減少哺乳動物中慢性應激的方法

2023-04-25 14:34:11

專利名稱：減少哺乳動物中慢性應激的方法
技術領域：
本發明涉及通過施用能減少或下調下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸活性的感覺養生法以減少哺乳動物中的慢性應激的方法。
背景技術：
上個世紀由於技術的進步使社會受益但也給社會所有階層的人們的日常生活帶來了更普遍的壓力。我們的應激反應機制不能同步適應先進的技術。應激對於健康和幸福的作用在ISBN 0-7167-3210-6由Robert M.Sapolsky所寫的「為什麼斑馬不會得潰瘍-應激、與應激相關疾病的最新摜及對策」一書的第一章和由GeorgeP.Chrousos和Philip W.Gold所寫的「應激的概念和應激系統疾病-生理與行為的體內穩態的綜述」，JAMA，1992.3.4，Vol.267，No.9中得到很好證明。例如，已知應激能導致或加重包括免疫抑制在內的許多狀況且易受疾病感染如胃病、睡眠不足、抑鬱症、預產母親早產、低出生重量、能導致記憶和學習問題的大腦神經元退化、血壓升高、心臟併發症和由於血脂升高而引起的中風以及其它健康併發症。
大腦中的下丘腦區域驅動哺乳動物應激反應的活性。特別是，下丘腦驅動產生包括兒茶酚胺和糖皮質激素在內的「應激激素」。下丘腦通過激活腎上腺髓質中的交感神經末梢並產生腎上腺素來應答一種應激物。下丘腦通過作用於垂體以釋放促腎上皮質激素(ACTH)產生促腎上腺皮質素釋放激素(CRH)，又作用於腎上腺皮質以促進皮質醇的產生。CRH和交感神經系統參與一個正反饋循環以使一個系統激活另一個系統。因為所增加的皮質醇分泌表明HPA軸已被激活，相反地，皮質醇的分泌的減少表明HPA軸活性的下調。
然而在短期內，這些對應激的生理反應的激活是有益的，甚至有救命的優點；長期或慢性應激對健康和幸福有負面影響。如果對慢性應激的生理反應導致應激激素產量的上升，那麼結果就重新設置它們的基礎水平，然後可以假設這些激素的持續減少，即把基礎水平重新定在一個較低值上，將有助於控制應激且促進健康。還有，當這些激素相互作用在一個正反饋循環時，一個系統的下調將預期下調另一個系統。
把這些應激激素的重新定於一個較低值將會提供包括減少感覺的應激；降低免疫抑制和易受疾病感染；減少胃病發生率；減少睡眠問題的發生率；降低抑鬱症的發生率；降低早產率；減少出生嬰兒體重輕的發生率；減少因大腦神經元退化而導致記憶和學習問題的發生率；降低血壓升高的發生率；降低心臟併發症的發生率和由於血脂升高而引起的中風；減少對代謝和生殖的有害作用；減少腹部肥胖的發生率；減少由於衰老產生的後果；減少成癮行為的發生率；以及減少由於應激引起或加重的其它健康和行為併發症的發生率在內的益處。
一種測量HPA軸反應性的好方法是測量腎上腺皮質活性。通過測量人的血、尿和唾液中的皮質醇可以容易地檢測腎上腺皮質激素。皮質醇是產生於腎上腺皮質並與許多神經現象有關。一些科學家發現當一個人遭受心理和/或生理應激時，則此激素水平會上升。見Kirschbaum，C.Hellhammer，D.H.，「心理內分泌研究中的唾液皮質醇最新進展和應用」；Psychoendocrinology，Vol.19 No.4，1994，pp.313-333。已經開發了精確地測量此腎上腺皮質激素的方法，並且在過去的十年中得到改進，現在應用於檢測HPA軸的活性。
本領域的熟練技術人員已公認應激物誘導唾液中可檢測的皮質醇水平的增加。Kirschbaum，C.Hellhammer，D.H.，在「心理內分泌研究中的唾液皮質醇最新進展和應用」；Psychoendocrinology，Vol.19 No.4，1994，pp.313-333中報導了由於心理和生理應激而使唾液皮質醇水平升高。
另一些科學家發現，當成年人遭受心理應激時(在應激環境下做計算工作)，她們的應激水平可受到她們的唾液皮質醇的監控，見日本專利號11-19076。同樣的研究人員認為，如果相同的人在接受應激事件之前與某種芳香物接觸，她們的唾液皮質醇水平比沒有聞到芳香物而接受心理挑戰的人要高。此研究表明，並非所有的芳香物都有效地減少由於應激引起的皮質醇的釋放。燻衣草油或薄荷油的芳香能成功地減少由應激引起的皮質醇水平的升高，而糞臭素的芳香則有相反的效果。
另一些科學家還描述了芳香物在減輕由壓力釋放腎上腺皮質激素方面的有用性。日本專利申請號JP9227399，題為「一種腎上腺皮質激素分泌抑制劑」並且和一種包含唇形科植物家族香精的腎上腺皮質激素分泌抑制劑有關。應激釋放的腎上腺皮質激素受到所吸入的唇形科植物家族香精的抑制。按照本應用，唇形科植物家族的成員能用於減少應激釋放的腎上腺皮質激素。然而，她們沒有提及改變或降低腎上腺皮質激素的基礎水平所帶來的益處。
