計算，如果通過慣用脫保護反應脫除90％的保護基，並且除了保護基脫除引起的以外有不超過50％、優選25％、更優選10％的本發明脫保護產物分子共價鍵結構或氧化/還原態發生不可逆的變化，則該基團為保護基。不可逆變化需要化學反應(除了那些由水解、酸/鹼中和或常規分離、拆分或純化引起的)復原本發明脫保護分子的共價鍵結構或氧化/還原態。
保護基也與其它普通概念和其應用的具體策略一起詳細公開在Kocienski，Philip J.；″保護基″(Georg Thieme Verlag Stuttgart，紐約，1994)中，它在此全文引入作為參考。特別是，第1章，保護基綜述，第1-20頁；第2章，羥基保護基，第21-94頁；第3章，二醇保護基，第95-117頁；第4章，羧基保護基，第118-154頁；第5章，羰基保護基，第155-184頁；第6章，氨基保護基，第185-243頁；第7章，後記，第244-252頁；和索引，第253-260頁，其內容專門在此引入。更特別是，2.3節甲矽烷基醚；2.4烷基醚類化合物；2.5烷氧基烷基醚類化合物(縮醛類化合物)；2.6綜述(羥基和巰基保護基)；3.2縮醛類化合物；3.3亞甲矽基衍生物；3.4 1，1，3，3-四異丙基二亞甲矽醚衍生物，3.5評述(二醇保護基)；4.2酯；4.32，6，7-三氧雜二環[2.2.2]辛烷[OBO]和其它原酸酯；4.4噁唑啉類化合物；4.5評述(羧基保護基)；5.2 O，O-縮醛類化合物；5.3 S，S-縮醛類化合物；5.4 O，S-縮醛類化合物；5.5評述(羰基保護基)；6.2 N-醯基衍生物；6.3 N-磺醯基類衍生物；6.4 N-次磺醯基衍生物；6.5 N-烷基衍生物；6.6 N-甲矽烷基衍生物；6.7亞胺類衍生物和6.8評述(氨基保護基)，其內容專門在此引入，其中探討了必要官能團的保護/脫保護。此外，前封面和對開頁中出現的表格「主要保護基索引」、在xiv頁的「縮寫」和xv頁的「試劑和溶劑」分別在此全文引入。
典型的羥基保護基公開在Greene的14-118頁並且包括醚(甲基醚)；取代甲基醚(甲氧基甲基、甲基硫甲基、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、對甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、S，S-二環氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯並呋喃-2-基)；取代的乙醚類(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；取代的苄基醚類(對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對滷代苄基、2，6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-環氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯並環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲醯甲氧基)苯基二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二苯二甲醯亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙醯丙醯氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′、4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯並二硫雜環戊烷-2-基、苯並異噻唑基S，S-二氧化物)；甲矽烷基醚(三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、二甲基己基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三-對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基)；酯類化合物(甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、對聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酯)；碳酸酯(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對硝基苯基、苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；進行輔助裂解的基團(2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；各種酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、琥珀酸一酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、對聚苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二醯胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯(硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
更典型的羥基保護基包括取代的甲基醚類化合物、取代的苄基醚類化合物、甲矽烷基醚類化合物和包括磺酸酯在內的酯，尤其典型的是三烷基甲矽烷基醚、甲苯磺酸酯和乙酸酯。
典型的1，2-和1，3-二醇保護基公開在Greene的第118-142頁中並且包括環狀縮醛和酮縮醇(亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(亞異丙基)、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、2，4-二甲氧基亞苄基、3，4-二甲氧基亞苄基、2-硝基亞苄基)；環狀原酸酯(甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞苄基、1-(N，N-二甲基胺基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基胺基)亞苄基衍生物、2-氧雜亞環戊基)；和甲矽烷基衍生物(二-叔丁基亞甲矽烷基、1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞矽氧烷基)衍生物、四-叔丁氧基二矽氧烷-1，3-二亞基衍生物、環狀碳酸酯、環狀硼酸酯、乙基硼酸酯、苯基硼酸酯)。
更典型地，1，2-和1，3-二醇保護基包括環氧化物和丙酮化合物。
典型的氨基保護基公開在Greene的第315-385頁，其中包括氨基甲酸酯(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氫噻噸基)]甲基、4-甲氧基苯甲醯甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-滷代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環己基甲醯胺基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、對溴苄基、對-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亞磺醯基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；進行輔助裂解的基團(2-甲基硫代乙基、2-甲基磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(1，3-二硫醯)甲基、4-甲基硫苯基、2，4-二甲基硫苯基、2-鏻基乙基、2-三苯基鏻基異丙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、間氯對醯氧基苄基、對(二羥基硼基)苄基、5-苯並異噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能夠光裂解的基團(間硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基(鄰硝基苯基)甲基)；脲類衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對甲苯磺醯基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基)；各種氨基甲酸酯(叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、對氰基苄基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基甲基、對癸氧基苄基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰(N，N-二甲基甲醯氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲醯氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、異冰片基、異丁基、異菸鹼基、對(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三(叔丁基)苯基、4-(三甲基銨)苄基、2，4，6-三甲基苄基)；醯胺類化合物(N-甲醯基、N-乙醯基、N-氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-吡啶甲醯基、N-3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙氨醯基衍生物、N-苯甲醯基、N-對苯基苯甲醯基)；進行輔助裂解的醯胺類化合物(N-鄰硝基苯基乙醯基、N-鄰硝基苯氧基乙醯基、N-乙醯乙醯基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙醯基、N-3-(對羥基苯基)丙醯基、N-3-(鄰硝基苯基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙醯基、N-4-氯丁醯基、N-3-甲基-3-硝基丁醯基、N-鄰硝基肉桂醯基、N-乙醯基甲硫氨酸衍生物、N-鄰硝基苯甲醯基、N-鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；環狀亞胺衍生物(N-鄰苯二甲醯亞胺基、N-二硫雜琥珀醯基、N-2，3-二苯基馬來醯基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮雜環己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺類化合物(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯烷-3-基)、季銨鹽、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯並環庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基、N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物)；亞胺衍生物(N-1，1-二甲基硫代亞甲基、N-亞苄基、N-對甲氧基亞苄基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)三甲基苯基]亞甲基、N′，N′-二甲基氨基亞甲基、N，N′-亞異丙基、N-對硝基亞苄基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、N-亞環己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-環己烯基))；N-金屬衍生物(N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻或鎢)]卡賓、N-銅或N-鋅螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯膦醯基、N-二甲基硫代膦醯基、N-二苯基硫代膦醯基、N-二烷基磷醯基、N-二苄基磷醯基、N-二苯基磷醯基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亞磺醯基衍生物(N-苯亞磺醯基、N-鄰硝基苯亞磺醯基、N-2，4-二硝基苯亞磺醯基、N-五氯亞磺醯基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯基、N-三苯基甲基亞磺醯基、N-3-硝基吡啶亞磺醯基)；N-磺醯基衍生物(N-對甲苯磺醯基、N-苯磺醯基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺醯基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-五甲基苯磺醯基、N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-4-甲氧基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲基苯磺醯基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯基、N-2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-磺醯基、N-甲磺醯基、N-β-三甲基甲矽烷基乙烷磺醯基、N-9-蒽磺醯基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯基、N-苄基磺醯基、N-三氟甲基磺醯基、N-苯甲醯甲基磺醯基)。
更典型地，氨基保護基包括氨基甲酸酯和醯胺，甚至更典型的是N-乙醯基。
立體異構體。根據說明書顯而易見的是，式1和式2A或2B的化合物包括已被富集或拆分的在任一或全部手性原子上異構的旋光異構體。外消旋和非對映異構體混合物、以及單一的旋光異構體可以被分離或合成，從而基本上不含有其對映異構或非對映異構配對物，這些均屬於本發明的範圍內。在本發明的化合物中可發現手性中心，例如R1、R2或R4。
一種或數種下列方法可用來製備對映體富集的或純淨的異構體。這些方法大致是以其優選次序列出，即在一種常規方法應依次採用由手性前體進行立體有擇性合成，隨後色譜拆分，隨後自髮結晶。
立體有擇合成舉例說明。當可購得適宜的手性起始原料並且選擇的反應步驟不會導致在手性位點發生非所需的消旋化時，採用此類常規方法。立體有擇合成的一個優點在於，它不會產生非所需的必須由終產物中除去的對映異構體，由終產物除去非所需對映體會降低總的合成收率。通常，所屬領域技術人員將理解，應採用何種起始原料和反應條件通過立體有擇合成來獲得所需的對映體富集的或純淨的異構體。
如果無法根據經驗設計或利用常規實驗決定出適當的立體有擇合成，所屬領域技術人員將改換其它方法。一種常用的方法是在手性色譜樹脂上色譜拆分對映體。這些樹脂填充在色譜柱中，一般稱作Pirkle柱，並且可商業購得。色譜柱含有手性固定相。將消旋體置於溶液中並且裝填在色譜柱上，此後通過HPLC分離。例如參見，色譜協會會議論文集-有關手性分離的國際專題研討會(ProceedingsChromatographic Society-International Symposium on ChiralSeparations)，1987.9.3-4，在此引入作為參考。可用於最佳分離技術以進行篩選的色譜柱實例包括Diacel Chriacel OD、Regis Pirkle CovalentD-苯基甘氨酸、Regis Pirkle Type 1A、Astec Cyclobond II，、AstecCyclobond III、Serva Chiral D-DL＝Daltosil 100、Bakerbond DNBLeu、Sumipax OA-1000、Merck纖維素三醋酸酯色譜柱、Astec CyclobondI-Beta或Regis Pirkle Covalent D-萘基丙氨酸。不是所有這些色譜柱對各種外消旋化合物都有效。然而，所屬領域技術人員應懂得，需要一定數量的常規篩選來鑑定出最有效的固定相。當使用這些色譜柱時，希望採用本發明化合物的實施方式，在其中電荷未被中和，例如其中酸性官能團如羧基未被酯化或醯胺化。
另一種方法需要用手性輔劑將混合物中的對映體轉化為非對映異構體，隨後利用普通柱色譜分離偶聯物。這是非常適用的方法，特別是當實施方式中含有游離羥基時，它可以與手性輔劑形成鹽或共價鍵合。手性純的胺基酸、有機酸或有機磺酸類化合物全部能夠用作手性輔劑，它們是所屬技術領域熟知的。與此類輔劑可以形成鹽，或它們可以被共價(但可逆地)鍵合於官能團上。
酶促拆分是另一種有潛在價值的方法。在這些方法中，一種方法製備了外消旋混合物中對映體的共價衍生物，通常是低級烷基酯，隨後使該衍生物發生酶促裂解，通常是水解。為成功運用此方法，必須選擇能夠進行立體有擇裂解的酶，因此常常需要常規篩選若干種酶。如果裂解酯，則可選擇一組酯酶、磷酸酯酶、脂肪酶並且測定它們對衍生物的活性。典型的酯酶得自肝臟、胰腺和其它動物器官，並包括豬肝臟酯酶。
