製備3,4－二氫－1,2,3－氧雜噻嗪－4－酮－2,2－二氧化物化合物或其鹽的方法
2023-04-24 04:17:11 1
專利名稱：製備3,4－二氫－1,2,3－氧雜噻嗪－4－酮－2,2－二氧化物化合物或其鹽的方法
技術領域：
本發明涉及製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物(3，4-dihydro-1，2，3-oxathizain-4-one-2，2-dioxide)化合物或其鹽的方法，其通常可用作在食品工業中的增甜劑或其原料或用於精細化工的中間材料。
背景技術：
例如在Angewandte Chemie International Edition，12，10(1973)，869-876(或German未審查專利申請公開號2453063)中披露了製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。在該方法中，通過鹼，例如甲醇化的KOH的作用，環化乙醯基乙醯胺-N-磺醯基滷化物(氟化物或氯化物)，由此形成3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪，例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鹽。通過使滷代磺醯基異氰酸酯與合適的乙醯基乙醯化試劑反應，製備乙醯基乙醯胺-N-磺醯基滷化物。然而，這種方法不適合作為工業方法，因為用作原料的滷代磺醯基異氰酸酯和醯氨基磺醯基滷化物是特殊的化合物，且難以處理。
日本未審專利申請公開號03-184948、日本已審專利申請公開號03-54940、05-70627和06-25189分別各自公開了製備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鹽的方法，該方法通過使乙醯基乙醯胺-N-磺酸或其鹽與SO3在惰性有機溶劑中反應，使產物環化，然後閉環。其中，日本已審專利申請公開號03-54940公開了噴霧塔反應器(spray tower reactor)或配備有機械攪拌器的薄膜反應器作為在短時間內進行低溫下環化的設備，並用於獲得高產率。這些設備不僅利用內部冷卻，而且通過溶劑汽化的潛熱作用除去熱量，以便除去大量的環化和脫水中產生的熱量。當噴霧塔或配備有機械攪拌器的薄膜蒸發器，例如刮板式薄膜蒸發器用作製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的反應器時，該設備(反應器)是昂貴的且在製備中表現得不夠穩定。這是因為反應器中的停留時間和反應控制極大地影響反應結果，但是對於工業生產中的各種可能的變化該設備難以控制這些參數。在此方面，上述日本已審專利申請公開號03-54940說明了管式反應器作為待使用的反應器的實例，但是沒有教導管式反應器的具體實例和具體優勢。
發明內容
由此，本發明的目的是提供工業上有效製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法具有良好的操作穩定性，而無需使用昂貴的設備。
在深入研究以獲得上面的目的後，本發明的發明人發現可以通過使用連續流動反應器連續進行反應，而在良好操作穩定性下以高產率製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。基於這些發現完成了本發明。
具體地，本發明提供製備由下式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法 式中R1和R2彼此相同或不同，並且各自是氫原子或對反應惰性的有機基團；和R3是氫原子或對反應惰性的有機基團，該方法包括使由下式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環化，有或沒有進一步使環化的產物水解的步驟，其中該環化使用連續流動反應器連續進行。
式(1)中R1、R2和R3的定義與式(2)中相同。
例如，管式反應器或靜止型混合器(motionless mixer)用作連續流動反應器。連續流動反應器在其入口部分可以具有攪拌式混合器、超聲波混合器和靜止型混合器中的至少一種。
取代基R1和R2可以各自為例如氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、醯基、芳烷基或芳基，R3可以為例如氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、醯基、芳烷基或芳基。
酸酐可以為例如衍生自選自以下至少一種酸的酸酐硫酸、磺酸、滷代硫酸、焦磷酸、硝酸和硼酸。
3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以由6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物代表。
本發明的方法在連續流動反應器中連續進行環化，可以降低設備成本，並且工業上有效地在良好操作穩定性下製備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。
參考附圖，從下面的優選實施方式的說明，本發明的其它目的、特徵和優勢將變得顯而易見。
圖1為用於本發明的製備方法的生產裝置的實例的示意圖；和圖2為用於本發明的製備方法的生產裝置的另一實例的示意圖。
優選實施方式根據本發明，通過使由式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環化，有或沒有進一步使環化的產物水解的步驟，而製備由式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽。
