降眼壓劑的製作方法

2023-05-01 16:49:46

專利名稱：降眼壓劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種降眼壓劑。
青光眼是一種病理的狀態，其眼內壓超出正常範圍10-20mmHg而導致視力障礙。近來，低壓青光眼的發病率增加。當眼內壓低於21mmHg時所發生的低壓青光眼使視域減少並且削弱了眼血流。目前對於青光眼的治療(包括低壓青光眼)是降低眼內壓。對於青光眼的化學治療，長期以來使用膽鹼興奮藥毛果芸香鹼以及抗膽鹼酯酶劑作為滴眼藥。但是，當這些藥物長期連續使用時會引起嚴重的副作用如虹膜囊瘤、虹膜粘連、白內障和視網膜脫離，以及因瞳孔擴大、眼睛充血和其他症狀引起的黑暗感。
儘管也使交感神經興奮藥如腎上腺素和雙特戊醯腎上腺素降低眼壓，但其用途僅限於開角(open-angle)青光眼，並且會引起瞳孔擴大、瞼炎和結膜色素沉著以及全身症狀如心率增加和高血壓。
近幾年，已廣泛使用β-阻滯劑如噻嗎心安、吲哚心安和喹諾酮心安，因為其優點在於其滴注法可抑制水狀液產生，從而降低眼壓，而不作用於瞳孔。然而，這些藥物會導致局部症狀如感覺眼睛乾燥、過敏性瞼炎和淺層角膜炎。
唯一的一組可以長期連續系統施用的降眼壓藥是碳酸脫氫酶抑制劑如乙醯唑胺和甲醋唑胺，但是這些藥物會引起胃腸疾病、輸尿管石和電解異常。
近幾年，已有報導將血管緊張肽轉化酶抑制劑(例如已公開未審查的日本專利申請(公開特許公報)21614/1984、130816/1984、209527/1985、10553/1986、203665/1988和218612/1990)用於青光眼治療[J.OcularPharmacol.，3，295-307(1987);Am.J.Ophthalmol.，105，674-677(1988)]，但未見實際應用，所述血管緊張肽轉化酶抑制劑可抑制與血壓調節有關的血管緊張肽酶原-血管緊張肽系統。
已知具有血管緊張肽Ⅱ拮抗作用的化合物用作循環疾病如高血壓、心臟病(心肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、大腦中風和腎炎的治療劑。關於其作用機理已經提出，它是一種有效的血管收縮藥，抑制與血管緊張肽Ⅱ受體結合。已公開未審查的日本專利申請(公開特許公報)63264/1991、27362/1991和184976/1991指出血管緊張肽Ⅱ拮抗劑可用於治療青光眼。
如上所述，沒有一種令人滿意的藥物可提供更有效的降低眼壓作用而副作用很低。
本發明提供一種具有極好降低眼內壓活性的降眼壓劑。
根據此背景以及針對睫上皮血管緊張肽Ⅱ受體，本發明人在對更有效地降低眼內壓而副作用低的藥物的探索中，研究了作用於血管緊張肽系統來改變睫血管運動並有效地引起降低眼內壓活性，而沒有副作用的化合物，結果產生了本發明。
因此，本發明涉及(1)降眼壓劑，它包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽
其中R1表示氫或可通過雜原子結合的取代或未取代的烴基;R2表示氫或可具有一個取代基的烴基;R3表示可形成陰離子的基團或可變為陰離子的基團;X是兩個苯環之間的共價鍵或者具有1-2個原子鏈長的間隔基作為聯接亞苯基和苯基之間的直鏈部分;n表示1或2;A環是具有1或2個除COOR2之外的任意取代基的苯環，(2)上述(1)的降眼壓劑，其中式(Ⅰ)以下式表示 其中R1表示氫或低級(C1-6)烷氧基;R2表示氫或可被羥基、氨基、滷素、低級(C2-6)鏈烷醯氧基、低級(C4-7)環烷醯氧基、低級(C1-6)烷氧羰基氧基、低級(C3-7)環烷氧羰基氧基或低級(C1-4)烷氧基取代的低級(C1-4)烷基;R3表示四唑基、羧基或下式基團
其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝0、＞C＝S或＞S(O)m;m是0、1或2;A環表示可以具有一或兩個除COOR2之外的取代基的苯環。
(3)上述(1)的降眼壓劑，該降眼壓劑局部施用於眼睛，(4)上述(3)的降眼壓劑，為滴眼液或眼用軟膏，(5)上述(4)的降眼壓劑，其中上述式(Ⅰ)化合物或其鹽的濃度為0.001-10W/V%或W/W%，(6)預防或治療青光眼的降眼壓劑，它含有上述式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽，(7)預防或治療由眼壓升高所致疾病的降眼壓藥劑，它含有上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，以及(8)上述(7)的降眼壓藥劑，其中所述疾病包括青光眼。
用於本發明降眼壓劑的上述式(Ⅰ)化合物的最重要的結構特徵是同時存在COOR2和R3。這樣一種結構確保了降低眼內壓的極好作用。
不是每一種血管緊張肽Ⅱ受體拮抗化合物均可有效地治療青光眼，因為口服時必須有足以降低眼壓量的藥物通過血液-水狀液屏障，如果局部施用於眼睛，該藥物則不能拮抗睫狀體上的血管緊張肽Ⅱ受體，除非它首先通過角質層。另一個理由是，儘管藥物已達到受體位點，仍然不能獲得所需的功效，除非它以足夠的濃度保留在受體位點上足夠的時間來降低眼壓。而且，特別需要注意的是選擇局部施用於眼睛的藥物，因為藥物對眼的刺激性(如果有的話)會加重症狀。還有，當該藥物以眼用水溶液的劑型施用時，優選的是該藥物在水溶液中穩定，而無活性成分分解或不溶性異物生成。
具有血管緊張肽Ⅱ受體拮抗作用的本發明式(Ⅰ)化合物適於用作降眼壓劑。
R1所示烴基的例子包括烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、芳基和芳烷基。其中優選烷基、鏈烯基和環烷基。烴基可以通過雜原子與苯並咪唑環結合。
R1所示烷基是具有1至約8個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基或辛基。
R1所示鏈烯基是具有2至約8個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基或2-辛烯基。
R1所示鏈炔基是具有2至約8個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基或2-辛炔基。
R1所示環烷基是具有3至約6個碳原子的低級環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
上述烷基、鏈烯基、鏈炔基或環烷基可以任意地被羥基、取代或未取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基或N，N-二低級(C1-4)烷氨基)、滷素、低級(C1-4)烷氧基、低級(C1-4)烷硫基取代。
R1所示的芳烷基是例如苯基-低級(C1-4)烷基如苄基或苯乙基，R1所示芳基是例如苯基。