共同待批的美國專利申請序列號09/676,876，2000年9月29日提出申請的題為「採用個人護理用品使人平靜的方法」，是另一項發明即通過降低腎上腺皮質激素使人安靜的方法。按照本應用，特定的方法和組合物在實施本發明的方法時能用於降低腎上腺皮質激素水平，結果使使用者能在短時間內安靜下來。
當前許多市場上的芳香化妝品都聲稱有能使使用者「安靜」，「興奮」或「放鬆」的作用。典型地，這些產品所含有的芳香物都自稱有這些益處。為了支持這些聲稱，已使用一些方法來檢測芳香物對於不同程度的成功和不幸的生理參數的作用，這些自稱的益處的大部分證據來自民間傳說而非科學。
本文已使用唾液皮質醇的測量以證明在壓力反應系統中內分泌參數的下調以及此生理上的下調與感覺的應激的降低有關。如由皮質醇降低測定的那樣，HPA軸的下調能足夠地重新確定基礎水平。特別要指出的是，藥物幹涉能有效下調HPA軸的活性，它們需要醫學專業人士治療因此對大眾一般是沒有效用的，但是通常局限於已通過醫學團體鑑別的特別易受應激的人群。
發明概要本發明涉及一種在哺乳動物中通過對所述哺乳動物一施用有效量的感覺養生法使HPA軸的活性下調從而減少慢性應激的方法。哺乳動物的HPA軸活性至少通過以下方法中的一個而得到下調(1)減少每日腎上腺皮質激素的總量；(2)減少在早晨醒後約4至8小時內任何一個時間點的腎上腺皮質激素；(3)減少的每日腎上腺皮質激素總量減去綜合測量得的早晨高峰腎上腺皮質激素。通常，感覺養生法選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激、嗅覺刺激以及它們的組合物。
圖表簡述

圖1表明早晨醒後約4至8小時哺乳動物中的腎上腺皮質素。
圖2表明每日總腎上腺皮質激素。
圖3表明每日總腎上腺皮質激素減去早晨高峰值。
發明詳述本發明涉及一種通過監測以有效量重新確定HPA軸的基礎活性減少或下調HPA軸活性對所述哺乳動物施用感覺養生法從而減少哺乳動物的慢性應激的方法。HPA軸的活性是一種測定腎上腺功能的方法。
本文使用的術語「哺乳動物」包括任何一類溫血的高等脊椎動物，即能用乳腺分泌的奶哺育它們的下一代以及通常有或多或少的毛所覆蓋的表皮，而這不僅僅包括人、狗和貓。
術語「有效量」涉及能足夠地產生所需的應答即降低或下調HPA軸的活性的感覺養生法的持續時間。有效量將隨著被試驗的哺乳動物的年齡、身體及情感狀況，並行治療的特性，採用的特定養生法及類似因素而改變。
術語「能足夠重新確定HPA軸的基礎活性的量」指使整個HPA軸活性下降所需的HPA活性的減少。所期望的應答的例子包括下列任何一項的減少(1)在早晨醒後約4至8小時任何時間點腎上腺皮質激素的減少；(2)每日總腎上腺皮質激素量的減少；(3)每日總腎上腺皮質激素減去綜合測得早晨腎上腺皮質激素高峰值的減少。
本文使用的術語「早晨醒後約4至8小時哺乳動物中的腎上腺皮質激素」指在早晨醒後約4到8小時的任何時間點即任何時間的增加，如分鐘和小時所分泌的腎上腺皮質激素的量。在曲線的這個區域內的任何點都包括在此定義之內。曲線上的區域代表早晨醒後4至8小時內唾液中的腎上腺皮質激素皮質醇作為自早晨醒後的時間函數在圖1中說明。
本文使用的術語「每日總腎上腺皮質激素」指一般將24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段所分泌的總腎上腺皮質激素量。一個人在24小時的覺醒時段中所分泌的大量腎上腺皮質激素通常是在早晨醒後的12小時內分泌的。自早晨醒後12小時內的唾液皮質醇分泌作為時間函數的曲線面積(「AUC」)在圖2中說明，並且用於本公開的實施例以代表在整個24小時的覺醒時段中所分泌的總皮質醇的量。
本文使用的術語「每日總腎上腺皮質激素減去綜合測量的早晨高峰腎上腺皮質激素」指一般將24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段所分泌的總腎上腺皮質激素量，如上述所定義的，減去早晨最高點下的面積。這些關於唾液中腎上腺皮質激素皮質醇的面積在圖3中說明。
在另一實施方案中，本發明涉及一種通過對所述哺乳動物施用有效量的感覺養生法以減少哺乳動物體內的應激激素的基礎水平的方法，其中應激激素的定義是腎上腺皮質激素和兒茶酚胺。
本發明涉及一種通過影響腎上腺功能如減少HPA活性以減少哺乳動物中的慢性應激的方法。以前已證明了一種很好測量HPA軸活性的方法就是測量腎上腺皮質激素。皮質醇(一種腎上腺皮質激素)，是一種很好的腎上腺皮質活性的代表性標記，在過去十年中已開發了測量皮質醇的方法。在許多不同的體液中發現皮質醇，包括血清、唾液和尿。最近的研究表明，在唾液樣品中測量的皮質醇與血清樣品有關，且不涉及血清測定方法。見，E.Aardal和A.Holm，J.Clin.Chem.Clin.Biochem.33927-932，1995。首先，在血清中收集皮質醇的方法需要一個針孔、針或其他收集液體的裝置，使它本身能引起應激反應。使用靜脈內裝置長期收集樣品是可能的，但是會影響到個人的生活質量，因此不能完全代表她們正常的反應。其次，眾所周知血清中的大部分皮質醇是與皮質類固醇結合球蛋白(CBG)、白蛋白和紅細胞(85％-98％)結合的。當它僅在游離狀態時，未結合的皮質醇有希望產生任何生理作用，測量此參數是重要的。然而，尿的皮質醇測量也是可能的，隨著時間推延這將代表一個更綜合性的測量方法，而不是瞬時的方法，重要的是更好地了解個人的應激分布。
