用於順從性低的病人的膀胱擴張的半球的製作方法
2023-04-24 06:59:01 1
用於順從性低的病人的膀胱擴張的半球的製作方法
【專利摘要】描述了以生物相容性材料作為單片形成半球（100，200）的用於萎縮膀胱擴張的裝置，其特徵在於所述材料選自聚乳酸（PLA）和用覆蓋熱解亂層碳或用無定形類金剛石碳覆蓋的有機矽。
【專利說明】用於順從性低的病人的膀胱擴張的半球
發明領域
[0001]本發明涉及萎縮膀胱的處理和治療中用於順從性低(低充盈能力)的病人的膀胱擴張的半球。
[0002]發明背景
[0003]順從性低的病人通常具有萎縮的膀胱，其容積為約150-200CC，S卩，比通常大約400cc的健康膀胱的容積小得多。因為是直觀的，這對於病人而言是個嚴重問題。
[0004]在膀胱擴張外科手術程序中，用人造膀胱替代萎縮膀胱，例如，W02009/077047中所述的一種，是通常未被實踐的一種方法，因為不認為萎縮膀胱的組織是一種受損的組織。
[0005]實際上，為了增加萎縮膀胱的可用容積，通常使用縫合在割開的萎縮膀胱上的半球形的假體。
[0006]這種半體由實際病人的腸組織製得，以具有高的相容性和降低的與減少的纖維囊形成的排斥。
[0007]然而，腸組織不是常常都具有膀胱的機械性能，如彈性，或穩定地承擔膀胱擴張所需的基本上為半球形的能力。
[0008]專利申請W02007/095193描述了由一群培養的、自體或同種異體的細胞覆蓋的半球製得的植入體，適用於在遺傳實驗室中重建組織或器官的三維結構，然後將其植入病人體內。因此，將該半球用作支撐物，用於在其上放置一群體外培養的細胞。
[0009]這種只在用細胞 覆蓋後植入的植入體有些複雜，生產成本高，並且耗時長，因為在用細胞覆蓋階段之前，需要進行一系列耗時長且複雜的預備階段:通過活檢分離待培養細胞的初始階段，分離的細胞成員、一群細胞的生長階段以及半球表面預處理，使得細胞可以繁殖的階段。
[0010]此外，上述半球必須提供外科手術醫生操作需要的翼、環和手柄，從而不會損傷放置在其上的組織，因此使得這種半球的構造更複雜。
[0011]適用於替代部分膀胱壁的平面或略微彎曲形狀的植入體也是已知的，如，例如，W02007/039160中描述的貼片和W02011/018300中描述的支架，然而，已知它們的形狀，不能用於膀胱擴張，因為它們不能轉變成具有容積的裝置。
【發明內容】
[0012]本發明的目的是通過提供用於順從性低的病人的膀胱擴張的裝置(植入體)，至少部分地消除現有技術的缺陷，所述裝置是彈性的，並且還具有一定的剛性，使得能夠維持膀胱的圓形，一旦植入，其是可靠的，沒有顯示出可能的液體滲漏，並且能夠抵抗尿液。
[0013]本發明的另一個目的是提供這樣的裝置，其還是零排斥的，沒有纖維囊的粘附並且提供了高的相容性，其使得產生與原始組織相似質量的組織重建。
[0014]本發明的另一個目的是提供這樣簡單且容易製造的並且不需要過多預備階段就可以植入病人體內的裝置。
[0015]通過根據本發明的生物相容性半球裝置來實現這些目的，所述裝置具有所附權利要求I所列的特徵。本發明的有利實施方案通過從屬權利要求來公開。
[0016]根據本發明的用於萎縮膀胱擴張的裝置由穹狀頂半球形構成，彈性的和能變形的，並且內部是中空的，具有預定的容積，製成單片生物相容性材料，這保證了一旦將其植入，周圍不會存在纖維囊。
[0017]生物相容性材料選自PLA和用熱解亂層碳或用無定形類金剛石碳覆蓋的有機矽。這種半球具有光滑的內表面和外表面，即使用熱解亂層碳或無定形類金剛石碳覆蓋時也如此。此外，這種半球沒有任何培養的組織細胞的覆蓋和用於生長組織移植的任何表面處理。在實踐中，上述半球只在插入病人體內後才適於作為支架，並且只引起來自纖維囊的自體細胞在其上生長，所述纖維囊是通過病人的組織重建過程產生的，這只在半球插入後發生。
[0018]所述半球具有多個孔，等距並且位於其向外突出的周長邊緣(作為凸緣)上，使得縫合線穿過這些孔，通過這樣將所述半球固定在不移動的膀胱部分上。
