取代的6－苄基－4－氧代嘧啶,其製備方法以及含該化合物的藥物組合物的製作方法

2023-05-11 01:47:46

專利名稱：取代的6－苄基－4－氧代嘧啶,其製備方法以及含該化合物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及能抑制由人類免疫缺陷病毒(HIV)編碼的反轉錄酶的化合物或其藥物可接受的鹽，其在預防HIV感染、治療HIV感染和治療所產生的愛滋病(AIDS)中是有價值的化合物。還涉及含有該化合物的藥物組合物以及使用本發明化合物和其它藥劑治療HIV愛滋病乾燥病毒感染的方法。
目前可獲得的用於治療愛滋病的藥物分為二類預防靶細胞感染的藥物[核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)]，和預防從感染病毒產生的HIV-1感染細胞的藥物(蛋白酶抑制劑)。用抗後病毒劑的單向療法已經顯示其有限療效，很可能是因為，例如，下列現象的互相影響高的病毒負載量和HIV增殖速率，病毒複製的非完全抑制和抗藥突變體的出現。為此，為了更有效地治療愛滋病，已經提出了使用二種或多種藥物的複合療法。HIV複製的長時間有效抑制已經用包括反轉錄酶和蛋白酶抑制劑的養生法所實現，雖然在停止治療時viraemia又快速再現。在為獲得更好結果的嘗試中，現在的研究工作集中在開發新的目標和提高「老」藥物的活性。在後者中，NNRTs可能賦予更好的藥物動力學輪廓，臨床抑制有關突變體的能力和，如果可能的話，將HIV增殖減到最少是正在追求的目標。
本發明的化合物為二氫-烷氧基-苄基-氧代嘧啶(DABOs)，它能有效抑制對準沒有生物活化的反轉錄酶的HIV增殖。
發明簡述公開了如本說明書所定義的通式A的新化合物 這些化合物可用於抑制HIV反轉錄酶，防治HIV感染，治療HIV感染和治療愛滋病，可以是化合物，藥物可接受的鹽(如果合適的話)，藥物組合物配合劑，結合或不結合其它的抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗。還公開了治療愛滋病的方法，防治HIV感染的方法，和治療HIV感染的方法。發明詳述和優選的具體實施方式
本發明涉及下述通式A的化合物，其結合，或其藥物可接受的鹽，用於抑制HIV反轉錄酶，防治或治療HIV感染和治療由此產生的獲得性免疫缺陷症候群(愛滋病)。本發明的化合物包括具有結構式A的那些化合物
其中X為-O,-CH2,-CHK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基)，-S,-NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基)，-芳基，-芳烷基；R為-H,-C1-4烷基(含有一個或多個雜原子如O、S、N),-C3-6環烷基(含有一個或多個雜原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，雜環；Y為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基；Z為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基；R1為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R2為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R3為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R4為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R5為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；-其藥物可接受的鹽或可溶的衍生物；-其衍生物的製備方法；-防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療愛滋病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的所要求的化合物；-用於抑制HIV反轉錄酶的藥物組合物，含有有效量的所要求的化合物和藥物可接受的載體；-用於防治或治療HIV感染或治療愛滋病的藥物組合物，含有有效量的所要求的化合物和藥物可接受的載體；本發明的最優選的化合物是表1中的那些化合物。
本發明的化合物具有不對稱中心，並以消旋體、外消旋混合物、單獨的非對映異構體、或對映異構體的形式出現，所有這些異構體形式都包括在本發明中。
當在本發明的任何構成物或通式A中的任何變化發生多次時，每一變化的定義獨立於任何其它變化的定義。而且，取代基和/或變化的結合只在這種結合的結果能產生穩定的化合物的情況下才是可允許的。
除非另有說明，此處所用的「烷基」意思是包括具有特定碳原子數的直鏈和支鏈飽和脂肪烴基；此處所用的「滷素」或「滷」是指氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，此處所用的「芳基」意思是指任何在每個環中最多為7元環的穩定的單環、二環或三環碳環，其中至少一個環是芳環。這種芳基單元的例子包括苯基、萘基、四氫萘基、聯苯基。