在唾液中，發現有許多皮質醇是游離的，這使得它能敏感地檢測到。如果皮質醇減少得足夠多且這種減少能維持足夠的時間，那麼個人的生活質量有可能得到提高。
使用每日總皮質醇量作為HPA活性的指標(一般將24小時分成覺醒的時段和睡眠的時段中的整個覺醒的時段所分泌的皮質醇量)，每日總皮質醇量應該從一個典型日即沒有實施放鬆養生法所分泌的量中減少5-50％，較佳是10-40％，最佳是15-30％。
皮質醇遵循典型地顯示早晨醒後大約30至45分鐘高峰的晝夜循環節律。每日總腎上腺皮質激素減去綜合測得的早晨腎上腺皮質激素的高峰值(由曲線面積減去早晨高峰點的面積計算所得)仍是另一個有用的HPA活性指標。這個計算值應該從一個典型日即沒有實施放鬆養生法所分泌的量中減少5-70％，較佳是10-60％，最佳是20-50％。
另一個有用的HPA軸活性的指標是在醒後大約4至8小時，優選的在早晨醒後4小時的唾液中皮質醇的水平。如果這個水平足夠從其基線值中減少，那麼一個人的生活質量可能得到提高。醒後4小時皮質醇量應該從一個典型日即沒有實施放鬆養生法所分泌的量中減少5-70％，較佳是10-60％，最佳是20-50％。
用於提供感覺養生法的刺激通常是那些提供使參加發明創造的個人獲得樂趣的一種經歷。這個感覺養生法可以是使使用者放鬆的任何養生法。通常，此感覺養生法選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激以及它們的組合物。
合適的聽力刺激包括，但不限於音樂和能使聽者得到撫慰或放鬆的自然的聲音。本文所用術語音樂包括樂器和抒情樂曲；曲調；旋律；諧聲；歌曲；節拍以及那些從節拍器、音叉、喇叭、打擊樂器、能敲出諧音的樂器中產生的頻率；詩和韻律。音樂可以包括任何形式，但不僅限於古典音樂、輕鬆的搖滾、悅耳的音樂、現代的、鄉村的以及表演曲目的音樂。自然的聲音包括，但不限於動物的聲音，如鯨的歌唱或鳥的唧唧聲；昆蟲的聲音，如蟋蟀的聲音；環境的聲音，如瀑布或溪流的聲音。有一貫的最小旋律和和聲變化的柔軟動力學，少的或沒有傳統的打擊音調，少或無聲，緩慢的拍子，少或沒有打擊或強節奏對於放鬆或撫慰使用者是特別有效的。通過創造性地運用兩種純粹的頻率，通常是一個耳朵一種節拍所產生的雙耳節拍的聲音有助於改善使用者的心情。δ，θ和α腦波頻率範圍中的雙耳節拍有助於放鬆使用者以及β波活性頻率範圍內的節拍有助於讓使用者的精神活躍。聽力刺激可包括，但不僅限於一盒錄音帶、錄像帶、光碟、交互式玩具和遊戲、網和計算機聲音資料。
視覺刺激可包括，但不僅限於柔和光、蠟燭、電視、電影、畫、壁飾、書、風景、交互式玩具和遊戲、網站和計算機圖像資料等這些能使顧客放鬆或撫慰的東西。柔和光可是任何顏色如藍色、綠色、粉紅色、紫色等。冷色如藍色和綠色調更能撫慰使用者且有助於放鬆；暖色如橘色和紅色更能使使用者情緒高漲。輕淡優美的色彩即低飽和度色調有助於撫慰使用者。試劑盒中的光可以當燈泡使用，即可以裝入家中的燈中或作為燈來使用。運用光纖中的光也能用於本發明的試劑盒。在本領域中已知光纖中的光間歇地變換顏色。大約500勒克斯的柔和光有助於使用者放鬆，特別是在晚上上床前的幾小時。在如一天中早於睡前幾小時的覺醒或其他任何時間時，在一天的覺醒時段中使用大約2000勒克斯或更強的明亮光有助於改善使用者的心情。
在δ，θ和α腦波頻率範圍中的有頻率模式的光和聲的組合有助於使用者放鬆而在β波活性頻率範圍內的模式的光和聲的組合有助於促進使用者的精神活躍。
用於本發明中的觸覺刺激包括，但不限於計算機軟體、交互式玩具和遊戲、泡沫浴、洗液以及個人護理用品。「個人護理用品」指個人化妝品、盥洗用品和健康護理產品如巾紙、洗滌劑、沐浴液、洗髮水、定型膠、肥皂、粘著膠、香膏、香袋、枕頭、摩絲、噴霧劑、洗液、面霜、清潔用品、粉、油、沐浴油和其他在洗澡時使用的洗澡用品。個人護理用品還包括，但不限於氣霧劑、蠟燭和能與噴霧器一起使用的物質。這些東西在商業上對那些具備製備個人護理用品知識的人是已知的。一個合適的個人護理用品的實施例是強生睡前沐浴用品。
電腦軟體有交互性的特點，以至於顧客在使用軟體時可以得到放鬆。這種軟體包括電視遊戲、填字遊戲等。
味覺刺激也有助於減少應激。因此，本發明的方法可包括食品和飲料，但不僅限於水果、甜品、餅乾、乾酪、茶葉等。