在式(1)中，在R1、R2、R3中對反應惰性的有機基團可以為任何對反應惰性的有機基團，且包括例如烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、醯基、芳烷基和芳基。烷基的實例為直鏈或支鏈烷基，其各自具有1～10個碳原子，包括各自具有1～6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基和叔丁基。鏈烯基包括各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，包括各自具有2～5個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。炔基包括各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括各自具有2～5個碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。環烷基的實例為各自具有3～10個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基，其中優選各自具有4～8個碳原子的環烷基。醯基的實例為各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈脂族醯基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基和戊醯基；和各自具有7～11個碳原子的芳族醯基，例如苯甲醯基、甲苯甲醯基和萘醯基。芳烷基的實例為C6-C10芳基-C1-C4烷基，例如苯甲基。芳基的實例為各自具有6～10個碳原子的芳基，例如苯基。
由式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸的鹽包括其中磺酸基被鹼中和的鹽(磺酸鹽)，和其中R3為氫原子、式中的-NH-被鹼中和的鹽。這些鹽(磺酸的鹽和-NH-的鹽)通常包括金屬鹽、銨鹽和有機鹼的鹽。金屬鹽的實例為鹼金屬(元素周期表第1A族)例如Li、Na和K的鹽；鹼土金屬(元素周期表第2A族)例如Mg、Ca、Sr和Ba的鹽；元素周期表第3B族的金屬例如Al和Ga的鹽；和過渡金屬的鹽。元素周期表中過渡金屬的實例為第3A族金屬、第4A族金屬、第5A族金屬、第6A族金屬、第7A族金屬(例如Mn)、第8族金屬(例如Fe)、第1B族金屬(例如Cu、Ag和Au)、第2B族金屬(例Zn)、第4B族金屬和第5B族金屬。優選的金屬鹽是單價金屬、二價金屬或三價金屬的鹽，包括鹼金屬例如Na和K的鹽；鹼土金屬例如Mg和Ca的鹽；Al鹽；和過渡金屬例如Mn和Fe的鹽。其中，從經濟效率和安全性角度看，通常優選鹼金屬例如Na和K的鹽。
有機鹼的實例是脂族胺、脂環族胺、芳族胺、環狀胺、含氮芳族雜環化合物。脂族胺包括例如，包括單C1-C10烷基胺的伯胺，例如甲基胺和乙胺；包括二-C1-C10烷基胺的仲胺，例如二甲基胺和乙基甲基胺；和包括三-C1-C10烷基胺的叔胺，例如三甲基胺和三乙基胺。脂環族胺的實例為單-C3-C12環烷基胺、二-C3-C12環烷基胺或三-C3-C12環烷基胺，例如環己基胺。芳族胺的實例為單-C6-C10芳基胺，例如苯胺和二甲基苯胺；二-C6-C10芳基胺，例如二苯基胺；三-C6-C10芳基胺，例如三苯基胺；和芳烷基胺，例如苄基胺。環狀胺的實例為哌啶、N-甲基哌啶和嗎啉。含氮芳族雜環化合物的實例為吡啶、喹啉、及其衍生物。優選的有機鹼為脂族胺和任何叔胺。
式(1)中的取代基R1、R2和R3可以以任何合適的組合使用，但是優選R1和R2各自是氫原子或具有1～4個碳原子的烷基，和R3是氫原子或具有1～4個碳原子的烷基。式(1)的化合物通常優選乙醯基乙醯胺-N-磺酸，其中R1為具有1～4個碳原子的烷基，R2和R3為氫原子；其中R1為甲基的乙醯基乙醯胺-N-磺酸是特別優選的。式(1)化合物的鹽(磺酸鹽)優選是與叔胺的鹽。
此處酸酐作為用於由式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽(以下稱作「底物(substrate))」的環化劑，例如環化脫水劑。酸酐的實例為衍生自無機酸或有機酸的酸酐。無機酸包括，例如硫酸；滷代硫酸，例如氟代硫酸和氯代硫酸；包括焦磷酸和滷代焦磷酸例如氟代焦磷酸的焦磷酸；硝酸；和硼酸，例如原硼酸和偏硼酸。有機酸包括，例如磺酸；有機磷酸，包括C1-C4烷基磷酸，例如甲基磷酸和磷酸的單-C1-C4烷基酯，例如磷酸單甲酯和磷酸單乙酯。酸酐可以是任何衍生自一分子酸脫水結果的酸酐、衍生自酸的兩個和多個分子脫水結果的酸酐；和衍生自不同酸的兩個或多個分子脫水結果的酸酐(複合酸酐)。這些酸酐的每種可以單獨使用或組合使用。酸酐優選衍生自含有硫酸的酸酐，其中通常優選硫酸酐(SO3)。
對於1摩爾底物，酸酐的量為1摩爾或幾摩爾(例如，大約1～約20摩爾)，優選約1～約10摩爾，通常優選約4～約6摩爾。
式(1)的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽的環化，例如環化-脫水可以在溶劑不存在下進行，或者優選在溶劑存在下進行。可以使用任何對反應惰性。通常對酸酐惰性的無機或有機溶劑作為反應溶劑，但是通常使用對反應惰性的有機溶劑。該溶劑通常基本上是無水溶劑。
有機溶劑的實例為脂族烴，例如戊烷、己烷和辛烷；脂環族烴，例如環己烷；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯和乙基苯；滷代烴，包括滷代烷烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯和三氯氟乙烯；酯，包括羧酸酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酸甲酯；酮，包括脂族酮，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮，和環狀酮，例如環己酮；醚，包括開鏈醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、溶纖劑(乙二醇單乙基醚及其衍生物)、卡必醇類(二甘醇一乙醚及其衍生物)和Diglyme(二甘醇二甲基醚及其衍生物)，芳族醚，例如苯甲醚、1，2-二甲氧基苯和二苯基醚和環醚，例如四氫呋喃、二氧戊環和二噁烷；亞碸，例如二甲基亞碸、環丁碸(sulfolane)、2-甲基環丁碸和3-甲基環丁碸。這些溶劑的每個可以單獨使用或組合使用。優選的溶劑是滷代烴，其中通常優選二氯甲烷。
