傷害感受肽類似物的製作方法

2023-05-02 11:14:51 1

專利名稱：傷害感受肽類似物的製作方法
本申請要求提交於2001年4月18日的美國臨時申請第60/284,666；60/284,667；60/284,668；60/284,669號的優先權，在此將這些公開併入以供參考。
背景技術：
慢性疼痛是造成殘疾的主要原因並會造成無法言語的痛苦。成功治療急性和慢性疼痛是醫生的主要目的，阿片樣物質鎮痛藥是優選的藥物。
直到最近，才證明在中樞神經系統(CNS)中有三大類阿片樣物質受體，且每類都有亞型受體。這些受體類型被稱為μ，δ和κ。儘管在體內不是內源的，但鴉片劑對這些受體有非常高的親和力，隨後的研究是為了鑑定並分離這些受體的內源配體。這些配體被稱為腦啡肽，內啡肽和強啡肽。
最近的實驗已經鑑定了編碼與已知受體類型具有高度同源性的阿片樣物質受體樣(ORL1)受體的cDNA。僅僅根據結構將這種新發現的受體歸為阿片樣物質受體，但這種受體沒有顯示藥理學同源性。最初證明，對μ，δ和κ受體有高親和性的非同源性受體對ORL1有低親和性。由這一特徵，以及事實表明還未發現內源配體，導致提出了「孤獨受體」這一術語。
隨後的研究得以分離ORL1受體的內源配體並確定其結構。這種配體是一種與阿片樣物質肽家族成員類結構似的有17個胺基酸的肽。
ORL1受體的發現為新型化合物的發現提供了機會，這種化合物可用於控制疼痛或受這種受體調節的綜合病症。
這裡提到的所有文件，包括國外的，都全文併入以供參考。
本發明的目的和概述根據本發明的某些實施方案，其一個目的是提供對ORL1受體具有親和力的新型化合物。
本發明某些實施方案的目的是提供對ORL1受體和μ，δ或κ受體中的一種或多種具有親和力的新型化合物。
本發明某些實施方案的目的是提供通過施用對ORL1受體具有親和力的化合物來治療慢性或急性疼痛的化合物。
本發明某些實施方案的目的是提供新型化合物，它對μ，δ和κ受體的激動活性遠大於現有的化合物，如嗎啡。
本發明某些實施方案的目的是提供通過施用對μ，δ和κ受體的激動活性大於現有的化合物的化合物來治療慢性和急性疼痛的方法。
本發明某些實施方案的目的是提供通過施用非-阿片樣物質化合物來治療慢性和急性疼痛的方法，這種化合物對μ，δ和κ受體具有激動活性且產生的副作用小於現有現有化合物。
本發明某些實施方案的目的是提供化合物，所述化合物可有效用作鎮痛藥、消炎藥、利尿藥、麻醉藥和神經保護劑、抗高血壓藥、抗焦慮藥；食慾控制劑；聽力調節劑；止咳藥、抗哮喘藥、運動活力調節劑、學習和記憶力調節劑、神經遞質和激素釋放控制劑、腎功能調節劑、抗抑鬱藥、治療由於阿爾茨海默病或其它痴呆病症造成的記憶力損失的藥劑、抗癲癇藥、抗驚厥藥、治療乙醇或成癮藥物斷癮的藥劑、控制水平衡(water balance)的藥劑、控制鈉排洩的藥劑和控制動脈血壓力紊亂的藥劑，以及施用所述化合物的方法。
本發明的化合物可在中樞和/或外周有效調節一種或多種阿片樣物質受體(ORL-1，μ，δ和κ)的藥效學響應。這種響應是化合物刺激(激動藥)或抑制(拮抗劑)一種或多種受體的結果。某些化合物可刺激一種受體(如，μ激動藥)並抑制不同的受體(如，ORL-1拮抗藥)。
通過以下詳細描述可顯見本發明的其它目的和優點。本發明在某些實施方案中包括具有通式(I)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C3-12環烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基C1-4烷基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷氧基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺醯氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺醯基G1-4烷基，六元雜環，六元雜芳環，六元雜環C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環，五元雜芳環，任選被氧代或硫代取代的五元雜環C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環烷基，苄基和苯基；Q是5-8元環烷基，5-8元雜環或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，醯氨基-，醯氨基烷基-，醯胺，磺醯氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，滷素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-或苄基任選地被1-3個選自滷素，羥基，G1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統或式(III)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基-和滷素，所述烷基或環烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發明在一些實施方案中包含具有通式(IA)的化合物 其中，各個n分別是0-3的整數；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，滷素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環芳基優選為苯基；
其中所述雙環芳基優選為萘基；其中所述烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環烷基氨基或苄基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(II)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的基團取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；以及其藥學上可接受的鹽和其溶劑合物。
本發明在一些實施方案中包含具有通式(II)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C3-12環烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基C1-4烷基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷氧基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺醯氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺醯基C1-4烷基，六元雜環，六元雜芳環，六元雜環C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環，五元雜芳環，任選被氧代或硫代取代的五元雜環C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環烷基，苄基和苯基；Q是5-8元環烷基，5-8元雜環或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，醯氨基-，醯氨基烷基-，醯胺，磺醯氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，滷素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，，NH2SO2-,NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-或苄基任選地被1-3個選自滷素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統或式(III)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基-和滷素，所述烷基或環烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發明在一些實施方案中包含具有通式(IIA)的化合物 其中，n是0-3的整數；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，滷素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環芳基優選為苯基；其中所述雙環芳基優選為萘基；其中所述烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環烷基氨基或苄基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(II)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的基團取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；以及其藥學上可接受的鹽和其溶劑合物。
在某些優選的式(I)或式(II)的實施方案中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
在某些優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1環烷基是環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基或降冰片基。
在其它優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環系統是萘基。在其它優選的式(I)或式(IA)的實施方案中，R1二環系統是四氫萘基或十氫萘基，且R1三環系統是二苯並環庚基。在其它優選的實施方案中，R1是苯基或苄基。
在其它優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環芳環是10元環，優選喹啉或萘基。
在其它優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環芳環是9元環，優選茚基。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，Z基團被最大限度地取代，即在Z基團上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團是-CH2-，用兩個甲基進行取代便可從Z基團上除去氫。
在其它優選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，n是0。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，X1和X2都是氧。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環戊基，環己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，ZR1是環己基乙基-，環己基甲基-，環戊基甲基-，二甲基環己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環戊基-，環己基-，甲氧基環己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環辛基丙基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，至少ZR1或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
在式(I)，(II)，(IA)或(IIA)的其它實施方案中，ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環-烷基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結構 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和滷素的1-3個取代基，或者相鄰環碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R5是獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和滷素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
當用在這裡時，術語「烷基」表示具有單價根和1-10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基。烷基的例子包括甲基，丙基，異丙基，丁基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基和戊基。支鏈烷基是指一個或多個烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性烷基鏈中-CH2-基團上的一個或兩個氫的烷基。術語「低級烷基」是指具有1-3個碳原子的烷基。
術語「烷氧基」是指與氧基團結合的如上定義的「烷基」。
術語「環烷基」表示具有單價根和3-12個碳原子的非芳香性單環或多環烴環系統。單環環烷基環的例子包括環丙基，環戊基和環己基。多環環烷基環的例子包括金剛烷基和降冰片基。
術語「鏈烯基」表示具有單價根和2-10個碳原子的含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基。「支鏈」鏈烯基是指一個或多個烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性鏈烯基鏈中-CH2-或-CH＝上的一個或兩個氫的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基，1-和2-丙烯基，1-，2-和3-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，2-丙烯基，庚烯基，辛烯基和癸烯基。