上述芳烷基或芳基可以在其苯環的任何位置上任意地具有例如滷素(如F、Cl或Br)、硝基、取代或未取代的氨基(如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基或N，N-二低級(C1-4)烷氨基)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、低級(C1-4)烷硫基(如甲硫基或乙硫基)或低級(C1-4)烷基(如甲基或乙基)。
在上述R1所示基團中，優選的是取代或未取代的烷基、鏈烯基或環烷基(例如任意地被羥基、氨基、滷素或低級(C1-4)烷氧基取代的低級(C1-5)烷基、低級(C2-5)鏈烯基或低級(C3-6)環烷基)。
上述R1可以任意地通過雜原子(例如氮(N(R4)(R4表示氫或低級(C1-4)烷基))、氧或硫(-S(O)m-(m是指0-2的整數)等)結合，其中優選的是通過雜原子結合的烷基或鏈烯基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丙烯氨基、異丙氨基、烯丙氨基、丁氨基、異丁氨基、二甲氨基、甲基乙氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、異丁烯氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、烯丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、異丁烯硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基等)，更優選的是低級C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)。
對於上述式(Ⅰ)，可形成陰離子的R3基團(具有可以以質子形式離去的氫原子的基團)、或可變化為陰離子的基團是例如5-至7-元(優選5-或6-元)單環雜環基，它含有一個或多個N、S和O並且可以被取代(優選具有可以以質子形式離去的氫原子的含N雜環基)，以及可在體內轉化成其的基團。這類基團包括
R3基團與相鄰苯基之間的化學鍵可以是如上所示的碳-碳鍵，或者當上式中符號g表示-NH-時該化學鏈為藉助幾個氮原子之一的氮-碳鍵。例如當R3表示 具體例子是 其他通過氮原子結合的R3的例子是 在上述基團中，g表示-CH2-、-NR7-、氧原子或 ＞＝Z、＞＝Z′和＞＝Z″各自表示羰基、硫代羰基或氧化或未氧化的硫原子(如S、S(O)、S(O)2)(優選羰基或硫代羰基;更優選羰基);m表示整數0、1或2;R7表示氫原子或取代或未取代的低級烷基(例如低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基))。
優選的R3的例子包括2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑環基、2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-惡二唑環基或2，5，-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑環基，它們具有-NH或-OH基團作為質子供體，同時具有羰基、硫代羰基或亞磺醯基作為質子受體。
並且，雖然R3所示的雜環基可以通過連接環上的取代基形成稠環，但是優選5-至6-元環，更優選5-元雜環基。特別優選的是下式所示的基團 其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)m;m表示整數0、1或2(尤其是2，5-二氧-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基;2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-惡二唑-3-基;2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-)。可以在鄰、間或對位取代，R3最優選在鄰位取代R3。
此外，上述雜環基(R3)具有下列互變異構體在 當Z＝0，g＝0時存在三種異互變異構體a、b和c 上式表示的雜環基包括a、b和c所有三種互變異構體。
此外，R3可以是羧基、四唑基、三氟甲磺醯氨基(-NHSO2CF3)、磷酸基、磺酸基、氰基、或低級(C1-4)烷氧羰基;其中每個基團可以通過取代或未取代的低級烷基或醯基來保護。任何能以生物或生理(例如通過生物反應如由體內酶引起的氧化、還原或水解)或化學方式形成陰離子的基團，或者可以轉化成陰離子的基團都是可接受的。
優選的R3是被取代或未取代的低級(C1-4)烷基(例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、對甲氧苯甲基、對硝基苯甲基)或醯基(例如低級(C2-5)鏈烷醯基、苯甲醯基等)基團保護或未保護的四唑基或羧基(優選四唑基)。可以在R3的鄰、間或對位進行取代，最優選在鄰位上取代。
X表示2個苯基環之間的共價鍵或者具有1-2個原子鏈長的間隔基作為聯接亞苯基和苯基之間的直鏈部分。X優選為共價鍵。具有1-2個原子鏈長的間隔基可以由二價鏈構成，其中包括直鏈部分的原子數是1或2，並且可以具有側鏈。例如列舉了低級(C1-4)亞烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
n表示整數1或2(優選1)。
由上述R3、X和n表示的分子式如下 優選以下式表示 式(Ⅰ)中R2所示烴基的實例是烷基、鏈烯基、鏈炔基和環烷基、優選烷基和鏈烯基。
R2所示烷基是具有約1-8個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基。
R2所示鏈烯基是具有約2-8個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基和2-辛烯基。
R2所示鏈炔基是具有約2-8個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。
R2所示環烷基是具有約3-6個碳原子的低級環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
R2所示烴基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基是例如可以被取代的羥基、可以被取代的氨基(例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、嗎啉代)、滷素、低級(C1-6)烷氧基、低級(C3-6)環烷氧基、低級(C1-6)烷硫基或二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)。
式(Ⅰ)中COOR2所示的基團優選為酯化或未酯化的羧基。
