醛固酮受體拮抗劑和HMGCoA還原酶抑制劑的藥物組合的製作方法

2023-05-01 18:36:16 2

專利名稱：醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的藥物組合的製作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及在患有由於內源性鹽皮質激素活性引起或由其加劇的病症的個體中，特別是在異常脂血症存在下或在易患有或患有異常脂血症的個體中治療和/或預防一種或多種病原效應的方法。特別地，本發明涉及將醛固酮受體拮抗劑與HMG CoA還原酶抑制劑聯合用於治療選自但不限於以下疾病的一種或多種病原效應與心血管有關的病症、與炎症有關的病症、神經病相關病症、與肌肉-骨骼有關的病症、與新陳代謝有關的病症、與內分泌有關的病症、皮膚病相關病症和與癌有關的病症。更特別地，本發明涉及用所述的聯合治療來治療一種或多種所述的病症，其中所述醛固酮受體拮抗劑是環氧-甾類化合物，例如依普利酮。
相關領域的描述醛固酮受體拮抗劑醛固酮(aldosterone，ALDO)是身體內已知的最有效力的鹽皮質激素類激素。正如術語鹽皮質激素所內含的意義，這種甾類激素具有礦物調節活性。它不但在腎中，而且還從下腸胃道以及唾腺和汗腺—其代表典型的ALDO-敏感性組織—中促進Na+的再吸收。ALDO以鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排洩為代價來調節Na+和水的再吸收。
ALDO還能夠在非上皮細胞中激起反應。這些反應對於心血管系統以及其它組織和器官的結構和功能會具有不利的結果。因此，ALDO會由於多種原因而引起這些器官的衰竭。
多種因素調節ALDO的合成和新陳代謝。這些因素包括腎素以及促進ALDO合成的非腎素依賴性因素(例如K+、ACTH)。肝血流量通過調節循環的ALDO的清除來輔助確定ALDO的血漿濃度，而血漿濃度在特徵是心輸出量和肝血流量減少的心力衰竭中是一個重要因素。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是涉及調節壓力/容量的體內平衡並且還涉及高血壓發展的一個激素機制。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活從腎中的腎小球旁細胞分泌出腎素開始，並在形成血管緊張素II-該系統的主要活性物質—時達到頂點。這種八肽—血管緊張素II是強效的血管收縮劑，並且還產生其它的生理學效應例如刺激醛固酮分泌，促進鈉和流體的保持，抑制腎素分泌，提高交感神經系統活性，刺激加壓素的分泌，引起正心臟收縮能效應以及調節其它激素系統。
以前的研究表明，因為這種八肽的關鍵作用是通過與各種組織受體相互作用而介導腎素-血管緊張素系統的作用，所以在其受體上拮抗血管緊張素II結合是可行的抑制腎素-血管緊張素系統的途徑。有若干已知的肽類或非肽類血管緊張素II拮抗劑。
許多醛固酮受體阻滯藥物是已知的。例如，螺甾內酯是一種通過競爭性抑制醛固酮的結合而在鹽皮質激素受體水平上起作用的藥物。該甾類化合物已被用於阻滯腎遠端小管中依賴醛固酮的鈉傳輸，以減輕水腫並治療特發性高血壓和原發性高醛固酮症[F.Mantero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)]。螺甾內酯通常也被用於治療其它與高醛固酮有關的疾病，例如肝硬化和充血性心力衰竭。將從每天1mg增至每天400mg的逐漸增加劑量的螺甾內酯[即1mg/天、5mg/天、20mg/天]給以螺甾內酯不耐性患者以治療與硬化有關的腹水[P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.AllergyProc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)]。已經認識到，心肌纖維化的發展對於血管緊張素II和醛固酮的循環水平敏感，而醛固酮拮抗劑螺甾內酯在動物模型中能夠預防心肌的纖維化，因此就將醛固酮與過多的膠原沉積聯繫起來[D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71(3)，46A-54A(1993)]。不考慮左心室肥大的發展和高血壓的存在，已表明螺甾內酯在動物模型中能夠預防纖維化[C.G.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)]。當口服給以的鉀補充劑或其它鉀缺乏治療方案被認為不合適時，可將螺甾內酯以25mg-100mg/天的劑量用於治療利尿劑導致的低鉀血症[Physicians』DeskReference，55th Edn.，p.2971，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(2001)]。
以前的研究表明，通過基本上完全阻止血管緊張素II的形成，抑制血管緊張素轉換酶(ACE)可導致腎素-血管緊張素系統被抑制。許多ACE抑制劑已經在臨床上用於控制高血壓。儘管ACE抑制劑可以有效地控制高血壓，但卻通常伴隨有包括長期咳嗽、皮疹、味覺喪失、蛋白尿和嗜中性白血球減少在內的副作用。
此外，雖然ACE抑制劑能夠有效地阻止血管緊張素II的形成，但在某些患有心血管病的患者中，醛固酮水平並沒有得到很好的控制。例如，雖然在接受卡託普利的高血壓患者中ACE持續受到抑制，但還是觀察到血漿醛固酮又逐漸回復到基線水平[J.Staessen等人，J.Endocrinol.，91，457465(1981)]。在接受佐芬普利的心肌梗塞患者中也觀察到類似的效應[C.Borghi等人，J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)]。這種現象被稱做「醛固酮逃逸」。
另一系列甾類型醛固酮受體拮抗劑的實例是含有環氧基的螺甾內酯衍生物。例如授予Grob等人的美國專利4，559，332描述了用作利尿劑的含有9α，11α-環氧基的螺甾內酯衍生物。已經評估了這些9α，11α-環氧-甾類化合物與螺甾內酯相比的內分泌作用[M.deGasparo等人，J.Pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
另一系列甾類-型的醛固酮受體拮抗劑的實例是屈螺酮。這種由Schering AG開發的化合物是有效的鹽皮質激素和雄激素受體的拮抗劑，同時也具有孕激素特性。
已研究了醛固酮拮抗劑與ACE抑制劑聯合用於治療心臟衰竭的效果。已知在血漿醛固酮水平升高的情況下，患者的死亡率較高，並且當CHF由於腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活而發展時，醛固酮的水平就會增高。常規使用利尿劑會進一步提高醛固酮的水平。ACE抑制劑能夠始終如一地抑制血管緊張素的形成，但卻僅產生輕微而短暫的抗醛固酮作用。
有人建議將ACE抑制劑與螺甾內酯聯合使用來提供整個RAAS的實質抑制。例如，將依那普利與螺甾內酯聯合施用給門診患者，同時對血壓進行監測[P.Poncelet等人，Am.J.Cardiol.，65(2)，33K-35K(1990)]。在用90名患者進行的研究中，將卡託普利和螺甾內酯聯合給藥，發現能夠有效地控制頑固性CHF，而且沒有發生嚴重的血鉀過高事故[U.Dahlstrom等人，Am.J.Cardiol.，71，29A-33A(21 Jan1993)]。據報導，將螺甾內酯與ACE抑制劑聯合給以16名患有充血性心力衰竭的患者，其中13名患者具有非常好的效果[A.A.van Vliet等人，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(21 Jan 1993)]。對於接受螺甾內酯和ACE抑制劑依那普利的聯合治療的患者，已經有了臨床改善的報導，雖然該報導提到還需要進行對照試驗來確定最低有效劑量，並鑑定哪些患者從聯合治療中受益最大[F.Zannad，Am.J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)]。在隨機的螺甾內酯評估研究中，螺甾內酯和ACE抑制劑的效果評估是在1663名患有嚴重心力衰竭的患者中進行的[B.Pitt，等人NEJM 341(10)709-17(1999)]。該研究得出的結果表明，當將螺甾內酯加到ACE抑制劑中治療時，死亡率降低30％，入院治療率降低35％。目前正在6000多名患者中進行一項更大的臨床研究-EPHESUS，以試驗與ACE抑制劑聯合使用時依普利酮(epoxymexrenone)的功效。
血管緊張素II受體拮抗劑與醛固酮受體拮抗劑的藥物組合是已知的。例如，在1992年6月25日出版的PCT申請US91/09362中描述了聯合使用含有咪唑的血管緊張素II拮抗劑化合物與螺甾內酯來治療高血壓。
與醛固酮拮抗劑的聯合治療也可以用做避孕藥。屈螺酮與雌二醇(SH-641，Angeliq)的藥物組合以及屈螺酮與乙炔基雌二醇(SH-470，Yasmin)的藥物組合是已知的。SH-470被認為可用做口服避孕藥。
HMG-CoA還原酶抑制劑用於治療高血脂病症和疾病的、具有不同作用方式的為數眾多的抗高血脂藥劑已經公開於文獻中。這些活性劑包括例如市售的藥物例如煙酸，膽汁酸鰲合劑，包括考來烯胺和考來替泊、3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶-A還原酶抑制劑(「HMG輔酶-A還原酶抑制劑」或「他汀類藥物」)、普羅布考和fibric acid衍生物，包括吉非貝齊和氯貝特。
