外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸或其酯的製備方法
2023-05-02 08:01:06
專利名稱：外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸或其酯的製備方法
外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸或其酯的製備方法本發明涉及一種製備外消旋的烷基-5-滷代戊-4-烯酸或其酯的方法。烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯是藥物製備中的有用中間體，所述藥物例 如是具有腎素抑制特性的S-氨基々-羥基-co-芳基烷甲醯胺，它在藥物製劑 中可用作抗高血壓藥。WO 01/09079中描述了用於製備垸基-5-滷代戊-4-烯酸酯的一個實例， 根據該文，期望的酯可通過在超強鹼(例如二異丙基醯胺鋰(LDA)和叔 丁基氧化鉀(KotBu))的存在下使異戊酸酯與1，3-二滷代-1-丙烯反應， 以84%的收率獲得外消旋體。該方法的明顯缺點是使用了超強鹼，因此必 須降低反應溫度(-15°C)。而LDA另外由昂貴的正丁基鋰製備，因此出 於經濟性的原因，該方法不能在工業規模上採用。例如，J. Agric. FoodChem., 32(1), p. 85-92公開了從相應的異丙基丙二 酸二烷基酯開始製備各種滷代烯烴羧酸，例如外消旋2-異丙基-5-氯代戊-4-烯酸。首先在氫化鈉的存在下用1，3-二氯-1-丙烯對丙二酸酯進行烷基 化，之後進行去烷氧羰基化(dealkoxycarboxylation)，然後將酯水解成外 消旋l-異丙基-5-滷代戊-4-烯酸。從經濟性和操作性角度，在工業規模上 採用該方法的缺點是，在烷基化中使用NaH作為鹼以及在去垸氧羰基化中 使用DMSO作為溶劑。在WO 2004/052828中，通過某些工藝參數對J. Agric. Food Chem.， 32(1), p. 85-92的方法進行了簡單的改進。僅以75%的收率得到了外消旋體 形式的相應的酯。本發明的目的是尋求一種製備外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯的方 法，所述方法能夠以比現有技術更高的收率製備期望化合物，並且兼具經 濟可行性和環境相容性。因此，本發明提供了一種製備式(I)的外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯的方法，formula see original document page 5其中，R為d-C6烷基，R,為H或d-C4垸基，X為氯、溴或碘， 所述方法包括a)在式MOR3 (其中M可為Na、 K或Li， 113為d-C4烷基)的金屬 垸氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯與1，3-二卣代丙烯 在有機溶劑中反應，以得到相應的烯丙基化丙二酸酯，式(II)中，R定義如上，R2為d-C4烷基；b) 在完全轉化後，向反應混合物中添加無機鹽和d-C6醇，將反應混 合物加熱至回流溫度；然後c) 通過萃取或直接蒸餾來分離期望的式(I)的外消旋酯；d) 如果期望的最終產品是外消旋酸，則對所述酯進行水解。 本發明的方法製備了式(I)的外消旋垸基-5-滷代戊-4-烯酸或其酯。 在式(I)中，R為C-Q垸基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正、異、叔丁基、戊基和己基。其中優選Q-C4烷基，特別優選異丙基。 對於羧酸，R,為H;對於酯，A為CrC4烷基，優選C廣C2烷基，更優選甲基。X為氯、溴或碘，優選氯。本發明的製備式(I)的外消旋羧酸或其酯的方法分多個步驟進行。 在第一步驟a)中，式(II)的垸基丙二酸二垸基酯與1，3-二滷代丙烯反應(即烯丙基化)，式(II)中R定義如上，R2為CrCV烷基。式(II)的化合物可以根據現有技術來製備，例如根據WO2004/052828。式(II)的化合物優選如下製備在式MOR3 (其中M可為Na、 K或 Li， Rs為d-(V烷基)的金屬垸氧化物的存在下，使式(III)的相應的丙 二酸二垸基酯與式R-X (其中X為溴、氯、碘，R定義如上)的烷基滷化物在合適的溶劑中反應，0 o an)式an)中R2定義如上。滷化物的用量基於式(III)的丙二酸酯為0.8-1.5摩爾當量，優選為 1.0-1.1摩爾當量。滷化物特別優選為溴化物。類似地，金屬垸氧化物的用量基於式(III)的丙二酸酯為0.8-1.5摩爾 當量，優選為1.0-1.1摩爾當量。合適的溶劑是疏質子溶劑，例如芳烴(甲苯、二甲苯、苯等)、脂肪烴(己垸、庚烷等)；極性疏質子溶劑，例如醯胺和亞碸(DMF、 DMA、 NMP、 DMSO、環丁碸等)， 醚(THF、 MTBE等)。