如果對映體混合物作為聚集成團的形式(即對映體純的結晶混合物)分離自溶液或溶化物，則可以機械分離這些結晶，由此生成對映體富集的製品。然而，這種方法對於大規模的生產不適用，並且對於真正的外消旋化合物價值有限。
不對稱合成是獲得對映體富集的另一種技術。例如，手性保護基與被保護基團反應並且令反應混合物達到平衡。如果反應是對映體有擇的，則產物將富集該對映體。
可發現其它對於分離對映體混合物的指導，例如但不限於在「對映體、消旋體和拆分」(「Enantiomers，Racemates，and Resolutions」)，Jean Jacques，Andre Collet，和Samuel H.Wilen(Krieger PublishingCompany，Malabar，FL，1991，ISBN 0-89464618-4)第2部分，對映體混合物的拆分，217-435頁；特別是，第4節，直接結晶拆分法，217-251頁，第5節，非對映異構體的形成和分離，251-369頁，第6節，結晶引發的不對稱轉化，369-378頁，第7節，拆分的試驗方面和技巧，378-435頁；更特別是，5.1.4節，醇的拆分、醇向成鹽衍生物的轉化，263-266頁，5.2.3節，醇、硫醇和酚的共價衍生物，332-335頁，5.1.1節，酸的拆分，257-259頁，5.1.2節，鹼的拆分，259-260頁，5.1.3節，胺基酸的拆分，261-263頁，5.2.1節，酸的共價衍生物，329頁，5.2.2節，胺類化合物的共價衍生物，330-331頁，5.2.4節，醛、酮和亞碸的共價衍生物，335-339頁，和5.2.7節，共價非對映體的色譜行為，348-354頁，上述內容在此引入作為參考。
實施方式包括在進行方法中的一步或處理時暫時出現的組合物。例如，當式1的化合物與賦形劑如水、環糊精、PEG、醇、丙二醇、苄醇或苯甲酸苄酯接觸時，在將一組分加入另一組分之前的組合物是非均勻混合物。當組分相互接觸時，提高了混合物的均勻性，組分彼此的比例達到所需值，由此，一些本申請公開的組合物任選含有小於約3％(w/w)的水，例如小於0.5％(w/w)的水，其可以含有約0.0001-99％(w/w)的式1所示化合物，如16α-溴代表雄酮和一種或多種賦形劑。當製備本發明的組合物或製劑時，這些過渡組合物是必然產生的中間體，並且它們屬於本發明的實施方式，達到可取得專利的程度。
式1所示化合物式1所示化合物或「本發明的化合物」可有效治療帶有一種或多種披膜病毒的個體，或預防個體被一種或多種披膜病毒感染。本文所述披膜病毒包括披膜病毒科，其中包括甲病毒屬和風疹病毒屬；也包括黃病毒科，其中包括黃病毒屬和瘟病毒屬。這些病毒的病毒分類學和生物學綜述可以參見例如B.N.Fields等人編輯的「基礎病毒學」(「Fundamental Virology」)第3版，1996年，Lippencott-RavenPublishers，第1章(15-58頁)和第17章(523-540頁)，其在此引入作為參考。
對於優選的式1所示化合物，鍵合在甾環上的R2部分通常為β-構型，鍵合在Q2上的兩個R1為雙鍵合的氧部分(＝O)。典型地，鍵合在Q2上的一個R1為β構型的氫，另一個鍵合在Q2上的R1是α構型的氫或滷素，通常為溴，並且雙鍵存在於5-6位。此類優選化合物包括脫氫表雄酮(「DHEA」)和16α-溴脫氫表雄酮(「Br-DHEA」)。
其它優選的式1所示化合物包括式1的17-酮甾類化合物，其中雙鍵存在於5-6位，X為＝O，Q2為-CH2-或-CHBr-，R2為-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6(其中R6獨立地為C1-14直鏈或支鏈烷基)、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)R7)-CH2-OC(O)-R7(其中R7獨立地為葡糖苷酸基或C1-14直鏈或支鏈烷基)或R2是葡糖苷酸基。其它優選化合物包括具有結構20-43的化合物 其中對於各個結構式20-43Q3和Q6分別為-C(R1)3，其中各個R1獨立地進行選擇；X和Y獨立地是-OH、-H、低級烷基(例如C1-6烷基)、-C(O)-O-R5、-O-C(O)-R5、滷素，或者，X和Y獨立地與相同位置上的R1合為酮(＝O)；各個R1獨立地進行選擇並且具有如上定義；和R2具有如上定義。
在一些實施方式中，式1的化合物具有結構20-43並且2、3、4、5或6個R1基團獨立地是-OH、滷素或烷氧基，並且其餘R1均為氫；R2是-OH、酯、硫酯或氨基甲酸酯，R2與3位的R1合為＝O；Y為-H、-OH、滷素或-O-C(O)-R5，或Y與16位的R1合為＝O；X為-OH或-O-C(O)-R5，或X與17位的R1合為＝O；Q3和Q6獨立地是-CH3或-CH2OH。此類實施方式包括在結構20-43化合物，其中兩個-OH存在於3位、16位或17位。
優選的本發明實施方式包括具有式44的化合物 其中Y是氫或溴，R44是-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基。在其它優選實施方式中，式44中的Y和R44均為氫。尤其優選的化合物是脫氫表雄酮(式44中的Y和R44同時為氫並且5-6位存在雙鍵)。在其它實施方式中，化合物為表雄酮(式44中的Y和R44同時為氫並且5-6位不存在雙鍵)。16位被F、Cl、Br或I取代的16-滷代表雄酮可以用作抗病毒劑，例如16α-溴代表雄酮。其它優選化合物是(i)16α-溴代脫氫表雄酮，(ii)脫氫表雄酮-3-硫酸鹽(式44中Y是-H和R44是-S(O)(O)-OM並且5-6位存在雙鍵)和(iii)5β-雄烷-3β-醇-17-酮。有關實施方式包括與式44有關的化合物，其包括在其中1、2、3、4、5或6個鍵合在甾核上的氫原子獨立地被選自-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基團所取代的式44化合物。
在其它實施方式中，式1的17-酮甾類化合物是脫氫表雄酮，其中式44中的R44是-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R5、-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基，Y是氫並且5-6位存在雙鍵。其它式44化合物包括脫氫表雄酮的偶聯物，其中Y是氫，雙鍵存在於5-6位並且R44是己基硫酸鹽、十二烷基硫酸鹽、十八烷基硫酸鹽、十八烷醯基硫酸鹽、O-二(十六烷基)甘油硫酸鹽、十六烷磺酸鹽、二(十八烷醯基)甘油磷酸鹽或O-十六烷基甘油磷酸鹽。
在本發明的另一優選方面，式1的甾類是式45的化合物， 其中R50為-H、-OH或＝O；R51是為-Br、-Cl、-F或-I；R52是-OH或＝O；R49是-H、-OH、或-OR53；且R53是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18基團在一個或多個氫原子位被一個或多個獨立選自如下的基團取代-O-、-S-、-OH、-NH2、-SH或＝O，或R53是硫縮醛、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯或硫酯。在一個優選方面，R49是-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56，其中R54是-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；R55是-H、-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；且R56是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18的基團在一個或多個氫原子位被一個或多個獨立選自-OH、-NH2、-SH或＝O基團取代，和它們的前體、代謝產物和類似物。有關實施方式包括了與式45化合物有關的化合物，所述式45化合物中1、2、3、4、5或6個鍵合在甾核上的氫原子獨立地被-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基團取代。
在其它優選實施方式中，式1的化合物具有式1B或1C 其中各個R1獨立地是-H、-OH、滷素、-CHCH2、-CHCHCH3、-CCH或-CCCH3，或者，其它鍵合在相同碳原子上的部分不存在並且R1是＝O；R2是-H、-OH、滷素、C1-8烷氧基、-S-C(O)-(CH2)m-R4、-C(O)-S-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-NH-(CH2)m-R4、-NH-C(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(S)-(CH2)m-R4、-C(S)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-(CH2)m-R4或-C(O)-O-(CH2)m-R4；R4為-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C2H4OH、-C3H6OH、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2OH、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、苄基或苯基，其中苯基或苄基任選被1、2或3個獨立選擇的滷素、C1-4烷氧基、-OH、-SH、-O-或-NH-部分所取代；Q3和Q6獨立地是-H、-CH3或-CH2OH；Q2是-C(R1)2-或-CH2-CH2-；且m是0、1、2或3。在這些實施方式中，Q3和Q6常常同時為β構型，它們一般是-CH3，Q2常常是其中Br、I或OH部分為α構型的-CH2-、-C(O)-、-CH(Br)-、-CH(I)-或-CH(OH)-，或Q2為＝O，且7位的R1為-H、-OH或＝O。相關的實施方式包括了與式1B和1C化合物有關的化合物，所述式1B和1C化合物中1、2、3、4、5或6個鍵合在甾核上的氫原子被獨立選擇的-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基團所取代。
式1的化合物可以以結晶或多形型存在。
代謝產物屬於本發明範圍內的還有本發明化合物的體內代謝產物，因為這些產物比先有技術更新並且更非顯而易見。此類產物可以由被給藥的式1所示化合物在酶促或化學處理下通過如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等獲得。所以，本發明包括通過一定方法製備的新的和非顯而易見的化合物，該方法包括將本發明的化合物與個體如人、齧齒動物或靈長類動物接觸足夠生成其代謝產物的時間。此類產物一般是通過以下過程來鑑定製備放射標記(例如C14或H3)的本發明化合物將放射標記的本發明化合物以可檢測劑量(例如大於約0.5mg/kg)對動物如大鼠、小鼠、豚鼠、靈長類動物非腸道或口服給藥，維持足夠代謝發生(通常約30秒至約30小時)的時間，由尿、血液或其它生物樣本中分離出其轉化產物。這些產物易於分離，這是因為它們已被標記(其他可以通過採用能夠結合代謝產物中抗原決定簇的抗體來分離)。以常規方式測定代謝產物的結構，例如通過HPLC、MS或NMR分析法測定。一般，代謝產物的分析是以與所屬領域技術人員熟知的常規藥物代謝研究中相同的方式進行。只要不曾在活體內發現這些轉化產物，它們就可用於診斷分析本發明化合物的治療劑量，即使它們本身不具有治療活性。
下列描述舉例說明了式1所示化合物的實施方式。
第1組例舉的實施方式包括在表B中命名的式1所示化合物，其命名基於表A中定義的化合物結構命名。表B中命名的各化合物被表示為式4的化合物 其中Q3和Q6均為-CH3，Q4是-CH2-，R2、R1A、Y和X具有表A中定義的結構。按照表A和B中命名的化合物稱作「第1組」化合物。
表B中命名的化合物是由規定R2、R1A、Y和X的數字按照下列化合物命名慣例指定，R2、R1A、Y和X採用表A中指定編號的化學結構。如式4所示，R2位於3β位並且氫填滿其餘價鍵或R2與3位碳成雙鍵，R1A是7β位的R1基團，或R1A是與7位碳成雙鍵的R1基團，Y位於16α位並且氫填滿其餘價鍵或Y與16位碳成雙鍵，並且X位於17β位並且氫填滿其餘價鍵或X與17位碳成雙鍵。當R2、R1A、Y或X是二價部分時，例如是＝O時，相應位置的氫不存在。所以，命名為1.2.1.1的第1組化合物特指帶有鍵合在3-或7-位碳(分別為可變基團R2和R1A)上的β羥基、鍵合在碳16的α-溴(可變基團Y)和碳17上的雙鍵氧(＝O)(可變基團X)的式4結構，即具有如下結構 表AR2 R1A1-OH 1-H2＝O 2-OH3-O-P(O)(O)-OH 3＝O4-O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH34-CH35-O-S(O)(O)-OH 5-OCH36-O-S(O)(O)-ONa+6-OC2H57-O-S(O)(O)-OC2H57-OCH2CH2CH38-O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH38-OCH(CH3)CH39-O-S(O)(O)-OCH2CH2CH2CH39-OCH2CH2CH2CH310-O-S(O)(O)-OC(CH3)310-OC(CH3)3YX1-Br 1＝O2-Cl 2-OH3-I3-H4-F4-F5-H5-Cl6-OH 6-Br7＝O 7-I8-O-C(O)-CH38-O-C(O)-CH39-O-C(O)-CH2CH39-O-C(O)-CH2CH310-O-C(O)-CH2CH2CH310-O-C(O)-CH2CH2CH3表B1.1.1.1，1.1.1.2，1.1.1.3，1.1.1.4，1.1.1.5，1.1.1.6，1.1.1.7，1.1.1.8，1.1.1.9，1.1.1.10，1.1.2.1，1.1.2.2，1.1.2.3，1.1.2.4，1.1.2.5，1.1.2.6，1.1.2.7，1.1.2.8，1.1.2.9，1.1.2.10，1.1.3.1，1.1.3.2，1.1.3.3，1.1.3.4，1.1.3.5，1.1.3.6，1.1.3.7，1.1.3.8，1.1.3.9，1.1.3.10，1.1.4.1，1.1.4.2，1.1.4.3，1.1.4.4，1.1.4.5，1.1.4.6，1.1.4.7，1.1.4.8，1.1.4.9，1.1.4.10，1.1.5.1，1.1.5.2，1.1.5.3，1.1.5.4，1.1.5.5，1.1.5.6，1.1.5.7，1.1.5.8，1.1.5.9，1.1.5.10，1.1.6.1，1.1.6.2，1.1.6.3，1.1.6.4，1.1.6.5，1.1.6.6，1.1.6.7，1.1.6.8，1.1.6.9，1.1.6.10，1.1.7.1，1.1.7.2，1.1.7.3，1.1.7.4，1.1.7.5，1.1.7.6，1.1.7.7，1.1.7.8，1.1.7.9，1.1.7.10，1.1.8.1，1.1.8.2，1.1.8.3，1.1.8.4，1.1.8.5，1.1.8.6，1.1.8.7，1.1.8.8，1.1.8.9，1.1.8.10，1.1.9.1，1.1.9.2，1.1.9.3，1.1.9.4，1.1.9.5，1.1.9.6，1.1.9.7，1.1.9.8，1.1.9.9，1.1.9.10，1.1.10.1，1.1.10.2，1.1.10.3，1.1.10.4，1.1.10.5，1.1.10.6，1.1.10.7，1.1.10.8，1.1.10.9，1.1.10.10，1.2.1.1，1.2.1.2，1.2.1.3，1.2.1.4， 