本發明的方法還包括嗅覺體驗，如芳香物。使使用者感到快樂並能使她們的情緒安靜的芳香物用於本發明的實施。合適的芳香物包括令人放鬆的芳香物，但不限於那些在此全文併入以供參考的英國申請號0031047.4中所描述香水成分。還有一些合適的共同待批的美國專利申請序列號09/676,876，申請日期2000年9月29日題為「使用個人護理用品使人安靜的方法」，在此全文併入以供參考。通常，芳香物可以是任何可感覺到的且使使用者放鬆的芳香物，它還能降低HPA軸的活性。合適的芳香物包括令人放鬆的芳香物，包括但不限於那些在國際搜索中得到的放鬆性芳香物，例如PD1861和在英國專利申請0031047.4中所描述的例子。還有一些合適的芳香物在共同待批的美國專利申請序列號09/676,876，申請日期2000年9月29日題為「使用個人護理用品使人安靜的方法」，在此全文併入以供參考。
一種優選的傳遞感覺刺激的方法是個人護理用品的形式。個人護理用品特別有助於傳遞嗅覺刺激。例如，感覺芳香物是由所選的香精油和有香味的成分在周圍條件下混合產生的，採用芳香化合物領域中常用的設備和方法，使最終混合物均一化。混合後，在把它當作個人護理用品使用之前最好把最終感覺芳香混合物在周圍條件下儲存幾小時。
然後，本發明的個人護理用品可通過在個人護理產品製造領域中常用的設備和方法。把感覺芳香物與所需的成分混合而產生。為了改進感覺芳香物在水溶性個人護理用品中的溶解度，感覺芳香物可以預先與一種或多種非離子表面活性劑混合。
「個人護理用品」指個人化妝品、盥洗用品以及諸如幹巾紙溼巾紙、洗滌劑、沐浴液、洗髮水、定型膠、肥皂、粘著膠、香膏、香袋、枕頭、摩絲、噴霧劑、洗液、面霜、清潔用品、粉、油、沐浴油和其他在洗澡時使用的洗澡用品等健康護理產品。個人護理用品還包括，但不限於氣霧劑、蠟燭和能與噴霧器一起使用的物質。上述的巾紙、洗滌劑、沐浴液、洗髮水、定型膠、肥皂、粘著膠、香膏、香袋、枕頭、摩絲、噴霧劑、洗液、面霜、清潔用品、油、沐浴油、氣霧劑、蠟燭和能與噴霧器一起使用的物質在商業上對那些具備製備個人護理用品知識的人是已知的。合適的個人護理用品，包括但不限於強生睡前沐浴用品。
為了在哺乳動物中達到所需的反應，個人護理用品可在一定劑量內使用即與個人護理用品的使用說明相一致。
最好是把用於下調HPA活性的多種感覺體驗混合在一起，因而使腎上腺皮質激素低於基線水平。例如，日常的養生法可包括一種芳香物；柔和的燈光；含有芳香物的泡沫浴；以及令人鬆弛的音樂。當既坐在一間有舒適燈光的房間內聆聽著輕鬆的音樂時，可以間歇地嗅聞芳香物。當早上或晚上洗澡或淋浴時，邊聽輕鬆的音樂邊洗含有芳香劑的泡沫浴。
在一個特別優選的實施例中，至少有一星期每天施用感覺養生法，包括在洗澡和聆聽輕鬆的音樂時嗅聞一種令人放鬆的芳香物。當感覺養生法包括上述的柔和燈光時，則會有更多的益處受到注意。
儘管當多種刺激一起使用時通常會有更好的效果，但是對本領域的熟練技術人員來說顯而易見的是應正視對有效刺激的單一接觸與在本發明正文中所描述的對刺激的多種接觸有著同樣可持續的效果，因此這也包括在本發明中。
正如上述所討論的，發現感覺養生法的施用能導致哺乳動物中應激水平的減少。以前證明了藥物活性的CRH拮抗劑能提供相似的益處，然而，當使用這些活性物質時，普遍存在副作用。在本發明的另一實施例中，混合使用感覺養生法和CRH拮抗劑能提供一種更有效的治療方法。在本發明的另一實施方案中，混合使用感覺養生法和CRH拮抗劑允許使用較低劑量的CRH拮抗劑。
CRH拮抗劑的例子包括，但不限於Astressin、D-PheCRH(12-41)，以及α螺旋CRH(9-41)和本領域中其他已知的拮抗劑。又在另一項實施例中，本發明的方法可實施結合施用下調CRH的藥，如抗抑鬱劑包括但不限於選擇性血清素再攝取製劑(SSRI)，如百優解(Prozac)。這些藥品應按醫囑給藥。
為了說明本發明，包括了以下實施例。這些實施例並不限制本發明。它們只不過建議一種實施本發明的方法。那些熟悉使人安靜知識的人和其他專業人員可能會發現其他實施本發明的方法。那些方法被認為是在本發明的範圍之內。
實施例實施例1在嗅覺刺激和聽力刺激下暴露一段時間並通過唾液中的皮質醇檢測定時期對HPA活性的影響一組總體上很健康的年齡20至55歲的男性和女性被邀請參加一項研究，即在10分鐘內讓她們一邊聽溫柔的聲音一邊聞一種易使人有愉快且放鬆的芳香物。此項研究的目的是在此試驗後的一個短時間段內通過唾液中的皮質醇測定這項試驗對HPA活性的影響。
10個男性和女性志願者的每一位成年人向各自的小瓶吐入口水或痰並採集大約1ml的唾液。樣品儲存在冰箱中直到以後要分析皮質醇濃度為止。樣品的採集與分析用共同待批的美國專利申請序列號09/676，876，申請日期2000年9月29日題為「使用個人護理用品使人安靜的方法」中的每一種方法進行。然後，每個成年人被要求經常聞一種含有芳香物的sorbarod，此芳香物是一種一邊聽從由Eclipse音樂集團出品的名為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的音樂CD中播放輕鬆的音樂一邊感受能使人愉快且使人放鬆的芳香物達10分鐘，此芳香物是從國際搜索中得到的，識別號為PD1861。20至30分鐘後，在每個成年人聞芳香物和聽音樂10分鐘後，把每位成年人的第二個唾液樣品採集到獨自的小瓶中，並用上述的方法儲存。