術語「環烯基」表示非芳香性具有單價根和3-12個碳原子的含有碳碳雙鍵的單環或多環烴環系統。單環環烯基環的例子包括環丙烯基，環戊烯基，環己烯基或環庚烯基。多環環烯基環的例子有降冰片烯基。
術語「芳基」表示含有1、2或3個環並含有單價根的碳環芳環系統，這些可以側接或稠合的方式連接在一起。芳基的例子包括苯基，萘基和苊基。
術語「雜環」在環中有一個或多個雜原子(碳以外的原子)並含有單價根的環狀化合物。環可以是飽和、部分飽和或不飽和的，且所述雜原子可選自氮，硫和氧。飽和的雜環基的例子包括飽和的含有1-4個氮原子的3-6元雜-單環基團，如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基；飽和的含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環基團，如嗎啉基；飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環基團，如噻唑烷基。部分飽和的雜環基的例子包括二氫噻吩，二氫吡喃和二氫呋喃。其它雜環基團可以是被雜原子取代的7-10元碳環，如氧雜環辛基和硫雜環辛基(thiocanyl)。當雜原子是硫是，硫可以是二氧化硫，如二氧化硫雜環辛基(thiocanyldioxide)。
術語「雜芳基」是指不飽和的雜環基，其中「雜環」如上所述。雜芳基的例子包括不飽和的含有1-4個氮原子的3-6元雜-單環基團，如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基；不飽和的含有1-5個氮原子的稠合雜環基團，如吲哚基，喹啉基和異喹啉基；不飽和的含有一個氧原子的3-6元雜-單環基團，如呋喃基；不飽和的含有一個硫原子的3-6元雜-單環基團，如噻吩基；不飽和的含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環基團，如噁唑基；不飽和的含有1-2個氧原子和1-3的氮原子的稠合的雜環基團，如苯並噁唑基；不飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環基團，如噻唑基；以及不飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的稠合的雜環基團，如苯並噻唑基。術語「雜芳基」還包括不飽和的雜環基，其中，「雜環」如上所述，其中，所述雜環基團與芳基稠合，其中的芳基如上所述。稠合的基的例子包括苯並呋喃，苯並間二氧雜環戊烯(benzdioxole)和苯並噻吩。
當用在這裡時，術語「雜環C1-4烷基」，「雜芳C1-4烷基」等是指與C1-4烷基鍵合的環狀結構。
這裡所述的所有環狀結構都可連接在任何可能的結合點，這些結合點是精通此領域的技術人員已知的。
當用在這裡時，術語「患者」包括人或動物，如寵物或家畜。
當用在這裡時，術語「滷素」包括氟、溴、氯、碘或砹(alabamide)。
這裡揭示的本發明包括所述化合物所有的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括但不限於金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等；鹼土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等；有機胺鹽如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環己胺鹽，N，N』-二苄基二乙胺鹽等；無機酸鹽如氯化物，溴化物，硫酸鹽，硫酸鹽等；有機酸鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等；胺基酸鹽如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，甘氨酸鹽等。
這裡揭示的本發明還包括所述化合物的所有前藥。前藥是指可在體內釋放活性親本的任何共價結合的載體。
這裡揭示的本發明還包括所述化合物的體內代謝產物。例如，這種產物可由所施用的化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等作用而來，主要是經過酶過程。因此，本發明包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物的時間而製得的化合物。這種產物通常通過以下方法加以鑑定製備經放射性標記的本發明的化合物，在腸胃外將可測劑量的這種化合物施用於動物，如大鼠，小鼠，豚鼠，猴或人，經過充足的代謝時間後從尿液、血液或其它生物樣品中分離其轉化產物。
這裡揭示的本發明還包括被同位素標記的所示化合物，標記是用有不同原子量或原子質量數的原子替代一個或多個原子。可摻入所示化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。這裡所示的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此有對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體形式。本發明還包括其所有可能的形式以及它們的外消旋和拆分形式以及它們的混合物。當這裡所述的化合物含有烯族雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，是指E和Z幾何異構體。所有的互變異構體都包括在本發明內。
當用在這裡時，術語″立體異構″通常是指各種分子所有的異構體，它們僅在原子的空間取向上不同。它包括對映異構體和有一個以上手性中心的化合物的異構體，它們相互不成鏡像(非對映異構體)。
術語″手性中心″是指連有四個不同基團的碳原子。
術語″對映異構體″或″對映異構體的″是指與其鏡像不重疊因而具有光學活性的分子，其中，所述對映異構體在一個方向上旋轉偏振光平面，其鏡像在相反方向上旋轉偏振光平面。
術語″外消旋的″是指等量的對映異構體的混合物，它沒有光學活性。
術語″拆分″是指將一個分子的兩種對映異構形式之一分離或集中或除去。
術語「調節」在這裡用於ORL-1受體是指在受試者中通過(1)抑制或活化該受體，或(2)直接或間接影響受體活性的正常調節來調節藥效學響應(如鎮痛)。可調節受體活性的化合物包括激動藥，拮抗藥，激動藥/拮抗藥的混合物以及直接或間接影響受體活性調節的化合物。
某些優選的式(I)和(IA)的化合物包括1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；
1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。
其它優選的式(I)的化合物包括3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-乙醯氨基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-甲烷磺醯氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-氰甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學上可接受的鹽以及其溶劑合物。
一些優選的本發明式(II)和(IIA)的化合物包括1，2，3，4-四氫-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(4-丙基-環己基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；
1，2，3，4-四氫-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環辛基甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；和其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。
發明詳述本發明的化合物可以給需要調節阿片樣物質和OPL1受體的任何人服用。服用方式可以口服或局部用藥，通過栓劑、吸入或者腸道外用藥。
本發明還包括上述化合物的所有藥學上可接受的鹽。本領域的技術人員認識，本發明所述化合物的酸加合鹽可以通過各種已知的方法使所述化合物和合適的酸反應來製備。
可以使用各種口服劑型，包括固體形式如藥片、軟膠囊、膠囊、囊片、顆粒劑錠劑和散粉，以及液體形式如乳液、溶液和懸浮液。本發明的化合物可以單獨服用或者和本領域的那些技術人員已知的各種藥學上可接受的載體和賦形劑一起使用，包括但不限於稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑和潤滑劑等。
當本發明的化合物摻入口服藥片中時，這種藥片可以被壓縮、藥片研磨、上腸溶衣、包糖衣、包薄膜、多次壓縮或多次分層。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液和溶液和/或由非泡騰顆粒重新形成的含有合適溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑和增香劑的懸浮液。當本發明的化合物通過腸道外注射時，它們可以呈例如等滲壓的無菌溶液形式。或者，當本發明的化合物被吸入時，它們可以配製成乾燥的氣溶膠，或者配製成水溶液或部分為水溶液。
此外，當本發明的化合物摻入口服劑型中時，這種劑型可以立即將所述化合物釋放到胃腸道中，或者通過胃腸道進行控釋和/或緩釋。本領域的那些技術人員熟知各種控釋製劑和/或緩釋製劑，並可以和本發明所述的製劑一起使用。所述控釋和/或緩釋可以通過例如口服劑型上的塗層或通過將本發明的化合物摻入控釋基質和/或緩釋基質中。
在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國藥學學會(1986)中描述了可以用於配製口服劑型的藥學上可接受的載體和賦形劑的具體例子。在《藥物劑型片劑》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(Lieberman，Lachman and Schwartz編著)第2版Marcel Dekker，Inc.出版中描述了製備固體口服劑型的技術和組合物。在《Remington藥物科學》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Arthur Osol編，)，1553B1593(1980)中也描述了用於製備藥片(壓制和模製)、膠囊(硬和軟凝膠)和藥丸的技術和組合物。在《藥物劑型分散系統》(Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems)，(Lieberman，Rieger and Banker，編著)Marcel Dekker，Inc.出版中描述了製備液體口服劑型的技術和組合物。
當本發明的化合物通過注射(例如，連續輸注或推注)進行腸胃外給藥時，用於腸胃外給藥的製劑可是呈油狀或水性載體中的懸浮液、溶液、乳液形式，這種製劑還可以包含藥學上必需的添加劑，如穩定劑、懸浮劑、分散劑等。本發明的化合物可以成粉末狀，用於重新形成可注射製劑。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和至少一種其它的治療劑聯合使用。治療劑包括但不限於μ-阿片樣物質激動劑；非-阿片樣物質鎮痛藥；非類固醇消炎藥；Cox-II抑制劑；止吐劑；β-腎上腺素能阻滯劑；抗驚厥藥；抗抑鬱藥；Ca2+-通道阻斷劑；抗癌劑以及它們的混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和μ-阿片樣物質激動劑混合配製成藥物劑型。在本發明製劑中包含的μ-阿片樣物質激動劑包括但不限於阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，苄基嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布託啡諾，氯尼他秦，可待因，地素嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二乙醯嗎啡，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依地佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依託尼秦芬太奴，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱託米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，麥託朋，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，納洛芬，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全鹼，戊唑辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，苯唑星，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，普羅庚嗪，普魯米多，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬多，其藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。
在某些優選的實施方式中，所述μ-阿片樣物質激動劑選自可待因，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，嗎啡，曲馬多，羥嗎啡酮，其藥學上可接受的鹽以及它們的混合物。