優選使用 DMF。然後通過萃取將式(II)的化合物分離。優選利用減壓塔通過蒸餾將 該化合物純化。以0.8-1.5摩爾當量、優選1.0-1.1摩爾當量添加1,3-二滷代丙烯。優 選使用1,3-二氯丙烯。該反應在式MOR3 (其中M可為Na、 K或Li，仗3為C廣C4烷基)的 金屬烷氧化物的存在下並且在有機溶劑中進行。金屬垸氧化物的用量基於式(II)的丙二酸酯為0.6-1.3摩爾當量，優 選為0.9-1.1摩爾當量。合適的溶劑是疏質子溶劑，例如芳烴(甲苯、二甲苯、苯等)、脂 肪烴(己垸、庚烷等)；極性疏質子溶劑，例如醯胺和亞碸(DMF、 DMA、 NMP、 DMSO、環丁碸等)；醚(THF、 MTBE等)；DSMO等。 優選使用DMF。步驟a)的反應溫度為40-200。C，優選60-90°C。反應完成後，在步驟b)(去垸氧羰基化)中，添加無機鹽和Ct-Q 醇，其中無機鹽例如是LiCl、 NaCl、 CaCl2、 MgCl2、 NaBr、 LiCN、 NaCN 等，優選LiCl或CaCl2，醇優選CrC4醇，更優選甲醇。無機鹽的添加量基於烯丙基化丙二酸酯為0.1-1.5摩爾當量，優選為0.5-0.75摩爾當量。醇的添加量基於烯丙基化丙二酸酯為0.5-3.0摩爾當量，優選為0.8-1.5 摩爾當量。然後，在溶劑為DMF的情況下，將反應混合物在130-180°C、優選 140-145'C的溫度下加熱一段時間。然後，通過萃取或直接蒸餾，得到式(I)的外消旋酯。當相應的式(I)的羧酸為期望的最終產品時，用常規方法將酯水解， 例如通過添加NaOH和水然後蒸餾所形成的醇。通過萃取將酸分離。通過本發明的方法，從相應的丙二酸烷基酯開始得到了外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯，且其收率比現有技術更高，達到理論收率的98%。與現有技術相比，本發明的特別優勢在於，添加醇而不是水，這使得 所需的鹽量明顯減小，並且在去烷氧羰基化過程中不會劇烈產生氣體。然後可以通過常規方法(例如酶促拆分或傳統光學拆分)將本發明的 外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯分離成對映體。實施例1首先將382 g (406 ml)的DMF裝入Schmizzo，然後添加137 g (141 ml)的1.0當量的NaOMe (30%的甲醇溶液)。然後將該混合物加熱至60 °C (±3°C)，並在1小時內計量添加131 g (0.753 mol)的異丙基丙二酸 二甲酯。然後，在300-60 mbar的壓力和6(TC的溫度下蒸掉甲醇/DMF混 合物(201 g)。然後，在80°C (±3°C)下，在1小時內計量添加86 g(79 ml， 0.779 mol， 1.03當量)的1,3-二氯丙烯，之後在8(TC (士3。C) 下加熱反應混合物2小時。將反應混合物加熱至140°C，並在2小時內計量添加LiCl (0.6當量) 的25%甲醇溶液(19 g LiCl在58 g甲醇中)，然後在140-142。C下加熱反 應混合物另外6小時，在此期間， 一部分甲醇被蒸掉，並形成約1.5 mol 氣體(主要為CH3C1和C02)。最初半小時內的最大氣體量約為6升。一旦反應完成，即在減壓下將溶劑(DMF)和過量的甲醇基本完全蒸 掉。將殘餘物與200 g的水、89 g的34% HC1和200 g的MTBE混合，然後分離各相。用50 g水洗滌有機相一次，並在減壓下去除溶劑。得到約140g的產物，其中酯約為125g，相應的酸為13g。 為了製備相應的酸，進一步處理上述產物。將140g的粗產物懸浮在150g水中，並添加70 g的50% NaOH (1.15 當量)。首先將反應混合物裝入高壓釜，並在最高3bar的壓力和100-110 'C的溫度下加熱2小時。 一旦反應完成，將形成的甲醇從頂部蒸掉。然 後，用H2S04 (76%)將混合物的pH調至1.5，並用IPAT (每次100 g) 萃取兩次，然後在減壓下去除溶劑。得到125-127 g的無色液體形式的酸 (96%理論收率)。實施例2在反應器中裝入二甲基甲醯胺(406 ml， 382 g)和甲醇鈉(140 ml， 136 g， 753 mmol， 30%的甲醇溶液)。將反應混合物加熱至60°C。在30 小時內計量添加異丙基丙二酸二甲酯(127 ml， 131 g， 753 mmo1)，並在 69-74°C的溫度和330-50 mbar的壓力下蒸掉甲醇。在8(TC下，在1小時內計量添加反式-l,3-二氯丙烯(70 ml， 84 g， 753 mmo1)，並在8CTC下攪拌反應溶液90分鐘。添加CaCl2 (83.5 g， 753 mmol)，並將混合物加熱至140-145°C。連 續計量添加甲醇(總量為30ml， 24 g， 742 mmol)，在此期間，將反應溫 度保持在約140-145°C。