皮質醇的結果列於表1中。
表1
結果表明，芳香物和音樂體驗導致唾液中皮質醇平均15％的下降，這表明HPA軸的活性在放鬆試驗後的短時間內有下降。皮質醇的短時間減少有助於證實此試驗有放鬆作用，但並沒有回答在比此實施例中研究的持續時間更長的一段時間中HPA軸是否下調。
實施例2-6三組由女性參加的研究(A-c組)，即進行情緒和行為的自我評定，並且在一天的設定時間點收集唾液樣品是用於測定皮質醇的目的。
在實施例2中，A組是在早晨的設定時間點與令人放鬆的芳香物接觸一段時間的實驗。
在實施例3中，B組是與A組一樣的芳香物接觸，但在一天中有多次接觸，包括在睡覺開始前。
在實施例4中，C組是與AB組一樣的芳香物接觸，但在相同時間與令人輕鬆的音樂接觸。C組在一天的設定時間與音樂和芳香物多次接觸。在睡前的設定時間，C組成員在1天中在含有相同芳香物的溫和的盆中(約33至37)並伴有音樂和低環境燈光下洗澡。
在實施例2-6中所使用的芳香物和音樂刺激與實施例1中所使用的芳香物和音樂刺激相同。
在含有報告結果的表格中，「NA」表示沒有得到結果，因為組員採集樣品失敗，樣品丟失或樣品汙染。
實施例2與芳香物接觸一段時間(A組)一組20-40歲且身體健康的女人(A組)在她們的自然環境條件下參加了流動研究。她們被要求在每天的固定時間向各自的小瓶中吐入口水或痰，採集大約1ml的唾液以測定皮質醇的濃度。收集下列這些唾液樣品i)剛醒時ii)醒後30分鐘iii)醒後65分鐘iv)醒後4小時v)醒後8小時vi)醒後12小時她們還被要求完成對情緒和行為的自我評定。此項研究持續了5天。研究的第一天作為對照天，即採集唾液樣品並完成調查表但是沒有用規定的養生法處理樣品。研究的第2天，組員被要求在早晨醒後大約30分鐘時，聞一種愉快的令人放鬆的芳香物(從國際搜索得到的PD1861)5分鐘。在第2-5天沒有用規定的養生法處理。
實施例2A組中的唾液皮質醇數據列在表2-9中。
表2組A是醒後30分鐘所收集的唾液樣品中的皮質醇
表3A組醒後4小時所收集的唾液樣品皮質醇
表4A組醒後8小時所收集的唾液樣品中的皮質醇
表5A組醒後12小時所收集的唾液樣品中皮質醇
表6A組皮質醇的平均值
第一天是對照，第二天早晨的芳香物，在第2-5天未進行處理。用一種綜合測量皮質醇的方法計算每天的曲線面積。研究5天中每天的A組曲線面積值(AUC)列於表7中。
表7A組唾液皮質醇的總曲線面積
研究5天中每天的曲線面積減去A組最峰的值列於表8中。
表8曲線面積減去A組唾液皮質醇的早晨高峰面積
A組醒後4小時的皮質醇平均值列於表9中。
表9一組睡醒後4小時皮質醇平均值
實施例3與伴有在環境燈光的愉快、令人放鬆的芳香物多產次接觸(組B)一組20-40歲且身體健康的女人(組B)在她們的自然環境條件下參加流動研究。她們被要求在每天的設定時間向各自的小瓶中吐入口水或痰，採集大約1ml的唾液以測量皮質醇的濃度。收集下列這些唾液樣品i)剛醒時ii)醒後30分鐘iii)醒後65分鐘iv)醒後4小時v)醒後8小時vi)醒後12小時她們還被要求完成對情緒和行為的自我評定。此項研究持續了5天。研究的第一天作為對照天，即採集唾液樣品並完成調查表但是沒有用規定的養生法處理樣品。研究的第2至5天，組員被要求在早晨醒後大約30分鐘，醒後4小時和醒後8小時，坐在一間周圍有柔和燈光的舒適房間裡5分鐘並且聞一種愉快的令人放鬆的芳香物(從國際搜索得到的PD1861)。
實施例3B組中的唾液皮質醇數據列在表10-17中。
表10B組睡醒後30分鐘所收集的唾液樣品中的皮質醇
表11B組睡醒後4小時所收集的唾液樣品中的皮質醇
表12B組睡醒後8小時所收集的唾液樣品中的皮質醇
表13B組睡醒後12小時所收集的唾液樣品中的皮質醇
表14B組皮質醇的平均值
第一天是對照，而在第二天開始以及持續到第五天，組員一天有3個時間與在芳香物接觸。用一種綜合測定皮質醇的方法計算每天的曲線面積。研究5天中每天的B組曲線面積值(AUC)列於表15中。
表15B組皮質醇的總曲線面積
研究5天中每天的曲線面積減去B組高峰的值列於表16中。
表16曲線面積減去B組唾液皮質醇高峰面積
醒後4小時B組的皮質醇的平均值列於表17中。
表17一組醒後4小時皮質醇平均值