本發明的關鍵特徵是使用連續流動反應器連續進行環化。連續流動反應器優選是管式反應器或靜止型混合器。在使用管式反應器或靜止型混合器作為反應器的本發明的方法中，為了更高的環化結果，優選用於反應的底物和酸酐獨立地溶解或分散在溶劑中，並在反應前冷卻到例如10℃或更低(約-100℃～約10℃)，優選-80℃～10℃，更優選-30℃～10℃。在含有待供入反應器的底物的混合物中底物的濃度可以適當地設定在不劣化例如操作性的範圍內，並且通常為約0.1～50重量％，優選為約1～15重量％。同樣，在含有待供入反應器的酸酐的混合物中酸酐的濃度可以適當設定在不劣化例如操作性的範圍，並且通常為約0.1～50重量％，優選為0.5～30重量％，更優選為約1～15重量％。
考慮反應性和操作性，反應溶劑的總量可以適當設定，且對於每1重量份的底物，通常設定在約1～約1000重量份的範圍內，優選約5～500重量份，更優選為約5～50重量份，並且特別優選約10～20重量份。
通過連續將由式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽和酸酐供入管式流動反應器或配備有從外部冷卻的冷卻器(例如冷卻夾套或冷卻罐(冷卻劑罐))的靜止型混合器進行環化。環化的反應溫度通常為約-100～約0℃，優選為約-80℃～約-5℃，並且更優選為約-50℃～約-15℃。
管式反應器的材料可以為但是不限於不鏽鋼管或通常襯有玻璃或Teflon(註冊商標)的襯管。待使用的管的內徑沒有特別限制，但是為了令人滿意地除去環化過程中產生的熱量，優選為幾十毫米或更小(例如，約0.2～約30毫米)，更優選為約10毫米或更小(例如，約0.2～約10毫米)。設定管的長度以滿足反應所需的停留時間。停留時間通常為約0.001～約60秒，優選為約0.01～約40秒，更優選為約0.1～10秒，並且特別優選為約1～約10秒。根據下面的方程計算來確定停留時間停留時間(秒)＝[反應器的容積(毫升)/供入的原料混合物的總量(毫升/秒)]
管式反應器在其入口部分可以具有加速式(1)的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽與酸酐混合的設備(下面稱作「預混合器」)。預混合器的實例為攪拌式混合器、超聲波混合器、靜止型混合器(例如靜態混合器)和管接頭(piping joint)。在預混合器(如果使用)中的停留時間為例如約0.0005～約30秒，優選為約0.01～約20秒，更優選為約0.1～約10秒，特別優選為約1～約10秒。在隨後的管式反應器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優選為約0.01～40秒，更優選為約0.1～30秒，特別優選為約1～30秒。
諸如靜態混合器的靜止型混合器也可以用作反應器。這種靜止型混合器具有較高的除熱能力，並如果作為反應器可以具有比管式反應器更大的內徑。靜止型混合器的內徑為例如約0.2～約30毫米，優選為約0.5～約20毫米。靜止型反應器包括但不限於Sulzer靜態混合器和Kenics靜態混合器。在作為反應器的靜止型混合器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優選為約0.01～約40秒，更優選為約0.1～10秒，並且特別優選為約1～10秒。如果用作反應器，靜止型混合器在其入口部分也可以具有預混合器。在這種情況下，在預混合器中的停留時間為例如約0.0005～約30秒，優選為約0.01～約20秒，更優選為約0.1～約10秒，特別優選為約1～約10秒，並且在隨後的靜止型混合器中的停留時間為例如約0.001～約60秒，優選為約0.01～40秒，更優選為約0.1～10秒，特別優選為約1～10秒。
在靜態混合器中元件的數目沒有特別限制，但是優選為10個或更多，更優選為17個或更多。
環化使得水或鹼(例如，在使用式(1)的化合物的鹽的情況下)離開，由此產生式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物。在某些酸酐類型和/或量的情況下，可以形成式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物和酸酐的加合物。此時，3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以通過使環化產物進一步水解獲得。
例如根據需要通過將環化後的反應混合物進行適當處理並將混合物與水混合，而進行水解。可以通過任何系統，例如連續系統、間歇系統或半連續系統進行水解。在連續水解中，可以使用將在環化中使用的攪拌罐或連續反應器。水溫和反應溫度各自為例如約0℃～約50℃，並優選為約0℃～約10℃。對於每1摩爾用於環化的酸酐，水的量為例如約1～約100摩爾，優選為約1～約50摩爾，並且更優選為約2～約20摩爾。水可以過量使用。
所得的式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物可以通過分離方法，例如蒸餾、濃縮、萃取、結晶、重結晶和/或柱色譜分離和純化。例如，在水解完成後，反應混合物分離成有機層和水層，從有機層中回收目標化合物，將與水不相容或不混溶的溶劑加入到水層中由此萃取並回收殘留在水層中的目標化合物。不相容或不混溶的溶劑的實例為將在環化中使用的溶劑或有機單-或二羧酸的酯，例如列於描述反應溶劑的酯。包括來自水層的萃取物的有機層用常規乾燥劑(例如硫酸鈉)乾燥，並濃縮以由此分離目標化合物。如果有必要，濃縮後的化合物通常可以通過重結晶進一步純化。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可以通過使由式(2)表示的化合物(式中R3為氫原子)進行常規成鹽反應，例如與鹼的反應而得到。式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽的實例為金屬鹽、銨鹽和有機鹼的鹽。金屬鹽和有機鹼的類型和優選實例是與式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸的鹽中的類型和優選實例相同。典型優選的鹽為鹼金屬例如鈉和鉀的鹽。