1.2.1.5，1.2.1.6，1.2.1.7，1.2.1.8，1.2.1.9，1.2.1.10，1.2.2.1，1.2.2.2，1.2.2.3，1.2.2.4，1.2.2.5，1.2.2.6，1.2.2.7，1.2.2.8，1.2.2.9，1.2.2.10，1.2.3.1，1.2.3.2，1.2.3.3，1.2.3.4，1.2.3.5，1.2.3.6，1.2.3.7，1.2.3.8，1.2.3.9，1.2.3.10，1.2.4.1，1.2.4.2，1.2.4.3，1.2.4.4，1.2.4.5，1.2.4.6，1.2.4.7，1.2.4.8，1.2.4.9，1.2.4.10，1.2.5.1，1.2.5.2，1.2.5.3，1.2.5.4，1.2.5.5，1.2.5.6，1.2.5.7，1.2.5.8，1.2.5.9，1.2.5.10，1.2.6.1，1.2.6.2，1.2.6.3，1.2.6.4，1.2.6.5，1.2.6.6，1.2.6.7，1.2.6.8，1.2.6.9，1.2.6.10，1.2.7.1，1.2.7.2，1.2.7.3，1.2.7.4，1.2.7.5，1.2.7.6，1.2.7.7，1.2.7.8，1.2.7.9，1.2.7.10，1.2.8.1，1.2.8.2，1.2.8.3，1.2.8.4，1.2.8.5，1.2.8.6，1.2.8.7，1.2.8.8，1.2.8.9，1.2.8.10，1.2.9.1，1.2.9.2，1.2.9.3，1.2.9.4，1.2.9.5，1.2.9.6，1.2.9.7，1.2.9.8，1.2.9.9，1.2.9.10，1.2.10.1，1.2.10.2，1.2.10.3，1.2.10.4，1.2.10.5，1.2.10.6，1.2.10.7，1.2.10.8，1.2.10.9，1.2.10.10，1.3.1.1，1.3.1.2，1.3.1.3，1.3.1.4，1.3.1.5，1.3.1.6，1.3.1.7，1.3.1.8，1.3.1.9，1.3.1.10，1.3.2.1，1.3.2.2，1.3.2.3，1.3.2.4，1.3.2.5，1.3.2.6，1.3.2.7，1.3.2.8，1.3.2.9，1.3.2.10，1.3.3.1，1.3.3.2，1.3.3.3，1.3.3.4，1.3.3.5，1.3.3.6，1.3.3.7，1.3.3.8，1.3.3.9，1.3.3.10，1.3.4.1，1.3.4.2，1.3.4.3，1.3.4.4，1.3.4.5，1.3.4.6，1.3.4.7，1.3.4.8，1.3.4.9，1.3.4.10，1.3.5.1，1.3.5.2，1.3.5.3，1.3.5.4，1.3.5.5，1.3.5.6，1.3.5.7，1.3.5.8，1.3.5.9，1.3.5.10，1.3.6.1，1.3.6.2，1.3.6.3，1.3.6.4，1.3.6.5，1.3.6.6，1.3.6.7，1.3.6.8，1.3.6.9，1.3.6.10，1.3.7.1，1.3.7.2，1.3.7.3，1.3.7.4，1.3.7.5，1.3.7.6，1.3.7.7，1.3.7.8，1.3.7.9，1.3.7.10，1.3.8.1，1.3.8.2，1.3.8.3，1.3.8.4，1.3.8.5，1.3.8.6，1.3.8.7，1.3.8.8，1.3.8.9，1.3.8.10，1.3.9.1，1.3.9.2，1.3.9.3，1.3.9.4，1.3.9.5，1.3.9.6，1.3.9.7，1.3.9.8，1.3.9.9，1.3.9.10，1.3.10.1，1.3.10.2，1.3.10.3，1.3.10.4，1.3.10.5，1.3.10.16，1.3.10.7，13.10.8，1.3.10.9，1.3.10.10，1.4.1.1，1.4.1.2，1.4.1.3，1.4.1.4，1.4.1.5，1.4.1.6，1.4.1.7，1.4.1.8，1.4.1.9，1.4.1.10，1.4.2.1，1.4.2.2，1.4.2.3，1.4.2.4，1.4.2.5，1.4.2.6，1.4.2.7，1.4.2.8，1.4.2.9，1.4.2.10，1.4.3.1，1.4.3.2，1.4.3.3，1.4.3.4，1.4.3.5，1.4.3.6，1.4.3.7，1.4.3.8，1.4.3.9，1.4.3.10，1.4.4.1，1.4.4.2，1.4.4.3，1.4.4.4，1.4.4.5，1.4.4.6，1.4.4.7，1.4.4.8，1.4.4.9，1.4.4.10，1.4.5.1，1.4.5.2，1.4.5.3，1.4.5.4，1.4.5.5，1.4.5.6，1.4.5.7，1.4.5.8，1.4.5.9，1.4.5.10，1.4.6.1，1.4.6.2，1.4.6.3，1.4.6.4，1.4.6.5，1.4.6.6，1.4.6.7，1.4.6.8，1.4.6.9，1.4.6.10，1.4.7.1，1.4.7.2，1.4.7.3，1.4.7.4，1.4.7.5，1.4.7.6，1.4.7.7，1.4.7.8，1.4.7.9，1.4.7.10，1.4.8.1，1.4.8.2，1.4.8.3，1.4.8.4，1.4.8.5，1.4.8.6，1.4.8.7，1.4.8.8，1.4.8.9，1.4.8.10，1.4.9.1，1.4.9.2，1.4.9.3，1.4.9.4，1.4.9.5，1.4.9.6，1.4.9.7，1.4.9.8，1.4.9.9，1.4.9.10，1.4.10.1，1.4.10.2，1.4.10.3，1.4.10.4，1.4.10.5，1.4.10.6，1.4.10.7，1.4.10.8，1.4.10.9，1.4.10.10，1.5.1.1，1.5.1.2，1.5.1.3，1.5.1.4，1.5.1.5，1.5.1.6，1.5.1.7，1.5.1.8，1.5.1.9，1.5.1.10，1.5.2.1，1.5.2.2，1.5.2.3，1.5.2.4，1.5.2.5，1.5.2.6，1.5.2.7，1.5.2.8，1.5.2.9，1.5.2.10，1.5.3.1，1.5.3.2，1.5.3.3，1.5.3.4，1.5.3.5，1.5.3.6，1.5.3.7，1.5.3.8，1.5.3.9，1.5.3.10，1.5.4.1，1.5.4.2，1.5.4.3，1.5.4.4，1.5.4.5，1.5.4.6，1.5.4.7，1.5.4.8，1.5.4.9，1.5.4.10，1.5.5.1，1.5.5.2，1.5.5.3，1.5.5.4，1.5.5.5，1.5.5.6，1.5.5.7，1.5.5.8，1.5.5.9，1.5.5.10，1.5.6.1，1.5.6.2，1.5.6.3，1.5.6.4，1.5.6.5，1.5.6.6，1.5.6.7，1.5.6.8，1.5.6.9，1.5.6.10，1.5.7.1，1.5.7.2，1.5.7.3，1.5.7.4，1.5.7.5，1.5.7.6，1.5.7.7，1.5.7.8，1.5.7.9，1.5.7.10，1.5.8.1，1.5.8.2，1.5.8.3，1.5.8.4，1.5.8.5，1.5.8.6，1.5.8.7，1.5.8.8，1.5.8，9，1.5.8.10，1.5.9.1，1.5.9.2，1.5.9.3，1.5.9.4，1.5.9.5，1.5.9.6，1.5.9.7，1.5.9.8，1.5.9.9，1.5.9.10，1.5.10.1，1.5.10.2，1.5.10.3，1.5.10.4，1.5.10.5，1.5.10.6，1.5.10.7，1.5.10.8，1.5.10.9，1.5.10.10，1.6.1.1，1.6.1.2，1.6.1.3，1.6.1.4，1.6.1.5，1.6.1.6，1.6.1.7，1.6.1.8，1.6.1.9，1.6.1.10，1.6.2.1，1.6.2.2，1.6.2.3，1.6.2.4，1.6.2.5，1.6.2.6，1.6.2.7，1.6.2.8，1.6.2.9，1.6.2.10，1.6.3.1，1.6.3.2，1.6.3.3，1.6.3.4，1.6.3.5，1.6.3.6，1.6.3.7，1.6.3.8，1.6.3.9，1.6.3.10，1.6.4.1，1.6.4.2，1.6.4.3，1.6.4.4，1.6.4.5，1.6.4.6，1.6.4.7，1.6.4.8，1.6.4.9，1.6.4.10，1.6.5.1，1.6.5.2，1.6.5.3，1.6.5.4，1.6.5.5，1.6.5.6，1.6.5.7，1.6.5.8，1.6.5.9，1.6.5.10，1.6.6.1，1.6.6.2，1.6.6.3，1.6.6.4，1.6.6.5，1.6.6.6，1.6.6.7，1.6.6.8，1.6.6.9，1.6.6.10，1.6.7.1，1.6.7.2，1.6.7.3，1.6.7.4，1.6.7.5，1.6.7.6，1.6.7.7，1.6.7.8，1.6.7.9，1.6.7.10，1.6.8.1，1.6.8.2，1.6.8.3，1.6.8.4，1.6.8.5，1.6.8.6，1.6.8.7，1.6.8.8，1.6.8.9，1.6.8.10，1.6.9.1，1.6.9.2，1.6.9.3，1.6.9.4，1.6.9.5，1.6.9.6，1.6.9.7，1.6.9.8，1.6.9.9，1.6.9.10，1.6.10.1，1.6.10.2，1.6.10.3，1.6.10.4，1.6.10.5，1.6.10.6，1.6.10.7，1.6.10.8，1.6.10.9，1.6.10.10，1.7.1.1，1.7.1.2，1.7.1.3，1.7.1.4，1.7.1.5，1.7.1.6，1.7.1.7，1.7.1.8，1.7.1.9，1.7.1.10，1.7.2.1，1.7.2.2，1.7.2.3，1.7.2.4，1.7.2.5，1.7.2.6，1.7.2.7，1.7.2.8，1.7.2.9，1.7.2.10，1.7.3.1，1.7.3.2，1.7.3.3，1.7.3.4，1.7.3.5，1.7.3.6，1.7.3.7，1.7.3.8，1.7.3.9，1.7.3.10，1.7.4.1，1.7.4.2，1.7.4.3，1.7.4.4，1.7.4.5，1.7.4.6，1.7.4.7，1.7.4.8，1.7.4.9，1.7.4.10，1.7.5.1，1.7.5.2，1.7.5.3，1.7.5.4，1.7.5.5，1.7.5.6，1.7.5.7，1.7.5.8，1.7.5.9，1.7.5.10，1.7.6.1，1.7.6.2，1.7.6.3，1.7.6.4，1.7.6.5，1.7.6.6，1.7.6.7，1.7.6.8，1.7.6.9，1.7.6.10，1.7.7.1，1.7.7.2，1.7.7.3，1.7.7.4，1.7.7.5，1.7.7.6，1.7.7.7，1.7.7.8，1.7.7.9，1.7.7.10，1.7.8.1，1.7.8.2，1.7.8.3，1.7.8.4，1.7.8.5，1.7.8.6，1.7.8.7，1.7.8.8，1.7.8.9，1.7.8.10，1.7.9.1，1.7.9.2，1.7.9.3，1.7.9.4，1.7.9.5，1.7.9.6，1.7.9.7，1.7.9.8，1.7.9.9，1.7.9.10，1.7.10.1，1.7.10.2，1.7.10.3，1.7.10.4，1.7.10.5，1.7.10.6，1.7.10.7，1.7.10.8，1.7.10.9，1.7.10.10，1.8.1.1，1.8.1.2，1.8.1.3，1.8.1.4，1.8.1.5，1.8.1.6，1.8.1.7，1.8.1.8，1.8.1.9，1.8.1.10，1.8.2.1，1.8.2.2，1.8.2.3，1.8.2.4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1，10.8.1.2，10.8.1.3，10.8.1.4，10.8.1.5，10.8.1.6，10.8.1.7，10.8.1.8，10.8.1.9，10.8.1.10，10.8.2.1，10.8.2.2，10.8.2.3，10.8.2.4，10.8.2.5，10.8.2.6，10.8.2.7，10.8.2.8，10.8.2.9，10.8.2.10，10.8.3.1，10.8.3.2，10.8.3.3，10.8.3.4，10.8.3.5，10.8.3.6，10.8.3.7，10.8.3.8，10.8.3.9，10.8.3.10，10.8.4.1，10.8.4.2，10.8.4.3，10.8.4.4，10.8.4.5，10.8.4.6，10.8.4.7，10.8.4.8，10.8.4.9，10.8.4.10，10.8.5.1，10.8.5.2，10.8.5..3，10.8.5.4，10.8.5.5，10.8.5.6，10.8.5.7，10.8.5.8，10.8.5.9，10.8.5.10，10.8.6.1，10.8.6.2，10.8.6.3，10.8.6.4，10.8.6.5，10.8.6.6，10.8.6.7，10.8.6.8，10.8.6.9，10.8.6.10，10.8.7.1，10.8.7.2，10.8.7.3，10.8.7.4，10.8.7.5，10.8.7.6，10.8.7.7，10.8.7.8，10.8.7.9，10.8.7.10，10.8.8.1，10.8.8.2，10.8.8.3，10.8.8.4，10.8.8.5，10.8.8.6，10.8.8.7，10.8.8.8，10.8.8.9，10.8.8.10，10.8.9.1，10.8.9.2，10.8.9.3，10.8.9.4，10.8.9.5，10.8.9.6，10.8.9.7，10.8.9.8，10.8.9.9，10.8.9.10，10.8.10.1，10.8.10.2，10.8.10.3，10.8.10.4，10.8.10.5，10.8.10.6，10.8.10.7，10.8.10.8，10.8.10.9，10.8.10.10，10.9.1.1，10.9.1.2，10.9.1.3，10.9.1.4，10.9.1.5，10.9.1.6，10.9.1.7，10.9.1.8，10.9.1.9，10.9.1.10，10.9.2.1，10.9.2.2，10.9.2.3，10.9.2.4，10.9.2.5，10.9.2.6，10.9.2.7，10.9.2.8，10.9.2.9，10.9.2.10，10.9.3.1，10.9.3.2，10.9.3.3，10.9.3.4，10.9.3.5，10.9.3.6，10.9.3.7，10.9.3.8，10.9.3.9，10.9.3.10，10.9.4.1，10.9.4.2，10.9.4.3，10.9.4.4，10.9.4.5，10.9.4.6，10.9.4.7，10.9.4.8，10.9.4.9，10.9.4.10，10.9.5.1，10.9.5.2，10.9.5.3，10.9.5.4，10.9.5.5，10.9.5.6，10.9.5.7，10.9.5.8，10.9.5.9，10.9.5.10，10.9.6.1，10.9.6.2，10.9.6.3，10.9.6.4，10.9.6.5，10.9.6.6，10.9.6.7，10.9.6.8，10.9.6.9，10.9.6.10，10.9.7.1，10.9.7.2，10.9.7.3，10.9.7.4，10.9.7.5，10.9.7.6，10.9.7.7，10.9.7.8，10.9.7.9，10.9.7.10，10.9.8.1，10.9.8.2，10.9.8.3，10.9.8.4，10.9.8.5，10.9.8.6，10.9.8.7，10.9.8.8，10.9.8.9，10.9.8.10，10.9.9.1，10.9.9.2，10.9.9.3，10.9.9.4，10.9.9.5，10.9.9.6，10.9.9.7，10.9.9.8，10.9.9.9，10.9.9.10，10.9.10.1，10.9.10.2，10.9.10.3，10.9.10.4，10.9.10.5，10.9.10.6，10.9.10.7，10.9.10.8，10.9.10.9，10.9.10.10，10.10.1.1，10.10.1.2，10.10.1.3，10.10.1.4，10.10.1.5，10.10.1.6，10.10.1.7，10.10.1.8，10.10.1.9，10.10.1.10，10.10.2.1，10.10.2.2，10.10.2.3，10.10.2.4，10.10.2.5，10.10.2.6，10.10.2.7，10.10.2.8，10.10.2.9，10.10.2.10，10.10.3.1，10.10.3.2，10.10.3.3，10.10.3.4，10.10.3.5，10.10.3.6，10.10.3.7，10.10.3.8，10.10.3.9，10.10.3.10，10.10.4.1，10.10.4.2，10.10.4.3，10.10.4.4，10.10.4.5，10.10.4.6，10.10.4.7，10.10.4.8，10.10.4.9，10.10.4.10，10.10.5.1，10.10.5.2，10.10.5.3，10.10.5.4，10.10.5.5，10.10.5.6，10.10.5.7，10.10.5.8，10.10.5.9，10.10.5.10，10.10.6.1，10.10.6.2，10.10.6.3，10.10.6.4，10.10.6.5，10.10.6.6，10.10.6.7，10.10.6.8，10.10.6.9，10.10.6.10，10.10.7.1，10.10.7.2，10.10.7.3，10.10.7.4，10.10.7.5，10.10.7.6，10.10.7.7，10.10.7.8，10.10.7.9，10.10.7.10，10.10.8.1，10.10.8.2，10.10.8.3，10.10.8.4，10.10.8.5，10.10.8.6，10.10.8.7，10.10.8.8，10.10.8.9，10.10.8.10，10.10.9.1，10.10.9.2，10.10.9.3，10.10.9.4，10.10.9.5，10.10.9.6，10.10.9.7，10.10.9.8，10.10.9.9，10.10.9.10，10.10.10.1，10.10.10.2，10.10.10.3，10.10.10.4，10.10.10.5，10.10.10.6，10.10.10.7，10.10.10.8，10.10.10.9，10.10.10.10其它例舉的式1所示化合物包括如下所述的組。
第2組第2組化合物如表B中所命名，即由表A中定義的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它們鍵合在如式5所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6位雙鍵不存在且5位的氫為α構型以外。 所以，命名為1.2.1.1的第2組化合物具有結構 第2組，化合物1.2.1.1第3組第2組化合物如表B中所命名，即由表A中定義的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它們鍵合在如式6所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6位雙鍵不存在且5位的氫為β構型以外 所以，命名為1.2.1.1的第3組化合物具有結構 第3組，化合物1.2.1.1.