[0019]在通過模製的生產過程中、在生產過程中而不在操作過程中，獲得該裝置的半球形。
[0020]參考完整地通過附圖中所示的非限制性實例的實施方案之一，通過以下詳述，將更清楚本發明的更多特徵，其中:
[0021]圖1是具有相對輸尿管和尿道的低順從性的膀胱的透視圖；
[0022]圖2是圖1的膀胱的透視圖，其中為了用本發明的半球替代，已經將上半部分切除。
[0023]圖3a)是從根據本發明第一個實施方案的半球的下面觀察的平面圖。
[0024]圖3b)是沿著線1-1獲取`的圖1a)半球的剖面圖。
[0025]圖4a)是從根據本發明第二個實施方案的半球的下面觀察的平面圖。
[0026]圖4b)是沿著線I1-1I獲取的圖2a)半球的剖面圖。
[0027]圖5a) -b)是通過插入半球擴張期中的萎縮膀胱的透視圖。
[0028]參考以上所示的圖3，4 (a, b)，描述了根據本發明的半球，整體通過附圖標記100來表示。
[0029]半球100內部是空的，在平面圖中具有圓形剖面，具有約80mm的直徑，並且具有向外突出並向上翻轉的邊緣I。
[0030]在這第一個實施方案中，所述半球100由生物相容性聚合物製得，所述聚合物也是可吸收的，由乳酸(L-、D-、外消旋混合物，或其二聚物、酯等，或其組合物)為基礎的均聚物或共聚物組成。
[0031]特別優選的是聚(D-乳酸)或聚(L-丙交酯-共-D，L_丙交酯)共聚物聚酯(PLDLA，或另外也稱為PLDL或PLLA/PDLLA)。該聚酯是具有約70:30的L-丙交酯:D，L-丙交酯單體組成的共聚物。也可以使用如上限定的PLDLA共聚物，其具有不同的單體組成，例如，具有由70%至30%的L-丙交酯共聚用單體的單體含量(D，L-丙交酯共聚用單體是補足至100的補足部分)。
[0032]可以使用的聚合物的另一個實例是聚-L-D-丙交酯酸，優選具有70/30或50/50的L-丙交酯:D-丙交酯單體組成。
[0033]發現上述具有乳酸基礎的聚合物接觸非栽培的細胞時是中性的:這使得植入的裝置被生長中的周圍組織的細胞快速繁殖。同時，發現由於這些聚合物和生物分子之間的相互作用降低，粘附也降低。
[0034]所述半球100的厚度3對於本發明的目的沒有限制:適當降低，但能夠確保足夠的剛性，使得形成自我支持的半球，同時確保由於膀胱的充盈和排空引起的膀胱擴張和收縮移動(膨脹)需要的彈性和靈活性。
[0035]所述厚度3可以在0.1mm和2cm之間變動。在優選的實施方案中，當半球是有機娃制的時候，所述厚度3大約為0.5-0.6mm,而由PLA製得時,大約為1mm。
[0036]在所述聚乳酸制的半球100的邊緣I上，存在多個孔2，其間距對於本發明的目的沒有限制，並且取決於孔2的直徑。孔2的直徑可以從0.1至3.0mm之間的最小值變動至
最大值。
[0037]在優選的實施方案中，孔2具有約Imm的直徑，並且距離2.5mm的間距。
[0038]即使可以用通常用於形成凹面和中空物體的其他已知技術獲得，但通過模製獲得所述PLA制的半球100,用聚合材料單片形成。
[0039]在圖4a、4b中，說明了根據本發明的半球的第二個實施方案，通過附圖標記200來表不。
[0040]所述半球200具有與半球100基本上相同的直徑(或球的半徑)，相同的向上翻轉的邊緣1，但是由內部和外部覆蓋熱解亂層碳或無定形類金剛石碳(DLC)的有機矽製得。
[0041]無定形類金剛石碳是碳塗層，白色或透明的，具有與鑽石相似的層狀結構(總之限定為「類金剛石碳」)，具有突出的表面抵抗性的特徵，如硬度和抗磨損性，以及良好的皮膚耐受性和抗腐蝕性，但仍然是彈 性的。
[0042]此外，其在接觸細胞和微生物時是中性的:這使得植入的裝置被生長中的周圍組織的細胞快速繁殖。同時，發現由於這些塗層的表面和生物分子之間的相互作用降低，粘附也降低。
[0043]這種無定形類金剛石塗層也可以「摻雜」各種化合物，以獲得抗油性或抗水性。