稱為HMG Co-A還原酶抑制劑的抗高血脂類活性劑是通過抑制肝酶3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶-A還原酶(「HMG Co-A還原酶」)而起作用的。通過單獨給以HMG Co-A還原酶抑制劑例如普伐他汀來直接抑制HMG Co-A還原酶，已經證明是臨床上降低血清LDL膽固醇的有效方法。Sacks等人，「在具有平均膽固醇水平的患者中心肌梗塞後普伐他汀對於冠狀動脈事件的效果」，New England Journal of Medicine，335(14)1001-9(1996)。用普伐他汀進行的單一療法可以導致細胞表面LDL受體的上調，作為將膽固醇提供給肝以支持膽汁酸合成的機制。Fujioka等人，「普伐他汀鈉—一種3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶-A還原酶抑制劑的顯著降血清膽固醇作用的機制，在長耳短腿小獵犬和兔子中進行的每天一次和每天兩次的治療方案」，Jpn.J.Pharmacol.，Vol. 70，pp.329-335(1996)。
尖端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(apical sodium-dependent bileacid transporter，ASBT)抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的聯合給藥一般性地公開於PCT申請WO 98/40375中。
用HMG Co-A還原酶抑制劑與膽汁酸鰲合性樹脂聯合治療高膽固醇血症在有關的文獻中也有報導。HMG Co-A還原酶抑制劑洛伐他汀與膽汁酸鰲合性樹脂考來替泊的聯合給藥公開於Vega等人，「用洛伐他汀(Mevinolin)和考來替泊治療初期中度高膽固醇血症」，JAMA，Vol.257(1)，pp.33-38(1987)。HMG Co-A還原酶抑制劑普伐他汀與膽汁酸鰲合性樹脂考來烯胺的聯合給藥公開於Pan等人，「單獨的或與考來烯胺一起的普伐他汀在高膽固醇血症中的藥動學和藥效學」，Clin.Pharmacol.Ther.，Vol.48，No.2，pp.201-207(August 1990)。包含膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的聯合治療給藥公開於美國專利5,932,587中。
用其它選擇的聯合方案治療高膽固醇血症在有關的文獻中也有報導。Ginsberg，「用HMG Co-A還原酶抑制劑和聯合治療方案更新高膽固醇血症的治療」，Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(June1995)中報導，對於高膽固醇血症的耐藥病例，用HMG Co-A還原酶抑制劑與膽汁酸鰲合性樹脂、煙酸或fibric acid衍生物進行的聯合治療通常有效且耐受良好。Pasternak等人，「在患有冠心病但膽固醇水平』正常』的患者中降低脂質的藥物的聯合治療的效果」，Annals ofInternal Medicine，Vol.125，No.7，pp.529-540(October 1，1996)中報導，HMG Co-A還原酶抑制劑普伐他汀與煙酸的藥物組合或普伐他汀與fibric acid衍生物吉非貝齊的藥物組合能夠有效降低LDL膽固醇水平。
某些治療心血管病的聯合治療在有關文獻中已有報導。用於治療心血管病的ASBT抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑的藥物組合公開於美國專利申請09/037,308中。
J.Sasaki等人(Id.)描述了氟伐他汀與戊四煙酯的聯合治療。那些研究人員斷定，氟伐他汀與戊四煙酯的藥物組合「以750mg/天的劑量似乎不能增強或減弱氟伐他汀的有益效果」。
L.Cashin-Hemphill等人(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))中描述了考來替泊和煙酸的聯合治療對於冠狀動脈粥樣硬化的有益效果。該描述的效果包括先天性冠狀動脈損害的不發展和回復。
阿西莫司與辛伐他汀的聯合治療在具有高甘油三酯水平的患者中顯示了有益的HDL效果(N.Hoogerbrugge等人，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
H.Gylling等人描述了谷甾烷醇酯margarine與普伐他汀的聯合治療(J.Lipid Res.，37，1776-85(1996))。據報導，該治療能夠在男性非胰島素依賴性糖尿病患者中抑制膽固醇的吸收，同時顯著降低LDL膽固醇。
Brown等人(New Eng.J.Med.，323(19)，1289-1339(1990))描述了與單獨的洛伐他汀相比，洛伐他汀與考來替泊的聯合治療能減輕動脈粥樣硬化損害的漸進和促進損害的消退。
apoB分泌抑制劑與CETP抑制劑的聯合治療由Chang等人公開於PCT專利申請WO 9823593中。
Buch等人(PCT專利申請WO 9911263)描述了用於治療心絞痛、動脈粥樣硬化、並發的高血壓和高脂血症的個體的聯合治療，其中包括氨氯地平和他汀類化合物，還描述了心臟停搏的治療。Buch等人在PCT專利申請WO 9911259中描述了包含氨氯地平和阿託伐他汀的聯合治療。
Scott等人(PCT專利申請WO 9911260)描述了包含阿託伐他汀和抗高血壓藥劑的聯合治療。
Dettmar和Gibson(UK專利申請GB 2329334 A)要求保護用於降低血漿低密度脂蛋白和膽固醇水平的治療組合物，其中該組合物包含HMG CoA還原酶製劑和膽汁鰲合劑。
以上參考文獻表明，用於預防或治療疾病的安全性高、效果優良的活性劑仍然是不斷需要的。
聯合治療改進的藥物治療，特別是對於那些對常規藥物治療的反應不令人滿意的患者來說，是非常需要的。而且，這樣的病原效應，特別是選自與心血管有關的病症、與炎症有關的病症、神經病相關病症、與肌肉-骨骼有關的病症、與新陳代謝有關的病症、與內分泌有關的病症、皮膚病相關病症和與癌症有關的病症的病原效應日趨盛行，提出需要更新的治療介入和對策來取代或補充當前的治療手段。本發明針對這個需要提供了新的藥物治療方法，包括給以與一種多種HMG CoA還原酶抑制劑化合物聯合使用的一種或多種醛固酮拮抗劑化合物，用於在以異常脂血症為特點或易患異常脂血症的個體群中治療起因於內源鹽皮質激素活性或由其加劇的上述一種或多種病原效應。這對起因於動脈粥樣硬化的病原效應是頗有意義的，因此在一個實施方案中，聯合治療可用於預防或治療心肌梗塞或中風。在另一個實施方案中，聯合治療可用於預防或治療高血壓或心臟衰竭或血管疾病。在另一個實施方案中，聯合治療可用於預防或治療腎功能障礙或末端器官損害。在另一個實施方案中，聯合治療可用於預防或治療糖尿病。在另一個實施方案中，聯合治療可用於預防或治療阿爾茨海默病或痴呆或抑鬱症。這樣的治療並不限於兩種組分，而是可以包括一種或多種用於治療相同或相關疾病並給患者提供某些額外益處的另外的治療組分(例如三聯治療)。
與以前公開於出版文獻中的治療方法相比，本發明新的藥物組合顯示了例如提高的效力、提高的效能和/或降低的活性化合物劑量需求。
發明概述在本發明的各個方面當中有1.在個體中治療和/或預防起因於內源鹽皮質激素或由其加劇的一種或多種病原效應的方法，其中所述方法包括給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑。
2.用於治療選自與心血管有關的病症、與炎症有關的病症、神經病相關病症、與肌肉-骨骼有關的病症、與新陳代謝有關的病症、與內分泌有關的病症、皮膚病相關病症和與癌症有關的病症的一種或多種病原效應的方法，包括給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑。
3.在另一個方面，本發明提供用所述聯合治療來治療一種或多種所述病症的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是環氧-甾類化合物例如依普利酮。
4.在另一個方面，本發明提供用所述聯合治療來治療一種或多種所述病症的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯類化合物例如螺甾內酯。
5.本發明還涉及藥物組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。
6.在另一個方面，所述藥物組合包含一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，其中所述拮抗劑是環氧-甾類化合物例如依普利酮。
7.在另一個方面，所述藥物組合包含一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，其中所述拮抗劑是螺甾內酯化合物例如螺甾內酯。
8.本發明還涉及包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑的藥盒。
9.本發明還涉及包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑的藥物的製備。
本發明的其它方面將在下文中部分說明和提出。
