一種治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的製作方法

2023-05-02 02:29:16

專利名稱：一種治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物，具體地說，是以
中草藥為原料製備的藥物組合物。本發明還涉及該藥物組合物的製備方法。本發明屬藥物領域。
背景技術：
慢性萎縮性胃炎是消化系統常見疾病。物理因素(長期濃茶、烈酒、過熱、過冷等)、化學因素(非甾類抗炎藥)、生物因素(幽門螺桿菌)及免疫因素等原因容易損害胃黏膜的屏障機能而引起慢性胃炎。慢性萎縮性胃炎多由慢性淺表性胃炎發展而來。該病發病率隨年齡的增大而明顯增多。主要表現為上腹部脹滿或疼痛，早飽，同時伴有其他消化不良症狀如噯氣、反酸、噁心、嘔吐、食欲不振等。現已證實，慢性萎縮性胃炎與胃癌相關，是一種癌前疾病。其演變為胃癌的過程即從淺表性胃炎_>慢性萎縮性胃炎(或/和腸上皮化生和不典型增生)_>胃癌。曾有報導說慢性萎縮性胃炎的胃癌發生率約為3%左右。由於慢性萎縮性胃炎發病率高，反覆發作，經久不愈，並有癌變的可能，不僅嚴重影響病人的身體健康，而且對許多病人造成巨大的心理壓力。然而，到目前為止，西醫對慢性萎縮性胃炎尚無特效療法，主張進食無剌激性食物，給予胃黏膜保護劑、胃動力藥、制酸劑、幽門螺桿菌陽性者給予抗幽門螺桿菌治療等。消化性潰瘍主要指發生於胃和十二指腸的慢性潰瘍。主要表現為上腹部節律性疼痛或脹滿，伴有噯氣、反酸等症狀。本病多發生於青壯年，但年老患者亦不少見，胃潰瘍的好發年齡比十二指腸潰瘍約遲10年；女性患者平均年齡比男性為高。本病為常見病、多發病，總發病率約佔人口的10% 12%。胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染和胃黏膜保護作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環節。胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環境因素和精神因素等，都與消化性潰瘍的發生有關。胃潰瘍又是胃癌癌前疾病。 慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的防治問題已成為全世界醫學界共同關注的重要課題，各國學者通過不同的途徑來開發新的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的方法。因此開
發出_種有效治療上述疾病的藥物對於人類的健康事業具有極大現實意義。

發明內容
慢性萎縮性胃炎與消化性潰瘍依據其主要症狀的不同，中醫屬痞滿、胃脘痛的範疇。其病因多為飲食失節、情志不遂、溼邪阻滯、瘀血阻絡等。其主要病機由於各種病因導致中焦氣機失常，使胃失和降，脾失健運，氣血失和，脈絡阻滯，不通則痛。由於病人的體質趨向，病程長短、病情深淺的不同，臨床證候可能出現溼鬱困脾，或溼熱阻滯、或氣滯血瘀、或脾胃虛弱(脾胃虛寒)等情況。而從主要病機來分析，慢性萎縮性胃炎及消化性潰瘍的基本證候，是胃腑不和，溼鬱血瘀。本發明人經過現代方法研究試驗及多年的臨床驗證，建立了由蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七為主要組方，以燥溼解鬱，理氣和胃脾、活血化瘀法治療慢性萎縮性胃炎及消化性潰瘍。方中以 術為，主燥溼和胃解鬱；輔與陳皮、草果、制半夏燥溼理氣健脾；薏苡仁、茯苓利水滲溼；田七活血祛瘀。諸藥配伍，標本兼顧，
能共奏燥溼理氣，健脾和胃、活血化瘀、通絡止痛之功。發明人根據多年的臨床實踐結合藥
理實驗結果，將上述原料的加工，與適宜的輔料製成了用於治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰
瘍的藥物組合物。該藥物組合物治療的效果好、安全可靠。同時本發明還提供了臨床適用
的劑型的製備方法。 本發明是以如下辦法實現的 本發明的藥物組合物的配方是通過大量的臨床實踐摸索而確定的，製成藥物組合 物的有效成份的原料在以下重量份數的配比均有較好的療效 蒼朮10-15克、陳皮5-10克、制半夏10-15克、薏苡仁10-20克、茯苓10-15克、草 果3-7克、田七3-7克。 本發明供臨床使用的藥物劑型的製備方法 (1)取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，加水煎煮 1-3次，過濾，合併濾液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量50% _75%，攪拌，靜置，濾過， 濾液減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規制 劑工藝加入輔料後製成相應的口服藥劑，分裝即得。 (2)取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加 50% _75%的乙醇回流提取l-3次，過濾，得醇提液，合併醇提液，減壓回收乙醇，並濃縮為 6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工藝加入輔料後製成相應的 口服藥劑，分裝即得。 (3)取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加水煎煮 l-3次，過濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規 製劑工藝加入輔料後製成相應的口服藥劑，分裝即得。 (4)取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，乾燥，粉 碎成細粉，按比例混合均勻，分裝，即得。 (5)蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、陳 皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮l-3次，過 濾，合併濾液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量50 % -75 % ，攪拌，靜置，濾過，濾液減壓 回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工藝加 入揮髮油及適宜輔料製成相應的口服藥劑，分裝即得。 (6)蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、陳 皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮l-3次，過 濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工藝 加入揮髮油及適宜輔料製成相應的口服藥劑，分裝即得。 上述製備方法所述的輔料均為國家管理部門規定可以應用於藥品生產的常規輔 料產品。防腐劑均為符合國家食品添加劑規定的品種。 上述製備方法中的提取揮髮油，可採用藥材混合提取，也可按每味藥材分別提取 揮髮油方式完成提取。 上述製備方法中的提取揮髮油，可採用包括水蒸氣蒸餾法、索氏提取法、溶劑超聲 提取法和超臨界C02萃取法等揮髮油提取方法製備。
上述製備方法中的揮髮油在製劑中的應用，可採用揮髮油直接加入或採用揮髮油包合後加入的方式添加到成品中。
具體實施方式
實施例1. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮10克、陳皮5克、制半夏10克、薏苡仁10克、茯苓10克、草果3克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，加水煎煮2次，過濾，合併水提液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量60% ，攪拌，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按片劑劑型的常規製劑工藝加入輔料後製成片劑，分裝即得。
實施例2. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮15克、陳皮10克、制半夏15克、薏苡仁20克、茯苓15克、草果7克、田七7克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加75%的乙醇回流提取3次，過濾，得醇提液，合併醇提液，減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，加入輔料適量，按顆粒劑的常規製劑工藝製成顆粒劑，分裝即得。
實施例3. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮10克、陳皮5克、制半夏15克、薏苡仁20克、茯苓15克、草果4克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加水煎煮1次，過濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按膠囊劑的常規製劑工藝加入輔料後製備，分裝在空心膠囊或密封於軟質囊材中，即得硬膠囊產品或軟膠囊
A 口 實施例4. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮12克、陳皮10克、制半夏12克、薏苡仁15克、茯苓13克、草果6克、田七4克。 製法蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、陳皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮3次，過濾，合併水提液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量50% ，攪拌，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，與單硬脂酸甘油酯加熱熔融混勻後，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝製成球形或類球形的製劑，分裝即得滴丸。
實施例5. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮10克、陳皮5克、制半夏15克、薏苡仁20克、茯苓15克、草果4克、田七7克。 製法蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、陳皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮2次，過濾，合併水提液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量60 % ，攪拌，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，加入輔料適量，混勻，然後壓塊或裝茶袋或煎袋內，分裝即得茶劑。
實施例6. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮15克、陳皮5克、制半夏10克、薏苡仁10克、 茯苓10克、草果3克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加50% 的乙醇回流提取3次，過濾，得醇提液，合併醇提液，減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密 度為1. 20-1. 35的清膏，藥液配製，加入輔料適量，製成糖漿劑。