第4組第4組化合物如表B中所命名，即由表A中定義的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它們鍵合在如式7所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了Q3是-CH2OH以外 所以，命名為1.2.1.1的第4組化合物具有結構 第4組，化合物1.2.1.1.
第5組第5組化合物如表B中所命名，即由R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它們鍵合在如式8所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6雙鍵不存在、5位氫以α構型存在且Q3是-CH2OH以外 所以，命名為1.2.1.1的第5組化合物具有結構 第5組，化合物1.2.1.1.
第6組第6組化合物如組1-5所命名，除了式4-8的Q6是用-CH2OH代替了甲基。在6組中，6組化合物存在5個亞組。第一亞組即亞組6-1具有相同於第1組化合物中所定義的帶有取代基的甾核，而第二亞組即亞組6-2具有如同2組化合物定義的帶有取代基的甾核。亞組6-3至亞組6-5分別具有如同第3組至第5組定義的帶有取代基的甾核。所以，例如命名為1.2.1.1的亞組6-1化合物具有結構 並且命名為1.2.1.1的亞組6-2化合物具有結構 第7組第7組化合物如同第1-5組進行命名，除了式4-8中的Y部分是以β構型代替了α構型以外。第7組含有5個亞組，其中的化合物命名基本上如同第6組的化合物所述，除了Y基團為β構型以外。
第8組第8組化合物如同第1-5組進行命名，除了式4-8中的X部分是以α構型代替了β構型以外。第8組含有5個亞組，其中的化合物命名基本上如同第6組的化合物所述，除了X基團為α構型以外。
第9組第9組化合物如同第1-5組進行命名，除了式4-8中的R2部分是以α構型代替了β構型以外。第9組含有5個亞組，其中的化合物命名基本上如同第6組的化合物所述，除了R2基團為α構型以外。
第10組第10組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH32-S-C(O)-CH2-C6H53-O-S(O)-O-CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H55-O-S(O)(O)-O-CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H57-O-C(O)-NH-CH38-O-C(O)-NH-C6H59-O-C(S)-CH310-O-C(S)-CH2-C6H5第10組含有25個亞組的化合物。首先，亞組10-1具有如第1組定義的帶有取代基的相同甾核，除了用上述R2的部分或基團代替了表A中的那些以外。命名為1.2.1.1的亞組10-1的化合物具有結構 命名為1.2.1.1的亞組10-2的化合物具有結構 命名為1.2.1.1的亞組10-6-1的化合物具有結構 命名為1.2.1.1的亞組10-6-2的化合物具有結構 第11組第11組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH32-S-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH38-O-C(O)-NH-C6H4OCH99-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH310-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3
第11組包括25個亞組，其中化合物如同第10組化合物進行命名，除了R2由上面給定之外。
第12組第12組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH2-S-C(O)-CH2-C6H4F3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH4-O-S(O)-O-CH2-C6H4F5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4F7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2C(O)OH8-O-C(O)-NH-C6H4F9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH10-O-C(S)-CH2-C6H4F第13組第13組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2OH2-S-C(O)-CH2-C6H4CH33-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH4-O-S(O)-O-CH2-C6H4CH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH6-C-S(O)(O)-O-CH2-C6H4CH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH8-O-C(O)-NH-C6H4CH39-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2OH10-C-C(S)-CH2-C6H4CH3第14組第14組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1- S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR2-S-C(O)-CH2-C6H4ORPR3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR4-O-S(O)-O-CH2-C6H4ORPR5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4ORPR7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR8-O-C(O)-NH-C6H4ORPR9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR10-O-C(S)-CH2-C6H4ORPR第15組第15組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR2-S-C(O)-CH2-C6H3(ORPR)23-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR4-O-S(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)25-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)27-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR8-O-C(O)-NH-C6H3(ORPR)29-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR10-O-C(S)-CH2-C6H3(ORPR)2第16組第16組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-(CH2)0-6-CH32-S-C(O)-CH2-C6H5
3-O-S(O)-O-(CH2)0-6-CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H55-O-s(O)(O)-O-(CH2)0-6-CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H57-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-CH38-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-C6H59-O-C(S)-(CH2)0-6-CH310-O-C(S)-CH2-C6H5第17組第17組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-S-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-S(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H4-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H8-O-C(O)-NH-C6H4OCH39O-C(S)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H10-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3第18組第18組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-O-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-C(O)-(CH2)0-6-CH34-O-C(O)-CH2-C6H4NO25-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H6-O-C(O)-CH2-C6H57-O-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH38-O-C(O)-C6H59-O-C(O)-CH2CH2-S-CH2CH310-O-C(O)-CH2-C6H4F第19組第19組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
第20組第20組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-C(O)-O-CH2-C6H4OCH33-C(O)-O-(CH2)0-6-CH34-C(O)-O-CH2-C6-H4NO25-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50H6-C(O)-O-CH2-C6H57-C(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH38-C(O)-O-C6H59-C(O)-O-CH2CH2-S-CH2CH310-C(O)-O-CH2-C6H4F第21組第21組化合物如同第1-9組進行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-C(O)-O-G122-O-C(O)-G123-C(O)-S-G124-S-C(O)-G125-C(S)-O-G12
6-O-C(S)-G127-O-C(O)-NH-G128-NH-C(O)-O-G129-C(O)-O-CH2-G1210-O-C(O)-CH2-G12所以，命名為1.2.1.1的21-1組化合物具有結構 而命名為1.2.1.1的21-2組化合物具有結構 命名為1.2.1.1的21-3組化合物具有結構 命名為1.2.1.1的21-4組化合物具有結構
命名為1.2.1.1的21-6-1組化合物具有結構 命名為1.2.1.1的21-6-2組化合物具有結構 所以，命名為1.2.1.1的21-6-3組化合物具有結構 第21組中的G12是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子和0、1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇的O、S、N、P或Si原子的有機部分，但如果Si或P存在，則只能存在一個Si或P，其中該有機部分任選選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、芳基、C2-9雜環或這些基團含有1、2、3、4或多個取代基的取代衍生物，其中各個取代基獨立地進行選擇並且選自-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者滷素部分或原子，其中各RPR是-H、獨立選擇的保護基，或兩個RPR合為保護基，A8是C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C1-4烷基-C2-9雜環。G12部分包括-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C6H13、-CH2-C6H5、-C2H4-C6H5、-C3H6-C6H5、-C6H5、-CH2-雜環、-CH2-CH2-雜環和雜環，以及它們被1、2、3或多個獨立選擇的-O-、-S-、-F、-Cl、-Br、-I、-NH-、＝O、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC4H9、-NO2、-NH2、-COOH或-NH-C(O)-的部分所取代。
其它實施方式包括將任一式4化合物或在上述任一組中命名的式4化合物類用於任何本發明所述治療或其它用途中。這包括將任一命名的式4或該類化合物應用於這些用途，其中(i)R2是α構型，(ii)Q4是-CH(滷素)-，(iii)X是α構型且17位存在的-H為β構型，(iv)Y為β構型且16位的-H為α構型，或(v)R1A為α構型且7位-H為β構型。
實施方式包括式1所示化合物(例如式4化合物)，其中R4是被任選取代的C1-8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基、任選取代的C2-8炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環、任選取代的C1-8烷基-芳基、任選取代的C1-8烷基-雜環或任選取代的-CH2-C1-8有機部分(其中有機部分如對酯的定義所述)，其中任何上述基團獨立地被1、2、3、4、5、6或多個-O-、-S-、-NH-、-NH-C(O)-(即-NH-C(O)-或-C(O)-NH-)、＝O、＝NOH、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH或-NH2取代。此R4部分不包括-CH2-C1-6任選取代的烷基、-CH2-C2-6任選取代的鏈烯基、-CH2-C1-6任選取代的芳基和-CH2-C2-9任選取代的雜環。