在本發明另一實施方式中，所述藥劑包含用於治療疼痛和/或炎症的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑的混合物。在美國專利No.6,136,839中描述了合適的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑以及它們的混合物，這裡全部引入作為參考。抑制劑包括但不限於羅非昔布(Vioxx)，塞來昔布(Celebrex)，DUP-697，氟舒胺，美洛昔康，6-MNA，L-745337，萘丁美酮，尼美舒利，NS-398，SC-5766，T-614，L-768277，GR-253035，JTE-522，RS-57067-000，SC-58125，SC-078，PD-138387，NS-398，氟舒胺，D-1367，SC-5766，PD-164387，依託裡昔布，伐地昔布和帕瑞昔布或其藥學上可接受的鹽，其對映異構體或互變異構體。
本發明的化合物也可以和非-阿片樣物質鎮痛藥例如非類固醇消炎藥一起混合成劑型，它包括阿斯匹林，布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯惡洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，氟布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡羅洛芬，卡洛芬，奧沙普秦，普拉昔洛芬，莫羅洛芬，三噁洛芬，舒洛芬，氨基洛芬，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，茚甲新，舒林酸，託美丁，氯苯醯二甲基吡咯乙酸，二氫氧二苯並硫雜，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環氯茚酸，oxpinac，甲滅酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸託芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或伊索昔康，其藥學上可接受的鹽及其混合物。本發明劑型中包括的其它合適的非-阿片樣物質鎮痛藥包括但不限於以下鎮痛藥、解熱藥和非類固醇消炎藥類的化學物質水楊酸衍生物，包括阿斯匹林，水楊酸鈉，膽鹼鎂三水楊酸鹽，雙水楊酸，二氟尼柳，水楊基水楊酸，柳氮胺吡啶和奧沙拉嗪；對-氨基苯酚衍生物包括醋氨酚；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新，舒林酸和依託度酸；雜芳基乙酸，包括託美丁，雙氯芬酸和酮咯酸；鄰-胺基苯甲酸(芬那酸)，包括甲滅酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicams(吡羅昔康，替諾昔康)和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和alkanones，包括萘丁美酮。本發明所用藥物內包括的NSAID的詳細描述可見Paul A.Insel「用於治療痛風的鎮痛藥和消炎劑及藥物」刊於Goodman Gilman的《治療學的藥理基礎》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，617-57(Perry B.Molinhoffand Raymond W.Ruddon編，第9版，1996)，和Glen R.Hanson「鎮痛藥、解熱藥和消炎藥」刊於Remington《藥學的科學和實踐》(The Science and Practiceof Pharmacy)第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro編，第19版1995)，這裡全部引入作為參考。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和抗偏頭痛藥一起混合，配製成藥物劑型。抗偏頭痛藥包括但不限於阿吡必利，雙氫麥角胺，多拉司瓊，麥角可寧鹼，麥角異可寧鹼，麥角隱亭，麥角，麥角胺，醋酸氟美烯酮，二甲替嗪，利舒脲，洛美利嗪，美西麥角奧昔託隆，苯噻啶以及它們的混合物。
也可以使用其它治療劑如止吐藥作為助劑來降低任何潛在的副作用。合適的止吐藥包括但不限於用氧氯普胺，多潘立酮，普魯氯嗪，異丙嗪，氯丙嗪，曲美苄胺，昂丹司瓊，格拉司瓊，羥嗪，乙醯亮氨酸單乙醇胺(acethylleucinemonoethanolamine)，阿立必利，阿扎司瓊，苯喹胺，氨醇醋茶鹼，溴必利，布克力嗪，氯波必利，賽克利嗪，乘暈寧，地芬尼多，多拉司瓊，美其敏，每沙拉妥，美託哌丙嗪，大麻隆，奧昔噴地，匹哌馬嗪，東莨菪鹼，舒必利，四氫大麻醇，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，託烷司瓊以及它們的混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和β-腎上腺素能阻滯劑混合，配製成藥物劑型。合適的β-腎上腺素能阻滯劑包括但不限於醋丁洛爾，阿普洛爾，amosulabol，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，倍凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，鹽酸布替君，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，賽利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，艾司洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美託洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，硝苯洛爾，尼普地洛，氧烯洛爾，噴布洛爾，心得樂，醋氨心安，普羅納賽洛，心得安，心得怡，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，託利洛爾和希苯洛爾。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和抗驚厥藥混合，配製成藥物劑型。合適的抗驚厥藥包括但不限於乙醯苯丁醯脲，阿布妥因，阿洛雙酮，氨魯米特，4-氨基3-羥丁酸，苯乳胺，苄氯丙醯胺，布拉氨酯，溴化鈣，氨甲醯氮草，桂溴胺，氯美噻唑，氯硝西泮，癸氧醯胺，地沙雙酮，二甲雙酮，去氧苯妥英，依特比妥，依沙雙酮，乙琥胺，乙苯妥英，非爾氨酯，氟苯乙碸，加巴噴丁，5-羥基色氨酸，拉莫三嗪，溴化鎂，硫酸鎂，美芬妥英，甲苯比妥，美沙比妥，美替妥英，甲琥胺，5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯，3-甲基-5-苯基乙內醯脲，那可比妥，尼美西泮，硝基安定，奧卡西平，甲乙雙酮，苯乙醯脲，苯二乙巴比妥，苯丁醯脲，苯巴比妥，苯琥胺，苯基甲基巴比妥酸，苯妥英，苯噻妥英鈉，溴化鉀，普瑞巴林，普裡米酮，普魯加比，溴化鈉，茄屬(solanum)，溴化鍶，琥氯非尼，硫噻嗪，替群妥英，噻加賓，託吡酯，三甲雙酮，丙戊酸，丙戊醯胺，氨己烯酸和唑尼沙胺。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和抗抑鬱藥混合，配製成藥物劑型。合適的抗抑鬱藥包括但不限於苯奈達林，卡羅沙酮，西酞普蘭，二甲沙生，芬咖明，吲達品，鹽酸茚洛嗪，奈福泮，諾米芬辛，羥色氨酸，奧昔哌汀，帕羅西汀，舍曲林，硫西新，曲唑酮，苯莫辛，異丙氯肼，異煙醯異丙肼，異惡唑肼，煙肼醯胺，奧她莫辛，苯乙肼，可替寧，羅利普令，咯利普蘭，馬普替林，美曲吲哚，米安色林，米氮平，阿地唑侖，阿密曲替林，氧阿米替林，阿莫沙平，布替林，氯米帕明，地美替林，地昔帕明，二苯西平，二甲他林，度硫平，多慮平，氟西嗪，丙咪嗪，丙咪嗪正-氧化物，伊普吲哚，洛菲帕明，美利曲辛，美他帕明，去甲替林，諾昔替林，奧匹哌醇，苯噻啶，丙吡西平，普羅替林，奎紐帕明，噻奈普汀，曲米帕明，阿屈非尼，苯乃靜，安非他酮，布他西丁，地奧沙屈，度洛西汀，依託哌酮，非巴氨酯，非莫西汀，氯苯己基戊二醇，氟西汀，氟伏沙明，血卟啉，金絲桃素，苯基六氫吡啶甲醇乙酸酯，美地沙明，米那普侖，米那普令，嗎氯貝胺，奈法唑酮，奧沙氟生，吡貝拉林，普羅林坦，吡啶琥醇，利坦色林，羅克吲哚，氯化銣，舒必利，坦度螺酮，託扎啉酮，託芬那辛，託洛沙酮，強內心百樂明，左旋色氨酸，文拉法辛，維洛沙秦和齊美定。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和Ca2+通道阻斷劑混合，配製成藥物劑型。合適的Ca2+通道阻斷劑包括但不限於苄普地爾，clentiazem，地爾硫，芬地林，戈洛帕米，米貝拉地爾，甲基乙烯胺，司莫地爾，特羅地林，戊脈安，氨氯地平，阿雷地平，巴尼地平，貝尼地平，西尼地平，依福地平，依高地平，非洛地平，伊拉地平，拉西地平，樂卡地平，馬尼地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，苄環烷，依他苯酮，泛託法隆和哌克昔林。
在某些實施方式中，本發明的化合物可以和抗癌藥混合，配製成藥物劑型。合適的抗癌藥包括，但不限於阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波黴素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安麴黴素；天冬醯胺酶；曲林黴素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮黴素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸必桑郡(bisantrene hydrochloride)；雙奈法德二甲磺酸鹽甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；亞硝脲氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅黴素；順鉑；克拉曲濱；克立那託甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；多西他賽；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；屈洛昔芬檸檬酸鹽；屈他雄酮丙酸鹽；偶氮黴素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鹽鈉；依他硝唑；依託泊甙；依託泊甙磷酸鹽；艾託卜寧；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；氟達拉濱磷酸鹽；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；白介素2(包括重組白介素2或rIL2)，幹擾素α-2a；幹擾素α-2b；幹擾素α-n1；幹擾素α-n3；幹擾素β-Ia；幹擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素I；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；絲裂紅素；米託潔林；絲裂馬菌素；絲裂黴素；米託司培；米託坦；鹽酸米託蒽醌；黴酚酸；諾考達唑；諾加黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫衫醇；培門冬酶；培利黴素；奈莫司汀；硫酸培洛黴素；培磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；波尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕磷酸鈉；稀疏黴素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替羅昔隆；睪內酪；硫唑鳥嘌呤；巰鳥嘌呤；噻替派；磺唑呋啉；替拉扎明；託瑞米芬檸檬酸鹽；醋酸曲託龍；曲西立濱磷酸鹽；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司汀；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅新；長春瑞賓酒石酸鹽；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。