除非另有說明，此處所用的術語雜環表示穩定的5-至7-元單環或穩定的8-至11-元雙環雜環，其可以是飽和或不飽和的，並由碳原子和選自由N、O和S所組成的組中的一至三個雜原子所組成；其中的氮原子或硫原子可以選擇性地被氧化，並且氮原子可以選擇性地被季化，並包括其中任何上述定義的雜環稠合到苯環上的任何雙環基團。該雜環可以連接到任何雜原子或碳原子上導致產生穩定的結構。
可以形成鹽的本發明新化合物的藥物可接受的鹽(水溶性或油溶性或可分散產物)包括這些化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，其可以，例如，由無機或有機酸或鹼形成。
在一種優選的具體實施方式
中，本發明的化合物與AZT、D4T、FTC(2′,3′-二脫氧-3′-硫代-5-氟胞嘧啶核苷)；3TC(依匹沃(Epivir),GlaxoWellcome公司)、AZDU(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧尿苷)；141W94(愛瑞那沃(amprenavir),Glaxo Wellcome公司)；Viramune(耐沃平(nevirapine))、Rescriptor(代拉沃定(delavirdine))；或DMP-266(依非沃恩(efavirenz))結合服用或者交替服用。可以用於與本發明公開的化合物結合使用或交替使用的用於HIV治療的抗病毒藥劑的其它例子包括DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-疊氮基-d5FC、卡伯沃(carbovir)、無環鳥苷、幹擾素、斯塔夫定(stavudine)、CS-92(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-疊氮基-核苷、和β-D-二氧戊環核苷如β-D-二氧戊環基鳥嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(ACP)。
優選的蛋白酶抑制劑包括因地那沃(indinavir)([1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-三脫氧-N-(2,3-二氫-2-羥基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-l-哌嗪基]-2-苯甲基-D-赤型-戊醯胺硫酸酯,Merck)、耐非那沃(nelfinavir)(Agouron)、瑞特那沃(ritonavir)(Abbor)、和撒奎那沃(saquinavir)(Invirase；Roche)。
可以與本發明化合物結合服用或交替服用以增進藥物服用性能的其它化合物的非限定性例子包括阿伯卡沃(abacavir)(1S,4R)-4-[2-氨基-6-環丙氨基-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯基-1-甲醇琥珀酸酯(1592U89，一類卡伯沃；Glaxo Wellcome)；齊多夫定AZT,3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(Glaxo Wellcome)；BILA1906:N-{1S-[[[3-[2S-[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4R-]-3-吡啶基甲基]硫基]-1-哌啶基}-2R-羥基-1S-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉醯胺(Bio Mage/Boehringer-Ingelheim)；BILA2185:N-(1,1-二甲基乙基)-1-[2S-[[2-2,6-二甲基苯氧基]-1-氧乙基]氨基]-2R-羥基-4-苯基丁基]-4R-吡啶基硫基)-2-哌啶醯胺(Bio Mege/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.0836三吡咯並異二氫吲哚酮衍生物；BMS186,318氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Bristol-Myers-Squibb)；d4API:9-{2,5-二氫-5-(膦醯基甲氧基)-2-呋喃}腺嘌呤(Gilead)；斯塔夫定d4T,2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(Bristol-Myers-Squibb)；依非沃恩DMP-266,1,4-二氫-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮；HBY097；S-4-異丙基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮；HEPT:1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶；KNI-272含(2S,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的三肽；L-697,593；5-乙基-6-甲基-3-(2-苯二醯亞氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735,524羥基-氨基戊烷醯胺HIV-1蛋白酶抑制劑(Merck)；L-697,661:3-{[(4,7-二氯-1,3-苯並噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC:(-)-β-L-5-氟-2′,3′-二脫氧胞嘧啶核苷；L-FDOC:(-)-β-L-5-氟-二氧戊環胞嘧啶；6-苄基-1-乙氧基甲基-5-異丙基尿嘧啶(I-EBU；Triangle/Mitsubishi)；耐沃平11-環丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶並[3,2-b:2′,3′-e]二吖庚因-6-酮(Boehringer-Ingelheim)；PFA膦醯基甲酸酯(膦甲酸鹽；Astra)；PMEA:9-(2-膦醯基甲氧基乙基)腺嘌呤(Gilead)；PMPA:(R)-9-(2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤(Gilead)；Ro31-8959羥基乙基胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑(Roche)；RPI-3121肽基蛋白酶抑制劑，1-[(3S)-3-(n-α-苄氧基羰基)-1-天冬醯胺基]-氨基-2-羥基-4-苯基丁醯基]-N-叔丁基-1-脯氨酸醯胺；2720:6-氯-3,3-二甲基-4-異丙烯氧基羰基-3,4-二氫-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151羥基乙基脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；SC-55389A羥基乙基脲電子等排物蛋白酶抑制劑(Searle)；TIBO R82150:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑並[4,5,1-jk][1,4]-苯並二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TIBO 82913:(+)-(5S)-4,5,6,7-四氫-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑並[4,5,1-jk][1,4]-苯並二吖庚因-2(1H)-硫酮(Janssen)；TSAO-m3T:[2′,5′-二-氧-(叔丁基二甲基矽基)-3′-螺旋-5′-(4′-氨基-1′,2′-oxathiole-2′,2′-二氧化物)]-β-D-五呋喃糖基-N3-甲基胸腺嘧啶；U90152:1-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺醯基)-氨基]-1H-吲哚-2基]羰基]哌嗪；UC:N-硫代醯苯胺衍生物(Uniroyal)；UC-781=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃硫代醯胺；UC-82=N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩硫代醯胺；VB 11,328羥基乙基磺胺蛋白酶抑制劑(Vertex)；VX-478愛瑞那沃，141W94，羥基乙基磺胺蛋白酶抑制劑(Vertex/Glaxo Wellcome)；XM 323環脲蛋白酶抑制劑(Dupont Merck)，代拉沃定(delaviridine)(Pharmacia Upjohn)，法斯克沃(famciclovir)，甘斯克沃(ganeyelovir)和噴斯克沃(penciclovir)。在另一實施方式中本發明的化合物與一種具有下列結構的LG1350結合用藥。 芳香基乙醯烷基乙酸甲酯的製備方案A 在攪拌和氮氣氛下將無水吡啶(400毫摩爾，32.5毫升)加入到用冰浴冷卻的2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(麥德魯姆酸)(165毫摩爾，23.75克)在無水二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。將所得溶液在0℃和氮氣氛下用粗芳基乙醯氯在無水二氯甲烷(50毫升)中的溶液處理2小時。芳基乙醯氯在使用前通過將合適的芳基乙酸(43.2毫摩爾)與亞硫醯氯(21.3毫升)在氮氣氛下回流2小時而製備。然後將該混合物在室溫下攪拌2小時，倒入到碎冰中並用2N鹽酸(100毫升)處理。分離出有機相併將水溶液用二氯甲烷(25毫升)萃取二次。將有機相與萃取物合併，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。將固體殘餘物溶解在無水甲醇(250毫升)中，並將該溶液回流20小時。冷卻後，小心加入金屬鈉(0.16克原子，3.68克)，並將混合物攪拌直至完全溶解。將烷基滷化物(160毫摩爾)滴加到該溶液中，並將所得混合物回流加熱4-12小時。冷卻後，除去溶劑，將殘餘物用水(200毫升)處理並用氯仿(3×100毫升)萃取。將有機相用鹽水(2×100毫升)洗滌，乾燥並蒸發，得到通過矽膠柱純化(氯仿為洗脫液)的所希望的化合物。