所述酯化或未酯化的羧基COOR2包括式-CO-D所示基團[其中D表示羥基或取代或未取代的烷氧基{例如其中烷基部分被羥基、取代或未取代的氨基(例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、嗎啉代等)滷素、低級(C1-6)烷氧基、低級(C1-6)烷硫基或取代或未取代的二氧戊環基(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基等)取代或未取代的低級(C1-6)烷氧基，或者式-O-CH(R6)-OCOR5所示基團，其中R6表示H、低級(C1-6)直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)、低級(C2-6)直鏈或支鏈鏈烯基或低級(C3-8)環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等);R5表示低級(C1-6)直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)、低級(C2-6)直或支鏈鏈烯基、低級(C3-8)環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)被C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或取代或未取代的芳基如苯基取代的低級(C1-3)烷基(例如苄基、對氯苯甲基、苯乙基、環戊基甲基、環己基甲基等)、被C3-8環烷基或取代或未取代的芳基如苯基取代或未取代的低級(C2-3)鏈烯基(例如具有鏈烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基和異丙烯等的肉桂基等)、芳基如取代或未取代的苯基(例如苯基、對甲苯基、萘基等)、低級(C1-6)直鏈或支鏈烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等)、低級(C2-8)直鏈或支鏈鏈烯氧基(例如烯丙氧基、異丁烯氧基等)、低級(C3-8)環烷氧基(例如環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等)、被C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或芳基如取代或未取代的苯基取代的低級(C1-3)烷氧基(例如苯甲氧基、苯乙氧基、環戊基甲氧基和環己基甲氧基、它們具有烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基)、被C3-8環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基等)或取代或未取代的芳基如苯基取代的低級(C2-3)低級鏈烯氧基(例如肉桂氧基等，它們具有鏈烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、異丙烯氧基等)、或者取代或未取代的芳氧基如苯氧基(例如苯氧基、對硝基苯氧基、萘氧基等)}]。
取代基R2的實例是氫、甲基、乙基、叔丁基、丙基、新戊醯氧甲基、1-(環己基氧羰基氧)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、乙酸基甲基、丙醯氧甲基、正丁醯氧甲基、異丁醯氧甲基、1-(乙氧基羰基氧)乙基、1-(乙酸基)乙基、1-(異丁醯氧)乙基、環己基羰基氧甲基、苯甲醯氧甲基、肉桂基和環戊基羰基氧甲基。
通式(Ⅰ)中的R2優選為氫或低級(C1-4)烷基，該烷基可以被下列基團取代羥基、氨基、滷素、低級(C2-5)鏈烷醯氧基(例如乙醯氧基、新戊醯氧基)、低級(C4-7)環烷醯氧基、(低級(C1-6)烷氧基)羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)、低級(C3-7)環烷氧基)羰基氧基(例如環己氧基羰基氧基)、低級(C1-6)烷氧基或低級(C3-6)環烷氧基，更優選的是氫和被環己氧基羰基氧基取代的(C1-4)烷基。
式(Ⅰ)中A環除COOR2之外還可以有另外的取代基。這些另外的取代基包括滷素(例如F、Cl、Br)、氰基、硝基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、可以被取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基(如甲氨基)、N，N-二低級(C1-4)烷氨基(如二甲氨基)、N-芳氨基(如苯氨基)、環氨基(如嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、N-苯基哌嗪子基))、式-CO-D′-所示基團[D′表示羥基或低級(C1-4)烷氧基，其中烷基部分可以被下列基團取代羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)鏈烷醯氧基(例如乙醯氧基、新戊醯氧基)、低級(C1-6)烷氧基)羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)或(低級(C3-7)環烷氧基)羰基氧基(例如環己氧基羰基氧基)]以及可以被低級(C1-4)烷基或醯基(例如可以被取代的低級(C2-5)鏈烷醯基、苯甲醯基)保護的四唑基、三氟甲磺醯氨基、磷酸基和磺酸基，優選低級(C1-4)烷基和滷素。可以在環的任何位置同時存在一個或兩個這樣的取代基。
在上述式(Ⅰ)所示化合物中，優選式(Ⅰ′)所示化合物
[其中A環表示除COOR2之外可以具有另外1或2個取代基的苯環;R1表示氫或低級(C1-6)烷氧基(優選低級(C1-4)烷氧基);R2是氫或可以被下列基團取代的低級(C1-4)烷基羥基、氨基、滷素、低級(C2-6)鏈烷醯氧基(例如乙醯氧基和新戊醯氧基等)、低級(C4-7)環烷醯氧基、(低級(C1-6)烷氧基)羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)、(低級(C3-7)環烷氧基)羰基氧基(例如環己氧基羰基氧基)或低級(C1-4)烷氧基;R3表示四唑基、羧基或下式基團 其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)m;m是0、1或2，它可以被也可以不被下列基團保護取代或未取代的低級(C1-4)烷基(例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙醯氧甲基、甲氧基羰基氧甲基、乙氧基羰基氧甲基、1-(環己氧基羰基氧)乙基和新戊醯氧甲基等)或醯基(如低級C2-5)鏈烷醯基和苯甲醯基等);n是1或2(優選1)。