其他的抗癌藥包括，但不限於20-表-1，25二羥維生素D3(20-epi-1，25 dihydroxyvitamin D3)；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管發生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背根化形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；蚜腸菌素甘氨酸鹽；細胞凋亡基因調劑；細胞凋亡調節劑；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酸；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin3；阿扎司瓊；重氮毒素；重氮酪氨酸；漿果赤黴素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯並二氫卟酚；苯甲醯星形孢菌素；β-內醯胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必桑郡；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹鹼衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；羧醯胺-氨基三唑；羧醯氨基三唑CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉曲濱；氯米芬類似物；克黴唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那託；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(ocfosfate)；細胞溶解因子；細胞抑制素達昔單抗；地西他濱；脫氫海鞘環肽B；地洛瑞林；地塞美松；dexifosfamide；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；海鞘環肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮胺苷；二氫紫杉醇，9-；二噁黴素；苯基苯螺莫司汀；多西他賽；docosanol；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依託泊甙磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟噻司汀；氟甾酮；氟達拉濱；鹽酸氟桑紅黴素(fluorodaunorubicin hydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；福莫司汀；釓替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘抑制劑；hepsulfam；調蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增強藥肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；幹擾素激動劑；幹擾素類；白介素類；碘苄胍；磺阿黴素；呋喃戊酮醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸鹽；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球a幹擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性的聚胺類似物；親脂的二糖肽；親脂的鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒託替康；texaphyrin鑥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；馬力馬司他；馬索羅酚；脈絲平；竹桃溶素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；mifepristone；米替福新；米立司亭，錯配的雙鏈RNA；米託胍腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；米託萘胺；絲裂毒素成纖維細胞生長因子-皂草素；米託蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨促性素；單磷醯基脂A+分枝桿菌細胞壁骨骼；莫哌達醇；多抗藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制基因-1的治療；芥末抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯地那林；N-取代的苯甲醯胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那託司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內肽酶；尼魯米特；尼沙黴素；一氧化氮調節子；硝基氧抗氧劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫衫醇；紫衫醇類似物；紫衫醇衍生物；派勞胺；棕櫚醯根黴素；帕米磷酸；人參三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普汀；培門冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷醯胺；紫蘇子醇；吩嗪黴素；乙酸苯酯；磷酸抑制劑；picibanil；鹽酸毛果芸香鹼；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetinB；纖溶酶原激活藥抑制劑；鉑複合物；鉑混合；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；強體松；丙基-二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於A蛋白的免疫調節物；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白質的酪胺酸磷酸抑制劑；嘌呤核苷磷酸化抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血紅素聚氧乙烯結合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；錸關於186依替膦酸鈉；根黴素；核酶；RII視黃醯胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1個擬態的；司莫司汀老年化得自抑制劑1；感覺寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節子；單一鏈抗原結合蛋白質；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長調節素結合蛋白質；索鈉明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；海綿抑制素1；鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質素；抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；豌豆素；合成物質糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血細胞生成素；凝血細胞生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激激素；錫乙基初紅紫素；替拉扎明；環戊二烯鈦二氯化物；topsentin；託瑞米芬；多能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；託烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；竇衍生的生長因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷鎖；veramine；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞苄維C；和淨司他丁stimalamer。
本發明的化合物和其它治療劑可以起疊加作用，或者更優選是起協同作用。在優選的實施方式中，服用包含本發明化合物的組合物的同時可以服用另一種治療劑，它可以是和所述包含本發明化合物的組合物相同的組合物部分或者不同的組合物。在另一實施方式中，包含本發明化合物的組合物在服用另一種治療劑之前或之後服用。
當通過口腔、胃腸外或者局部途徑給哺乳動物給藥時，患者每天單獨服用本發明化合物的劑量或者作為分劑量約為0.01-3000mg/kg/體重，優選約為0.01-1000mg/kg體重。但是，根據治療對象的體重和身體條件(例如，肝臟和腎臟功能)、治療的疼痛程度、症狀的嚴重程度、給藥的途徑、劑量間隔的頻率、存在的任何有害副作用和使用的具體化合物等必定然出現變化。
本發明的化合物對人類ORL-1受體的結合親和性Ki優選約為500nM或以下、100nM或以下、50nM或以下、20nM或以下，或者5nM或以下。如下所述，本領域的技術人員可以通過使用來自表達人類阿片樣物質受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞的膜進行試驗來測量結合親和性Ki。
以下實施例說明本發明的各種情況，並不是以任何方式限制所述權利要求書。
實施例1「5-元SO2」首基的合成 步驟在攪拌條件下，將1，2-苯二胺1(160g，1.50mol)和4-氧代-哌啶-叔-丁酯2(100g，0.50mol)溶解在1，2-二氯乙烷(2.0L)中。加入(31.6mL)乙酸，之後加入三乙酸基硼氫化鈉(148g，0.70mol)，並在室溫下攪拌所得混合物18小時蒸發所述溶劑，並且所述殘留物在乙醚和1M乙酸之間分配。將所述有機層分離，並用1M乙酸(3x)洗滌，之後再用碳酸氫鈉洗滌(1X)。用乙醚(1x)反萃取所述水相，並使用MgSO4乾燥所述混合的有機萃取物，過濾並蒸發溶劑製得有機凝膠。加入600mL乙醚/己烷(1∶1)之後進行晶種誘導結晶。15分鐘之後，過濾所述混合物，並用300ML乙醚/己烷(1∶1)洗滌，製得呈白色固體的純產物3(79.2g，53％)。
熔點＝107.1-107.6℃。
1H-NMR(CDCl)d 1.30(bd，2H)，1.40(s，9H)，1.95(bd，2H)，3.90(bt，2H)，3.25(b，2H)，3.30(m，1H)，3.95(b，2H)，6.60-6.80(m，4H)。
將二胺3(5.4g，18.6mmol)溶解在無水吡啶(30mL)中。加入硫醯胺(3.58g，37.2mmol)，並加熱回流所述混合物2小時。將所述混合物冷卻至室溫，並蒸乾溶劑。所述殘留物在二氯甲烷∶甲醇(10∶1，500mL)和0.1M鹽酸(500mL)之間分配，分離所述有機相，並用鹽水(500mL)洗滌，經過MgSO4乾燥，過濾並蒸發所述溶劑。將所述殘留物用乙酸乙酯研磨，製得呈粉紅色固體的純產物4(5.15g，79％)。
熔點＝204.7°-205.4℃。
1H-NMR(DMSO)d 1.30(s，9H)，1.80-1.95(m，4H)，2.80(b，2H)，3.95(m，2H)，4.10(m，1H)，6.70-7.00(m，4H)，11.25(bs，1H)。
將化合物4(5.15g，14.57mmol)懸浮在100ML乙酸乙酯中，並加入20mL濃鹽酸/乙酸乙酯的1∶1混合物中，並在室溫下攪拌所述懸浮液2小時。過濾所述混合物，並用乙酸乙酯洗滌所述過濾物，製得呈粉紅色固體的純產物5(鹽酸鹽)(3.82g，91％)。
1H-NMR(DMSO)(鹽酸鹽)[D 2.10(m，2H)，2.50(m，2H)，3.12(m，2H)，3.52(m，2H)，4.40(m，1H)，5.80(b，1H)，6.90-7.20(NEZ]3H)，7.35(m，1H)，9.20(b，1H)，9.40(b，1H)，11.70(b，1H)。
元素分析C11H15N302S.HCI.0.75H2O需要值C，43.56；H，5.81；N，13.85。
實測值C，43.90；H，5.78；N，13.51。
實施例2「6-元SO2」首基的合成 步驟在氮氣氣氛下，在15分鐘內將氨茴酸6(15.0g，110.1mmol)和N-苄基-4-哌啶酮(20.96g，110.1mmol)在攪拌過程中溶解在冰醋酸(150mL)中。一次性加入三乙酸基硼氫化鈉(35.14g，165.8mmol)，並在室溫下攪拌所得的混合物60小時。將所述混合物倒入水中，並用乙酸乙酯(1x)萃取。用水(3x)反萃取所述乙酸乙酯萃取物。使用氫氧化納小粒將所述混合的水性萃取物小心鹼化至pH12，並過濾所述混合物，製得白色固體，使用丙酮將其研磨，製得白色結晶固體7(19.8g，58％)。
熔點＝249.8-250.7℃(dec.)。
將7(10.0g，32.3mmol)在100mL無水二噁烷中的懸浮液滴加到氫化鋁鋰(3.58g，96.7mmol)在50mL無水二噁烷中的懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時，然後加熱回流過夜。將所述混合物冷卻至室溫，並在1小時內用水終止反應。加入硫酸鎂(約20g)，通過硅藻土過濾所述混合物，並使用二氯甲烷洗滌所述濾餅。經過MgSO4乾燥所述過濾液，並進行過濾和蒸發.使用乙醚將所述殘留物研磨，製得呈白色固體的純產物8(6.70g，71％)。
熔點＝116-118℃。
1H-NMR(CDCl3)d 1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.25(bt，2H)，2.85(b，2H)，3.40(m，1H)，3.60(s，2H)，3.91(s，2H)，6.63(m，2H)，7.05(d，1H)，7.20(m，1H)，7.25-7.4(m，5H)。
往8(7.00g，23.7mmol)在50mL吡啶中的溶液中加入硫醯胺(4.55g，47.4mmol)，並加熱回流所得溶液18小時。冷卻至室溫之後，蒸發所述混合物，製得褐色膠狀物。它在氯仿和1M碳酸鉀溶液之間分配，並分離所述有機相。使用氯仿(2x)萃取所述水相，並經過MgSO4乾燥所述混合有機萃取物，進行過濾和蒸發。進行色譜層析所述殘留物，製得淡黃色泡沫體(6.00g)。將它溶解在60mL乙酸乙酯中，並加入4mL濃鹽酸∶乙酸乙酯的1∶1混合物中。靜置所述混合物30分鐘，直到完成結晶。過濾所述混合物，並用乙酸乙酯洗滌所述固體，製得呈白色結晶固體的純產物9(6.28g，67％)。
mp＝248-249.9℃。
1H-NMR(DMSO)(鹽酸鹽)d 2.05(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(b，2H)，4.30(b，3H)，4.45(b，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85(m，1H)。
在100mL甲醇/水(3∶1)中用Pd/C氫化所述化合物9(4.0g，11mmol)24小時。進行過濾和蒸發形成殘留物，使用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)將所述殘留物研磨，製得呈白色結晶固體的純產物10(2.72g，89％)。
MSM/Z 268.1(M+1)1H-NMR(CDCl)(HCl]salt)d 2.00(m，4H)，2.70(m，2H)，3.2(m，2H)，4.15(m，1H)，4.52(s，2H)，7.15-7.35(m，5H)。
元素分析C12H17N302S.HCl.0.4H2O需要值C，46.34；H，6.09；N，13.51。
實測值C，46.36；H，5.88；N，13.37。