[0044]熱解亂層碳的塗層也具有表面抵抗性、抗磨損性、抗腐蝕性的特徵。此外，發現所述熱解亂層碳在接觸細胞時也是中性的，使得植入的裝置被生長中的周圍組織的細胞快速繁殖。
[0045]同時，由於塗覆的表面和生物分子之間的相互作用降低，熱解亂層碳與組織的粘附幾乎完全不存在。這樣，實現了與周圍組織融合的現象基本上不存在的效果，而這在使用其他材料時將會發生，例如，只有有機矽膜時。
[0046]事實上，有機矽具有與聚蛋白纖維狀生長(紅細胞)共同滲透的趨勢並且與新組織融合。
[0047]此外，圍繞不管是PLA或是塗覆的有機矽製造的本發明裝置重建的組織與原始組織的質量相似，特別是它們顯示出基本上相同的原始彈性。
[0048]所用的有機矽例如由二甲基和間乙烯基(metavinyl)矽氧烷的共聚物製得，並用矽加以強化。優選使用醫用有機矽，例如已知的型號為MED4735?並由Nusil Technology公司銷售的有機娃。
[0049]優選，所述由塗覆的有機矽製得的半球200沿著邊緣I不具有孔2，因為它們可以在非常彈性的半球200縫合的時候形成。
[0050]在實踐中，通過具有足夠靈活性的膜形成構成半球200的有機矽層，以確保膀胱的適當功能。
[0051]所述由有機矽製得的半球200的厚度4優選約600微米。
[0052]熱解亂層碳或無定形類金剛石-碳的塗層5的厚度對於本發明的目的沒有限制，並且可以例如為大約0.2-0.3微米的微型膜。
[0053]根據已知技術，如例如，DLC情況中的PVD，來進行所述熱解亂層碳或無定形類金剛石碳(DLC)層5的施用。
[0054]在白色的房間中，在受控環境(換句話說，受控的汙染)下製備半球100，200。一旦過程結束，通過一層Tyvek將半球100，200封閉起來，以避免汙染，並且送至基於ETO(環氧乙烷)的滅菌循環，或送至使用Y射線(在PLA的情況中)的滅菌循環。在這種情況下，半球就可以用於手術中了。
[0055]根據已知的外科手術程序，在已經切開膀胱並除去上半部分，留下尿道和輸尿管與這個膀胱整體的連接後，將沒有任何培養細胞覆蓋的半球100，200施用於膀胱，替代部分除去的膀胱。
[0056]實際上，首先可以將萎縮的膀胱300 (圖1)切成兩個部分，除去其上半部分21 (圖2)，同時圍繞沒有去除的下半部分22的周長縫合半球100或200。
[0057]或者，如圖5a)和5b)中所示，只用十字切口切開包括輸尿管和尿道的萎縮膀胱300，打開，並且隨後圍繞通過切口形成的打開邊緣縫合半球100，200。在這個半球上，然後從圍繞這個植入的半球的聚 蛋白囊的自然生長形成新組織，而不是來自培養的細胞。
[0058]對於以上所述的半球100，200的每一個實施方案，可吸收或不可吸收材料的縫合線可以用於整個縫合。在熱解亂層碳或無定形類金剛石碳覆蓋的有機矽製得的半球的情況中，優選使用可吸收的線，使得在特定時間段後，通常在30天後，能夠容易地取出半球200，通過在腹腔鏡下去除，經由從一側簡單取出所述半球，或通過在內窺鏡下去除，在日間醫院或日間外科手術或日間醫院外科手術下進行，也沒有使用麻醉，持續幾分鐘即可。
[0059]實際上，在30天後，必須取出覆蓋的有機矽製得的半球，因為用可吸收的線固定縫合後，在半球落入其中的膀胱的重建過程結束時，已經被吸收。
[0060]用於PLA制的半球100的縫合線也優選是可吸收的材料，例如，如上述用於本發明半球100的聚合物，優選PLA，PLLA。對於這種選擇的原因在於需要半球和縫合線以相同的時間段被吸收。將縫合線插入圓形3/4彎曲的圓柱狀針中，包括「Bassini」這一種。
[0061]存在任何情況中的是生物可吸收聚合物的其他縫合線，其可以方便地適用於所討論的情況中並且適用於外科醫生判斷的需求。
[0062]然而，在PLA制的半球100的情況中，已知30天後PLA的可吸收性，因此縫合線的材料的選擇不太重要。
[0063]用於縫合針穿過的孔2沒有構成液體洩漏的風險，因為組織在幾小時內就重建了。為了避免尿液(液體)的洩漏，可以用一 cc (一滴)外科手術膠水將縫合針的孔密封和閉合，所述膠水如例如Glubran2TM，通常是可購得的。