式(Ⅰ′)中A環是除COOR2之外還可以有一個取代基的苯環，取代基例如滷素(如F、Cl、Br)、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、硝基、式-CO-D′所示基團(其中D′表示羥基或其中烷基部分可以被下列基團取代的低級(C1-4)烷氧基羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)鏈烷醯氧基(如乙醯氧基、新戊醯氧基等)或低級(C1-6)烷氧羰基氧基(如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、環己氧基羰基氧基))、或可以被低級(C1-4)烷基取代的氨基(優選的取代基是低級(C1-4)烷基或滷素)。更優選的是，A是除COOR2之外沒有取代基的苯環。
可以使用其可藥用鹽，例如與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或鹼性或酸性胺基酸形成的鹽。適合於形成鹽的無機鹼包括鹼金屬如鈉和鉀、鹼土金屬如鈣和鎂、鋁和銨、適合於形成鹽的有機鹼包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環已基胺和N，N′-二苯甲基乙二胺。適合於形成鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸(hydroboricacid)、硝酸、硫酸和磷酸。適合於形成鹽的有機酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。形成鹽的鹼性胺基酸包括精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。形成鹽的酸性胺基酸包括天冬氨酸和穀氨酸。
作為本發明的活性成分，已公開尚未審查的日本專利申請(公開特許公報)364171/1992和EP520423的實施例中所述的化合物是優選的。
通式(Ⅰ)化合物描述於例如已公開尚未審查的日本專利申請(公開特許公報)9373/1992和364171/1992和EP520423中，並且這些化合物可以按這些公開內容所述方法製備。
式(Ⅰ)化合物的實例如下2-乙氧基-1-[2′-甲氧羰基聯苯基-4-基)甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]苯並咪唑-7-甲酸，2-丙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-丙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-巰基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-甲硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-乙硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-丙硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-甲硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，
2-丙硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-丙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸新戊醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-(環已氧基羰基氧)乙酯，2-甲氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-甲氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-丙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，
2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸丙醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸丁醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸異丁醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-(乙氧羰基氧)乙酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-乙酸基乙酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-(異丙氧羰基氧乙酯，2-甲氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸環己基羰基氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸苯甲醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸(E)-肉桂醯氧甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸環戊基羰基氧甲酯，2-乙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸新戊醯氧甲酯，2-乙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-(環己氧基羰基氧)乙酯，2-烯丙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-嗎啉代苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-哌啶子基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙基甲氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-哌啶子基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-嗎啉代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-(N-乙基甲氨基)-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-丁氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-羧基聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，