實施例3將尾基連接到5-元SO2和6-元SO2首基上按以下步驟將尾基連接到所述首基上 烷化的一般步驟往胺(1當量)和三乙胺(1當量)的二甲基甲醯胺溶液中一次加入1當量溴代烷或氯代烷。攪拌所述混合物並在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應已完全。通過加入水並且之後使用1N的NaOH將pH調至10來終止所述反應。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀乾燥所述混合的有機提取物，並蒸發溶劑，之後使用色譜法製得純產物。
還原性胺化的一般步驟往甲醇中的酮或醛(1當量)、胺(1當量)和乙酸(1當量)混合物中一次加入氰基氫硼化鈉(1.4當量)。在室溫下將所述混合物攪拌過夜。TLC指示所述反應已完全。通過加入水並且之後使用1N的NaOH將pH調至10來終止所述反應。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀乾燥所述混合的有機提取物，並蒸發溶劑，之後使用色譜法製得純產物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來製備以下化合物[1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC93.2％MSm/z 394.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.95(b，2H)，2.22(m，2H)，2.40(b，2H)，3.10(m，2H)，3.80-4.00(b，3H)，6.60-6.80(m，4H)，7.50(m，3H)，7.90(m，4H)，10.8(b，1H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC96.4％MSm/z 420.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 2.07(m，2H)，2.30(m，2H)，2.48(m，2H)，3.15(m，2H)，3.65(s，2H)，3.90(m，1H)，6.78-6.95(m，4H)，7.30-7.60(m，9H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 448.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 2.00(b，2H)，2.20-2.40(m，4H)，2.60-2.85(m，4H)，3.20-3.50(m，2H)，3.90(bt，1H)，4.00(t，1H)，6.40-6.60(m，4H)，7.18(m，2H)，7.25-7.40(m，8H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC98％MSm/z 450.7(M+1)1H-NMR(CDCl)d 2.23(m，2H)，2.75(m，2H)，2.90(m，2H)，3.62(s，2H)，3.85(m，2H)，4.12(m，1H)，5.10(s，2H)，6.90-7.48(m，13H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 384.6(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.20-2.60(m，10H)，2.75-3.10(m，5H)，3.90(m，1H)，6.40(b，2H)，[6.55(b，2H)，7.10(b，4H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC92.7％MSm/z 378.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.85(t，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，4H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.65(m，4H)，1.70(b，1H)，1.85(b，1H)，1.90-2.10(m，2H)，2.35-2.50(b，2H)，3.00(b，3H)，3.55(b，2H)，3.92(m，1H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)，10.1(b，1H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 352.3(M+1)1H-NMR(DMSO)d 0.85(m，6H)，1.10-1.30(m，6H)，1.40(m，1H)，1.50(m，1H)，1.70(b，1H)，2.05(bd，2H)，2.45(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.90-4.10(m，2H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)。
1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC95％MSm/z 390.7(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.8-2.10(m，20H)，2.90-3.60(m，5H)，3.95(m，1H)，6.30(b，2H)，6.50(b，2H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 364.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.30-2.10(m，18H)，2.35-2.55(m，2H)，2.90-3.40(m，3H)，4.00(m，1H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)。-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC95.1％MSm/z 378.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.80-0.95(m，6H)，1.03(b，1H)，1.15(m，1H)，1.30-1.50(m，2H)，1.55-1.90(m，6H)，2.05(b，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.80-3.20(b，3H)，3.40-3.60(b，2H)，3.95(m，1H)，6.38(m，2H)，6.45(m，2H)，7.00(b，1H)。
1-[[1-(1，3，-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC96.5％MSm/z 370.6(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)d 2.00(b，2H)，2.30(m，2H)，2.70(m，2H)，3.10(m，2H)，3.20-3.60(m，5H)，3.90(m，1H)，6.40-6.65(m，4H)，7.10-7.30(m，4H)。
1-[[1-(環辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 392.7(M+15)1H-NMR(MeOH)d 1.30-1.80(m，14H)，2.05(m，1H)，2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)，3.00(m，2H)，3.60(m，2H)，4.30(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，4H)。
1-[1-(苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮1H-NMR(DMSO-D6)]OF HCl Salt formd 2.05(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(b，2H)，4.30(b，3H)，4.45(b，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85(m，1H)。-2，I，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 408.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.95(b，2H)，2.20(m，4H)，3.05(m，2H)，3.70(s，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10(m，2H)，7.20(m，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，3H)，7.75(s，1H)，7.85(m，3H)。
1-[1-(對-苯基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC92.3％MSm/z 434.1(M+1)1H-NMR(CDCl)d 1.95-2.30(m，6H)，3.10(b，2H)，3.65(s，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.70(m，13H)。-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 482.2
1H-NMR(DMSO)d 1.75(b，4H)，1.92(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.82(m，3H)，4.00(s，1H)，4.30(s，2H)，7.00-7.40(m，12H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS[M/Z 461.71H-NMR(DMSO)d 1.75-2.00(m，6H)，2.17(b，4H)，2.82(m，2H)，3.85(m，1H)，3.95(m，1H)，4.35(s，2H)，7.05-7.20(m，5H)，7.22-7.35(m，9H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS[M/Z 464(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.90(m，2H)，2.10(m，4H)，2.98(m，2H)，3.45(s，2H)，4.10(m，1H)，4.45(s，2H)，5.10(s，2H)，6.90(d，2H)，7.10-7.50(m，11H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 398.5(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.75-3.45(m，14H)，3.60(m，LH)，4.30(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，8H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC95.1％MSm/z 391.91H-NMR(CDCl)d 0.90(m，4H)，1.20(m，1H)，1.30(m，5H)，1.60-1.95(m，6H)，2.00(m，2H)，2.17(m，2H)，2.30-2.50(m，3H)，3.20(m，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.15(m，2H)，7.23(d，1H)，7.35(t，1H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC77.0％MSm/z 366.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.85(d，6H)，0.95(d，3H)，1.15-2.15(m，9H)，2.22-2.60(m，3H)，2.90(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(s，2H)，7.08-7.40(m，4H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 362.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.10(m，1H)，1.40-1.75(m，6H)，2.05(m，1H)，2.15(m，2H)，2.30-2.55(m，3H)，2.60(b，1H)，2.80(m，2H)，3.10(m，1H)，3.51(m，2H)，4.25(m，1H)，4.50(s，2H)，7.20-7.40(m，4H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 404.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.15-1.78(m，16H)，1.85(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，2.32(m，2H)，2.51(m，1H)，2.98(m，2H)，4.05(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.35(m，4H)。
1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC96.0％MSm/z 378.5(M+1)1H-NMR(MeOH)d 1.5-2.05(m，14H)，2.30(m，2H)，2.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.52(m，3H)，4.35(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，4H)。