增高血漿濃度的化合物本發明的一個方面包括施用有效量的血漿濃度增高化合物(例如式2A或2B的化合物)和式1的化合物用於預防或治療個體中的一種或多種披膜病毒感染(包括黃病毒、甲病毒、瘟病毒或風疹病毒)。除了式2A或2B的化合物，血漿濃度增高化合物包括甲基補骨酯甲素A、香蜂草苷(異櫻花亭-7-芸香糖苷或neoponcirin)、黃馬諾苷(異闊葉合歡素-7-葡糖苷)、黃烷酮吖嗪、黃烷酮二乙醯基腙、黃烷酮腙、水飛薊素(其具有以下結構) 水飛薊亭(其具有以下結構) 異水飛薊素(其具有以下結構) 矽雄素(silandrin)(其具有以下結構) 和具有結構(E)的化合物 總之，這些化合物和式2A和2B的化合物被稱作「增高血漿濃度的化合物」。
式2A和2B的化合物包括多種天然和合成的黃酮類化合物，包括某些黃酮、黃烷及其異構類似物。發現在含有式1所示化合物的組合物中式2A或2B化合物的存在可提高含有式1所示化合物的製劑的系統性生物利用度。式2A或2B化合物如柚皮苷或柚皮素可以提高式1所示化合物的血漿濃度。式2A或2B化合物不一定要存在於含有式1所示化合物的製劑中。式2A和2B也可以在式1所示化合物給藥之前或之後約1-4小時時給藥，優選在式1所示化合物給藥之前約1-4小時時給藥。在這些實施方式中，可施用含有式1所示化合物和式2A或2B化合物的口服或非腸道製劑。
增高血漿濃度的化合物包括式50-65的化合物 其中6位的R8獨立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有結構(B)的基團；8位的R8獨立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或式50-65化合物的殘基(在其中一個氫原子被脫除以形成式50-65化合物自由基)；R8A獨立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有結構(C)的基團；其餘的R8獨立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2；且R10是(i)-OH或-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮苷、芹菜糖苷(apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖苷、或這些部分中任一個的立體異構體、水合物、類似物、衍生物或代謝產物，它們中任一個在一個或多個氫原子上獨立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸取代；或(ii)R10是甲基補骨酯甲素A、香蜂草苷、黃馬諾苷、黃烷酮吖嗪、黃烷酮二乙醯基腙、黃烷酮腙、水飛薊素，水飛薊亭、異水飛薊素、矽雄素(silandrin)、結構(E)的部分或這些部分中任何一個的立體異構體、水合物、類似物、衍生物或代謝產物。
其它治療實施方式按照本發明的另一優選方面，提供一種治療一種或多種上述病症如披膜病毒感染的方法，包括施用聯合療法，其中含有一種或多種本發明的化合物與一種或多種巨噬細胞刺激因子(和任選進一步聯合給予一種或多種增高血漿濃度的化合物)同時或順序給藥。巨噬細胞刺激因子對於所屬領域技術人員是熟知的，譬如包括GM-CSF(參見如Callard等人，《細胞因子實用手冊》(The Cytokine FactsBook)，Academic Press，1994，139頁，其在此引入作為參考)和白介素-4(由Immunex作為「Leukine」出售和由Schering Plough作為「Prokine」出售)。
在本發明的另一優選方面，本發明的化合物與一種或多種氧化劑(任選進一步與增高血漿濃度的化合物和/或巨噬細胞刺激因子)聯合給藥，或可以對患者供氧以增加血漿中的氧化甾類化合物。
此外，本發明進一步涉及用於治療C型肝炎和/或庚型肝炎患者的聯合療法，包括給該患者同時或順序施用一種或多種本發明的化合物以及病毒唑和/或α幹擾素，並任選進一步聯合一種或多種增高血漿濃度的化合物、一種或多種巨噬細胞刺激因子、一種或多種氧化劑，和/或供氧。而且，本發明進一步涉及本段落中所述的聯合療法，該聯合療法可用於治療患有或易患任何類型披膜病毒感染的患者。
本發明也涉及本發明所述化合物的組合在製備用於治療披膜病毒或黃病毒(特別是HCV)的藥物中的應用。
本發明公開的聯合療法的任何成分可以同時(在組合製劑中)、基本上同時(例如，各組分的給藥間隔數分鐘或數小時)給藥，或可以順序給藥，例如相隔若干天，或相隔超過一周。譬如，本發明的化合物可以和增高血漿濃度的化合物(和/或巨噬細胞刺激因子)一起給藥，或基本上同時給藥，如各個化合物相隔數分鐘或數小時給藥，或可以順序給藥，如相隔若干天，或相隔超過一周給藥(任選同時或順序與氧化劑或氧氣換氣聯合給藥)。所有這些聯合給藥療法的變化方式均屬於本發明的範圍內。
本發明也涉及含有本發明所述任何組合的藥物製劑。
本發明還涉及本發明的化合物在製備用於本發明所述治療(如治療披膜病毒感染如HCV)的藥物中的應用。
本發明也涉及施用本發明的化合物(任選採用一種或多種組合化合物)以對患者進行預防性治療，以預防例如披膜病毒感染。
工業製品本發明也提供工業製品，其中包括諸如包裝材料、至少一個單位劑量的本發明化合物(任選與一個或多個單位劑量的可在聯合療法給藥的化合物)和指導化合物可用於本發明方法的標籤或包裝說明書。
在一個實施方式中，工業製品包括包裝材料、至少一個單位劑量的17-酮甾類化合物(式1所示化合物)和指導可在本發明所述方法中使用17-酮甾類化合物(式1所示化合物)的標籤或包裝說明書。包裝材料可以由一種或多種葡糖已知原料製成，例如由泡沫、薄紙板、纖維板、聚苯乙烯和聚丙烯製成，並且其大小適合裝含帶有包裝材料的所述化合物。並且標籤或包裝說明書可以是固定在包裝材料上的標識或標籤、印刷在包裝材料上的標籤或插在包裝材料中的標籤。標籤指示了可在本發明所述療法中使用17-酮甾類化合物，譬如與增高血漿濃度的化合物、巨噬細胞刺激因子、病毒唑和/或α-幹擾素聯合使用。該標籤也可以指示出所述化合物已經得到官方機構(譬如美國食品和藥品管理局)批准按照本發明所述方法用於醫學或獸醫學應用。該標籤也可以標明適合給藥的途徑、給藥方案等。如果需要，製品可以含有其它成分，如至少一個單位劑量的增高血漿濃度的化合物、巨噬細胞刺激因子、病毒唑和/或α-幹擾素。
給藥的方法和製劑式1、2A或2B化合物對於特定患者的劑量應根據所致因素如患者總的健康狀況、給藥方法、途徑和劑量以及副作用的嚴重程度(如果存在)而變化。臨床醫師利用該領域已知的參數可以決定適用的劑量。通常，以略小於最佳劑量的劑量開始給藥，此後通過小的增量增加劑量直至獲得所需或最佳的效果。本發明的化合物的劑量適當地根據患有病症個體情況、個體的年齡和性別等來考慮。至於治療時程，由有經驗的臨床醫師選擇適合的治療時程來監測患者，以便判斷何時抑制作用提供治療功效，並且判斷是否需要增加劑量、減少劑量、中斷治療、繼續治療或改變治療。
任何特定化合物的治療有效劑量隨化合物和患者的不同而改變。作為一般性建議，約0.1至約500mg/kg的劑量範圍具有治療功效。典型地，可採用約0.5mg/kg至約500mg/kg範圍內的劑量。式1所示化合物的日劑量通常為約10至約750mg，更常為約20至約400mg，該劑量可以作為單次劑量或兩個或多個亞劑量給藥。上述劑量或亞劑量可以通過一種或多種給藥途徑施用到一個或多個位點。治療的持續時間通常是每天給藥1次並持續足以使患者無症狀或症狀明顯減輕的時間。根據患者個體中感染的嚴重程度，治療時間可持續若干天、若干周或更長的時間。
對於治療的頻率和持續時間，已熟知這屬於普通醫師的技術範圍，他們應觀察患者的病症並且作出有關中斷、終止和繼續治療的決定。
本發明所用的劑量根據患有病症的個體情況、個體的年齡和性別等來適當地考慮。此外，已熟知這屬於所屬領域普通技術人員的技術範圍，他們基於上述和其它因素決定適當的劑量。
按照本發明的方法，本發明的化合物可以經口服、肌肉內(IM)、靜脈內(IV)或皮下(SC)給藥，尤其優選靜脈內給藥。雖然可採用其他給藥途徑，但業已發現靜脈內給藥可提供令人驚奇地有效性。對於口服給藥，應用增高血漿濃度的化合物可能是非常重要的。另外，式1所示化合物或鹽也可以作為脂質體混懸液經靜脈內或肌肉內給藥。給藥也可以採取環糊精製劑(經口服、SC、IV或IM給藥)。因此本發明的化合物及其可藥用或生理可接受鹽可通過任何適合待治病症的途徑給藥，包括經口腔、直腸、鼻、局部(包括經眼、頰或舌下)、陰道、腸道外(包括皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、真皮內、鞘內、硬膜內和硬膜外)給藥和通過氣溶膠經肺給藥。通常，本發明的化合物經腸道外給藥、口服或局部給藥。如果實施方式經口服的生物利用度不足夠，則可通過其他上述途徑給藥。
實施方式包括含有脂質體或液體複合物的製劑，脂質體或液體複合物中含有式1所示化合物。這些製劑是通過已知方法製備，例如美國專利4427649、5043165、5714163、5744158、5783211、5795589、5795987、5798348、5811118、5820848、5834016和5882678，它們在此引入作為參考。脂質體可以任選含有附加治療劑或其他試劑，例如式2A或2B的化合物。可通過標準途徑如口服、氣溶膠或腸道外途徑(如SC，IV，IM)將脂質體運送到個體體內。
在最常見的情況中，適用於本發明的藥物組合物在任何可藥用載體中含有式1所示化合物或其可藥用鹽。如果需要溶液，則選擇水作為水溶性化合物或鹽的載體。在其他實施方式中，有機載體如甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、DMSO、DMSO2、植物油、礦物油、苯甲酸苄酯或其混合物也適用。通常，在任何情況中，應以適當方式將溶液滅菌，優選經0.22微米濾膜過濾。適用於本發明實踐的組合物可以以瓶、安瓿等形式提供。
在一些實施方式中，存在於組合物中或適用於本發明公開方法的式1所示化合物完全溶解在非水賦形劑中。然而，在某些實施方式中，例如在過渡組合物或某些製劑中，式1所示化合物部分溶解而其餘部分以固體存在，其可以是混懸液或膠體。在有關實施方式中，式1所示化合物不完全溶解並且作為混懸液或凝膠存在。
除了式1所示化合物或其鹽以外，藥物組合物還可以含有其他添加劑，例如pH調節添加劑，特別是如酸、鹼或緩衝劑的試劑，緩衝劑包括乳酸鈉、乙酸鈉和葡萄糖酸鈉。另外，所述組合物可以含有微生物防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸苄酯。如果採用多次用瓶，藥物組合物應另外含有微生物防腐劑。顯然，可利用該領域的已知技術將所述製劑冷凍乾燥。
所述製劑包括那些適用於上述給藥途徑的製劑。製劑可以方便地以單位劑型提供並且使用製藥領域熟知的方法來製備。技術、賦形劑和製劑通常可參見Remington氏藥物科學(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1985，第17版；Nema等人，《PDA藥物科學技術雜誌》(PDA J.Pharm.Sci.Tech.)1997 51166-171，兩者在此引入作為參考。製備本發明製劑的方法包括將式1所示化合物與一種或多種賦形劑或載體結合的步驟。通常，通過均勻和緊密地將式1所示化合物與液體賦形劑或細碎的固體賦形劑或這兩者結合，隨後如果適宜將產物成形，可製得所述製劑。
適於口服的本發明製劑可以作為離散單元存在，如膠囊、扁形膠囊劑或片劑，它們各自含有預定量的式1或者式2A或2B化合物；作為粉劑或顆粒劑；作為含水液體或非水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。式1或式2A或2B化合物也可以作為藥丸、幹藥糖劑或糊劑存在。
片劑可以通過壓縮或模製任選與一種或多種賦形劑一起成形。通過在適當設備中壓縮自由流動形式如粉末或顆粒的式1或者式2A或2B化合物可以製備壓縮片劑，其中任選混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑。模製片劑可以通過在適當設備中模製以惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物來製得。片劑可以任選被包衣或刻線，並且可以進行配製以提供緩釋或控釋的式1或式2A或2B化合物。
本發明乳劑的油相可以由已知組分通過已知方式構成。雖然該相可以僅含有乳化劑，但期望它含有至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油兩者的混合物。優選地，親水性乳化劑與親脂性乳化劑一起含在其中，親脂性乳化劑充當穩定劑。也優選含有油和脂肪。同時，含有或不含有穩定劑的乳化劑配製出乳化蠟，該蠟與油和脂肪一起配製為乳化軟膏基質，該基質形成霜劑的油性分散相。適用於含有式1或者式2A或2B化合物的製劑中的乳化劑和乳化穩定劑包括吐溫_60、Span_80、鯨蠟基硬脂基醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉。
適合頰部給藥的製劑包括在矯味基質中含有式1或者式2A或2B化合物的錠劑，所述基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；在惰性基質(如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)中含有式1或者式2A或2B化合物的錠劑。
直腸給藥的製劑可以作為具有適當基質的栓劑存在，所述基質含有例如可可脂或水楊酸鹽。
適合肺內或經鼻給藥的製劑具有例如0.01-200微米(包括在0.01-500微米範圍內增量為0.1微米的粒度，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、5、30微米，35微米等)的粒度，其可經鼻道吸入給藥或經口腔吸入給藥，以達到不同支氣管或肺泡囊。適合氣溶膠或乾燥粉末給藥的製劑可以按照常規方法製備並且可以與其他治療劑(如在此用於治療或預防披膜病毒、黃病毒或逆轉錄病毒其他感染的化合物)一起給藥。利用計量的劑量吸入器很容易進行吸入療法。
適合陰道給藥的製劑可以作為陰道藥栓、棉塞、霜劑、凝膠、泡沫或噴霧劑存在，這些製劑除了含有式1所示化合物以外還含有該領域已知的適當載體或賦形劑。
適合腸道外給藥的製劑應滅菌，並且包括含水或非水注射液，其中可含有抗氧劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與接受者的血液等滲的溶質；含水和非水滅菌混懸液，其中可以包括助懸劑和增稠劑。製劑可以存在於單位劑量或多次劑量的容器中，例如密封的安瓿和帶有彈性塞子的瓶，並且可以保藏在凍幹(冷凍乾燥)條件下，這僅需要在臨使用之前即時加入滅菌液體載體，如注射用水。即席注射液和混懸液可以由上述滅菌粉末、顆粒和片劑來配製。單位劑量的製劑通常含有如上所述日劑量或單位每日亞劑量或其適當部分的式1或者式2A或2B化合物。
在某些實施方式中，式1所示化合物是在間歇基礎上給藥。在這些實施方式中，式1所示化合物以例如含有約5-500mg式1所示化合物(通常約25-400mg或約50-350mg)的劑量施用給個體至少一天，此後在至少一天(至少24小時)中不給藥，任選在此後給予日劑量如約50-500mg。間歇式給藥法可以包括基於1周的日程表進行給藥(每周給藥1、2、3或4次)，例如在周一、三和五給藥或在周二、四或六給藥，持續約1、2、3、4、6、8或更多周，此後約2、3、4、5、30、45、60、90或更多天的時期內不給藥，任選在此後再次在周一、三和五給藥1、2、3、4、6、8或更多周。以周計的給藥法可以包括給個體每周施用1、2、3、4或5次式1所示化合物並持續1、2、3、4或更多周。在相關實施方式中，給藥可以是給個體每天給藥並持續2、3、4、5、6、7或更多天，此後在約1、2、3、4、5、7、14、30、45、60、90或更多天的時間內不給藥，進而進行另一時期的每日給藥。這些實施方式可以進一步包括用式2A或2B化合物進行的治療或本發明所述的另一治療。