優選實施方案的詳細描述已經發現，向個體施用一種或多種醛固酮受體拮抗劑(尤其是選自下述具體化合物的那些醛固酮受體拮抗劑)和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑(尤其是選自下述具體化合物的那些HMG Co-A還原酶抑制劑)，可給患有由於內源性鹽皮質激素活性引起或由其加劇的病症的個體，特別是在異常脂血症存在下，或給易患有或患有異常脂血症的個體提供改善的治療和/或預防一種或多種病原效應的效果。特別是，本發明涉及將醛固酮受體拮抗劑與HMG CoA還原酶抑制劑聯合使用，來治療選自下列的一種或多種病原效應與心血管有關的病症、與炎症有關的病症、神經病相關病症、與肌肉-骨骼有關的病症、與新陳代謝有關的病症、與內分泌有關的病症、與皮膚病有關的病症和與癌症有關的病症的。其中感興趣的是起因於動脈粥樣硬化的病原效應，因此在一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療心肌梗塞或中風或內皮功能障礙。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療高血壓或心力衰竭或左心室肥大或血管疾病。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療腎功能衰竭或靶器官損傷。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療糖尿病或肥胖症或綜合症X或惡病質或皮膚病。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療阿爾茨海默病或痴呆症或抑鬱症或記憶喪失或藥物成癮或藥物戒斷或腦損傷。在另一方案中，聯合治療用於預防或治療骨質疏鬆症或肌肉乏力。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療關節炎或組織排斥或膿毒性休克或過敏症或與菸草有關的病理學效應。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療血栓形成或心律失常。在另一個實施方案中，聯合治療用於預防或治療組織增生疾病或癌症。更特別地，本發明涉及用所述聯合治療治療一種或多種所述疾病，其中醛固酮受體拮抗劑是環氧-甾類化合物，例如依普利酮。
在單獨的實施方案中，可以用單一的療法治療或預防一種或多種所述病原效應，包括以有效治療或預防所述病原效應的劑量給以一種或多種所述醛固酮受體拮抗劑。
醛固酮受體拮抗劑術語「醛固酮拮抗劑」指能夠結合醛固酮受體的化合物，以作為醛固酮本身在受體部位作用的競爭抑制劑來調節受體介導的醛固酮活性。
用於本發明方法的醛固酮拮抗劑通常是螺甾內酯型甾類化合物。術語「螺甾內酯型」是用於描述這樣的結構，其包含經由螺鍵構型連接在甾核上，一般在甾類「D」環上的內酯環。一小組螺甾內酯型醛固酮拮抗劑化合物由環氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物例如依普利酮組成。另一小組螺甾內酯型拮抗劑化合物由非環氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物例如螺甾內酯組成。
用於本發明方法的環氧-甾類醛固酮拮抗劑化合物通常具有一個被環氧型部分取代的甾核。術語「環氧型」部分意指包括任何特徵是在兩個碳原子之間具有一個氧原子作為橋的部分 環氧乙基 1，3-環氧丙基1，2-環氧丙基術語「甾類」，如短語「環氧-甾類」中所用，表示由環戊烯並菲部分提供的母核，其具有常規的「A」、「B」、「C」和「D」環。該環氧部分可以在任何可附著或可取代的位置附著到環戊烯並菲核上，也就是說，稠合到甾核的一個環上，或者該部分可在環系的環單元上被取代。短語「環氧-甾類」意指包括具有一個或多個附著於此的環氧部分的甾核。
適合用於本發明方法的環氧-甾類醛固酮拮抗劑，包括具有個稠合到甾核「C」環上的環氧部分的化合物族。特別優選的是含有9』Y，11』Y-取代的環氧部分的20-spiroxane化合物。下面的化合物1-11，是可以用於本發明方法的例證性9』Y，11』Y-環氧甾類化合物。使用環氧-甾類醛固酮拮抗劑的特別好處，如由依普利酮所例證，是這類醛固酮拮抗劑對鹽皮質激素有高度選擇性。依普利酮優良的選擇性導致副作用減低，這種副作用可以由醛固酮拮抗劑引起，其表現為非選擇性地結合於非鹽皮質激素受體，例如雄激素或孕激素受體。
這些環氧-甾類化合物可以由描述於Grob等人的美國專利4,559,332中的方法製備。另外的製備9，11-環氧-甾類化合物和它們的鹽的方法，公開於Ng等人的WO97/21720和Ng等人的WO98/25948中。
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結構 名稱 孕-4-烯-7，21二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，甲酯，(7α，11α，17β)- 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物#結構 名稱 3』H-環丙烷並[6，7]孕-4，6-二烯-21甲酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β) 孕-4-烯-7，21二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，一鉀鹽，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結構 名稱 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基)酯，一鉀鹽，(7α，11α，17β)- 3』H-環丙烷並[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯(6β，7β，11α)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結構 名稱 3』H-環丙烷並[6，7]孕-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)- 3』H-環丙烷並[6，7]孕-4，6-二烯-2甲酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，一鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結構名稱 3』H-環丙烷並[6，7]孕-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯(6β，7β，11α，17β)- 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，乙酯，(7α，11α，17β)-
表I醛固酮受體拮抗劑化合物# 結構 名稱 孕-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，1-甲基乙酯(7α，11α，17β)-
特別值得關注的是作為如上所示的化合物1的依普利酮(也稱為epoxymexrenone)。依普利酮是一種醛固酮受體拮抗劑，並且對於醛固酮受體具有比例如螺甾內酯更高的特異性。選擇依普利酮作為本發明方法的醛固酮拮抗劑將有利於降低某些副作用，例如由於使用具有較低特異性的醛固酮拮抗劑而發生的男子女性型乳房。
適用於本發明方法中的非環氧-甾類醛固酮拮抗劑，包括由式I所定義的一族螺甾內酯型化合物 其中 是 或 其中R是具有可高達5個碳原子的低級烷基，並且其中 是 或 低圾烷基殘基包括支鏈和無支鏈基團，優選甲基、乙基和正丙基。
具體的值得關注的式I化合物如下7α-乙醯硫基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17(β-1』)-螺-5』]全氫呋喃-2』-酮；3-氧代-7α-丙醯硫基-4，15-雄二烯-[17((β-1』)-螺-5』)全氫呋喃-2』-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄二烯-[17((β-1』)-螺-5』)全氫呋喃-2』-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙醯硫基-4-雄烯[17(β-1』)-螺-5』]全氫呋喃-2』-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯[17(β-1』)-螺-5』]-全氫呋喃-2』-酮；7α-乙醯硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1』)-螺-5』]全氫呋喃-2』-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙醯硫基-4-雄烯-[17(β-1』)-螺-5』]全氫呋喃-2』-酮；和6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1』)-螺-5』]全氫呋喃-2』-酮。
製備式I化合物的方法描述於1978年12月12日公布的、授予Wiechart等人的美國專利4,129,564中。
另一族值得關注的非環氧-甾類化合物由式II代表 其中R1是C1-3-烷基或C1-3-醯基，並且R2是H或C1-3-烷基。
具體的值得關注的式II化合物如下1α-乙醯硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲內酯(carbolactone)；和
15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-甲內酯.