1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 392.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90(m，5H)，1.12(m，1H)，1.25(m，2H)，1.47(b，2H)，1.65(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)，2.18(m，3H)，2.54(m，2H)，3.08(m，3H)，3.50(m，2H)，4.29(m，1H)，4.53(s，2H)，7.10-7.30(m，3H)，7.40(t，1H)。-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 384.3(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.78-2.10(m，6H)，2.70(m，2H)，2.90-3.10(m，5H)，3.89(m，1H)，4.35(s，2H)，7.00-7.25(m，8H)。
3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS448.4H-NMR(DMSO)7.35t(1H)；7.11-7.23m(3H)；6.60s(2H)；4.48s(2H)；3.88-3.97m(1H)；][3.25d(2H)；2.95t(2H)；2.41bs(1H)；2.25bs(2H)；1.87m(4H)；1.65m(7H)；1.51m(2H)；1.33m(4H)；0.88t(3H)；0.81d(6H)3-乙醯氨基-1-[[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS449.2H-NMR(CDCl3)7.48s(1H)；7.35t(1H)；7.25-7.33m(3H)；6.55s(2H)；4.51s(2H)；3.90m(1H)；3.56s(2H)；3.18d(2H)；2.45bs(1H)；2.33bs(2H)；1.75-1.95m(4H)；1.50-1.68m(6H)；1.44m(1H)；1.33m(1H)；1.12m(1H)；0.78d(6H)3-(2-甲烷亞磺醯氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS513.2H-NMR(DMSO)7.09-7.30m(4H)；6.58s(2H)；]4.54s(2H)；4.46d(2H)；3.99m(4H)；3.12m(5H)；2.88s(3H)；2.33bs(3H)；1.98s(3H)；1.89m(5H)；1.34m(6H)；1.18m(4H)；1.16t(2H)；0.82d(6H)3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS464.2H-NMR(DMSO)7.41m(1H)；7.33m(3H)；6.67s(4H)；4.65s(2H)；3.95s(3H)；3.65s(3H)；2.49m(1H)；2.38m(2H)；2.05m(2H)；1.77m(2H)；1.56m(6H)；1.35m(2H)；1.25m(1H)；0.80d(6H)3-氰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；。
LC100％MS431.3H-NMR(DMSO)7.10-7.48m(4H)；4.60s(2H)；4.45s(2H)；3.77m(1H)；2.91d(2H)；2.25m(1H)；1.90t(2H)；1.85d(2H)；1.50-1.66m(7H)；1.21-1.44m(5H)；1.07m(1H)；0.82d(6H)3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2二酮LC100％MS436.2H-NMR(CDCl3)7.38t(1H)；7.22m(3H)；6.67s(2H)；4.55s(2H)；3.95m(1H)；3.62m(2H)；3.11m(4H)；2.44bs(1H)；2.35bs(2H)；1.85bs(4H)；1.55-1.65m(5H)；1.48m(2H)；1.33m(2H)；1.12m(1H)；0.82d(6H)3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS506.2H-NMR(DMSO)7.31m(1H)；7.22m(3H)；4.50s(2H)；3.71s(3H)；2.90d(2H)；2.22m(1H)；1.98t(2H)；1.80d(2H)；1.50-1.70m(4H)；1.44-1.58m(12H)；1.28m(5H)；1.01m(1H)0.81d(6H)通過類似技術可以合成本發明通式(I)或(IA)範圍內的其它化合物。
實施例4使用以下檢測方法獲得在優選化合物ORL1受體處的傷害感受肽(Nociceptin)親合力通過將細胞溶解在冰水冷卻的低滲透性緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)，之後用組織磨碎器/聚四氟乙烯研棒進行均化，來製備來自表達人類阿片樣物質受體樣受體(ORL-1)的重組細胞HEK-293的薄膜(受體生物學)。通過在4℃下以30,000x速度進行離心分離15分鐘來收集薄膜，並將小丸再次懸浮在低滲緩衝液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質檢測試劑，並以牛血清蛋白作為標準對照樣來確定蛋白質濃度。將所述ORL-1受體薄膜的等分量存儲在-80℃下。
如下所述進行功能SGTPgS粘合檢測。通過繼續往冰上的粘合緩衝液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1薄膜蛋白質、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來製備ORL-1薄膜溶液。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中製得的10ml濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織採集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進行快速過濾來終止所述反應，並且之後用200ml冰水冷卻粘合緩衝液(10mMNa2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之後在50℃下乾燥所述過濾皿2-3小時。加入50ml/井閃爍混合試劑(scintillation cocktail)(BetaScinit，Wallac)，並在Packard Top-Count中以每井1分鐘來計算皿的數量。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用曲線擬合函數來分析數據，並將結果列於下表1中表1傷害感受肽親合性
實施例5合成喹啉首基
步驟在室溫下將NaBH4(1.9g，50.2mmol)分批加入1(5g，25.1mmol)在125 mLMeOH的溶液中，並攪拌所述反應混合物2小時。將所述混合物蒸乾，並加入飽和NH4Cl溶液。使用EtOAc(5x)萃取所述混合物。經過K2CO3乾燥所述混合有機萃取物，在減壓條件下進行過濾和蒸發，製得白色固體粗產物2。這種原料可以直接用於下一步，而無需進一步純化。
1H-NMR(CDCl3)d 1.40-1.55(m，11H)，1.85(m，2H)，3.00(m，2H)，3.85(m，3H)。
將Et3N(5.25mL，37.6mmol)和CH3SO2Cl(2.14mL，27.6mmol)加入2(5.05g，25.1mmol)在50mL 0℃的THF中的溶液中。在室溫下攪拌所述反應物2小時。使用乙醚稀釋所得混合物，用飽和NH4Cl溶液(3x)洗滌，並經過MgSO4乾燥，並進行蒸發，製得固體粗產物。用己烷進行研磨，製得乳白色固體3(6.30g，兩步產率90％)。
1H-NMR(CDCl)d 1.45(s，9H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，3.02(s，3H)，3.30(m，2H)，3.72(m，2H)，4.90(m，1H)。
在室溫下將NaH(1.63g，40.8mmol)加入化合物4(5.00g，34.0mmol)在500mL二甲苯中的溶液中。之後，將所述混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫之後，一次性加入3(11.39g，40.8mmol)。加熱所述反應混合物，緩和回流並保持20小時。所述冷卻的溶液在溴和EtOAc之間分配。分離各層，並用EtOAc(1x)萃取所述水層。經過MgSO4乾燥所述混合的有機萃取劑，製得呈油狀的粗產物5，它可以直接用於下一步，而無需乾燥。
在室溫下，將濃鹽酸和EtOAc的混合物(150ml，1∶10)加入化合物5(11.2g，34.0mmol)中。通過TLC監控所述反應。當反應完成時，加入水和EtOAc，分離各層並使用EtOAc(1x)。排乾所述有機洗滌物，用K2CO3鹼化所述水層，並用EtOAc(3x)萃取。經過MgSO4乾燥所述有機萃取物，進行乾燥和蒸發，製得粗產物，所述粗產物使用色譜柱進行純化，製得透明玻璃狀產物6(4.30g，兩步產率為55％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.75(m，2H)，2.47-2.88(m，8H)，3.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.02(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)。
實施例6連接尾基按以下步驟將尾基連接到喹啉首基上 烷化的一般步驟往胺(1當量)和三乙胺(1當量)的二甲基甲醯胺溶液中一次加入1當量溴代烷或者氯代烷。攪拌所述混合物並在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應已完全。通過加入水並且之後使用1N的NaOH將pH調至10來終止所述反應。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀乾燥所述混合的有機提取物，並蒸發溶劑，之後使用色譜法製得純產物。
還原性胺化的一般步驟往甲醇中的酮或醛(1當量)、胺(1當量)和乙酸(1當量)混合物中加入部分氰基氫硼化鈉(1.4當量)。在室溫下將所述混合物攪拌過夜。TLC指示所述反應已完全。通過加入水並且之後使用1N的NaOH將pH調至10來終止所述反應。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀乾燥所述混合的有機提取物，並蒸發溶劑，之後使用色譜法製得純產物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來製備以下化合物1，2，3，4-四氫-1-[[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC97.4％MSm/z 371.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(m，2H)，2.20(m，2H)，2.55(m，2H)，2.68(m，2H)，2.82(m，2H)，3.05(b，2H)，3.70(s，2H)，4.32(m，1H)，7.02(m，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.51(d，1H)，7.75(s，1H)，7.85(m，3H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-(對-苯基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 397.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.75(b，2H)，2.20(m，2H)，2.60(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，3.08(b，2H)，3.62(s，2H)，4.35(m，1H)，7.00-7.70(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC93.6％MSm/z 475.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，2.05(m，4H)，2.4(m，2H)，2.65(m，4H)，2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，3.90(t，1H)，4.35(m，1H)，6.90-7.35(m，12H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(對-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 427.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.75(m，2H)，2.10(m，2H)，2.78-2.90(m，4H)，2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，3.50(s，2H)，4.40(m，1H)，5.05(s，2H)，7.00-7.60(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC98.8％MSm/z 361.