在此溫度下攪拌懸浮液12小時，在此期間形成氣 體(主要為CH3C1和C02)。最初半小時內的最大氣體量約為6升。在70-80。C的溫度和150-25 mbar的壓力下蒸掉二甲基甲醯胺(260 ml， 247 g)。將所得懸浮液冷卻至55°C，然後與250 g水、90 g HC1 (34%的水溶液)禾n 190 g MTBE混合。分離各相後用100 g水洗滌有機 相。對如此得到的有機相進行如下處理在減壓下濃縮有機MTBE相。通 過添加50 g水並蒸掉MTBE/水混合物來去除殘餘的MTBE。添加水(135 g)和氫氧化鈉溶液(75 g， 49 ml， 50%的水溶液)，並 在最高3 bar的壓力和105-110。C的溫度下加熱反應溶液2小時。 一旦反應 完成，蒸掉約60 ml的MeOH/水混合物。然後，添加水(135 g)，並用H2S04 (76%的水溶液)將pH調至3.0-4.0。在25。C下使溶液與乙酸異丙 酯混合併分相。用30 g水洗滌有機相，並在減壓下去除溶劑。得到191 g 的棕色液體形式的外消旋酸(92%理論收率)。用水(25 g)和氫氧化鈉溶液(10g， 50%的水溶液)萃取有機MTBE 相，然後用水(25 g)洗滌。合併的水相包含17 g的外消旋酸(13%理論 收率)，可用MeOH和催化量的H2S04將其酯化。在減壓下濃縮有機相，並將殘餘物在no-nrc和標準壓力下蒸餾。得到113g的無色液體形式的外消旋酯(79%理論收率)。
權利要求
1.一種製備式(I)的外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯的方法，其中，R為C1-C6烷基，R1為H或C1-C4烷基，X為氯、溴或碘，所述方法包括a)在其中M為Na、K或Li而R3為C1-C4烷基的式MOR3的金屬烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯與1，3-二滷代丙烯在有機溶劑中反應，以得到相應的烯丙基化丙二酸酯，式(II)中，R定義如上，R2為C1-C4烷基；b)在完全轉化後，向反應混合物中添加無機鹽和C1-C6醇，將反應混合物加熱至回流溫度；c)通過萃取或直接蒸餾，從反應混合物中分離出期望的式(I)的外消旋酯；d)如果期望的最終產品是外消旋酸，則對所述酯進行水解。
2. 如權利要求1的方法，其中在步驟a)中的1,3-二滷代丙烯的用量 基於式(II)的丙二酸酯為0.8-1.5摩爾當量，金屬垸氧化物的用量基於式(II)的丙二酸酯為0.6-1.3摩爾當量。
3. 如權利要求1或2的方法，其中所用的1,3-二滷代丙烯為1,3-二氯 丙烯。
4. 如權利要求1-3中任何一項的方法，其中在步驟b)中使用的無機 鹽選自LiCl、 CaCl2、 MgCl2、 NaCl、 NaBr、 LiCN或NaCN，所用的醇為C廣C4醇。
5.如權利要求1-4中任何一項的方法，其中在步驟b)中的所述無機 鹽的用量基於烯丙基化丙二酸酯為0.1-].5摩爾當量，所述醇的用量基於烯丙基化丙二酸酯為1.0-3.0摩爾當量。
6. 如權利要求1的方法，其中首先如下製備式(II)的烷基丙二酸二 垸基酯在其中M為Na、 K或Li而R3為CrC4烷基的式MOR3的金屬烷 氧化物的存在下，使式(III)的相應的丙二酸二烷基酯與其中X為溴、 氯、碘而R定義如上的式R-X的垸基滷化物在合適的溶劑中反應，式(III)中R2定義如上。
7. 如權利要求6的方法，其中所述滷化物的用量基於式(III)的丙二 酸酯為0.8-1.5摩爾當量，金屬烷氧化物的用量基於式(III)的丙二酸酯為 0.8-1.5摩爾當量。
8. 如權利要求1-7中任何一項的方法，其中在式(II)的丙二酸酯與 1,3-二滷代丙烯反應之前，利用減壓塔通過蒸餾將其純化。
全文摘要
一種製備式(I)的外消旋烷基-5-滷代戊-4-烯酸及其酯的方法，所述方法包括a)在式MOR3(其中M可為Na、K或Li，R3為C1-C4烷基)的金屬烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯與1，3-二滷代丙烯在有機溶劑中反應，以得到相應的烯丙基化丙二酸酯；b)在完全轉化後，向反應混合物中添加無機鹽和C1-C6醇，將反應混合物加熱至回流溫度；c)通過萃取或直接蒸餾，從反應混合物中分離出期望的式(I)的外消旋酯；d)如果期望的最終產品是外消旋酸，則對所述酯進行水解，其中，R為C1-C6烷基，R1為H或C1-C4烷基，X為氯、溴或碘，其中，R定義如上，R2為C1-C4烷基。
文檔編號C07C57/52GK101233097SQ200680027395
公開日2008年7月30日 申請日期2006年7月3日 優先權日2005年7月25日
發明者克利斯汀·伯格, 彼得·波亞爾裡爾, 格哈德·斯坦保爾 申請人:Dsm精細化學奧地利Nfg兩合公司