製備式II化合物的方法描述於1988年12月6日公布的、授予Nickisch等人的美國專利4,789,668中。
另一族值得關注的非環氧-甾類化合物由式III代表 其中R是低級烷基，優選的低級烷基團是甲基、乙基、丙基和丁基。具體的值得關注的化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-內酯；3β，2-二羥基-17α-孕-5，15-二烯-17-甲酸γ-內酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-內酯；3β，21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-甲酸γ-內酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-4，6-二烯-17-甲酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕-1，4-二烯-17-甲酸γ-內酯；7α-醯硫基(acylthiol)-21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內酯；和7α-乙醯硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-甲酸γ-內酯。
製備式III化合物的方法描述於1966年6月21日公布的、授予Patchett的美國專利3,257,390中。
另一族值得關注的非環氧-甾類化合物由式IV代表
其中E』選自亞乙基、亞乙烯基和(低級烷醯基)硫基亞乙基，E」選自亞乙基、亞乙烯基、(低級烷醯基)硫基亞乙基和(低級烷醯基)硫基亞丙基；R是甲基，但當E』和E」分別是亞乙基和(低級烷醯基)硫基亞乙基時，R選自氫和甲基；E』和E」的選擇是至少要存在一個(低級烷醯基)硫基。
一族優選的式IV非環氧-甾類化合物由式V表示 式V更優選的化合物是1-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內酯。
另一族優選的式IV非環氧-甾類化合物由式VI表示
更優選的式VI化合物包括如下7α-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內酯；7β-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4-烯-3-酮內酯；1α，7α-二乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-4，6-二烯-3-酮內酯；7α-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄-1，4-二烯-3-酮內酯；7α-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-19-去甲雄-4-烯-3-酮內酯；和7α-乙醯硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄-4-烯-3-酮內酯；在式IV-VI中，術語「烷基」意欲包括含有1-約8個碳的直鏈和支鏈烷基。術語「(低級烷醯基)硫基」包括式低級烷基-C(＝0)-S所示集團。
特別值得關注的是具有下面結構和正式名稱的化合物螺甾內酯 「螺甾內酯」17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ-內酯乙酸酯。
製備式IV-VI化合物方法描述於1961年12月12日公布的、授予Cella等人的美國專利3,013,012。每片劑量為25mg、50mg和100mg的片劑形式的螺甾內酯由G.D.SearleCo.，Skokie，Illinois銷售，商品名「ALDACTONE」。
另一個甾類醛固酮拮抗劑族的實例是屈螺酮[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3』，4』，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氫-10，13-二甲基螺[17H-二環丙烷並[6，715，16]環戊烷並[a]菲-17，2』(5』H)-呋喃]-3，5』(2H)-二酮，CAS登記號67392-87-4。製備和使用屈螺酮的方法描述於專利GB 1550568 1979中，優先權DE 2652761 1976。
HMG Co-A還原酶抑制劑術語「HMG Co-A還原酶抑制劑」表示能夠降低由酶HMG Co-A還原酶所催化的反應的速度、或完全阻止該反應的化合物。包括各種結構的HMG Co-A還原酶抑制劑都可以用於本發明的組合和方法中。這樣的HMG Co-A還原酶抑制劑可以是，例如，合成或半合成製得的化合物，從天然資源例如植物中提取的化合物，或從適當的微生物的培養物中作為真菌代謝物分離出來的化合物。可以用於本發明的、HMG Co-A還原酶抑制劑的非限制性實例包括公開於表2的那些HMG Co-A還原酶抑制劑，包括非對映異構體、對映異構體、外消旋物、鹽、互變異構體、共軛酸、和表2所列的HMG Co-A還原酶抑制劑的前藥。表2的治療化合物能夠以各種形式使用於本發明中，包括酸形式、鹽形式、外消旋體、對映異構體、兩性離子和互變異構體。
表2
表2(續)
表2續
表2續
實施例3由Westvaco Corporation生產和銷售用於機動車排放控制的成型活性炭(2mm)採用斑脫粘土作為粘合劑(根據在較早提及的一個或者多個Westvaco專利公開製造)。這些專利教導了需要非常高溫的處理。類似炭樣品根據圖2的流程圖進行製造，不包括任何功能助劑。市售樣品和本發明的樣品用於測定灰份含量，結果顯示在表II中。
表IICMC-粘合和粘土粘合的成型活性炭的灰份含量
如表II所示，CMC-粘合炭樣品的平均灰份含量大約7.0％對粘土粘合炭的24.1％。因此，新的CMC粘合劑產生所含灰份含量(＜10％)低於粘土粘合劑的產品。通過在大約650℃的馬氟爐(ASTM D2866-94)中焙燒3小時後測定重量損失確定灰份含量。
實施例4為了顯示相同大小的CMC-粘合成型活性炭體(丸粒)和現有技術成型活性炭體(丸粒)的性能比較，利用每種類型的粘合劑生產成型活性炭丸粒樣品，並比較它們的特徵。根據上述提及的美國專利4,677,086描述的過程生產粘土粘合的樣品。根據上述提及的美國專利5,736,485描述的方法生產酚醛樹脂為基礎的樣品，該過程包括將原始丸粒鼓轉的步驟以減少起始粉塵，和丸粒的粉塵率。本發明的CMC-粘合樣品用此處公開和權利要求的方法生產(但是不加功能助劑)。每種樣品的特徵測定列在下表III中。
表2續
表2續
表2(續)
在一個實施方案中，他汀類藥物選自美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、ZD4522(也稱做osuvastatin)、BMS 180431、NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)、carvastatin、PD-135022、克伐他汀、阿昔替酯、DMP-565、格侖伐他汀、1-659699、1-69262、S-2467和S-2468。
在另一個實施方案中，他汀類藥物選自列入下面表3的他汀類藥物。表3註明的各個專利文件描述了這些他汀類藥物的製備方法，在本文中將它們引用做參考。
表3
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、ZD-4522(稱做羅蘇伐他汀)、和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、和ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自辛伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、和ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自西立伐他汀、ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自ZD-4522(也稱做羅蘇伐他汀)和NK-104(也稱做匹伐他汀、nisvastatin、伊伐他汀)。
在另外的實施方案中，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、和阿託伐他汀。
如上面所述，可用於本發明聯合治療的醛固酮受體拮抗劑和HMGCo-A還原酶抑制劑還包括抑制劑的外消旋體和立體異構體，例如非對映異構體和對映異構體。這樣的立體異構體可以使用常規技術，通過用對映體原料反應或通過分離出本發明化合物的異構體來製備和分離。異構體可包括幾何異構體，沿著雙鍵的順式異構體或反式異構體。所有這樣的異構體都包括在本發明化合物當中。這樣的異構體可以以純的形式或以與上述抑制劑混合的形式使用。
此外，如上面所述，可用於本發明聯合治療中的醛固酮受體拮抗劑和/或HMG Co-A還原酶抑制劑可以由前藥構成或配製成前藥。術語「前藥」包括是藥物前體的化合物，其給以個體並被吸收後，在體內經由某些過程，例如新陳代謝轉化，被轉變成活性化合物。得自轉化過程的其它產物可以輕易地被機體處理。較為優選的前藥從轉化過程產生通常認為是安全的產物。例如，該前藥可以是活性化合物的醯化形式。
除了特別適合於人使用外，本發明聯合治療也適用於動物，包括哺乳動物，例如馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等。
活性化合物的晶體形式選擇每一種活性化合物的易於操作、形式上具有重現性、容易製備、穩定且不吸潮的形式是特別有用的。作為說明而不是限制，已經鑑定了醛固酮拮抗劑依普利酮的若干晶體形式。這些包括形式H、形式L、各種晶體溶劑合物和無定形依普利酮。這些形式、製備這些形式的方法以及這些形式在製備組合物和藥物中的使用，公開於下面發表的文獻中，將其引入本文以供參考WO 98/25948、WO 00/33847、WO 01/41535、WO 01/41770和WO 01/42272。
定義此中所用的術語「個體」，指的是作為治療、觀察或試驗對象的動物、優選哺乳動物、尤其是人。
術語「治療」，指的是其中對哺乳動物、包括人類進行醫學救助的任何方法、作用、應用、治療等，目的在於直接或間接地改善哺乳動物的病症，包括減輕病理學效應。
術語「預防」和「避免」，包括在個體中完全避免臨床上明顯的病症的發作或者避免臨床前明顯期的病症的發作。這些術語包括對具有發展成病症危險的個體進行預防治療。
術語「聯合治療」，意指給以兩種或多種藥劑來治療病症。此種給藥包括以基本上同時進行的方式，例如以具有固定比例的活性劑的單一膠囊，或以每一種抑制劑的複合、單獨膠囊的形式給藥。另外，這種給藥還包括以順序方式使用每一種治療劑。在這兩者的任何一種情況下，該治療方案在治療病症方面都將產生藥物聯合的有益效果。
用語「治療有效的」 看作是，在每一種藥劑單獨治療結束後，將達到改善病症的嚴重程度和發作頻率目的，同時避免通常與其它治療有關的不利副作用的每一藥劑的量。
術語「可藥用的」此中用做形容詞，意指所修飾的名詞適合使用於藥物產品。藥物學上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優選的金屬離子包括但不限於適當的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和其它生理學可接受的金屬離子。離子的實例包括處於其常見化合價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優選的有機離子包括質子化的叔胺和季銨陽離子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N』-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。典型的可藥用酸包括而不限於鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄酸、葡萄糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸等。所使用的具體的鹽將取決於藥物產物中的活性劑的化學結構。選擇可藥用鹽的方法在相關領域中是眾所周知的，並且可以見之於標準的教科書和參考書，例如IUPAC藥用鹽手冊，P.H.Stahl，等人，eds.(Wiley-VCH，2002)，此中引用做參考。