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.88-2.12(m，3H)，2.45(m，1H)，2.65(m，2H)，2.80-2.35(m，8H)，3.50-3.75(m，3H)，3.90(m，2H)，4.80(m，1H)，7.05-7.55(m，8H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.80-2.25(m，18H)，3.55-3.70(m，2H)，2.85-3.30(m，6H)，3.45-3.80(m，4H)，7.00-7.50(m，4H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 329.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.95(m，6H)，1.25-1.35(m，3H)，1.42(d，3H)，1.53-1.70(m，2H)，2.10(m，2H)，3.60(m，2H)，2.85-3.55(m，12H)，7.05-7.40(m，4H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 325.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.22(m，1H)，1.40-1.65(m，5H)，1.80-2.10(m，5H)，2.30(b，1H)，2.50(m，2H)，2.61(b，1H)，2.85(m，2H)，2.90-3.20(m，4H)，3.50(m，2H)，4.45(m，1H)，7.02(t，1H)，7.22(d，1H)，7.28-7.40(m，2H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 367.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.20-2.15(m，12H)，3.63(m，2H)，2.85-3.75(m，14H)，4.25-4.45(m，2H)，7.05-7.45(m，4H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-苯並[a，d]-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％1H-NMR(CDCl3)d 1.62(b，2H)，2.00(m，2H)，2.51-2.70(m，4H)，3.85(m，6H)，4.00(s，1H)，4.05-4.25(m，3H)，7.00-7.30(m，12H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(2，2-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC99.3％MSm/z 425.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(b，2H)，2.05(m，2H)，2.30(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.80(m，2H)，3.02(b，2H)，4.02(m，1H)，4.30(m，1H)，7.00(m，1H)，7.12-7.35(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 341.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.36-1.76(m，11H)，1.78-1.89(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.79-2.82(m，2H)，3.00-3.08(m，3H)，3.28-3.42(m，3H)，4.90-4.98(m，1H)，7.05(t，1H)，7.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.51(t，1H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-[4-(1-甲基乙基)-環己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90-1.05(m，6H)，1.05-2.30(m，13H)，2.60(m，2H)，2.80-3.80(m，6H)，4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，7.05-7.45(m，4H)。-喹啉-2-酮LC90.4％MSm/z 347.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.90(b，2H)，2.60(m，2H)，2.70-3.00(m，6H)，3.25(m，4H)，3.40(b，2H)，3.80(m，1H)，4.70(m，1H)，7.00-7.40(m，8H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.15-1.28(m，2H)，1.39-1.78(m，15H)，1.98-2.10(m，4H)，2.51-2.68(m，4H)，2.79(t，2H)，2.98(d，2H)，4.21-4.31(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)。
通過類似技術可以合成本發明通式(II)或(IIA)範圍內的其它化合物。
實施例7使用以下檢測方法獲得在優選化合物ORL1受體處的傷害感受肽親合力通過將細胞溶解在冰水冷卻的低滲透性緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)，之後用組織磨碎器/聚四氟乙烯研棒進行均化，來製備來自表達人類阿片樣物質受體樣的受體(ORL-1)的重組細胞HEK-293的薄膜(受體生物學)。通過在4℃下以30,000x速度進行離心分離15分鐘來收集薄膜，並將小丸再次懸浮在低滲緩衝液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質檢測試劑，並以牛血清蛋白作為標準對照樣來確定蛋白質濃度。將所述0RL-1受體薄膜的等分量存儲在-80℃下。
如下所述進行功能SGTPgS粘合檢測。通過繼續往冰上的粘合緩衝液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1薄膜蛋白質、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來製備ORL-1薄膜溶液。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中製得的10ml濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織採集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進行快速過濾來終止所述反應，並且之後用200ml冰水冷卻粘合緩衝液(10mM Na2H2PO4、10mMNa2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之後在50℃下乾燥所述過濾皿2-3小時。加入50ml/井閃爍混合試劑(scintillation cocktail)(BetaScinit，Wallac)，並在PackardTop-Count中以每井1分鐘來計算皿的數量。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用曲線擬合函數來分析數據，並將結果列於下表2中表2傷害感受肽親和力
實施例8按以下檢測方法獲得化合物在μ受體處的親合力通過繼續往冰上的粘合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.075μg/μl所需薄膜蛋白質、10μg/ml皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS來製備Mu阿片樣物質受體。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中製得的10μl濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織採集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進行快速過濾來終止所述反應，並且之後用200ml冰水冷卻粘合緩衝液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之後在50℃下乾燥所述過濾皿2-3小時。加入50μl/井閃爍混合試劑(scintillationcocktail)(BetaScinit，Wallac)，並在Packard Top-Count中以每井1分鐘來計算皿的數量。
在GraphPad PRISMTM，v3.0中使用曲線擬合函數來分析數據，並將結果列於下表3中表3Mu受體親合力
權利要求
1.式(I)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C3-12環烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基C1-4烷基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷氧基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺醯氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺醯基C1-4烷基，六元雜環，六元雜芳環，六元雜環C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環，五元雜芳環，任選被氧代或硫代取代的五元雜環C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環烷基，苄基和苯基；Q是5-8元環烷基，5-8元雜環或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，醯氨基-，醯氨基烷基-，醯胺，磺醯氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，滷素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-或苄基任選地被1-3個選自滷素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統或式(III)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基-和滷素，所述烷基或環烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
2.如權利要求1所述的化合物，其中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環戊基，環己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
4.如權利要求1所述的化合物，其中，ZR1是環己基乙基-，環己基甲基-，環戊基甲基-，二甲基環己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環戊基-，環己基-，甲氧基環己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環辛基丙基-。
5.如權利要求1所述的化合物，其中，至少ZR1或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
6.如權利要求1所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
7.式(IA)的化合物 其中，各個n分別是0-3的整數；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，滷素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環烷基氨基或苄基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的基團取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；或其藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求7所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
9.如權利要求7所述的化合物，其中，R1是選自環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基和降冰片基的環烷基。
10.如權利要求7所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯並環庚基。
11.如權利要求7所述的化合物，其中，R1是苯基或苄基。
12.如權利要求7所述的化合物，其中，R1是二環芳環。
13.如權利要求12所述的化合物，其中所述二環芳環是茚基，喹啉或萘基。
14.如權利要求7所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
15.如權利要求7所述的化合物，其中，各個n是0。
16.如權利要求7所述的化合物，其中，碸環中的「n」是0或1。
17.如權利要求7所述的化合物，其中，X1和X2都是氧。
18.選自以下物質的化合物1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(苄基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學上可接受的鹽。