實施例7. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮10克、陳皮5克、制半夏15克、薏苡仁20克、 茯苓15克、草果4克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加65% 的乙醇回流提取2次，過濾，得醇提液，合併醇提液，減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密 度為1. 20-1. 35的清膏，藥液配製，加入輔料適量，分裝即得煎膏劑。
實施例8. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮10克、陳皮6克、制半夏15克、薏苡仁20克、 茯苓15克、草果7克、田七7克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加水煎 煮3次，過濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，乾燥，粉碎，加入輔 料適量，混勻，以5%的水和蜂蜜做粘合劑製備成丸，分裝即得丸劑。
實施例9. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮15克、陳皮10克、制半夏15克、薏苡仁10克、 茯苓10克、草果3克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加水煎 煮3次，過濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，加入輔料適量，制 成合劑。 實施例10. 稱取下述重量份數的中藥原料蒼朮12克、陳皮8克、制半夏15克、薏苡仁10克、 茯苓10克、草果3克、田七3克。 製法取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，乾燥， 粉碎成細粉，按比例混合均勻，分裝，即得。 上述實施例所述的輔料均為國家管理部門規定可以應用於藥品生產的常規輔料 產品。防腐劑均為符合國家食品添加劑規定的品種。
本發明的藥理研究 以本發明製備的顆粒劑為觀察藥物考察其藥效學作用。 (1)方法60隻清潔級健康Wistar大鼠，雄性，體重140 170g，適應性餵養l周。 隨機分為5組，即正常對照組、模型對照組、維酶素組、本發明製備的顆粒劑低、高劑量組， 每組12隻。 除正常對照組只給生理鹽水灌胃外，其餘各組均自由飲用170ii g/ml的甲基硝基 亞硝基胍(MNNG)液建立萎縮性胃炎模型，造模期間不再給予其他飲水，各組均普通飼料飼養。造模8周後，製成大鼠慢性萎縮性胃炎模型。造模成功後，第二天起，對照組灌服濃度 為0. lg/ml的維酶素混懸液，10ml/kg/d，高劑量組灌服36g生藥/kg/d的本發明製備的顆 粒劑，低劑量組灌服12g生藥/kg/d的本發明製備的顆粒劑。每組均連續灌胃60天。末次 給藥後禁食、禁水24小時，斷頭取血，每隻取血4ml，用於血清表皮生長因子(EGF)、胃泌素 (GAS)的測定。並留取胃竇近幽門口至胃大彎方向取材，石蠟包埋，常規病理切片，HE染色。
觀察結果胃黏膜病理觀察發現模型組胃黏膜上皮不完整，表面可見脫落的變性 壞死上皮細胞，黏膜腺體有不同程度的萎縮或消失，部分腺體囊狀擴性，黏膜肌層增厚，厚 薄不勻，並向固有層延伸，在腺體之間見較多平滑肌纖維。經維酶素及本發明製備的顆粒劑 低劑量、高劑量治療後，胃黏膜損害均有不同程度的改善。模型組血清EGF含量明顯高於正 常組，本發明製備的顆粒劑低劑量組、高劑量組、維酶素組與模型組相比均能明顯降低血清 中ECF含量。與正常組相比，模型組血清GAS含量明顯降低。經維酶素和本發明製備的顆 粒劑高劑量、低劑量治療後，維酶素組、本發明製備的顆粒劑劑高、低劑量組均能有效升高 血清GAS的含量。表明本發明製備的成品可以通過調整胃腸激素水平達到保護胃黏膜的目 的。 (2)將100隻大鼠隨機分為5組，即正常對照組(16隻)、假手術對照組(16隻)、模 型組(28隻)、本發明製備的顆粒劑組(20隻)，奧美拉唑對照組(20隻)。採用Okabe乙酸 誘導法複製實驗性胃潰瘍模型，正常對照組不造模，假手術對照組以生理鹽水代替乙酸，造 模後24h，本發明治療組、奧美拉唑對照組分別灌胃本發明製備的顆粒劑和奧美拉唑藥液， 其餘各組灌服蒸餾水，量均為lml/100g體重，每天1次，8天後斷頭處死，取出大鼠胃組織， 觀察胃潰瘍病灶或潰瘍疤痕及其周圍組織，測量潰瘍面積，計算潰瘍指數。並留取胃竇近幽 門口至胃大彎方向取材，石蠟包埋，常規病理切片，HE、 PAS和SP染色。鏡下觀察胃潰瘍周
圍黏膜再生黏膜厚度、黏膜肌層缺損度、皮生長因子(EGF)、皮生長因子受體(EGFR)、轉化 生長因子13 l(TGF-P 1)表達。研究結果表明，本發明製備的顆粒劑組、奧美拉唑對照組的 潰瘍指數均明顯增加再生黏膜厚度，明顯減少黏膜肌層缺損度。本發明製備的顆粒劑組能 明顯增加胃潰瘍周圍EGF、EGFR及TGF-I31的表達。表明本發明製備的成品可以通過改善 胃潰瘍周圍黏膜再生黏膜厚度、黏膜肌層缺損度，提高胃黏膜EGF、EGFR、TGF-I3 1表達而達 到治療胃潰瘍的目的。 本發明的藥物製劑的臨床預試情況 (1)以本發明製備的膠囊劑來觀察治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效。
方法選擇符合《中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導原則》診斷標準 的慢性萎縮性胃炎患者，共40例，20例使用本發明膠囊劑治療，20例使用對照藥胃復春片， 治療期間停用其它所有治療慢性萎縮性胃炎的藥物，療程為3個月，觀察治療前後症狀、體 徵、舌脈、胃鏡象、病理檢查等的變化。結果治療後，治療組痊癒6人，顯效7人，有效6人， 無效1人，總有效率95. 0% ;對照組患者痊癒4人，顯效6人，有效5人，無效5人，總有效 率75%。