2-乙氨基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁基-1-[[2′-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧雜噻二唑-4-基)聯苯基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧雜噻二唑-4-基)聯苯基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸1-(環己氧基羰基氧)乙酯，2-丁基-1-[[2′-(2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-丁基-1-[[2′-(2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(4-乙酸基甲基-4，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基苯並咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸乙酸基甲酯，
1-[[2′-(4-乙酸基甲基-4，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-環丙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-環丙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙硫基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙硫基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯並咪唑-7-甲酸，
1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙硫基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]咪唑-7-甲酸，2-乙硫基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲硫基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲硫基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸二鉀鹽，2-乙氧基-1-[[2′-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸二鈉鹽，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸鹽，2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，
2-丁基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-丁基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，2-乙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸，2-乙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙基苯並咪唑-7-甲酸甲酯，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲氧基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-丙氧基苯並咪唑-7-甲酸，1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-2-甲基苯並咪唑-7-甲酸，2-環丙基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]苯並咪唑-7-甲酸。
式(Ⅰ)所示的本發明化合物或其鹽可以以低毒性作為藥物用於動物(溫血動物)、特別是哺乳動物(例如人、狗、兔、大鼠、小鼠)。它們可以有利地用作具有極好降低眼內壓作用的降眼壓劑，以預防或治療青光眼以及因眼壓高所致的疾病(例如青光眼)。
該降眼壓劑具有極好的降低眼內壓作用而沒有副作用(例如眼刺激、結膜充血)。
通式(Ⅰ)所示的化合物(或其鹽)可以口服或非口服使用。它們可以以藥物組合物或製劑形式(例如粉末、顆粒、片劑、丸劑、膠囊、注射劑、糖漿、乳劑、酏劑、懸浮劑、溶液來使用)，其中至少一種本發明化合物可以單獨使用或者與藥用載體(例如賦形劑、成形劑和/或稀釋劑)結合使用。
可以通過常規方法將藥物組合物製備成藥物製劑。口服固體劑型包括上述一種，例如粉末、顆粒、片劑、丸劑和膠囊。在這些劑型中，活性成分化合物可以與至少一種添加劑如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、maltitol、葡聚糖、澱粉、瓊脂、藻酸鹽、甲殼質、脫乙醯殼多糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯進行混合。這類劑型可以含有其他常用的添加劑，包括惰性稀釋劑、潤滑劑如硬脂酸鎂、防腐劑如對羥基苯甲酸酯和山梨酸、抗氧化劑(如抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸)、崩解劑、粘結劑、增稠劑、緩衝劑、甜味劑、調味劑和香料。片劑和丸劑可以製備成腸包衣形式。口服液體劑型包括可藥用乳液、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液，它們可以含有相關領域常用的惰性稀釋劑如水。
在本說明書中，「非口服」包括注射、直腸給藥和局部用藥。注射方法包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射和滴注。可以按照相關領域已知的方法、採用合適的分散劑或溼潤劑以及懸浮劑製備注射製劑，例如無菌注射用的水懸浮液或油懸浮液。如此得到的無菌注射製劑可以是在稀釋劑或溶劑中的注射溶液或懸浮液例如水溶液，所述稀釋劑和溶劑允許無毒非口服使用。可接受的賦形劑或溶劑包括水、Ringer溶液和等滲鹽水。
通常使用的無菌非揮發性油也可以用作溶劑或懸浮介質。針對此目的，可以使用任何非揮髮油或脂肪酸，包括天然的、合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，以及天然的、合成或半合成的單-或雙-或三-甘油酯。
適合直腸給藥的栓劑可以製備成藥物與合適的非刺激性成型劑的混合物，該合適的無刺激性成型劑在常溫下為固體、在腸溫下為液體，並且在直腸中熔融並釋放出藥物，例如可可脂或聚乙二醇。
本發明的降眼壓劑優選局部施用於眼睛。因此，本發明的降眼壓劑優選以滴眼劑或眼用軟膏的形式局部施用於眼睛。該滴眼劑可以是水性的或非水性的，並且可以是溶液或混懸液。也可以分散或吸附於眼用軟膏、凝膠或緩釋聚合物中的形式來使用。