這種式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹼金屬鹽可以通過是式(2)表示的化合物(式中R3為氫原子)與含有鹼金屬的鹼反應而獲得。此處鹼的實例為鹼金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；和鹼金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可以通過分離方法，例如濃縮、萃取、結晶、重結晶和/或柱色譜分離和純化。
式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的實例為6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、6-乙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、6-正丙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和6-異丙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-芳基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-苯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5，6-二-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-甲基-6-乙基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-芳基-6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-苯基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C1-C4烷基)-6-芳基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-苯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C3-C8環烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-環戊基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和6-環己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C3-C8環烷基)-6-(C1-C4烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-環戊基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-環己基-6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；5-(C1-C4烷基)-6-(C3-C8環烷基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如5-甲基-6-環戊基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物和5-甲基-6-環己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C2-C4鏈烯基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-乙烯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-(C2-C6醯基)-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，例如6-乙醯基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，及這些化合物的鹽。
其中，式中R1為甲基的式(2)的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物，例如6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物是優選的，因為某些它們的生理可接受的鹽，例如與Na、K或Ca的鹽用作食品工業中的增甜劑，其中鉀鹽通常作為Acesulfame(Acesulfame鉀)。
圖1和圖2顯示了用於本發明的裝置的非限制性實例。圖1顯示了生產裝置的實施方式，其中在環化中使用管式反應器。在該實施方式中，含有底物的混合物和含有酸酐的混合物分別連續地從導管1和導管2，經過預混合器3供入用於反應的管式反應器4中。預混合器3可以是簡單的管接頭，或具有微型攪拌器的混合器、超聲波混合器，或靜止型混合器，例如靜態混合器。預混合器3可以省略。管式反應器4具有用於冷卻(除熱)的冷卻劑夾套或冷卻劑罐5。環化後反應混合物從管式反應器4連續引出，引入水解反應器6，在其中進行水解，以及將水解後的反應混合物從槽式管路(chute piping)7排出。水解可以根據任何體系，例如連續體系、間歇體系或半連續體系進行。在圖中省略了在例如連續體系中使用的水供料管線。水解反應器6可以為通常的攪拌罐以及用於環化的連續反應器。
圖2顯示了當使用靜止型攪拌器例如靜態攪拌器進行環化時的製造設備的實施方式。在該實施方式中，含有底物的混合物和含有酸酐的混合物分別連續地從導管1和導管2，經過預混合器3供入用於反應的靜止型混合器8中。預混合器可以是上述的任何預混合器。預混合器3可以省略。靜止型混合器8具有用於冷卻(除熱)的冷卻劑夾套或冷卻劑罐5。環化後的反應混合物從靜止型混合器8連續引出，引入水解反應器6，在其中進行水解，以及將水解後的反應混合物從槽式管路7排出。水解可以根據任何體系，例如連續體系、間歇體系或半連續體系進行。此處可以使用前述水解反應器6。