對於不曾指出的範圍，所屬領域普通技術人員將可以理解，在此描述和舉例的多種具體實施方式
中的任意一種方式可以進一步地改進以包括本發明在其他實施例中公開的特徵。
治療應用對於治療應用，在此公開的組合物通常含有一種或多種式1所示化合物，並且在此公開的方法採用這些組合物，其中含有一種、兩種或多種此類化合物，通常為一種化合物。雖然本發明的化合物可以作為純化合物給藥，但優選它們以藥物製劑形式提供。本發明的製劑含有至少一種式1的化合物和一種或多種可接受載體或賦形劑，並任選含有其他治療劑，如式2A或2B化合物、αIFN、病毒唑、巨噬細胞刺激因子和/或氧化劑。一種或多種載體或賦形劑須是「可接受」的，也就是與製劑的其他組分相容並且對患者無害。
本發明的化合物可有效治療或預防人或動物中的一種或多種黃病毒或披膜病毒感染。可以用式1所示化合物治療的披膜病毒和黃病毒感染包括HCV、加利福尼亞腦炎病毒、聖路易型腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、東部馬腦炎病毒、科羅拉多蜱傳熱病毒、拉克羅斯腦炎病毒、日本腦炎病毒、黃熱病病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、澳洲墨萊溪谷腦炎病毒蜱傳性腦炎病毒、甲型GB病毒、乙型GB病毒、丙型GB病毒、登革熱病毒1、登革熱病毒2、登革熱病毒3、登革病毒熱4、塞姆利基森林病毒和新培斯病毒。所述風疹病毒包括人風疹病毒。瘟病毒包括黏膜病病毒，如牛病毒性腹瀉病毒、狗霍亂病毒和綿羊邊緣病(border disease)病毒。式1所示化合物也可有效治療庚型肝炎病毒。
除了預防或治療披膜病毒感染以外，一些式1所示化合物可以用來治療被披膜病毒和另一種病毒(例如逆轉錄病毒或第二種披膜病毒)協同感染的個體。逆轉錄病毒如人免疫缺損病毒(如HIV2或HIV2)、猿免疫缺損病毒、重組人-猿免疫缺損病毒(SHIV)、貓免疫缺損病毒或者貓或鼠白血病或肉瘤病毒可以用式1所示化合物治療。肝炎病毒的協同感染可以用本發明的化合物治療，如HCV和HIV的協同感染。在這些實施方式中，個體通常已被檢驗(i)是否存在一種或多種披膜病毒感染(HCV等)和(ii)第二病毒感染是否存在(如人I型單純皰疹病毒、人II型單純皰疹病毒、或逆轉錄病毒如HIV1、HIV2等)。
在其他實施方式中，式1所示化合物的給藥方案將包括應用相對高的誘導劑量，如約150-750mg/天，或約基於間歇式給藥日程表(如本發明所述日程表)採用150-750mg/天，此後採用較低的維持劑量，如約50-250mg/天，或基於間歇式給藥日程表採用約50-250mg/天。這些實施方式可以進一步包括用式2A或2B化合物進行的治療或本發明所述另一種療法。
腸道外製劑可以含有環糊精，例如α-環糊精、β-環糊精(如β-羥丙基環糊精)或γ-環糊精，它們一般是作為含水製劑使用，其中任選含有一種或多種緩衝劑、提供溶液等滲性的鹽(NaCl等)、抑菌劑或所屬領域熟知的其它賦形劑以及式1所示化合物，式1所示化合物的濃度為例如約5-25mg/ml，通常約10-20mg/ml。含有式1所示化合物和一種或多種賦形劑的腸道外製劑可以稀釋到如滅菌鹽水中並注入個體。腸道外製劑通常是經如靜脈內、局部或口服給藥至個體如人。對於非水製劑，可採用一種或多種溶劑，如丙二醇、PEG(如PEG 300或PEG400)、乙醇和苯甲酸苄酯。典型的含水和非水製劑將含有約5至約400mg/ml的式1所示化合物，通常約10-約200mg/ml。這樣的腸道外製劑可以經口服或者肌肉內、靜脈內或皮下注射來輸送。
在含有式1所示化合物(任選和一種或多種賦形劑)的組合物的製備中，可以在式1所示化合物與一種或多種賦形劑接觸之前或之後任選研磨該化合物或將化合物制粒，以便獲得所需粒度。譬如，可以研磨式1所示化合物如16α-溴代表雄酮，獲得約0.5-25μM或約1-10μM的平均粒度(或直徑)(例如約2.5或10μM平均粒度或直徑)，隨後將研磨的式1所示化合物與液體或固體賦形劑接觸。研磨的式1所示化合物有效地使式1所示化合物易於溶解或懸浮在一種或多種液體賦形劑(如PEG(如PEG300)、丙二醇或苯甲酸苄酯)，或當研磨的化合物與一種或多種固體賦形劑(如填充劑、粘合劑或潤滑劑)接觸時促進藥物的均勻分布。
本發明公開的組合物和製劑可有效治療或緩解一種或多種與所述疾病或感染有關的症狀。這些組合物和製劑也適用於治療或緩解一種或多種與逆轉錄病毒感染(如人的HIV1或HIV2感染或者人的瘧疾)有關的症狀。本發明所述的術語如「緩解一種或多種與......有關的症狀」是指，所述化合物或製劑可以有效減少傳染物的複製或減少個體中存在的傳染物的數量，或緩解與所述疾病或感染有關或由其引起的症狀(例如退熱、縮短疼痛時間、減輕疼痛水平、或明顯降低或消除腹瀉或疲勞)。
除了上述特別提及的組分以外，本發明的製劑包括該領域常用於此類製劑中的其他試劑，例如適合口服給藥的那些可以包括矯味劑或著色劑。
本發明進一步提供獸醫用組合物，其中含有至少一種式1或者式2A或2B化合物以及獸用載體。另外，式1所示化合物可以存在於動物的飼料或水中。獸醫用賦形劑可以包括通常不適用於人類的化合物，例如少量氯仿。
獸用載體是符合對貓、狗、馬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子或其他動物給藥目的材料，並且可以是固體、液體或氣體物質，它們在獸用領域中呈惰性或可接受，並且與式1或者式2A或2B化合物相容。這些獸用組合物可以經口服、腸道外給藥或通過任何其他所需途徑給藥，如通過本發明所述途徑給藥。
在例舉的實施方式中，被HCV感染的人體患者被給予含水等滲α-環糊精或β-環糊精(如β-羥丙基環糊精)製劑，該製劑含有約5-30mg/ml的脫氫表雄酮或16α-溴代表雄酮，如約10-20mg/ml。該製劑以一日一次或一日兩次經靜脈內給藥。對患者的給藥是1-10mg/kg/天共計4-10天，隨後5-30天不給藥，此後再次給藥環糊精製劑共計4-10天。該給藥方案可以重複1、2或多次。在治療期間監測HCV感染的臨床標誌，例如血液或血漿中的病毒核酸、血液或血漿中肝酶水平(轉氨酶)。對於這些患者，可任選按照患者醫師的推薦和該患者得到的批准開始或繼續標準抗HCB治療(如幹擾素和/或病毒唑)。在一些這樣的實施方式中，式1所示化合物作為口服或腸道外給藥組合物或製劑中的成分連續每天給藥，例如本身是新化合物的式1所示化合物。也可任選將脫氫表雄酮或16α-溴代表雄酮全身性給藥，其中可利用例如實施例1的製劑每隔一天給藥1-5/mg/kg/天共計1-4個月，或利用一種口服製劑每隔一天給藥約5-40mg/kg/天共計1-4個月。
式1所示化合物的實施方式可包括或不包括式1所示化合物的任何子集，條件是保留至少一種化合物。譬如，通常有效且常常包括的式1所示化合物的一個子集例如是含有16α-溴代表雄酮的含水或非水製劑。任選排除在任何本發明實施方式或權利要求中的式1所示化合物或其應用之外的子集化合物或化合物應用包括諸如在一個或多個現有技術參考文獻或出版物中業已公開的一種或多種化合物(或其應用)，其公開程度致使化合物或用途式權利要求或實施方式在新穎性、顯而易見性和/或創造性上失去專利性。式1所示化合物的另一個子集不包括一種或多種具有皮質類固醇活性的式1所示化合物，例如一種或多種式1所示化合物，其中3位為＝O，4-5位為雙鍵，一個羥基(-OH)鍵合在11位上，-C(O)-CH2OH和-H或-C(O)-CH2OH和-OH或＝O鍵合在17位，Q6是-CH3或-CH2OH，Q3是-CH3，其餘位置(R1)為例如-H和0、1或2個羥基。
在其他實施方式中，式1所示化合物可以與寡核苷酸或寡核苷酸類似物連接以便使該寡核苷酸或其類似物轉運到細胞內。通常，式1所示化合物經寡核苷酸5』、3』或2』位的末端羥基與甾核相連。寡核苷酸和寡核苷酸類似物已知和公開在例如美國專利4725677、4973679、4997927、4415732、4458066、5047524、4959463、5212295、5386023、，5489677、5594121、5614622、5624621；和PCT公開WO92/07864、WO96/29337、WO97/14706、WO97/14709、WO97/31009、WO98/04585和WO98/04575，所有這些文獻在此引入作為參考。
合成方法通常，本發明所用的化合物可以以所屬領域技術人員已知並且易於理解的方式合成。因此，無需對合成多數此類化合物所用的方法作詳細解釋。
在R2(3位)上含有硫縮醛部分、硫酸酯、亞硫酸酯、氨基甲酸酯或硫酯部分的式1所示化合物基本上按照現有技術的已知方法製備。顯然將採用適當保護的中間體。參見，例如美國專利5198432；歐洲專利公開EP576915和EP576914；C.Christiana等人《化學會志和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991第22卷，C.Christiana等人，《化學會志和化學通訊雜誌》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991191403-1405；H.N.Abramson等人，《藥物科學雜誌》1977 66602-603；E.J.Corey等人，《美國化學會會志》(J.Am.Chem.Soc.)1996 1188765-8766；A.G.M.Barrett等人，《有機化學雜誌》1989 54227；D.H.R.Barton等人，《英國化學會雜誌-柏爾金學會論文集1》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)1976 192112-2116；D.H.R.Barton等人，《英國化學會雜誌-柏爾金學會論文集1》1975 161574-1585和W.T.Smith等人，堪薩斯州科學院彙刊(Trans.Kentucky Acad.Sci.)1984 4576-77，它們在此全部引入作為參考。
例舉實施方式本發明的方面包括下文例舉的實施方式，其進一步舉例說明本發明及其優選方面或相關主題。
1.一種治療需此治療的患者中的C型肝炎的方法，包括給該患者施用有效量的至少一種選自本發明化合物的化合物。
2.一種如實施方式1所述的方法，進一步包括給該患者施用至少一種增高血漿濃度的化合物。
3.一種如實施方式2所述的方法，其中把至少一種本發明的化合物和至少一種增高血漿濃度的化合物同時給藥。
4.一種如實施方式2所述的方法，其中至少一種本發明的化合物和至少一種增高血漿濃度的化合物被順序給藥。
5.一種如實施方式1-4任一所述的方法，其中進一步包括給該患者施用病毒唑和/或α-幹擾素。
6.一種如實施方式1-5任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用至少一種巨噬細胞刺激因子。
7.一種實施方式1-6任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用一種或多種氧化劑和/或供氧。
8.一種如實施方式1-7任一方式所述的方法，其中該患者為哺乳動物。
9.一種如實施方式8所述的方法，其中該患者為人。
10.一種實施方式1-9任一方式所述的方法，其中給藥是通過注射進行。
11.一種如實施方式1-9任一方式所述的方法，其中給藥是通過輸液進行。
12.一種如實施方式1-9任一方式所述的方法，其中給藥是通過靜脈內注射進行。
13.一種如實施方式2所述的方法，其中所述增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
14.一種降低需此治療的攜帶C型肝炎病毒的患者中至少一種轉氨酶水平的方法，包括給該患者施用有效量的至少一種本發明化合物。
15.一種如實施方式14所述的方法，其中進一步包括給該患者施用至少一種增高血漿濃度的化合物。
16.一種如實施方式14所述的方法，其中至少一種本發明的化合物和至少一種增高血漿濃度的化合物同時給藥。
17.一種如實施方式15所述的方法，其中所述至少一種本發明的化合物和所述至少一種增高血漿濃度的化合物被順序給藥。
18.一種如實施方式14-17所述的方法，進一步包括給該患者施用病毒唑和/或α幹擾素。
19.一種如實施方式14-18任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用至少一種巨噬細胞刺激因子。
20.一種實施方式14-19任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用一種或多種氧化劑和/或氧氣換氣。
21.一種如實施方式14-20任一方式所述的方法，其中該患者為哺乳動物。
22.一種如實施方式21所述的方法，其中該患者為人。
23.一種實施方式14-22任一方式所述的方法，其中給藥是通過注射進行。
24.一種如實施方式14-22任一方式所述的方法，其中給藥是通過輸液進行。
25.一種如實施方式14-22任一方式所述的方法，其中給藥是通過靜脈內注射進行。
26.一種如實施方式15所述的方法，其中所述增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
27.一種治療需此治療的患者中的披膜病毒的方法，包括給予該患者有效量的至少一種本發明化合物。
28.一種如實施方式27所述的方法，其中進一步包括給該患者施用至少一種增高血漿濃度的化合物。
29.一種如實施方式28所述的方法，其中所述至少一種本發明的化合物和所述至少一種增高血漿濃度的化合物同時給藥。
30.一種如實施方式28所述的方法，其中所述至少一種本發明的化合物和所述至少一種增高血漿濃度的化合物被順序給藥。
31.一種如實施方式27-30所述的方法，進一步包括給該患者施用病毒唑和/或α幹擾素。
32.一種如實施方式27-31任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用至少一種巨噬細胞刺激因子。
33.一種實施方式27-32任一方式所述的方法，進一步包括給該患者施用一種或多種氧化劑和/或供氧。
34.一種如實施方式27-33任一方式所述的方法，其中該患者為哺乳動物。
35.一種如實施方式34所述的方法，其中該患者為人。
36.一種實施方式27-35任一方式所述的方法，其中給藥是通過注射進行。
37.一種如實施方式27-35任一方式所述的方法，其中給藥是通過輸液進行。
38.一種如實施方式27-35任一方式所述的方法，其中給藥是通過靜脈內注射進行。
39.一種如實施方式28所述的方法，其中所述增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
40.一種如實施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是甲病毒屬。
41.一種如實施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是黃病毒屬。