19.選自以下物質的化合物3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-乙醯氨基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-甲烷磺醯氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-氰甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯並噻二嗪-2，2-二酮；及其藥學上可接受的鹽以及其溶劑合物。
20.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求1所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
21.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對此需要的患者施用有效量的權利要求1所述的鎮痛化合物。
22.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物。
23.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求7所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
24.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求7所述的鎮痛化合物。
25.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求7所述的化合物。
26.式(IA)的化合物 其中，R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；各個n分別是0-3的整數；且ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環-烷基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結構 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和滷素的1-3個取代基，或者相鄰環碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R5是獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和滷素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學上可接受的鹽。
27.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求26所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
28.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求26所述的鎮痛化合物。
29.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求26所述的化合物。
30.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物。
31.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求7所述的化合物。
32.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求26所述的化合物。
33.式(II)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C3-12環烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷基C1-4烷基-，被1-3個滷素取代的C1-10烷氧基，被1-3個滷素取代的C3-12環烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺醯氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺醯基C1-4烷基，六元雜環，六元雜芳環，六元雜環C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環，五元雜芳環，任選被氧代或硫代取代的五元雜環C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環烷基，苄基和苯基；Q是5-8元環烷基，5-8元雜環或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C1-10烷氧基，C3-12環烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，醯氨基-，醯氨基烷基-，醯胺，磺醯氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，滷素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-或苄基任選地被1-3個選自滷素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統或式(III)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基-和滷素，所述烷基或環烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。
34.如權利要求33所述的化合物，其中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
35.如權利要求33所述的化合物，其中，W選自-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環戊基，環己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
36.如權利要求33所述的化合物，其中，ZR1選自環己基乙基-，環己基甲基-，環戊基甲基-，二甲基環己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環戊基-，環己基-，甲氧基環己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環辛基丙基-。
37.如權利要求33所述的化合物，其中，至少ZR1或W之-選自-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
38.如權利要求33所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOH，-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
39.式(IIA)的化合物 其中，n是0-3的整數；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，滷素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環烷基氨基-，苄基，C3-12環烯基-，單環、二環或三環芳基或雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(III)的螺環系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環烷基氨基或苄基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環烷基，C3-12環烯基，單環、二環或三環芳基，雜芳環，雜-單環，雜-二環系統和式(II)的螺環系任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的基團取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基和苄氧基任選被1-3個選自滷素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；或其藥學上可接受的鹽。
40.如權利要求39所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
41.如權利要求39所述的化合物，其中，R1是選自環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基和降冰片基的環烷基。
42.如權利要求39所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯並環庚基。
43.如權利要求39所述的化合物，其中，R1是苯基或苄基。
44.如權利要求39所述的化合物，其中，R1是二環芳環。
45.如權利要求44所述的化合物，其中所述二環芳環是茚基，喹啉或萘基。
46.如權利要求39所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
47.如權利要求39所述的化合物，其中，n是0。
48.如權利要求39所述的化合物，其中，X1和X2都是氧。
49.選自以下物質的化合物1，2，3，4-四氫-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苯基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苄氧基苄基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(4-丙基-環己基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環辛基甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；和其藥學上可接受的鹽。
50.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求33所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
51.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求33所述的鎮痛化合物。
52.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求33所述的化合物。
53.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求39所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
54.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求39所述的鎮痛化合物。
55.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求39所述的化合物。
56.式(IIA)的化合物 其中R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環烷基和滷素，所述烷基任選被氧代基團取代；n是0-3的整數；且ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環-烷基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結構 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和滷素的1-3個取代基，或者相鄰環碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環；R5是獨立選自氫，滷素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和滷素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學上可接受的鹽。
57.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物含有權利要求56所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
58.一種治療疼痛的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求56所述的鎮痛化合物。
59.一種調節ORL1受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求56所述的化合物。
60.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求33所述的化合物。
61.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求39所述的化合物。
62.一種調節阿片樣物質受體藥理學響應的方法，其特徵在於，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權利要求56所述的化合物。
全文摘要
通式(I)或(II)的化合物，其中，Z，A，B，C，R
文檔編號A61P29/00GK1568188SQ02812168
公開日2005年1月19日 申請日期2002年4月18日 優先權日2001年4月18日
發明者R·R·格希林, 陳正明, D·開爾, S·維克多裡, P·哈拉格茲羅, J·懷特海德 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司