作用機理如果不考慮本發明聯合治療的特殊作用機理，可以假定這些選擇的醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的聯合給藥之所以有效，是因為組織和/器官對這兩種類別不同的藥物產生了同時的和相關的反應響應於醛固酮拮抗劑，顯著下調醛固酮激發的遺傳效應，響應於HMG Co-A還原酶抑制劑，有力抑制膽固醇和各種中間體的從頭合成。相關機理的非限制性實例是，由於HMG Co-A還原酶抑制劑的原因，致使醛固酮前體膽固醇減少，從而導致醛固酮合成的降低。這樣的效應對醛固酮受體拮抗劑的治療使用將產生協同益處。醛固酮拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑之間的另一個治療相互作用機理，則可能是起因於這些藥物的抗炎效應，協同降低血清LDL和高血壓，這在治療或預防與動脈粥樣硬化有關的疾病上將產生額外的益處。
聯合治療的優點本發明選擇的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑聯合作用，產生的不僅僅是加成性有益效果。例如，醛固酮受體拮抗劑和HMGCo-A還原酶抑制劑的聯合給藥，能夠導致動脈粥樣硬化中多種危險因素的病原效應，例如高LDL水平、高醛固酮水平、高血壓、內皮機能障礙、斑塊形成和破裂等的近乎同時的降低。
與本領域已知的常規方法相比，本發明方法還可以有效預防和/或治療病症，同時降低副作用。例如，HMG Co-A還原酶抑制劑的給藥會導致的副作用例如，但不限於，橫紋肌炎(rhabdomyocytis)、提高的肝酶、便秘、腹痛、消化不良、腹瀉、發熱、氣脹、頭痛、肌病、竇炎、咽炎、肌痛、關節痛、無力、和背痛。橫紋肌炎(肌肉痛)和提高的肝酶(例如轉氨酶)在大多數HMG Co-A還原酶抑制劑的最高推薦劑量下發生更為頻繁。在本發明聯合治療中，將HMG Co-A還原酶抑制劑的劑量降至低於常規單一治療劑量以下時，與例如單一治療的HMGCo-A還原酶抑制劑的給藥有關的副作用相比，與本發明聯合治療有關的副作用將會減至最小或甚至消除。
周期性的肝酶試驗，通常每六周一次，是對接受HMG Co-A還原酶抑制劑單一療法的個體進行的常規步驟。由於本發明聯合治療能夠將出現肝酶水平提高的現象減輕或消除，所以與單一HMG Co-A還原酶抑制劑療法相比，可以中斷接受本發明聯合治療的個體的肝酶試驗，或僅需以非常低的頻率進行。與HMG Co-A還原酶抑制劑有關的副作用通常是劑量依賴性的，因而其發生率在劑量較高時就會增加。相應地，與單一療法中使用較高劑量的HMG Co-A還原酶抑制劑相比，有效劑量較低的HMG Co-A還原酶抑制劑產生的副作用會更少，或者會降低這樣的副作用的嚴重程度。另外，醛固酮拮抗劑的使用可以在預防或治療肝功能障礙(包括腹水的形成和肝纖維化)方面產生直接的有益效果。
本發明聯合治療的其他益處包括但不限於選擇的醛固酮受體拮抗劑類的使用可相對快速的引起治療效應，並且作用延續相對長久。例如，一種所選的醛固酮受體拮抗劑之一可能能夠以提供持續阻止鹽皮質激素受體激活的方式保持與醛固酮受體的結合。本發明聯合治療的另一益處包括，但不限於，使用選擇的醛固酮受體拮抗劑類，例如由依普利酮例證的環氧-甾類醛固酮拮抗劑時，由於它們是高度選擇性的醛固酮拮抗劑，故產生的副作用比使用對非鹽皮質類固醇受體(如雄激素或孕激素受體)的結合不顯示選擇性的醛固酮拮抗劑時引起的副作用要更低。
劑量和治療方案醛固酮受體拮抗劑的給藥本發明方法的醛固酮拮抗劑的給藥和給藥方案取決於各種因素，包括年齡、體重、性別和個體的醫療狀況、病原效應的嚴重程度、給藥的途徑和頻率、以及所使用的特定醛固酮拮抗劑，因此是變化甚大的。給以個體的每日劑量可以是大約0.001-30mg/kg體重，或大約0.005-20mg/kg體重，或大約0.01-15mg/kg體重，或大約0.05-10mg/kg體重，或大約0.01-5mg/kg體重。給與人類個體的醛固酮拮抗劑的量通常為大約0.1-2000mg，或0.5-500mg，或0.75-250mg，或1-100mg。個體中不產生實質性的利尿和/或抗高血壓效應的醛固酮拮抗劑的日常劑量尤其包括在本發明方法中。每日劑量可以每天一至四次的方式給藥。
藥物組合物的單位劑型通常可以含有例如10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg的醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮。優選的單位劑型含有大約25、50、100、或150mg微粒化依普利酮。可以對單位劑型加以選擇，以便適應達到規定的日劑量所要求的給藥頻率。眾所周知，給以的藥物組合物的單位劑型的量和給藥方案取決於各種因素，包括年齡、體重、性別和個體的醫療狀況、疾病或病症的嚴重程度、給以的途徑和頻率，因此可以有多種變化。
醛固酮拮抗劑的劑量可以在測量血壓或其它適宜的替代標誌物(例如利鈉尿肽、內皮素和下面所述的其它替代標誌物)的基礎上加以確定和調整。可以將給以醛固酮拮抗劑後血壓和/或替代標誌物的水平與給以醛固酮拮抗劑前的相應基線水平加以比較，以便確定本方法的功效，並且按照需要進行調節。可用於本發明方法的替代標誌物的非限制性實例是腎和心血管病的替代標誌物。
預防性用藥在所述的與炎症有關的心血管病診斷以前預防性地給以醛固酮拮抗劑以及在個體易患與炎症有關的心血管病期間繼續給以醛固酮拮抗劑是非常有益的。因此，對於沒有明顯臨床表現但仍然易受病理效應影響的個體，可以給予預防劑量的醛固酮拮抗劑化合物。此種預防劑量可以低於用於治療具體病理效應的劑量，但並非必須如此。心血管病症用藥治療心血管功能病症的劑量可以在測定利鈉尿肽血液濃度的基礎上加以確定和調整。利鈉尿肽是一類結構相似但遺傳上截然不同的肽，其在心血管、腎和內分泌體內平衡方面具有不同的作用。心房利鈉尿肽(「ANP」)和腦利鈉尿肽(「BNP」)是心肌細胞起源的，而C-型利鈉尿肽(「CNP」)是內皮起源的。ANP和BNP可結合利鈉尿肽-A受體(「NPR-A」)，其經由3』，5』-環鳥苷一磷酸(cGMP)來介導鈉尿增多、血管舒張、腎素抑制、抗有絲分裂和lusitropic性質。在處於血液體積膨脹狀態和血管損傷例如急性心肌梗塞的個體中，通常觀察到血液中利鈉尿肽水平提高，特別是血BNP水平提高，並且其在梗塞後的一段時間裡繼續處於提高的狀態。(Uusimaa等人Int.J.Cardiol 1999；695-14)。
相對於給以醛固酮拮抗劑之前測定的基線水平，利鈉尿肽水平的降低表明醛固酮的病理效應降低，並因此引起病理效應的抑制。因此，可以將所要求的利鈉尿肽的血液水平與給以醛固酮拮抗劑之前的相應基線水平進行比較，以便確定本發明方法在治療病理效應方面的功效。以這樣的利鈉尿肽水平測定為基礎，可對醛固酮拮抗劑的給藥進行調整，從而降低心血管病理效應。相似地，以循環和泌尿cGMP水平為基礎，也可以對心臟病症加以確定，從而確定適宜的劑量。cGMP的血漿水平升高，對應於平均動脈壓力的降低。cGMP的尿分泌增加則與鈉尿增多有關。
心臟病症也可以由減少的排出物或心肌梗塞的出現或左心室肥大或心力衰竭來鑑定。左心室肥大可以由心回波圖或磁共振成像來確定，並用於監測治療的進程和劑量的適當性。
因此，在本發明的另一實施方案中，本發明方法可以用於降低利鈉尿肽水平，尤其是BNP水平，因此也治療相關的心血管病症。
腎病用藥治療腎功能病症的劑量可以在測定蛋白尿、微量蛋白尿、降低的腎小球過濾率(GFR)、或降低的肌酸酐清除率的基礎上來確定和調整。蛋白尿由24小時的尿樣中存在0.3g以上尿蛋白來確定。微量蛋白尿由可免疫測定的尿白蛋白的增加來確定。以這樣的測定為基礎，調整醛固酮拮抗劑的劑量以減輕腎病理效應。
神經病用藥神經病，尤其是外周神經病，可以通過感覺喪失或感覺運動能力的神經學檢查來確定，並在該測驗的基礎上調整用藥。視網膜/眼病用藥視網膜病可以通過眼科檢查來確定，並在該檢查的基礎上調整用藥。
HMG Co-A還原酶抑制劑給藥可用於本發明聯合治療的選定HMG Co-A還原酶抑制劑的劑量水平通常為大約0.001mg-大約1,000mg/天，或大約0.01mg-大約500mg/天，或大約0.05-100mg/天。優選的每一選定的HMG Co-A還原酶抑制劑的每日劑量將低於使用HMG Co-A還原酶抑制劑進行的常規單一治療所推薦的劑量。這樣的常規推薦單一治療劑量包括，對於阿託伐他汀(例如LIPITOR)為大約10-80mg；對於辛伐他汀(例如ZOCOR)為大約5-80 mg；對於普伐他汀(例如PRAVACHOL)為大約10-40mmg；對於洛伐他汀(例如，MEVACOR)為大約20-80mg；對於西立伐他汀(例如BAYCOL)為大約0.2-0.4mg；對於氟伐他汀(例如，LESCOL)為大約20-80mg。
然而，應當理解，每一患者的具體的劑量水平取決於各種因素，包括所使用的具體抑制劑的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩速度、選擇的抑制劑組合、治療的具體病症或疾病的嚴重程度、以及給藥的形式。適宜的劑量可以在試驗中確定。然而，醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的比例(重量/重量)通常為大約1∶100-100∶1，或大約1∶3-50∶1，或大約1∶2-20∶1，或大約1∶2-10∶1。
可以將每一種藥物的每日總劑量以單一劑量，或以按比例的多個亞劑量給以患者。可將亞劑量每天給以二至六次。劑量可以是有效達到所要求的結果的立即釋放形式或緩釋形式。包含醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的單一劑型可以在必要時使用。
用藥方案如上面所述，用本發明藥物組合和組合物預防、治療、減輕或改善病症的用藥方案，要根據各種因素進行選擇。這些因素包括類型、年齡、體重、性別、飲食、患者的醫療狀況、疾病的類型和嚴重程度、給藥途徑、藥理學原因例如所使用抑制劑的活性、功效、藥動學和毒理學特性、是否利用藥物遞送系統、是否將抑制劑與其它成分一起給藥。因此，實際上所使用的給藥方案多有變化並因之而與上面所述的優選配藥方法有所不同。
患有高血脂病症或疾病的患者的初始治療可以從上面所述的劑量開始。必要時，治療通常應當延續數周至數月或數年，直到高血脂病症或疾病已被控制或消除為止。可對接受本文中公開的組合或組合物治療的患者進行常規監測，例如在治療具體心血管病症中，這種監測可以是用本領域眾所周知的方法測定血壓、排出物、血清LDL或總膽固醇水平，由此確定聯合治療的效果。對此數據進行連續分析，在治療中就可以隨時調整治療方案，以便將最佳有效量的每一種類型抑制劑給藥患者，並由此可確定治療的延續時間。這樣，在治療期間可以合理地對治療方案/給藥日程加以修改，從而將表現滿意效果的最低量的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑給以患者，由此僅在成功治療高血脂病症所需時才持續給藥。
在聯合治療中，醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的給藥可以分開的製劑相續進行，或以單一製劑或分開的製劑同時完成。給藥可以通過任何適宜的途徑來實現，而以口服為優選。所使用的劑量單位可以含有上面所述量的一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。