[0064]本發明的半球100，200的優點之一在於其沒有顯示出任何纖維囊粘附的風險，這是由於沒有顯示出與生長中組織任何粘附的熱解亂層碳或無定形類金剛石碳塗層和PLA的可吸收性。
[0065]此外，半球100，200能夠抵抗尿液，並且在有機矽的情況中，也是相當有彈性的。[0066]根據本發明的半球只在植入病人體內後能夠作為支架，在其上只引起來自由組織反應和生物體重建過程產生的纖維囊的自體細胞生長的事實，通過本發明的半球可以用作病人體內植入物的事實來呈現另一個優點，即使沒有事先用體外栽培的細胞覆蓋其表面，這與W02007/095193中教導的相反。
[0067]由於未使用機械、裝置，並且未使用由於培養的細胞可以來自病人或供體，並且可以是異種細胞，或混合的，並且因此這些細胞必須進行免疫抑制治療的強制性處理，使其與接受者相容而需要的高技能的遺傳學、組織工程化和生物學員工，從而本發明節約了時間和成本。
[0068]還必需注意到，在現有技術中，例如在W02007095193中，使用置於一個或兩個半球(包括尿道和輸尿管)上的培養物，在實驗室的通風櫥下製得了新組織或新膀胱，並且將該新組織或新膀胱植入病人體內，完全取出膀胱，縫合尿道和輸尿管，並且因此新膀胱或其部分沒有在病人體內形成，因為它是在實驗室中用培養的細胞製成的。實際上，由於植入時，新膀胱已經製得，在這些現有技術的支架上不存在組織生長，只有病人體內新膀胱的吸收和整合。
[0069]可以對本發明的實施方案進行本領域技術人員能力範圍內的各種詳細修改和改變，無論如何，這些修改和改變在所附權利要求公開 的本發明的範圍內。
【權利要求】
1.一種用於提高萎縮膀胱體積的植入體，所述植入體由穹狀頂的半球形裝置(100，200)構成，內部是中孔的，具有預定的體積，由單片生物相容性材料製得，所述半球的內表面和外表面沒有由接種培養的細胞引起的覆蓋，其特徵在於所述材料選自聚乳酸和覆蓋熱解亂層碳或無定形類金剛石碳的有機矽，並且特徵在於將其插入病人體內後，所述半球適合用於作為支架和用於來自纖維囊的自體細胞在其上生長，所述纖維囊是通過病人的組織重建過程產生的。
2.根據權利要求1的植入體(100，200)，其中半球的直徑為約80mm。
3.根據權利要求1或2的植入體(100，200)，其中半球具有向上翻轉的邊緣(I)。
4.根據之前任一項權利要求的植入體(100，200)，其中半球具有0.1mm至2cm範圍的厚度(3 ;4),優選在有機娃制的的情況下為約0.5-0.6mm的厚度(3 ;4),在PLA制的的情況下為約Imm的厚度(3 ;4)。
5.根據之前任一項權利要求的植入體(100，200)，其中所述半球的PLA由乳酸(L-、D-、外消旋混合物，或其二聚物、酯等，或其組合物)的均聚物或共聚物形成，優選其是具有約70:30的L-丙交酯:D，L-丙交酯單體組成的聚(D-乳酸)或聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)共聚物(PLDLA)，或是具有70/30或50/50的L-丙交酯:D_丙交酯單體組成的聚-L-D-丙交酯。
6.根據權利要求5的植入體(100)，其中半球在邊緣(I)上具有多個孔(2)，優選孔的直徑為0.1至3.0mm。
7.根據之前權利要求1-4和7任一項的植入體(200)，其中熱解亂層碳或無定形類金剛石碳的塗層(5)是約0.2-0.3微·米的微型膜。
8.根據之前任一項權利要求的植入體(100，200)，其中通過使用由可吸收的或不可吸收的材料製得的縫合線，優選使用可吸收線來進行植入體與膀胱的縫合。
【文檔編號】A61F2/04GK103442664SQ201280012505
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月2日 優先權日:2011年3月11日
【發明者】安東尼奧·桑布塞蒂 申請人:安東尼奧·桑布塞蒂