水性滴眼劑可以含有各種常用於眼用溶液中的添加劑，例如等滲劑、緩衝劑、PH調節劑、防腐劑和螯合劑。等滲劑包括氯化鈉、甘露糖醇、山梨醇和甘油;緩衝劑包括磷酸鹽、硼酸、乙酸鹽和檸檬酸鹽;PH調節劑包括鹽酸、乙酸和氫氧化鈉;防腐劑包括對羥基苯甲酸酯、氯苄烷銨、洗必太、苄醇、山梨酸或其鹽、硫柳錄和氯丁醇;螯合劑包括乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉和縮合磷酸鈉。可將水性滴眼劑與Viscolyzer和/或懸浮劑混合。Viscolyzer和/或懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲醚纖維素或其鹽、羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。可將表面活性劑如聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯氫化蓖麻油和多乙氧基醚混合在水性滴眼劑中。
當本發明降眼壓劑製備成水性眼用懸浮液時，可適當使用上述聚合增稠劑、表面活性劑等。
當本發明降眼壓劑製備成非水性的眼用溶液時，可適當使用植物油如蓖麻油、橄欖油、芝麻油和豆油，以及其他溶劑如液體石蠟、丙二醇和β-辛基十二烷醇。
當本發明降眼壓劑製備成非水性眼用懸浮液時，可適當使用觸變性膠體如單硬脂酸鋁。
本發明滴眼劑的PH可以是任意的，只要其落在正常使用的PH範圍內;推薦的PH範圍是4.0-9.0，優選5.0-8.0。
當本發明降眼壓劑製備成眼用軟膏時，可適當使用凡士林、plastibase、液體石蠟等作為軟膏基質。
當本發明降眼壓劑製備成眼用凝膠時，可適當使用羧乙烯基聚合物、甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯-馬來酐聚合物等作為基質。
對於特定患者來說，劑量依據年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食狀況、用藥時間、用藥方法、排洩速度、共用藥物、所治療疾病的嚴重程度和其他因素來確定。
式(Ⅰ)所示化合物(或其鹽)可以低毒性安全使用。日劑量根據患者的狀況、體重、化合物的類型、給藥途徑和其他因素來變化，口服日劑量一般為約0.01-150mg/人/天、優選0.1-100mg/人/天，非口服途徑如皮下、靜脈內、肌肉和直腸給藥日劑量一般為約0.01-50mg/人/天、優選0.01-20mg/人/天。
當本發明降眼壓劑以滴眼劑使用時，所需濃度一般為約0.001-10W/V%、優選約0.01-5W/V%、更優選約0.1-2W/V%，成年人每天用藥約3-6次、優選約4-5次，每次1至幾滴、優選1-2滴(每滴的量約為50μl)。當本發明降眼壓劑以眼用軟膏使用時，所需濃度一般為約0.001-10W/W%、優選約0.01-5W/W%、更優選約0.1-2W/W%，每天將其滴注入結膜囊中的量約為0.1-0.2g，每天約1-4次。
除通式(Ⅰ)所示化合物(或其鹽)外，本發明降眼壓劑可以與一種或多種降眼壓劑一起配製，只要不影響實現發明的目的。
本發明降眼壓劑還可以與一種或多種具有除降眼壓作用之外的藥理作用的成分配製，只要不影響實現本發明的目的。
下文將通過下列實驗實施例和工作實施例更詳細地敘述本發明，以證實本發明的效果，但是這些實施例不構成對本發明範圍的限定。實驗實施例1降低兔眼內壓的作用方法使用先前無眼異常的雄性日本白化病兔和色素沉著兔。一隻眼接受50μl試驗藥物，另一隻眼接受50μl生理鹽水作為對照。測量眼壓隨時間的變化。在滴注前、滴注後30分鐘和/或1小時用呼吸描記器(Alcon製造)測量兩隻眼的眼壓。結果示於表1中。試驗藥物是懸浮於生理鹽水或0.1W/V%多乙氧基醚中的2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧基羰基氧)乙酯(下文稱之為化合物1)，其濃度為0.1、0.5和1.0W/V%。還定期進行先前眼切片的肉眼觀察，並測量瞳孔直徑。
結果表1.降低日本白化病兔眼內壓的作用 ≠p＜0.05與滴注前的眼內壓相比如表1所示，在滴注化合物1懸浮液(懸浮於生理鹽水中)的眼中，滴注30分鐘後，眼壓隨劑量下降。在所有使用濃度下，在滴注後的先前兔眼切片中未顯示出肉眼可見的異常。瞳孔直徑無任何變化。
表2.降低色素沉著兔眼內壓的作用 ≠p＜0.05與滴注前的眼內壓相比≠≠p＜0.001與滴注前的眼內壓相比如表2所示，在滴注0.1W/V%和1.0W/V%化合物1懸浮液(懸浮於0.1W/V多乙氧基醚)的眼中，分別在滴注後30分鐘和1小時，眼壓大大下降。在所有使用濃度下，在滴注後的先前兔眼切片中未顯示出肉眼可見的異常。瞳孔直徑無任何變化。化合物1表明是一種具有極好降低眼內壓作用的臨床安全的藥物。
實驗實施例2急性毒性試驗化合物12-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧基羰基氧)乙酯。
在4周齡Jcl-ICR小鼠(雄性、雌性)和5周齡Jcl∶Wistar大鼠(雄性、雌性)中，一次口服化合物1的LD50超過2000mg/kg。
實施例1眼用懸浮液(1)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧基羰基氧)乙酯(化合物1)1.0g(2)磷酸二氫鈉0.2g(3)氯化鈉0.9g(4)多乙氧基醚0.1g(5)氯苄烷銨0.005g(6)乙二胺四乙酸鈉0.01g(7)1N氫氧化鈉適量(8)無菌純化水總量100ml在將組份(2)、(3)、(4)、(5)和(6)溶於約80ml組份(8)後，加組份(7)到PH7。加入組份(8)至總量100ml，並且通過0.2μm膜過濾器對溶液進行過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於溶液中，得到一種眼用懸浮液。
實施例2油性眼用溶液(1)化合物12.0g(2)蓖麻油適量總量100ml將組份(1)加到預先滅菌的組份(2)中，獲得油性眼用溶液。
實施例3
眼用軟膏(1)化合物15.0g(2)液體石蠟5.0g(3)Plastibase適量總量100g在將組份(2)和(3)熱滅菌後，將組份(1)和(2)充分捏和，並加入組份(3)至總量100g，隨後充分捏和，形成眼用軟膏。
實施例4凝膠(1)化合物11.0g(2)羧乙烯基聚合物0.5g(3)氯苄烷銨0.01g(4)1N氫氧化鈉適量(5)無菌純化水總量100g在將組份(3)溶於約80g組份(5)後，用0.2μm膜過濾器對該溶液過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於該溶液，然後將預先滅菌的組份(2)溶於該懸浮液，同時劇烈攪拌該懸浮液。在加組份(4)至PH7後，加入組份(5)至總量100g，得到一種凝膠。