在上述反應中，芳基乙酸(方案「A」)或芳基乙醯氯可以用相應的1-芳基乙醯基咪唑啉(方案「B」)或用芳基乙醯基乙氧基羰基酐代替，同時麥德魯姆酸可以用乙醯乙酸乙酯、烷基丙二酸乙酯或烷基丙二酸乙酯鉀鹽代替，以得到高產率的合適的芳基乙醯基烷基乙酸乙酯。X=O的化合物(Ⅰ)的製備(方案A)將合適的芳基乙醯基烷基乙酸甲酯(10毫摩爾)在甲醇(50毫升)中的溶液加入到攪拌良好的由O-甲基異脲硫酸氫鹽(15毫摩爾，2.58克)、氫氧化鈣(16毫摩爾，1.18克)和水(50毫升)所組成的懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌72小時，然後濃縮，用0.5N的乙酸調成酸性(pH5)並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水(100毫升)洗滌，乾燥，並蒸發至幹。將殘餘物在合適的溶劑中重結晶進行純化，得到純的5-烷基-6-苄基-3,4-二氫-2-甲氧基嘧啶-4-酮。然後將該化合物用合適的醇鉀(100毫摩爾金屬鉀在20-30毫升用金屬鈉新鮮蒸餾的醇中)在氮氣氛下回流，直至起始原料在薄層色譜檢測中消失。冷卻後，將混合物濃縮，用0.5N的乙酸調成酸性(pH5)並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水(100毫升)洗滌，乾燥，並蒸發，得到所需要的2-烷氧基-5-烷基-6-苄基-3,4-二氫嘧啶-4-酮衍生物，其用合適的溶劑重結晶或通過柱色譜(矽膠；乙酸乙酯∶氯仿1∶1)純化。本發明的典型化合物的物理和化學數據列於表1中；細胞毒性和抗HIV-1活性數據列於表2中。X=S的化合物(Ⅰ)的製備方案B
將合適的芳基乙醯基烷基乙酸乙酯(31.5毫摩爾)連續加入到攪拌的金屬鈉(0.063克原子)在50毫升純乙醇(50毫升)和硫脲(43毫摩爾)的溶液中。在攪拌下回流加熱5小時。冷卻後，在真空中於40-50℃將溶劑蒸乾，將殘餘物溶解在水(200毫升)中，並用0.5N乙酸調為酸性(pH 5)。將所得沉澱(粗2-硫代尿嘧啶衍生物)在減壓下過濾，用乙醚洗滌，於80℃真空乾燥12小時，然後在合適的溶劑中結晶。
然後按照方法A，將碘甲烷(8毫摩爾，1.13克)加入到含有合適的2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩爾)和無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)的懸浮液中，將所得混合物在室溫下攪拌直至起始原料在薄層色譜(矽膠，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)檢測中消失。然後將反應物倒入冷水(100毫升)中並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機相，用硫代硫酸鈉溶液(100毫升)和鹽水(3×50毫升)洗滌，乾燥並蒸發，得到粗5-烷基-6-苄基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(2)，為通過結晶純化的固體。
或者也可以按照方法B和C，將碳酸鉀(4.2毫摩爾)和合適的烷基滷化物(4.4毫摩爾)加入到含有2-硫代尿嘧啶衍生物(4毫摩爾)和無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)的懸浮液中。將所得混合物在室溫(方法B)或80℃(方法C)下攪拌直至起始原料在薄層色譜(矽膠，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)檢測中消失。然後將反應物倒入冷水(200毫升)中，用0.5N乙酸調為酸性(pH5)並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機相，用硫代硫酸鈉溶液(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，乾燥並蒸發，得到5-烷基-6-苄基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮(3)和(4)粗材料，然後通過矽膠柱色譜(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇12∶3∶1)接著通過結晶進行純化。本發明的典型化合物的物理和化學數據列於表1中；細胞毒性和抗HIV-1活性列於表2中。X=NK的化合物(Ⅰ)的製備方案C 按照X=S的化合物(Ⅰ)的合成中所描述的步驟，用芳基乙醯基烷基乙酸乙酯和胍[2-氨基-6-苄基嘧啶-4-酮(5)]作為起始原料製備標題化合物。通過將前面所述5-烷基-6-苄基-3,4-二氫-2-甲基硫代嘧啶-4-酮與20-30毫升合適的胺在密封管中於170℃加熱24小時合成2-烷基氨基衍生物(6)。一些化合物(6)的物理和化學數據列於表1中；細胞毒性和體外抗HIV-1活性列於表2中。本發明的化合物可用於抑制HIV反轉錄酶，預防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，並治療結果性病理學狀態如愛滋病。治療愛滋病或預防或治療HIV感染定義為包括，但不限於，治療寬範圍的HIV感染狀態AIDS、ARC(AIDS相關症候群)，包括有症狀的和無症狀的，實際的或潛在的HIV感染。例如，本發明化合物可用於治療被懷疑通過，例如，輸血、器官移植、體液交換、咬傷、意外針刺、或在外科手術期間暴露於患者血液而暴露於HIV的HIV感染。