實施例4與芳香物、音樂和周圍燈光多次接觸(C組)一組20-40歲且身體健康的女人(組B)在她們的自然環境條件下參加了流動研究。她們被要求在每天的設定時間向各自的小瓶中吐入口水或痰，採集大約1ml的唾液以測定皮質醇的濃度。收集下列這些唾液樣品i)剛醒時ii)醒後30分鐘iii)醒後65分鐘iv)醒後4小時v)醒後8小時vi)醒後12小時她們還被要求完成對情緒和行為的自我評定。此項研究持續了5天。研究的第一天作為對照天，即採集唾液樣品並且完成調查表但是沒有用規定的養生法處理樣品。研究的第2至5天，組員被要求在早晨醒後大約30分鐘，醒後4小時和醒後8小時，坐在一間周圍有柔和燈光的舒適房間裡聆聽放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的名為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的CD)5分鐘並且聞一種愉快的令人放鬆的芳香物(從國際搜索得到的PD1861)。在2至5天中組員在上床前還被要求一邊在周圍有柔和燈光的房間中聆聽放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的名為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的CD)一邊在大約35下洗15分鐘的香浴(芳香物PD1861由國際搜索提供)。
實施例3C組的唾液皮質醇數據列在下表18-26中。
表18C組醒後30分鐘所收集唾液樣品中的皮質醇
表19C組醒後4小時所收集唾液樣品中的皮質醇
表20C組醒後8小時所收集唾液樣品中的皮質醇
表21C組醒後12小時所收集唾液樣品中的皮質醇
表22C組洗後30分鐘所收集唾液樣品中的皮質醇
表23C組皮質醇平均值
第1天是對照，第2天組員將在一天內的3個時間點體驗芳香物、令人放鬆的音樂和柔和的環境燈光，並在睡覺前在柔和的環境燈光下，聽著由Eclipse音樂集團出品的名為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的令人放鬆的音樂在含有令人鬆弛的芳香物(從國際搜索得到的PD1861)的浴液中洗澡，如此一直重複到第5天包括第5天。用一種綜合測定皮質醇的方法計算每天的曲線面積。研究5天中每天的C組曲線面積值(AUC)在下列表24中。
表24C組皮質醇總曲線面積
研究5天中每天的曲線面積減去C組高峰面積的值列於表25中。
表25曲線面積減去c組唾液皮質醇的早晨高峰面積
表26C組醒後4小時皮質醇平均值
C組的皮質醇數據驚奇的表明，與對照第1天相比，第2-5天的皮質醇減少。重要的是，皮質醇的減少可以在本研究中所使用的調查HPA活性的所有指標中找到。這清楚地證明一種組合方法或感覺刺激養生法通過改變HPA活性對個人的應激水平有長期以及持續的作用。
值得注意的是，當同樣有鬆弛作用的芳香物用於三種不同的細胞上，且給A組和B組提供了令人放鬆和愉快的感覺，然而，通過用於研究HPA活性的任何指標每日總皮質醇，皮質醇減去早高峰值以及早晨醒後大約4小時皮質醇值都表明對應激減少沒有持久的效果。這些實施例清楚地證明在瞬時令人愉快的效果和可減少一個人的應激水平的長持欠效果之間是有差異的。
實施例5HPA活性的下調能降低個人的應激應激的作用是多種多樣的，而且可以證明在一組人群中本身是不同的。以主觀地評估個人的應激水平為目的的調查問卷通常查看許多參數包括情緒、行為和身體狀況。這些參數總體上能評估一個人的應激水平。個人被要求在5天研究的前後評估她們的身體、能量、情感以及應激水平。調查問卷的分析結果列於表27和28中。
表27和28A，B，C組(實施例1，2，3)的調查問卷數據
使用在5天研究的開始和結束分別對實施例2、3、4中A、B和c組的情緒和身體狀況打分的自我評估問卷表明，所有組都報導情緒和身體參數得到改善，而總體上最大的改善見實施例4，C組。
結果表明一個快樂的體驗，即對HPA活性有相對短期作用，能改善情緒和與應激有關的身體狀況。然而，情緒和與應激有關的身體狀況的最大改善是在實施例4，C組中找到，即HPA活性有明顯的下調。
主觀自我評估的結果與HPA活性的客觀生理評估相一致，C組的HPA活性下調最大。這些結果表明，HPA活性的下調導致使用者能感受到應激的減少。
實施例6在兩周的皮膚科醫生的皮膚護理研究中一種非芳香性洗液的局部應用一組不分性別的12個年齡在13到40歲的回答者被要求參加為期兩星期的皮膚護理研究，她們需要向為每日應用而開局部皮膚護理產品的皮膚科醫生諮詢。組員所使用的皮膚護理產品是CleanClear Persa-Gel 5％，沒有過氧化苯醯存在。回答者需要收集唾液樣品，目的是測量皮質醇。研究的第一天在沒有做過任何處理之前收集唾液樣品以評估皮質醇的基線值，後來的樣品在一星期和兩星期之後收集。每隔三天回答者所收集的1ml唾液通過口水或痰裝入各自的小瓶中，樣品需要在下列時間點中收集i)剛醒時ii)30分鐘iii)醒後65分鐘iv)醒後4小時v)醒後8小時vi)醒後12小時D組中所收集的研究用的唾液皮質醇數據列於表29-38中。實施例1-5中所報導的皮質醇濃度的單位是ug/dl，而實施例6，7所報導的皮質醇濃度的單位是nmol/l。為了比較起見，1ug/dl相當於27.6nmol/l.