口服給藥的給藥方案可以要求每天的單一劑量、一天中多次的間隔劑量、每隔一天的單一劑量、每隔數天的單一劑量、或其它適宜的方案。用於本聯合治療的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，可以聯合劑型或獨立劑型同時給藥(旨在達到基本同時的口服給藥)。還可以相繼給以醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，將兩種抑制劑以兩步攝入的方案給藥。因此，給藥方案可以要求順序給以醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑，間隔攝入這些分開的活性劑。多次攝入步驟之間的時間範圍可以在幾分鐘至數小時之間，這取決於每種活性劑的特性，例如效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和抑制劑的動力特性，並取決於患者的年齡和病症。用藥的時間選擇也可以隨藥劑病理學效應的生理節奏或其它節律而定，例如醛固酮，將其在峰值濃度的時候阻斷最為適當。該聯合治療，不論給藥是同時、基本上同時或者順序進行，都可以涉及要求口服途徑給以醛固酮受體拮抗劑和靜脈內途徑給以HMG Co-A還原酶抑制劑的方案。無論這些活性劑是經由口服或靜脈內途徑、分別或一起給藥，每一種這樣的活性劑都將包含於可藥用賦形劑、稀釋劑、或其它製劑組分的適宜藥物製劑中。適宜的可藥用製劑的實例在上面給出。
藥物組合和組合物本發明還涉及藥物組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種HMG Co-A還原酶抑制劑。在一個實施方案中，本發明包含第一量的醛固酮受體拮抗劑，或它們的可藥用鹽、酯或前藥；第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，或它們的可藥用鹽、酯、共軛酸或前藥；以及可藥用載體。優選地，第一量和第二量的抑制劑一起構成治療有效量的抑制劑。用於組合物製劑中的優選的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑如前面所述。可以通過使抑制劑與它們在體內的作用部位產生接觸的任何方式，如前面所述，將本發明包含醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的藥物組合和組合物給以個體，來預防和/或治療病症。
就上面提到的病症的預防或治療來說，給以的組合可包括抑制劑化合物本身。另一方面，可藥用鹽由於比其母體化合物具有更高的水溶性而特別適合於醫藥應用。
本發明的組合也可以藥物組合物的形式與可藥用載體一起提供。在與組合物的其它成分相容的意義上來說，該載體必須是可以接受的，並且對於接受者必須是無害的。該載體可以是固體或液體，或者是兩者，並且優選與化合物配製成單位劑量組合物，例如片劑，其可以包含0.05％-95％重量的活性化合物。也可以存在其它的藥理學活性物質，包括可用於本發明中的其它化合物。可以用任何眾所周知的藥學技術，例如將組分混合，來製備本發明的藥物組合物。
本發明藥物組合和組合物可以通過適用於藥物的任何常規方法給藥。口服遞送醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑通常是優選的(雖然如果HMG Co-A還原酶抑制劑經例如胃腸外途徑給藥時，本發明方法仍然有效)。就治療方案而論，要求達到所期望生理效果的組合或組合物中每一種抑制劑的量，將取決於包括下面針對治療方案所述的若干因素。
可口服給藥的單位劑量製劑，例如片劑或膠囊，可以含有例如大約0.1-大約2000mg、或大約0.5mg-大約500mg、或大約0.75-大約250mg、或大約1-100mg醛固酮受體拮抗劑，和/或大約0.01-500mg、或大約0.75mg-100mg、或大約0.1-大約50mgHMG Co-A還原酶抑制劑。
如在本領域中眾所周知的，口服遞送本發明醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑可以包含以若干機理提供立即遞送或延續或持續遞送藥物至腸胃道的製劑。立即遞送製劑包括，但不限於，口服溶液、口服懸浮液、快速溶解片劑或膠囊、崩解片劑等。延續或持續遞送製劑包括但不限於基於小腸的pH改變而從劑型中進行pH敏感性釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，基於製劑物理特性的胃中停留、劑型對腸道黏膜壁的生物粘附，或在酶作用下從劑型中釋放活性藥物。預期的效果是通過對劑型的控制來延長活性藥物分子遞送到作用部位的時間周期來達到的。因此，腸包衣或腸包衣控制釋放的製劑屬於本發明的範圍。適宜的腸衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服給藥的藥物組合物可以以離散的單元提供，例如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，每一單元中含有預定量的至少一種本發明化合物；例如以粉劑或顆粒劑提供；例如以水性或非水性液體中的溶液或懸浮液提供，或者以水包油或油包水乳劑提供。如上面所述，這樣的組合物可以用任何製藥方法製備，包括使抑制劑與載體(其可以包含一種或多種附屬成分)相組合的步驟。一般地，組合物的製備是通過將抑制劑與液體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合，然後如果需要，將該產物成型。例如，片劑可以通過將粉或顆粒狀抑制劑，任選與一種或多種輔助成分，壓縮或模壓來製備。可以將自由流動形式的化合物，例如任選與粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒，在適宜的機器中壓縮來製備壓縮的片劑。模壓片劑可通過例如將粉狀化合物在適當的機器中模壓來製備。
用於口服給藥的液體劑型可以包括含有本領域普遍使用的惰性溶劑例如水的可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。這樣的組合物也可以包含輔藥，例如保溼劑，乳化和懸浮劑，以及甜味、調味、和香味劑。
適合於頰腔(舌下)給藥的藥物組合物包括包含處於調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的本發明化合物的錠劑，和包含處於惰性基料例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的抑制劑的軟錠劑。
在任何情況下，可以與載體材料合併以生成用於給藥的單一劑型的醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的量，都將根據被治療的主體和特定的給藥形式而變化。包括上面所述的膠囊、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒在內的用於口服給藥的固體劑型，包含與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或澱粉相混合的本發明抑制劑。與在標準操作中一樣，這樣的劑型也可以包含，除惰性稀釋劑以外的其它附加物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑、和丸劑的情況下，劑型中也可以包含緩衝劑。另外，片劑和丸劑可以製成具有腸包衣的形式。
可藥用載體包括所有前述的那些以及諸如此類。就有效的製劑和給藥程序所述的上述內容均為本領域所周知且被描述於標準教科書中。例如，藥物製劑描述於Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，等人，Eds.，Pharmaceutical DosageForm，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe，等人，Eds.，Handbook of Pharmaceutical Excipient(第3版)，AmericanPharmaceutical Association，Washington，1999中。
表4聯合治療實例
藥盒本發明還包括適用於實施上面所述的治療和/或預防方法的藥盒。在一個實施方案中，該藥盒以足以實現本發明方法的量，包含含有上面確定的一種或多種醛固酮受體拮抗劑的第一劑型，和含有表2或表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。優選地，該第一劑型和第二劑型一起含有治療有效量的抑制劑，用於預防和/或治療病症。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有表2所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在更優選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑依普利酮的第一劑型和含有表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在另一實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內酯的第一劑型和含有HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在優選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內酯的第一劑型和含有表2所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。在更優選的實施方案中，該藥盒包含含有醛固酮受體拮抗劑螺甾內酯的第一劑型和含有表3所確定的HMG Co-A還原酶抑制劑的第二劑型。
下面的非限制性實施例用來說明本發明的各個方面。
實施例1治療許多眾所周知的體內和體外試驗方案和方法可用於證實單獨和聯合使用醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑來治療或預防所述病原效應的效力。試驗方案和方法的非限制性實施例描述於下面所列的參考文獻中，其引入本文以供參考。Pitt，等人NEJM 341，709-717(1999)Pitt，等人心血管藥物Ther 1579-87(2001)De Gasparo，等人J Pharm Exp Ther 240，650-656(1986)Blazer-Yost，等人Am.J.Physiol 272，C1928-C1935(1997)Vijan，等人J Gen Intern Med 12，567-580(1997)Gentile，等人糖尿病，肥胖和新陳代謝2，355-362(2000)Sheng-Fang，等人Am J Cardiol 86，514-518(2000)Jick，等人Lancet 356，1627-1631(2000)Albert，等人JAMA 286，64-70(2001)Ridker，等人NEJM 344，1959-1965(2001)Wang，等人JAMA 283，3211-3216(2000)Meier，等人JAMA 283，3205-3210(2000)Sugiyama，等人Biochem Biophys Res Commun 271，688-692(2000)Mundy，等人Science 286，1946-1949(1999)Xiao，等人J Endocrinol 165，533-536(2000)美國專利5,730,992，美國專利5,932,587，美國專利6,180,597WO 00/69446，WO 00/69445，WO 00/45818，WO 00/45817，WO 99/66930，WO 99/11260，WO 01/34132，WO 00/51642實施例2組合物本發明藥物組合和組合物能夠通過任何常規的用於藥物的方法給藥。口服遞送醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑通常是優選的(雖然經例如非胃腸道給藥HMG Co-A還原酶抑制劑時本發明的方法仍然有效)。在本發明的組合或組合物中，要求達到所期望的生物學效果的抑制劑的量將取決於包括患者的年齡、體重和身體/健康狀況在內的若干因素。藥物組合物的非限制性實施例描述於下面所列的參考文獻中，其引入本文以供參考。WO 01/41770， WO 00/33847實施例3藥物組合物具有表X-1所列組成的120mg片劑可用溼法制粒技術製備
表X-1
實施例4藥物組合物具有表X-2所列組成的120mg片劑可以用直接的壓片技術製備表X-2
實施例5藥物組合物具有表X-3所列組成的120mg片劑可以用溼法制粒技術製備表X-3
實施例6藥物組合物具有表X-4所列組成的120mg片劑可用直接壓片技術製備表X-4