42.一種如實施方式41所述的方法，其中所述黃病毒是庚型肝炎病毒。
43.一種如實施方式41所述的方法，其中所述黃病毒是黃熱病病毒。
44.一種如實施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是風疹病毒屬。
45.一種如實施方式44所述的方法，其中所述風疹病毒屬是風疹病毒。
46.一種如實施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是瘟病毒。
47.一種如實施方式46所述的方法，其中所述瘟病毒是牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。
48.任何實施方式1-47的方法，其中所述本發明的化合物是式1所示化合物或其代謝產物。
49.實施方式48的方法，其中式1所示化合物是在化合物組1-21命名的化合物，或本發明公開或命名的任何式1所示化合物(如任何式4化合物)或該類化合物，或其代謝產物。
50.一種組合物，含有16α-溴代表雄酮和2、3、4或5種選自聚乙二醇、脫水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇的賦形劑，其中該組合物含有少於約3％v/v、或少於約1％v/v、或少於約0.5％v/v、或少於約0.1％v/v的水。
51.實施方式50的組合物，其中該組合物含有(i)濃度約為45-55mg/mL的16α-溴代表雄酮，(ii)20-30％v/v聚乙二醇300、聚乙二醇400或者聚乙二醇300和400的混合物，(iii)10-15％v/v脫水乙醇、2.5-7.5％v/v苯甲酸苄酯和(iv)55-60％v/v丙二醇。
52.實施方式51的組合物，其中該組合物含有濃度約為50mg/ml的16α-溴代表雄酮、約25％v/v聚乙二醇300、約12.5％v/v脫水乙醇、約5％v/v苯甲酸苄酯、約57.5％v/v丙二醇和少於約0.5％v/v的水。
53.實施方式50的組合物，其中該組合物含有濃度約為50-105mg/ml的16α-溴代表雄酮、約27-33％w/w苯甲酸苄酯、約27-33％w/w聚乙二醇300、約25-30％w/w丙二醇和約1-3％w/w苄醇。
54.實施方式53的組合物，其中該組合物含有濃度約為100mg/ml(約10％w/w)的16α-溴代表雄酮，約30.4％w/w苯甲酸苄酯，約30.7％w/w聚乙二醇300、約28％w/w丙二醇和約1.9％w/w苄醇。
55.一種由16α-溴代表雄酮和液體賦形劑接觸的這一方法製備的產品，其中該產品含有少於3％w/w的水，條件是液體賦形劑不是氯仿、二甲基亞碸、橄欖油或植物油。
56.實施方式55的產品，其中液體賦形劑是聚乙二醇、脫水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇，其中該產品含有少於約3％v/v、或少於約1％v/v、或少於約0.5％v/v的水。
57.式1所示化合物在製備用於治療在個體中由一種或多種披膜病毒引起的感染的藥物中的應用。
58.實施方式57的應用，其中式1所示化合物是在化合物1-21中命名的化合物或其代謝產物。
59.一種提高治療劑的口服生物利用度的方法，包括給個體施用有效量的式2A或2B化合物。
60.實施方式59的方法，其中所述治療劑是甾類化合物、甾類類似物、抗生素、抗病毒藥物(例如核苷、核苷類似物、核苷酸類似物、蛋白酶抑制劑或聚合酶抑制劑)或抗真菌劑(如兩性黴素B)。
61.實施方式59的方法，其中所述治療劑是式1的化合物。
62.一種方法，包括給患有或易患披膜病毒感染(如HCV)的個體施用有效量的實施方式50-54任一所述的組合物。
63.實施方式62的方法，其中該個體是人並且該人任選被逆轉錄病毒(如HIV1或HIV2)協同感染。
64.一種緩解或減輕個體中與披膜病毒感染有關的一種或多種症狀、或減少披膜病毒在被披膜病毒感染的個體中複製的方法，包括給該個體施用有效量的式1所示化合物。
65.實施方式64的方法，其中式1所示化合物是一種或屬於一類本發明公開的化合物，例如在化合物組1-21中或在最初提交的權利要求書中命名的一種或一類化合物，或式1所示化合物存在於含有一種或多種藥用賦形劑的組合物中，例如任何本發明公開或說明的製劑。
66.一種含有式1所示化合物和至少一種賦形劑和局部麻醉劑的組合物，其中式1所示化合物是一種或屬於一類本發明公開的化合物，例如在化合物組1-21中或在最初提交的權利要求書中命名的一種或一類化合物，其中局部麻醉藥任選選自普魯卡因、苯佐卡因和利多卡因。
67.一種產品，其製備方法是令式1所示化合物如化合物組1-21中命名的任何化合物和第一賦形劑與第二賦形劑接觸，其中該產品任選進一步含有局部麻醉劑，其中該局部麻醉劑任選選自普魯卡因、苯佐卡因和利多卡因。
68.一種產品，其制各方法是令式1所示化合物如化合物組1-21中命名的任何化合物和第一非水液體賦形劑與第二非水液體賦形劑接觸，其中該產品含有少於約3％w/w的水、或少於約0.5％w/w、或少於約0.1％w/w的水，且其中第一或第二非水液體賦形劑任選排除二甲基亞碸、氯仿、二氧六環、植物油和橄欖油的一種或多種，且其中該產品任選進一步含有局部麻醉劑，其中所述局部麻醉劑任選選自普魯卡因、苯佐卡因和利多卡因。
69.一種方法，包括向患有上述感染或疾病如HCV的個體施用有效量的實施方式66的組合物或實施方式67或68的產品，由此消除、減輕、治療、改善或緩解所述感染或疾病或者它們的症狀。
70.實施方式69的方法，其中式1所示化合物是16α-滷代表雄酮或16α-滷代脫氫表雄酮。
實施例1.16α-溴代表雄酮製劑1.製備兩個批次的非水製劑，其中16α-溴代表雄酮(「BrEA」)在25％聚乙二醇300、12.5％無水乙醇、5％苯甲酸苄酯和57.5％丙二醇中的濃度為50mg/ml，此後這稱作「製劑1」。BrEA得自Procyte，Inc.。其餘的賦形劑如下所示
賦形劑 規格 供應商終產物濃度批號丙二醇 USPArco Chemical 57.5％(v∶v)HOC-61220-01104聚乙二醇300 NF Union Carbide 25％(v∶v)695752無水醇 USP McCormick Distilling 12.5％(v∶v)(乙醇) 97K10苯甲酸苄酯 USP Spectrum 5％(v∶v)ParmaceuticalsMG025該製劑是通過以下步驟製備將BrEA懸浮在聚乙二醇300中，隨後加入丙二醇、苯甲酸苄酯和無水乙醇以形成溶液，用另外的丙二醇稀釋至預定終體積。方法如下所述。
將計算量的聚丙二醇300加入配料容器中。隨後，在混合的同時，向該容器內加入計算量的BrEA，並且至少混合5分鐘形成不結塊的乳狀液體。向容器內加入丙二醇，至少混合5分鐘形成均勻的混懸液。向容器內加入計算量的苯甲酸苄酯，混合約5分鐘生成半透明混懸液。向該容器中加入無水醇，混合約5分鐘生成澄清無色溶液。隨後加入丙二醇以獲得最終所需的製劑，混合約5分鐘。將該藥物溶液轉移到體積分裝式裝置中，設定在傳送1.2mL/瓶。在氮氣壓下，連續經兩個0.2μm聚偏二氟乙烯濾膜過濾該溶液，然後分裝入2cc的琥珀色玻璃瓶中。用具有聚四氟乙烯膜包衣的丁基橡膠塞蓋在瓶上並且卷邊密封。
產品瓶中所用的材料如下所述。材料 來源 產品編碼 說明瓶Wheaton2702-B51BATubing Vial，2mL/13mm玻璃，1型琥珀色塞子 Omniflex V9239 FM257/2 13mm，聚四氟乙烯包覆，丁基橡膠塞密封 West 4107 卷封，13mm，菸灰色橋接實施例2.BrEA製劑2.一種製劑含有100mg/mL的BrEA(10％w/w)，其存在於30.4％w/w苯甲酸苄酯(USP)、30.7％w/w聚乙二醇300(NF)、約28％w/w丙二醇(USP)和1.9％w/w苄醇(NF)中，這種此後稱作「製劑2」的製劑製備如下。將預定量的BrEA(1.0kg)懸浮在存在於配料容器內的PEG300(約3.0L)中，隨後至少在室溫混合5分鐘形成均勻乳狀液體。此後加入必要量的丙二醇(約1.5L)並且連續混合至少5分鐘，形成均勻的混懸液。加入苯甲酸苄酯(約3.0L)，將容器內容物混合約5分鐘，生成一種半透明混懸液。加入苄醇(約200ml)，持續混合約5分鐘生成澄清無色溶液。隨後加入丙二醇以獲得最終所需的配製體積(約1.5L)，連續混合約5分鐘。將該藥物溶液轉移到體積分配式裝置中，設定在傳送1.2mL/瓶(2ml，玻璃，1型琥珀色瓶)。在氮氣壓下，在分配之前連續經過兩個0.2μm聚偏二氟乙烯濾膜過濾該溶液。用具有聚四氟乙烯膜包衣的丁基橡膠塞蓋在瓶上並且基本上按照實施例1所述卷邊密封。將瓶子保藏在避光低溫(約2-8℃)下。
實施例3.人體臨床試驗。臨床試驗方案包括約15-20名的患者。在階段I或I/II試驗中，患者被一種或多種披膜病毒(如HCV)適度感染並且他們適度地出現症狀。患者接受1、2或3周的治療。在患者服藥周的3、4或5天中，經腸道外(如肌肉內或靜脈內注射)給予兩個或多個劑量組，例如25、50或100mg/天的16α-溴代表雄酮(BrEA)或其酯。給藥是在連續的數天內進行或採取間歇式日程表進行，例如給藥2、3或4次劑量並且每隔1天給藥1次。含有BrEA的製劑是在此所述的製劑，例如實施例1或2的製劑，優選實施例2的製劑。在治療當周內和此後1、2、3或更多個星期中，定時取血用來評估感染或其症狀、藥代動力學、血液細胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)和細胞內細胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)。在首次給藥後約2-12周時，再次任選用與首次給藥方案相同或相似的方案治療患者。
權利要求
1.一種在患有或易患披膜病毒感染的個體中治療或預防披膜病毒感染或者緩解或減輕披膜病毒感染的一種或多種症狀的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的式1所示化合物，和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物 其中Q1是-C(R1)2-或-C(O)-；Q2是-C(R1)2-、-C(R1)(Y)-、-C(Y)-或-CH2-CH2-；Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羥基亞乙烯基或甲基亞甲基；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y獨立地是-OH、-H、低級烷基、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、滷素或＝O；各個R1獨立地是-H、滷素、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、酯、硫酯、硫縮醛、硫酸酯、磺酸酯或氨基甲酸酯或R2與鍵合在同一碳原子上的R1一起為＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，結構(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18或C2-18部分在一個或多個氫原子處任選被一個或多個獨立選擇的-ORPR、-NHRPR或-SRPR基團取代；或R3是C1-18脂肪酸、C2-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C2-5-鏈烯基；各個R5獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R6獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R7獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基或結構(A)所示的葡糖苷酸基；各個RPR獨立地是-H或獨立選擇的保護基；n是0、1、2或3；各個J獨立地是滷素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸基、磺醯基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氫、鈉、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基；和虛線表示任選的雙鍵，條件是在4-5和5-6位都不存在雙鍵，並且條件是當雙鍵存在時，0或1個R1鍵合在1-、2-、4-、5-、6-或17位的碳原子上以使這些碳原子成四價。
2.權利要求1的方法，其中披膜病毒感染是黃病毒感染、瘟病毒感染、風疹病毒感染或甲病毒感染中的一種或多種。
3.權利要求2的方法，其中式1所示化合物是一種或多種選自化合物組1-21的化合物。
4.權利要求2的方法，其中所述披膜病毒感染是由一種或多種下列病毒引起的感染C型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、加利福尼亞腦炎病毒、聖路易型腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、東部馬腦炎病毒、科羅拉多蜱傳熱病毒、拉克羅斯腦炎病毒、日本腦炎病毒、黃熱病病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、澳洲墨萊溪谷腦炎、甲型GB病毒、乙型GB病毒、丙型GB病毒、登革熱病毒1、登革熱病毒2、登革熱病毒3、登革病毒4、塞姆利基森林病毒、人風疹病毒和牛病毒型腹瀉病毒。
5.權利要求4的方法，其中式1所示化合物是一種或多種選自化合物組1-21的化合物。
6.權利要求4的方法，其中披膜病毒感染是由HCV、HGV、黃熱病毒、風疹病毒或牛病毒性腹瀉病毒引起的感染。
7.權利要求5的方法，其中所述個體是人或靈長類動物。
8.權利要求7的方法，其中式1所示化合物是一種或多種選自化合物組1-21的化合物。
9.權利要求8的方法，其中式1所示化合物是16α-溴代-3β-羥基-5α-雄烷-17-酮或16α-溴代脫氫表雄酮。
10.權利要求1的方法，其中所述個體被逆轉錄病毒協同感染。
11.權利要求10的方法，其中所述個體是人且逆轉錄病毒為HIV1或HIV2。
12.權利要求1的方法，其中式1所示化合物具有結構式1B或1C 其中各個R1獨立地是-H、-OH、滷素、-CHCH2、-CHCHCH3、-CCH、-CCCH3或R1與鍵合在相同碳原子上的氫原子一起構成＝O；R2是-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-O-S(O)(O)-R4、-O-S(O)(O)-OR4、-O-C(O)-NHR4或-O-C(S)-R4；R4為-H、保護基、任選取代的C1-18烷基、任選取代的C1-18鏈烯基、任選取代的C1-18炔基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-6烷基、任選取代的芳基-C2-6鏈烯基、任選取代的芳基-C2-6炔基、任選取代的雜環-C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基-雜環、任選取代的C2-6炔基-雜環或任選取代的雜環，其中任何上述部分在一個或多個碳或氫原子位任選被一個或多個獨立選擇的基團或原子-O-、-S-、-NRPR、-ORPR、-NHRPR、-SRPR、＝O、＝S、＝N-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I取代；各個RPR獨立地是-H或獨立選擇的保護基；Q2是-C(R1)2-；和Q3和Q6獨立地是-H、-CH3或-CH2OH。