將參考下面的幾個實施例更詳細地說明本發明，這些實施例不意圖限制本發明的範圍。
實施例1使用內徑為2毫米且有效長度為1米的不鏽鋼管作為反應器進行反應。將總量為55毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於112克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。單獨地將324毫摩爾硫酸酐溶於278克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。分別以4.2毫升/分鐘和6.4毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器中。停留時間為18秒。反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用100毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為75％。
實施例2使用內徑為2毫米且有效長度為1米的不鏽鋼管作為反應器進行反應，該不鏽鋼管配備有Kenics靜態混合器作為原料的混合器(預混合器)。Kenics靜態混合器具有3.4毫米的內徑和10釐米的長度並且含有17個元件。將總量為55毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於314克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。單獨地將317毫摩爾硫酸酐溶於575克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。分別以5.1毫升/分鐘和7.0毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器入口處的預混合器中。在預混合器和在反應器中的停留時間分別為4.5秒和16秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為89％。
實施例3使用Kenics靜態混合器作為反應器進行反應，該Kenics靜態混合器具有3.4毫米的內徑和10釐米的長度並且含有17個元件。將總量為28毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於273克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。單獨地將157毫摩爾硫酸酐溶於439克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。分別以5.1毫升/分鐘和7.4毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器中。停留時間為4.3秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為84％。
實施例4使用Kenics靜態混合器作為反應器進行反應，該Kenics靜態混合器具有3.4毫米的內徑和10釐米的長度並且含有17個元件。將總量為28毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於362克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。單獨地將139毫摩爾硫酸酐溶於585克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。分別以5.5毫升/分鐘和7.4毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器中。停留時間為4.2秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為86％。
實施例5使用Kenics靜態混合器作為反應器進行反應，該Kenics靜態混合器具有8.0毫米的內徑和26釐米的長度並且含有17個元件。將總量為19毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於250克二氯甲烷中，並冷卻到3℃。單獨地將109毫摩爾硫酸酐溶於404克二氯甲烷中，並冷卻到3℃。分別以71毫升/分鐘和103毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器中。停留時間為4.5秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erienmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為85％。
實施例6使用內徑為0.5毫米且有效長度為2米的不鏽鋼管作為反應器進行反應。將總量為28毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於363克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。單獨地將157毫摩爾硫酸酐溶於583克二氯甲烷中，並冷卻到4℃。分別以2.1毫升/分鐘和3.2毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器中。停留時間為4.4秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中冷卻到0℃的120克水中，並在0℃～10℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用300毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為87％。