表29D組醒後所收集的唾液樣品
表30D組醒後30分鐘所收集的唾液樣品
表31D組醒後65分鐘所收集的唾液樣品
表32D組醒後4小時所收集的唾液樣品
表33D組醒後8小時所收集的唾液樣品
表34D組醒後12小時所收集的唾液樣品
表35D組皮質醇平均值
總曲線面積平均曲線面積減去早晨高峰以及在基準線D組醒後4小時皮質醇平均值和在處理一星期和兩星期後的值分別列於表36，37和38中。
表36D組唾液皮質醇曲線面積
表37組D唾液皮質醇的平均曲線面積減去早晨高峰值
表38D組醒後4小時的平均皮質醇
實施例5，D組的皮質醇數據表明，每日皮質醇總量比一周和兩周後的基線要低，可以觀察到一周和兩周後的醒後4小時在基線上有小的下降。進而，可以觀察到第一周的曲線面積減去早晨高峰值在基線上有小的下降，但第二周此值卻增加高於基線。
實施例7為期兩周的用每日感覺養生法研究由皮膚科醫生掌管的皮膚護理研究一組不分性別的12個年齡在13到40歲的組員被要求參加為期兩星期的皮膚護理研究，她們需要向能開出包括聞一種令人愉快的放鬆的芳香物(由國際搜索提供的PD1861)，聆聽令人放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的標題為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的CD)，周圍是柔和的燈光以及在上床前要洗澡的養生法等處方的皮膚科醫生諮詢，回答者被要求一邊在柔和的燈光的房間內聆聽放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的題為「隨著輕快的洋衝浪一起放鬆」的CD)一邊在大約35℃洗15分鐘的芳香浴(由國際搜索提供的PD1861芳香物)。
回答者需要收集唾液樣品，目的是測定皮質醇。研究的第一天在沒有做過任何處理之前收集唾液樣品以評估皮質醇基線值，後來的樣品在一星期和兩星期之後收集。每隔三天回答者所收集的1ml唾液通過口水或痰裝入各自的小瓶中，樣品需要在下列時間點中收集唾液樣品在那些天的下列時間點收集i)剛醒時ii)醒後30分鐘iii)醒後65分鐘iv)醒後4小時v)醒後8小時vi)醒後12小時她們還被要求完成情緒和其他與她們皮膚條件相關的其它症狀的自我評估。此研究持續了2星期。研究的第1天作為所收集的唾液樣品的基線並且完成調查問卷，但沒有進行養生法處理。接下來幾天的研究中，組員被要求大約在早上醒後的30分鐘，醒後4小時和醒後8小時一邊坐在有柔和燈光的屋內聆聽令人放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的題為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的CD)5分鐘，一邊聞一種令人愉快的放鬆的芳香物(由國際搜索提供的PD1861)。在第2-5天的睡覺前，回答者還被要求一邊在柔和的燈光的房間內聆聽放鬆的音樂(由Eclipse音樂集團出品的題為「隨著輕快的海洋衝浪一起放鬆」的CD)，一邊在大約35℃洗15分鐘的芳香浴(由國際搜索提供的PD1861芳香物)。
實施例7E組的唾液皮質醇數據列於表39-48中。
表39E組醒後所收集的唾液樣品中皮質醇
表40E組醒後30分鐘所收集的唾液樣品中皮質醇
表41E組醒後65分鐘所收集的唾液樣品中皮質醇
表42E組醒後4小時所收集的唾液樣品中皮質醇
表43E組醒後8小時所收集的唾液樣品中皮質醇
表44E組醒後12小時所收集的唾液樣品中皮質醇
表45E組醒後30分鐘所收集的唾液唾液樣品中皮質醇
表46E組皮質醇的平均值
第1天是對照；第2天是早晨的芳香物。第2-5天沒有處理。用一種綜合測量皮質醇的方法計算每天的曲線面積。研究5天中每天的E組曲線面積值(AUC)列於表47中。
表47E組唾液皮質醇的總曲線面積
曲線面積減去高峰值和E組研究的第一和第二星期的基線列於表48中。
表48E組唾液皮質醇的曲線面積減去早晨高峰面積
E組的基線和研究的第一和第二星期醒後4小時的皮質醇平均值列於表49中。
表49醒後4小時皮質醇的平均值
實施例8HPA活性的下調改善了個人的生活質量個人的生活質量可以通過運用有效的調查問捲來研究，調查問卷允許研究者們定量研究這種治療在相應的生活條件或環境中如何影響個人的生活質量。Skindex是一種在皮膚病學領域中使用的生活質量調查問卷以定量監測皮膚條件對皮膚病患者生活質量的影響以及能使研究者定量檢測皮膚病患者使用的治療或幹涉如何影響個人的生活質量，並在Chren，Mary-Margaret，Lasek，Rebecca J.，Flocke，Susan A.，Zyzanski，Stephen J.所寫的「Skindex精煉版本改進的辨別力和評估能力，適用於皮膚病患者的生活質量儀」1997，Arch Dermatol，133，1433-1440中有所描述，在此全文併入以供參考。
實施例6和7中D組和E組分別完成了Skindex調查問卷的基線和第1和第2星期的研究。運用此調查問卷的目的是決定由治療養生法誘導的HPA活性下調是如何影響參與研究的個人生活質量。此調查問卷的每一個參數的改變都被認為是p值明顯小於0.05。
結果列於表50中。
表50生活質量的提高Skindex調查問卷評定中分數的提高
結果表明HPA軸活性的下調可以改善個人生活質量。
這裡的實施例與皮膚病患者的個人生活質量有關，HPA軸的下調導致個人生活質量的改善不限於此實施例。對本領域中的熟練技術人員顯而易見的是，HPA軸的下調作為改善個人生活質量的手段已應用於解決對個人生活質量有不利影響任何問題、條件或應激環境的個人。
實施例2、3、4、6和7處理方法對HPA活性的效果的概括實施例2、3、4、6和7中各處理方法對HPA活性的效果的概括列於表51和52中。
表51HPA活性的指數的概括A，B，C組的處理方法對HPA活性的效果