實施例5眼用懸浮液(1)2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4惡二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸1.0g
(2)磷酸二氫鈉0.2g(3)氯化鈉0.9g(4)多乙氧基醚0.1g(5)氯苄烷銨0.005g(6)乙二胺四乙酸鈉0.01g(7)1N氫氧化鈉適量(8)無菌純化水總量100ml在將組份(2)、(3)、(4)、(5)和(6)溶於約80ml組份(8)後，加組份(7)到PH7。加入組份(8)至總量100ml，並且通過0.2μm膜過濾器對溶液進行過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於溶液中，得到一種眼用懸浮液。
實施例6油性眼用溶液(1)2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸2.0g(2)蓖麻油適量總量100ml將組份(1)加到預先滅菌的組份(2)中，獲得油性眼用溶液。
實施例7眼用軟膏
(1)2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸5.0g(2)液體石蠟5.0g(3)Plastibase適量總量100g在將組份(2)和(3)熱滅菌後，將組份(1)和(2)充分捏和，並加入組份(3)至總量100g，隨後充分捏和，形成眼用軟膏。
實施例8凝膠(1)2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸1.0g(2)羧乙烯基聚合物0.5g(3)氯苄烷銨0.01g(4)1N氫氧化鈉適量(5)無菌純化水總量100g在將組份(3)溶於約80g組份(5)後，用0.2μm膜過濾器對該溶液過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於該溶液，然後將預先滅菌的組份(2)溶於該懸浮液，同時劇烈攪拌該懸浮液。在加組份(4)至PH7後，加入組份(5)至總量100g，得到一種凝膠。
實施例9膠囊(1)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg總量180mg/膠囊將組份(1)、(2)和(3)和一半的組份(4)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)，然後將整個混合物裝入明膠膠囊中。
實施例10片劑(1)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg總量230mg/片將組份(1)、(2)和(3)，2/3的組份(4)和1/2的組份(5)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)和(5)，並將全都混合物壓片。
實施例11注射製劑(1)2-甲硫基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸二鈉鹽10mg(2)肌醇100mg(3)苄醇20mg總量130mg/安瓿將組份(1)、(2)和(3)溶於注射用蒸餾水中，達到總量2ml並將該溶液裝入一個安瓿。整個過程在無菌條件下完成。
實施例12膠囊(1)化合物110mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg總量180mg/膠囊將組份(1)、(2)和(3)和一半的組份(4)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)，然後將整個混合物裝入明膠膠囊中。
實施例13片劑(1)化合物110mg(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg
(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg總量230mg/片將組份(1)、(2)和(3)，2/3的組份(4)和1/2的組份(5)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)和(5)，並將全都混合物壓片。
實施例14注射製劑(1)2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸二鈉鹽10mg(2)肌醇100mg(3)苄醇20mg總量130mg/安瓿將組份(1)、(2)和(3)溶於注射用蒸餾水中，達到總量2ml並將該溶液裝入一個安瓿。整個過程在無菌條件下完成。
實施例15膠囊(1)2-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg
總量180mg/膠囊將組份(1)、(2)和(3)和一半的組份(4)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)，然後將整個混合物裝入明膠膠囊中。
實施例16片劑(1)2-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸10mg(2)乳糖35mg(3)玉米澱粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg總量230mg/片將組份(1)、(2)和(3)，2/3的組份(4)和1/2的組份(5)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)和(5)，並將全都混合物壓片。
實施例17膠囊(1)2-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸新戊醯氧甲酯10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂10mg總量180mg/膠囊將組份(1)、(2)和(3)和一半的組份(4)混合併制粒。向這些顆粒中添加剩餘的組份(4)，然後將整個混合物裝入明膠膠囊中。
實施例18眼用懸浮液(1)化合物11.0g(2)磷酸二氫鈉0.2g(3)氯化鈉0.9g(4)多乙氧基醚0.1g(5)氯苄烷銨0.005g(6)乙二胺四乙酸鈉0.01g(7)1N氫氧化鈉適量(8)蒸餾水總量100ml在將組份(2)、(3)、(4)、(5)和(6)溶於約80ml組份(8)後，加組份(7)到PH5.0。加入組份(8)至總量100ml，並且通過0.2μm膜過濾器對溶液進行過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於溶液中，得到一種眼用懸浮液。
實施例19眼用懸浮液(1)化合物11.0g(2)乙酸鈉0.1g(3)羥丙基甲基纖維素0.2g(4)氯化鈉0.9g