表2
實施例9製備醛固酮受體拮抗劑和HMG CO-A還原酶抑制劑合成醛固酮受體拮抗劑或HMG Co-A還原酶抑制劑的操作是眾所周知的，並且描述於許多出版的文獻中。合成方案和方法的非限制性實例描述於下面所列的參考文獻中。醛固酮受體拮抗劑美國專利4,559,332，美國專利4,129,564，美國專利4,789,668，美國專利3,257,390，美國專利3,013,012，GB 1550568WO 97/21720，WO 98/25948HMG Co-A還原酶抑制劑ES 474498 EP 244364 EP 22478，DE 3122499，EP 33538，EP 409281，JP 08073-432，EP 380392，WO 97/06802，EP 521471，Bioorg.Med.Chem.5(2)，pp.437-444(1997)Drugs Future 24(5)，pp.511-513(1999)J.Med.Chem 33(11)，2982-99(1990)TetahedronAssymetry 4(2)，201-4(1993)實施例10藥物中醛固酮受體拮抗劑和HMG CO-A還原酶抑制劑的物理形式選擇每一種活性化合物的易於操作、在形式上具有再生性、容易製備、穩定且不吸溼的形式是特別有用的。作為說明而非限制，已針對醛固酮拮抗劑依普利酮鑑定了若干結晶形式。這些形式包括H形、L型、各種結晶溶劑化物以及無定形依普利酮。這些形式、其製備方法以及它們在製備組合物和藥劑中的應用，公開於下面的出版物中，它們引入本文以供參考WO 98/25948，WO 00/33847，WO 01/41535，WO01/41770和WO 01/42272。
實施例11臨床事件試驗以下描述了採用醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯合治療進行的臨床試驗，以舉例說明本發明方法。
這是初級預防終點事件試驗。實驗標準是LDL-膽固醇130-190mg/dl(或者，如果總膽固醇/HDL的比率＞6，則＜130)和HDL-膽固醇＜45mg/dl。該試驗設計成用來研究醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯合治療，在具有平均值至輕微升高的LDL-膽固醇和低於平均HDL-膽固醇的群組中的效果。
這是雙盲、隨機、有安慰劑作對照的試驗，其目的和功能是評估與單獨的HMG CoA還原酶抑制劑介入相比，醛固酮受體拮抗劑和HMGCoA還原酶抑制劑的聯合治療是否會降低初次急性冠狀動脈事件(例如突然的心死亡、致命和非致命的心肌梗塞以及不穩定的心絞痛)的比率。第二個目的包括通過測定下述方面的比例(1)致命和非致命的冠狀動脈再血管化過程，(2)不穩定的心絞痛，(3)致命和非致命的心肌梗塞，(4)致命和非致命的心血管事件，(5)致命和非致命的冠狀動脈事件，來確定與單獨的HMG CoA還原酶抑制劑相比，在臨床事件範圍中聯合治療是否會減低心血管發病率和死亡率。
4周單獨的HMG CoA還原酶抑制劑基線治療後，將參加者隨機分配以用醛固酮受體拮抗劑例如依普利酮或安慰劑進行進一步治療。
隨機進行的基線測定包括脂質分析(包括Apo Al和Apo B)，血液學、血化學和尿分析。
在活性劑治療的第一年裡，治療參與者每隔四周返回門診一次。每次就診，參與者被詢問不利的事件，並接受肝酶、肌氨酸激酶和多方面的評估包括體格檢查、心電圖、乳房X線攝影(女性)、眼科檢查、全血化學、血液學和尿分析的實驗室安全性檢驗。
隨後進行所有的科目，直至平均持續治療4年後決定結束研究。用於最終分析的試驗設計，能夠在具有任何下述病症的若干患者中檢測出相應病症的減輕主要最後結果
1-定義為致命和非致命心肌梗塞的急性主冠狀動脈事件2-不穩定型心絞痛3-突然的心死亡次要最後結果1-再血管化2-不穩定型心絞痛3-致命和非致命MI4-致命和非致命心血管事件5-致命和非致命冠狀動脈事件實施例12冠狀動脈/頸總動脈疾病的評估下面的臨床試驗方案證實了本發明聯合治療在治療動脈粥樣硬化中的應用。
該研究是醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的聯合療法對已有冠狀動脈疾病的發展/消退效果的預期雙盲、安慰劑對照試驗，表現為冠狀動脈血管造影或頸總動脈超聲改變。
許可實驗標準個體必須是成年男性或女性，年齡為18-80歲，在臨床上被允許進行冠狀動脈血管造影術。通過定量冠狀動脈血管造影術(QCA)評估後，個體必須最小在一個節段中具有明顯的病灶損害存在，例如30％-50％損害。欲進行分析的節段包括左側主要段、近側側、中間和遠端左側前下行段，第一和第二對角分枝段、近端和遠端左捲曲段、近端、中間和遠端右側冠狀動脈。
被許可後，個體經歷定量冠狀動脈血管造影術、B-型頸總動脈超聲波檢查和頸總動脈順應性評估。個體隨機接受醛固酮受體拮抗劑和安慰劑、或HMG CoA還原酶抑制劑和安慰劑、或醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的共同治療。對個體監測三年。在研究過程中，每隔一定時間進行頸動脈的總動脈粥樣硬化和順應性的B-型超聲評估。
在三年期末時進行冠狀動脈血管造影。對基線和治療後血管造影片以及中間頸總動脈B-型超聲圖進行評估以確定新的損害或原有動脈粥樣硬化損害的發展。對動脈順應性的測定值進行評估以確定偏離基線的變化。
此實驗的主要目的是說明醛固酮受體拮抗劑和HMG CoA還原酶抑制劑的共同治療能夠在患有臨床冠狀動脈疾病的個體中減低動脈粥樣硬化損害的發展，如由定量冠狀動脈血管造影術(QCA)所測定的。
該實驗的主要最終結果是冠狀動脈的平均節段直徑變化。
該實驗的次要目的是證實聯合使用的醛固酮受體拮抗劑與HMGCoA還原酶抑制劑可降低頸總脈中的動脈粥樣硬化進程速率，這是通過12個單獨動脈壁節段的平均最大內膜中層厚度(平均最大值)與時間的函數的斜率來度量的，其效果要比單獨的HMG CoA還原酶抑制劑或醛固酮受體拮抗劑好得多。
可通過用本發明中一般性或具體描述的反應物和/或操作條件替代上文實施例中所用的反應物和/或條件來實施本發明的實施例。
鑑於上面所述，可以看出本發明的若干目的都達到了。由於在上面所述的方法中，本發明的藥物組合和組合物在本發明的範圍內可以做多種變化而仍不偏離本發明的範圍，所以包含於上面描述中的所有內容在意義上應當理解為說明而非限制。在本申請中所提及的所有文獻都全文引入本文以供參考。
當介紹本發明或其優選的實施方案的要素時，冠詞「一個」、「一種」、「該」和「所述」意指具有一個或多個所提及的要素。術語「包含」、「包括」和「具有」意圖是包含並意味著除了所列要素外還可以有另外的要素。
權利要求
1.一種藥物組合，其中包含第一量的醛固酮受體拮抗劑和第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑。
2.權利要求1的藥物組合，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
3.權利要求1的藥物組合，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯。
4.包含第一量的醛固酮受體拮抗劑、第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑和可藥用載體的藥物組合物，其中所述第一量和所述第二量一起構成所述醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的治療有效量。
5.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特徵為具有9α-，11α-取代的環氧部分的環氧-甾類型化合物。
6.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
7.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯型化合物。
8.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯。
9.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
10.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
11.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
12.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
13.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
14.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
15.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
16.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
17.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
18.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
19.權利要求4的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
20.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比存在於所述組合物中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
21.權利要求20的組合物，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
22.權利要求20的組合物，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
23.權利要求4的組合物，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
24.權利要求4的組合物，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
25.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
26.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
27.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
28.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
29.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
30.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
31.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
32.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
33.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-Ao還原酶抑制劑是氟伐他汀。
34.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
35.權利要求4的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
36.用於治療或預防病症的治療方法，所述方法包括給易於患有或患有這樣的病症的個體施用第一量的醛固酮受體拮抗劑和第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，其中所述第一量和所述第二量一起構成所述醛固酮受體拮抗劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的治療有效量。