表51分別概括了實施例2、3、4中A，B和C組的HPA活性分析的結果，清楚地證明了C組所用的養生法對於下調HPA軸活性的有效性。實施例5證明了此HPA活性的下調與自我評估的應激總參數的減少有關。
表52HPA活性的指數的概括D和E組的處理方法對HPA活性的效果
實施例6和7中D和E組的HPA活性的分析結果分別概括在表52中，表明兩組都經歷了HPA活性的下調，觀察到應用感覺養生法的組中下調最大的是E組。所觀察的兩組中的HPA活性的下調足夠使參與研究的個人生活質量得到改善，如實施例8所證實的。
權利要求
1.一種通過給所述的哺乳動物施用有效量的感覺養生法以下調HPA軸活性從而減少哺乳動物中慢性應激的方法。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述感覺養生法包括施用CRH拮抗劑或抗抑鬱藥。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述HPA軸的活性是通過減少所述哺乳動物體內每日腎上腺皮質激素的總量而下調的。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述每日總腎上腺皮質激素是皮質醇。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的每日總皮質醇，皮質醇至少減少了大約5％至50％。
6.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的每日總皮質醇，皮質醇至少減少了大約10％至40％。
7.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的每日總皮質醇，皮質醇減少了大約15％至30％。
8.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述減少是從養生法開始的約第1天至第14天之內發生的。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述減少可維持1天到2年。
10.一種改善個人生活質量的方法，其特徵在於，所述方法包括如權利要求1所述的減少慢性應激。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述HPA軸的活性是通過在早晨醒後大約4到8小時之內的任何一個時間點減少所述哺乳動物中的腎上腺皮質激素而得到下調的。
12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述腎上腺皮質激素是皮質醇。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的皮質醇的量，皮質醇減少了大約5％至70％。
14.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的皮質醇的量，皮質醇減少了大約10％至60％。
15.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的每日總皮質醇，皮質醇減少了大約20％至50％。
16.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述減少是從養生法開始的第1天至第14天之內發生的。
17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述減少可維持1天至2年。
18.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述HPA軸的活性是通過減少的每日總腎上腺皮質激素減去綜合測得所述哺乳動物中早晨腎上腺皮質激素值而得到下調的。
19.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述腎上腺皮質激素是皮質醇。
20.如權利要求19所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的皮質醇的量，皮質醇減少了大約5％至70％。
21.如權利要求19所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的皮質醇的量，皮質醇減少了大約10％至60％。
22.如權利要求19所述的方法，其特徵在於，根據所述養生法開始時存在於所述哺乳動物中的皮質醇的量，皮質醇減少了大約20％至50％。
23.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述減少是從養生法開始的第1天至第14天之內發生的。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於，所述減少可維持1天至2年。
全文摘要
本發明涉及通過施用能減少或下調HPA軸活性的感覺養生法而減少哺乳動物中慢性應激的方法。哺乳動物的HPA軸的活性至少可以通過下列方法中的一種得到下調(1)減少每日腎上腺皮質激素的總量；(2)減少早晨醒後約4到8小時的任何時間點的腎上腺皮質激素；(3)減少的每日總腎上腺皮質激素減去綜合測得的早晨腎上腺皮質激素的高峰值。通常，此感覺養生法選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激、嗅覺刺激以及它們的組合物。
文檔編號A61P5/02GK1486195SQ01822182
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月20日 優先權日2000年12月20日
發明者B·威甘德, L·麥克庫洛奇, K·迪安, B 威甘德, 絲飴迤 申請人:強生消費者公司