(2)對消化性潰瘍患者進行臨床預試 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的消化性潰瘍胃鏡及臨床診斷標準，對符 合納入標準的胃潰瘍患者9例進行臨床預試，給予符合條件的患者本發明製備的顆粒劑， 每次1袋， 一 日3次，療程為6周，臨床預試結果痊癒6例，顯效2例，無效1例，總有效率
788. 89%。 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的消化性潰瘍胃鏡及臨床診斷標準，對符 合納入標準的十二指腸潰瘍患者19例進行臨床預試，給予符合條件的患者本發明製備的 顆粒劑，每次1袋， 一 日3次，療程為6周，臨床預試結果痊癒14例，顯效2例，有效1例， 無效2例，總有效率89. 47%。
該藥在臨床預試中未有不良反應出現。 綜上所述可知，本發明可以通過改善受損害的胃黏膜，調整胃腸激素水平達到保 護胃黏膜的目的；且能通過改善消化性潰瘍症狀，改善胃潰瘍周圍黏膜再生黏膜厚度、黏膜 肌層缺損度，提高胃黏膜EGF、EGFR、TGF-P l表達而達到治療消化性潰瘍的目的。結果表明 本發明對慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍有明顯療效。
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權利要求
一種治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物，其特徵在於是由下述重量配比的原料製成的藥劑蒼朮10-15克、陳皮5-10克、制半夏10-15克、薏苡仁10-20克、茯苓10-15克、草果3-7克、田七3-7克。
2. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產方 法，其特徵在於取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，乾燥， 粉碎成細粉，按比例混合均勻，分裝，即得。
3. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產方法，其特徵在於取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，加水煎煮1-3次，過濾，合併濾液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量50% -75% ，攪拌，靜置，濾 過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規 製劑工藝加入輔料後製成相應的口服藥劑，分裝即得。
4. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產 方法，其特徵在於取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加 50% _75%的乙醇回流提取l-3次，過濾，得醇提液，合併醇提液，減壓回收乙醇，並濃縮為 6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工藝加入輔料後製成相應的 口服藥劑，分裝即得。
5. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產方 法，其特徵在於取蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材淨選備料，加水煎 煮1-3次，過濾，合併濾液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規 製劑工藝加入輔料後製成相應的口服藥劑，分裝即得。
6. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產方 法，其特徵在於蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、 陳皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮l-3次， 過濾，合併濾液，濃縮成清膏，放冷，加乙醇至含醇量50% -75%，攪拌，靜置，濾過，濾液減 壓回收乙醇，並濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工藝 加入揮髮油及適宜輔料製成相應的口服藥劑，分裝即得。
7. 根據權利要求1所述的治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物的生產方 法，其特徵在於蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七原料藥材備料，淨選，取蒼朮、 陳皮、草果提取揮髮油，揮髮油備用，提取揮髮油後的藥材與其餘4味藥材加水煎煮l-3次， 過濾，合併水提液，濃縮為6(TC測相對密度為1. 20-1. 35的清膏，按相關劑型的常規製劑工 藝加入揮髮油及適宜輔料製成相應的口服藥劑，分裝即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的藥物組合物，該藥物主要由蒼朮、陳皮、制半夏、薏苡仁、茯苓、草果、田七中藥原料製成，可以製成常規藥物製劑，用於治療慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍。
文檔編號A61P1/00GK101716305SQ20091011458
公開日2010年6月2日 申請日期2009年11月26日 優先權日2009年11月26日
發明者廖冬燕, 朱永蘋, 林壽寧 申請人:廣西中醫學院附屬瑞康醫院