37.權利要求36的方法，其中所述病症選自由下述組成的組心血管病症、炎性病症、神經病相關病症、與肌肉-骨骼有關的病症、與新陳代謝有關的病症、與內分泌有關的病症、皮膚病相關病症以及與增生性疾病有關的病症。
38.權利要求36的方法，其中所述病症是心血管病症。
39.權利要求38的方法，其中所述心血管病症選自由下述組成的組動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、血管疾病、腎功能障礙、中風、心肌梗塞、內皮功能障礙、心室肥大、腎功能障礙、靶器官損害、血栓形成、心律失常、斑塊破裂和動脈瘤。
40.權利要求36的方法，其中所述病症是炎性病症。
41.權利要求40的方法，其中所述炎性病症選自關節炎、組織排斥、膿毒性休克、過敏症以及菸草引起的效應。
42.權利要求36的方法，其中所述病症是神經病相關病症。
43.權利要求42的方法，其中所述神經病相關病症選自阿爾茨海默病、痴呆、抑鬱、記憶喪失、藥物成癮、藥物戒斷反應以及腦損傷。
44.權利要求36的方法，其中所述病症是與肌肉-骨骼有關的病症。
45.權利要求44的方法，其中所述與肌肉-骨骼有關的病症選自骨質疏鬆症和肌肉乏力。
46.權利要求36的方法，其中所述病症是與新陳代謝有關的病症。
47.權利要求46的方法，其中所述與新陳代謝有關的病症選自糖尿病、肥胖症、症候群X以及惡病質。
48.權利要求36的方法，其中所述病症是與內分泌有關的病症。
49.權利要求36的方法，其中所述病症是皮膚病相關病症。
50.權利要求36的方法，其中所述病症是與增生性疾病有關的病症。
51.權利要求50的方法，其中所述與增生性疾病有關的病症是癌症。
52.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑以有順序方式給藥。
53.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑和HMG Co-A還原酶抑制劑以基本上同時的方式給藥。
54.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特徵為具有9α-，11α-取代的環氧部分的環氧-甾類型化合物。
55.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
56.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯型化合物。
57.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯。
58.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
59.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
60.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
61.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
62.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
63.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
64.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
65.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
66.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
67.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
68.權利要求36的方法，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
69.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比給藥所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
70.權利要求69的方法，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
71.權利要求69的方法，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
72.權利要求36的方法，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
73.權利要求36的組合物，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
74.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
75.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
76.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
77.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
78.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
79.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
80.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
81.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
82.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
83.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
84.權利要求36的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
85.包含第一量的醛固酮受體拮抗劑與第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑的藥盒。
86.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是特徵為具有9α-，11α-取代的環氧部分的環氧-甾類型化合物。
87.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
88.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯型化合物。
89.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是螺甾內酯。
90.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
91.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
92.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
93.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
94.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
95.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
96.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
97.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
98.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
99.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
100.權利要求85的藥盒，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
101.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMGCo-A還原酶抑制劑以下述重量比存在所述醛固酮受體拮抗劑與所述HMG Co-A還原酶抑制劑的重量比為約10∶1-約1∶2。
102.權利要求101的藥盒，其中所述重量比為約5∶1-約1∶1。
103.權利要求101的藥盒，其中所述重量比為約2∶1-約1∶1。
104.權利要求85的藥盒，其中所述第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑為約0.05mg-約100mg。
105.權利要求85的藥盒，其中所述第一量的醛固酮受體拮抗劑為約0.75mg-約200mg。
106.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
107.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑選自由下述組成的組阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀，以及它們的可藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
108.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是美伐他汀。
109.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿託伐他汀。
110.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
111.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是普伐他汀。
112.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是洛伐他汀。
113.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是西立伐他汀。
114.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀。
115.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
116.權利要求85的藥盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是依普利酮，並且所述HMG Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
全文摘要
用於在個體中治療和/或預防病症的新的方法和藥物組合，其中所述方法包括給藥一種或多種HMG Co－A還原酶抑制劑和一種或多種醛固酮受體拮抗劑，所述藥物組合包括一種或多種HMG Co－A還原酶抑制劑和一種或多種所述的醛固酮受體拮抗劑。
文檔編號A61P25/28GK1537019SQ02814557
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月18日 優先權日2001年7月19日
發明者B·T·凱勒, E·G·麥克馬洪, R·羅查, B T 凱勒, 麥克馬洪 申請人:法瑪西雅公司