13.權利要求12的方法，其中Q3和Q6同時為β構型的-CH3；和Q2是-CH2-、-C(O)-、-CH(Br)-、-CH(I)-或-CH(OH)-，其中的Br、I或OH為α構型，或Q2含有-C(O)-或-CH2-CH2-；和7位的R1是-H、-OH或，當與鍵合在相同碳原子上的氫原子合在一起時，R1是＝O。
14.權利要求1的方法，其中式1所示化合物具有結構式1A 其中R2是-OH、滷素、C1-6烷氧基、-OR3、C1-18脂肪酸、C1-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C1-5-烯基，任選選自-O-C(O)-(CH2)m-R4和-C(O)-O-(CH2)m-R4的酯，或R2是-S-C(O)-(CH2)m-R4、-C(O)-S-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-NH-(CH2)m-R4、-NH-C(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(S)-(CH2)m-R4、-C(S)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-(CH2)m-R4或-C(O)-O-(CH2)m-R4；或R2與鍵合在相同碳原子上的R1一起為＝O；R4為-H、保護基、任選取代的C1-18烷基、任選取代的C2-18鏈烯基、任選取代的C2-18炔基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-6烷基、任選取代的芳基-C2-6鏈烯基、任選取代的芳基-C2-6炔基、任選取代的雜環-C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基-雜環、任選取代的C2-6炔基-雜環或任選取代的雜環，其中任何上述部分在1、2、3、4、5或更多個碳或氫原子位任選被一個或多個獨立選擇的如下的基團或原子取代-O-、-S-、-NRPR、-ORPR、-NHRPR、-SRPR、＝O、＝S、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I；各RPR獨立地是-H或獨立選擇的保護基；m是0、1、2或3；和虛線為任選的雙鍵。
15.權利要求1的方法，其中式1所示化合物具有結構式45 其中R50是-H、-OH或＝O；R51是為-Br、-Cl、-F、-I或-OH；R52是-OH或，R52與鍵合在相同碳原子上的-H一起為＝O；R49是-H、-OH、或-OR53；R53是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18基團在一個或多個氫原子位被一個或多個獨立選擇的如下基團取代-O-、-S-、-OH、-NH2、-SH或＝O，或R53是硫縮醛、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯或硫酯；和虛線是任選的雙鍵。
16.權利要求15的方法，其中R49是-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56，其中R54是-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、SO3或-OSO3；R55是-H、-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；和R56是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任一C1-18基團在一個或多個氫原子位被一個或多個獨立選擇的-OH、-NH2、-SH或＝O基團取代。
17.權利要求1的方法，其中式1所示化合物具有結構式44 其中Y是氫或滷素；R44為-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基；和虛線代表任選的雙鍵。
18.權利要求17的方法，其中結構式44所示化合物是脫氫表雄酮、表雄酮、16α-溴代表雄酮、16α-溴代脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-3-硫酸酯或5β-雄烷-3β-醇-17-酮。
19.權利要求1的方法，其中該方法進一步包括同時或順施用有效量的增高血漿濃度的化合物，所述增高血漿濃度的化合物選自甲基補骨酯甲素A、香蜂草苷、黃馬諾苷、黃烷酮吖嗪、黃烷酮二乙醯基腙、黃烷酮腙、矽雄素、水飛薊素、水飛薊亭、異水非薊素、具有結構(E)的化合物 和結構式2A或2B所示的化合物 其中在虛線處存在雙鍵或單鍵並且當雙鍵存在時(i)在2-或3-位存在任選取代的苯環且不存在與所述碳鍵合的R8，和(ii)在相鄰2-或3-位不存在一個R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各個R8獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、式2A或2B化合物中一個氫原子被脫除以形成式2A或2B化合物自由基的殘基、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有結構式(B)或(C)的基團， R9是苯基-(R8)5，其中一個R9鍵合在2-或3-位，但兩個R9不同時鍵合在2-位或3-位上；R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷，或任何這些部分的立體異構體、水合物、類似物、衍生物或代謝產物，它們中的任何一個獨立地在一個或多個氫原子上任選被-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代或R10是-H、-OH或滷素；各個R11獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、結構(A)所示的葡糖苷酸基或C1-25脂肪酸，或兩個R11合為＝O；和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物。
20.權利要求19的方法，其中增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
21.權利要求20的方法，其中所述個體是人或靈長類動物。
22.權利要求21的方法，其中式1所示化合物和增高血漿濃度的化合物是同時給藥。
23.權利要求19的方法，進一步包括給個體施用，或採用病毒唑、α-幹擾素、巨噬細胞刺激因子、氧化劑和供氧中的一種或多種治療個體。
24.權利要求23的方法，其中增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
25.權利要求24的方法，其中個體是人或靈長類動物。
26.權利要求25的方法，其中式1所示化合物和增高血漿濃度的化合物是同時給藥。
27.一種提高治療劑的口服生物利用度的方法，其中包括給所述個體施用有效量的增高血漿濃度的化合物。
28.權利要求27的方法，其中所述增高血漿濃度的化合物是柚皮苷或柚皮素，或具有式2A或2B所示結構的增高血漿濃度的化合物，和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物 其中虛線處存在雙鍵或單鍵，當雙鍵存在時(i)在2-或3-位存在任選取代的苯環且與所述碳鍵合的R8不存在，且(ii)在相鄰2-或3-位不存在一個R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各個R8獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、其中一個氫原子被脫除形成式2A或2B化合物的自由基的式2A或2B化合物殘基、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有結構式(B)或(C)的基團， R9是-苯基-(R8)5，其中一個R9鍵合在2-或3-位，但兩個R9不同時鍵合在2-和3-位；R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷或任何這些部分的立體異構體、水合物、類似物、衍生物或代謝產物，它們中的任何一個在一個或多個氫原子上任選獨立地被-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代，或R10是-H、-OH或滷素；各個R11獨立地是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、結構(A)所示的葡糖苷酸基或C1-25脂肪酸，或兩個R11合為＝O。
29.權利要求27的方法，其中治療劑是甾類化合物、甾類類似物、抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。
30.權利要求27的方法，其中治療劑是式1所示化合物，和它們的鹽、立體異構體、位置異構體、代謝產物、類似物、前體、水合物、互變異構體、電離形式和溶劑化物 其中Q1是-C(R1)2-或-C(O)-；Q2是-C(R1)2-、-C(R1)(Y)-、-C(Y)-或-CH2-CH2-；Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羥基亞乙烯基或甲基亞甲基；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y獨立地是-OH、-H、低級烷基、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、滷素或＝O；各個R1獨立地是-H、滷素、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、C1-8脂肪酸、C1-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C1-5-鏈烯基、酯、硫酯、硫縮醛、硫酸酯、磺酸酯或氨基甲酸酯或R2與鍵合在同一碳原子上的R1一起為＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，結構(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C1-18鏈烯基、C1-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18部分在一個或多個氫原子處任選被一個或多個獨立選擇的-OH、-NH2或-SH基團取代；各個R5獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R6獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基；各個R7獨立地是直鏈或支鏈C1-14烷基或結構(A)所示的葡糖苷酸基；n是0、1、2或3；各個J獨立地是滷素、C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸基、磺醯基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氫、鈉、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或結構(A)所示的葡糖苷酸基；和虛線表示任選的雙鍵，條件是在4-5和5-6位都不存在雙鍵，並且條件是當雙鍵存在時，0或1個R1鍵合在1-、2-、4-、5-、6-或17位的碳原子上以使這些碳原子成四價。
31.一種治療或預防在患有或易患披膜病毒感染的個體中治療或預防披膜病毒感染、或緩解或減輕與披膜病毒感染有關的一種或多種症狀的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的組合物，該組合物含有16α-溴代表雄酮和2、3、4或5種選自聚乙二醇、脫水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇的賦形劑，其中該組合物任選含有少於約3％v/v，或少於約1％v/v，或少於約0.5％v/v、或少於約0.1％v/v的水。
32.權利要求31的方法，其中所述組合物含有濃度約為45-55mg/mL的16α-溴代表雄酮，20-30％v/v聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇300和400的混合物，10-15％v/v脫水乙醇、2.5-7.5％v/v苯甲酸苄酯和55-60％v/v丙二醇。
33.權利要求32的方法，其中所述組合物含有濃度約為50mg/ml的16α-溴代表雄酮、約25％v/v聚乙二醇300、約12.5％v/v脫水乙醇、約5％v/v苯甲酸苄酯、約57.5％v/v丙二醇和少於約0.5％v/v的水。
34.權利要求31的方法，其中所述組合物含有濃度約為85-105mg/ml的16α-溴代表雄酮、約27-33％w/w苯甲酸苄酯、約27-33％w/w聚乙二醇300、約25-30％w/w丙二醇和約1-3％w/w苄醇。
35.權利要求34的組合物，其中該組合物含有濃度約為100mg/ml的16α-溴代表雄酮、約30.4％w/w苯甲酸苄酯、約30.7％w/w聚乙二醇300、約28％w/w丙二醇和約1.9％w/w苄醇。
36.權利要求1的方法，其中2、3、4、5或6個R1不是氫。
37.權利要求27的方法，其中不是氫的2、3、4、5或6個R1獨立地選自-OH、＝O、滷素和C2-4烷氧基。
全文摘要
本發明提供17－酮甾類化合物及其衍生物、代謝產物和前體及其可藥用鹽在治療或預防需此治療的患者中的C型肝炎病毒和/或庚型肝炎病毒,這些化合物總稱為「本發明的化合物」。另外,本發明提供治療或預防披膜病毒感染的方法,所述披膜病毒感染包括一種或多種甲病毒、黃病毒(如黃熱病病毒)、C型肝炎病毒和庚型肝炎病毒、風疹病毒或瘟病毒(如牛病毒性腹瀉病毒)的感染。此外,本發明提供聯合療法,包括施用一種或多種本發明所述的化合物和施用一種或多種選自增高血漿濃度的化合物、巨噬細胞刺激因子、氧化劑、病毒唑和α幹擾素的化合物和/或供氧。本發明的化合物也可以用於緩解或減輕與披膜病毒感染有關的一種或多種症狀。
文檔編號A61K31/357GK1328463SQ99813658
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月24日 優先權日1998年11月24日
發明者克拉倫斯·納撒尼爾·阿勒姆, 詹姆斯·馬丁·弗林克, 派屈克·T·普倫德加斯特 申請人:霍利斯-伊登醫藥公司