實施例7使用內徑為4毫米且有效長度為2米的不鏽鋼管作為反應器進行反應。該反應器配備有Kenics靜態混合器作為原料的混合器(預混合器)，Kenics靜態混合器具有8.0毫米的內徑和26釐米的長度並且含有17個元件，該反應器在原料混合部分的管接頭處具有插入管，其中兩種液體開始在靜態混合器部分中混合。將總量為60毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於300克二氯甲烷中，並冷卻到-10℃。單獨地將382毫摩爾硫酸酐溶於418克二氯甲烷中，並冷卻到-10℃。分別以141毫升/分鐘和199毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液供應到浸於-30℃的冷卻劑中的反應器入口處的預混合器中。在預混合器和在反應器中的停留時間分別為2.3秒和4.4秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中的60克水中，並在15℃～25℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用200毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為91％。
實施例8使用內徑為4毫米且有效長度為2米的不鏽鋼管作為反應器進行反應。該反應器配備有Kenics靜態混合器作為原料的混合器(預混合器)，Kenics靜態混合器具有8.0毫米的內徑和26釐米的長度並且含有17個元件，該反應器在原料混合部分的管接頭處具有插入管，其中兩種液體開始在靜態混合器部分中混合。將總量為134毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於400克二氯甲烷中，並冷卻到-10℃。單獨地將950毫摩爾硫酸酐溶於533克二氯甲烷中，並冷卻到-10℃。分別以139毫升/分鐘和193毫升/分鐘的速率將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液連續供應到布置在浸於-30℃的冷卻劑中的反應器入口處的預混合器中。在預混合器和在反應器中的停留時間分別為2.4秒和4.5秒。將反應混合物從反應器中連續取樣，供入在Erlenmeyer燒瓶中的60克水中，並在15℃～35℃的溫度下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層，將水層進一步用200毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為85％。
對比例1使用內徑為5釐米、長度為20釐米並配備有三個擦拭器(wipers)的玻璃WFE作為反應器。將總量為40毫摩爾的乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨溶於60克二氯甲烷中，並冷卻到0℃。單獨地將229毫摩爾硫酸酐溶於94克二氯甲烷中，並冷卻到0℃。使-30℃的冷卻劑流進反應器的夾套中，並且擦拭器以700rpm的速率旋轉。在16分鐘的反應時間內，將乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的溶液和硫酸酐溶液分別連續滴加到擦拭器的攪拌軸和WFE反應器的壁上。從WFE反應器的底部排出的反應混合物連續供入在冰浴中冷卻到0℃的燒瓶內的20克水中，並且在0℃～10℃下使用磁力攪拌器攪拌進行水解。在反應完成後，加入100克二氯甲烷和10克水，攪拌混合物並將反應混合物分離成二氯甲烷層和水層。將水層進一步用100毫升二氯甲烷萃取兩次。通過HPLC確定合併的二氯甲烷層中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的量，發現基於乙醯基乙醯胺-N-磺酸三乙基銨的收率為37％。
雖然已經參考目前被認為是優選的實施方式描述了本發明，應該理解本發明並不限於披露的實施方式。相反，本發明意圖覆蓋包括在本發明的實質和範圍中的各種改進和等價物。權利要求的範圍應給予最寬的解釋，以便包含所有這些改進和等價結構和功能。
權利要求
1.一種製備由下式(2)表示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法 式中R1和R2彼此相同或不同，並且各自是氫原子或對反應惰性的有機基團；和R3是氫原子或對反應惰性的有機基團，該方法包括使由下式(1)表示的β-酮醯胺-N-磺酸或其鹽在酸酐存在下環化的步驟，有或沒有進一步使環化的產物水解的步驟， 其中該環化使用連續流動反應器連續進行；式(1)中R1、R2和R3的定義與式(2)中相同。
2.權利要求1的方法，進一步包括使用管式反應器或靜止型混合器用作連續流動反應器。
3.權利要求2的方法，進一步包括使用管式反應器或靜止型混合器作為反應器，該管式反應器或靜止型混合器在反應器的入口部分具有選自攪拌式混合器、超聲波混合器和靜止型混合器中的至少一種。
4.權利要求1的方法，其中R1和R2彼此相同或不同，並且各自為氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、醯基、芳烷基或芳基，R3為氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、醯基、芳烷基或芳基。
5.權利要求1的方法，進一步包括使用衍生自至少一種酸的酸酐作為酸酐，該酸選自硫酸、磺酸、滷代硫酸、焦磷酸、硝酸和硼酸。
6.權利要求1～5中任意一項的方法，其中3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物為6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物。
全文摘要
一種製備由右式(2)表示的3，4－二氫－1，2，3－氧雜噻嗪－4－酮－2，2－二氧化物化合物或其鹽的方法，式中R
文檔編號C07D291/06GK1680344SQ200510009349
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月17日 優先權日2004年2月17日
發明者小林憲兒, 渡邊仁志, 龜井登, 山本靖 申請人:大賽璐化學工業株式會社