(5)對羥苯甲酸甲酯(Methylp-oxybenxoate)0.026g(6)對羥苯甲酸丙酯(Propylp-oxybenzoate)0.014g(7)乙二胺四乙酸鈉0.01g(8)鹽酸適量(9)蒸餾水總量100ml在攪拌下將組份(3)、(5)和(6)加熱溶解於約80ml組份(9)中，並將得到的溶液冷卻至室溫。在將組份(2)、(4)和(7)溶於溶液後，加入組份(8)到PH5.0。加入組份(9)至總量100ml，並用0.2μm膜過濾器對該溶液過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於該溶液中，得到一種眼用懸浮液。
實施例20眼用懸浮液(1)化合物12.0g(2)羧甲醚纖維素鈉0.1g(3)氯化鈉0.9g(4)乙酸鈉0.1g(5)對羥苯甲酸甲酯0.026g(6)對羥苯甲酸丙酯0.014g(7)1N鹽酸適量(8)蒸餾水總量100ml將組份(5)和(6)溶於約80ml沸騰的組份(8)中，然後將獲得的溶液冷卻至室溫。在將組份(2)、(3)和(4)溶於該溶液後，加組份(7)到PH6.0。加入組份(8)至總量100ml，經0.2μm膜過濾器對該溶液過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於該溶液獲得一種眼用懸浮液。
實施例21眼用懸浮液(1)化合物10.5g(2)乙酸鈉0.1g(3)聚氧亞乙基氫化蓖麻油600.1g(4)甘油2.6g(5)氯苄烷銨0.005g(6)氯代丁醇0.3g(7)乙二胺四乙酸鈉0.01g(8)1N鹽酸適量(9)蒸餾水總量100ml在攪拌下將組份(6)加熱溶解於約80ml組份(9)中，然後將製得的溶液冷卻至室溫。在將組份(2)、(3)、(4)、(5)和(7)溶於該溶液後，加組份(8)到PH5.0。加入組份(9)至總量100ml。
然後用0.2μm膜過濾器對該溶液過濾。將預先滅菌的組份(1)懸浮於該溶液，製得一種眼用懸浮液。
權利要求
1.一種降眼壓劑，它包括下式化合物或其可藥用鹽 其中R1表示氫或可通過雜原子結合的取代或未取代的烴基；R2表示氫或可具有一個取代基的烴基；R3表示可形成陰離子的基團或可變為陰離子的基團；X是兩個苯環之間的共價健或者具有1-2個原子鏈長的間隔基作為聯接亞苯基和苯基之間的直鏈部分；n表示1或2；A環是具有1或2個除COOR2之外的任意取代基的苯環。
2.權利要求1的降眼壓劑，其中所述化合物以下式表示 其中R1表示氫或低級(C1-6)烷氧基;R2表示氫或可被羥基、氨基、滷素、低級(C2-6)鏈烷醯氧基、低級(C4-7)環烷醯氧基、低級(C1-6)烷氧羰基氧基、低級(C3-7)環烷氧羰基氧基或低級(C1-4)烷氧基取代的低級(C1-4)烷基;R3表示四唑基、羧基或下式基團 其中i表示-O-或-S-;j表示＞C＝0、＞C＝S或＞S(O)m;m是0、1或2;A環表示可以具有一或兩個除COOR2之外的取代基的苯環。
3.權利要求1的降眼壓劑，其中R1是低級烷氧基。
4.權利要求3的降眼壓劑，其中R1是乙氧基。
5.權利要求1的降眼壓劑，其中R2是可以被羥基、氨基、滷素、低級鏈烷醯氧基、低級環烷醯氧基、低級烷氧基羰基氧基、低級環烷氧基羰基氧基、低級烷氧基或低級環烷氧基取代的低級烷基。
6.權利要求5的降眼壓劑，其中R2是被環烷氧基羰基氧基取代的低級烷基。
7.權利要求1的降眼壓劑，其中R2是氫。
8.權利要求1的降眼壓劑，其中R3是具有可作為質子離去的氫原子的取代或未取代的5-7元單環雜環基。
9.權利要求8的降眼壓劑，其中R3是
10.權利要求9的降眼壓劑，其中R3是四唑基。
11.權利要求9的降眼壓劑，其中R3是2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基。
12.權利要求1的降眼壓劑，其中R2是被環烷氧基羰基氧基取代的低級烷基，R3是四唑基。
13.權利要求1的降眼壓劑，其中R2是氫，R3是2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基。
14.權利要求1的降眼壓劑，其中R1是低級烷氧基，R2是被環烷氧基羰基氧基取代的低級烷基，R3是四唑基。
15.權利要求1的降眼壓劑，其中R1是低級烷氧基，R2是氫，R3是2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基。
16.權利要求1的降眼壓劑，其中所述式(Ⅰ)化合物是2-乙氧基-1-[[2′(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸(±)-1-(環己氧基羰基氧基)乙酯或其可藥用鹽。
17.權利要求1的降眼壓劑，其中所述式(Ⅰ)化合物是2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸或其可藥用鹽。
18.權利要求1的降眼壓劑，其他所述式(Ⅰ)化合物是2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸新戊醯氧甲酯或其可藥用鹽。
19.權利要求1的降眼壓劑，其中所述式(Ⅰ)化合物是2-乙氧基-1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-甲酸或其可藥用鹽。
20.權利要求1的降眼壓劑，局部施用於眼睛。
21.權利要求20的降眼壓劑，是滴眼劑或眼用軟膏。
22.權利要求21的降眼壓劑，其中權利要求1的化合物或其鹽的濃度是0.001-10W/V%或W/W%。
23.權利要求22的降眼壓劑，是滴眼劑。
24.權利要求23的降眼壓劑，每天施用約3-6次，每次1至數滴。
25.權利要求22的降眼壓劑，是眼用軟膏。
26.權利要求25的降眼壓劑，滴注於結膜囊中。
27.權利要求26的降眼壓劑，每天滴注量為約0.1-0.2g，滴注約1-4次。
28.一種青光眼的預防或治療劑，包括下式化合物或其可藥用鹽 其中R1表示氫或可通過雜原子結合的、取代或未取代的烴基;R2表示氫或可具有一個取代基的烴基;R3表示可形成陰離子的基團或可變為陰離子的基團;X是兩個苯環之間的共價鍵或者具有1-2個原子鏈長的間隔基作為聯接亞苯基和苯基之間的直鏈部分;n表示1或2;A環是具有1或2個除COOR2之外的任意取代基的苯環。
29.一種由眼壓過高所致疾病的預防或治療劑，包括下式化合物或其可藥用鹽 其中R1表示氫或可通過雜原子結合、取代或未取代的烴基;R2表示氫或可具有一個取代基的烴基;R3表示可形成陰離子的基團或可變為陰離子的基團;X是兩個苯環之間的共價鍵或者具有1-2個原子鏈長的間隔基作為聯接亞苯基和苯基之間的直鏈部分;n表示1或2;A環是具有1或2個除COOR2之外的任意取代基的苯環。
30.權利要求29的降眼壓劑，其中所述疾病是青光眼。
全文摘要
本發明涉及一種降眼壓劑，它包括式(I)化合物或其可藥用鹽
文檔編號A61K31/695GK1105239SQ9410893
公開日1995年7月19日 申請日期1994年7月2日 優先權日1993年7月2日
發明者小河貴裕, 出口敬章, 久保惠司 申請人:千壽製藥株式會社