本發明化合物也可用於抗病毒化合物的製備和篩選。例如，本發明化合物可用於隔離酶突變體，是更有效抗病毒化合物的優良篩選工具。另外，本發明化合物可用於通過，例如，競爭抑制來建立或確定其它抗HIV反轉錄酶病毒的結合位置。因此本發明化合物是用於這些目的而銷售的商品。為了抑制HIV反轉錄酶，預防或治療HIV感染和治療AIDS或ARC，本發明化合物可以以含有常規無毒藥物可接受載體、輔藥和媒介物的劑量單元製劑的形式口服、非腸道服用(包括皮下注射，靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸入技術)、吸入噴霧、或直腸服用。因此，本發明進一步提供了一種治療方法和用於治療HIV感染和愛滋病的藥物組合物。該治療包括給需要這種治療的患者施用含有藥物載體和治療有效量的本發明化合物的藥物組合物。這些藥物組合物可以是可口服懸浮劑或片劑；鼻噴霧劑；無菌可注射製劑如水質或油質的懸浮劑或栓劑。
當作為懸浮劑口服時，這些組合物按照藥物製備領域中熟知的技術製備，可以含有用於提供體相的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素、和本領域熟知的甜味劑和/或調味劑。作為即釋片劑施用時，這些化合物可以含有本領域熟知的微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑、粘接劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
當通過鼻氣溶膠或吸入劑施用時，這些組合物按照藥物製備領域中熟知的技術製備，可以使用本領域熟知的苯甲醇或其它合適的防腐劑、用於增強生物可利用率的吸附促進劑、碳氟化合物、和/或其它增溶劑或分散劑製備成在鹽水中的溶液。
可注射溶液或懸浮液可以按照已知技術配製，使用合適的無毒的、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液；或合適的分散或潤溼和懸浮劑如無菌的淡的不揮髮油，包括合成單或二甘油酯；和脂肪酸，包括油酸。
當以栓劑形式直腸施用時，這些組合物可以通過將藥劑與合適的非放射性賦形劑如椰子油、合成甘油酯、酯類或聚乙二醇混合而製備，這些賦形劑在常溫下為固態，但在直腸腔內為液態和/或可溶解以釋放藥劑。
本發明化合物可以以1-75毫克/每千克體重的劑量範圍給人口服。一種優選的劑量範圍是口服1-50毫克/每千克體重。另一種優選的劑量範圍是口服5-75毫克/每千克體重。但是應當理解，對任何特定患者該特定劑量水平和服用頻率可以改變，並將取決於包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陳代謝穩定性和長度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服用方式和時間、排洩速率、藥物結合、特殊病情的嚴重程度、以及宿主進行的治療等的變化因素。
本發明還涉及HIV反轉錄酶抑制劑化合物與一種或多種可用於治療愛滋病的藥劑的結合。本發明化合物可以與為HIV反轉錄酶抑制劑的其它化合物結合施用，和/或與為HIV蛋白酶抑制劑的化合物結合施用。當用於與本發明化合物結合治療時，1至25或50克/天、口服二至五次或更多次的HIV蛋白酶抑制劑劑量水平對治療或預防上述疾病是有用的。例如，通過每千克體重施用5-25毫克HIV蛋白酶抑制劑，每天1至3次，對HIV感染可進行有效治療。
但是應當理解，對任何特定患者該特定劑量水平和服用頻率可以改變，並將取決於包括所用特定化合物的活性、化合物作用的新陳代謝穩定性和長度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服用方式和時間、排洩速率、藥物結合、特殊病情的嚴重程度、以及宿主進行的治療等的變化因素。當用於與本發明化合物結合治療時，HIV反轉錄酶抑制劑的劑量與上面所述本發明化合物的劑量相當。應當理解，本發明化合物與抗愛滋病病毒劑結合的範圍包括與任何可用於治療愛滋病的藥物組合物的結合。抗病毒檢定程序化合物。化合物以200mM的濃度溶解於DMSO中，然後稀釋至培養介質中。
細胞和病毒。MT-4、C8166、H9/ⅢB和CEM細胞在RPMI 1640介質中在5％CO2氣氛中於37℃生長，增補10％胎兒腓腸血清(FCS)、100 IU/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素。用MycoTect Kit(Gibco)定期檢測細胞培養物的支原體屬汙染的缺乏。從持續感染的H9/ⅢB細胞的上層清液得到1-型人類免疫缺陷病毒(HIV-1,ⅢB菌株)。HIV-1原料溶液具有4.5×106(CCID50)/ml的50％細胞培養感染劑量的滴定度。
HIV滴定。HIV的滴定在C8166細胞中通過標準有限稀釋方法(稀釋1∶2，每個稀釋物四個複製眼)在96眼的平皿中進行。感染病毒滴定度通過孵化4天後的細胞病變的光學顯微鏡刻痕測定，病毒滴定度以CCID50/mL表示。
抗HIV檢定。化合物在實際感染細胞中抗HIV-1和HIV-2增殖的活性分別基於MT-4和C8166細胞中病毒誘導的細胞病變的抑制。簡單地說，將50微升含有1×104個細胞的培養介質加入到平底微滴定盤的含有50微升帶有或不帶有各種濃度試驗化合物的培養介質的每個眼中。然後加入20微升含有100 CCID50的HIV懸浮液。在於37℃孵化4天後，通過溴化3-(4,5-二甲基噻唑-1-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)方法測定有活力的細胞數目。在測定其抗病毒活性的同時評價化合物的細胞毒性。它基於假感染細胞的生存能力，通過MTT方法監測。
RT檢定。該檢定按如下進行。簡單地說，在含有50mMTrisHCl(pH 7.8),80mM KCl,6mM MgCl2,1mM DTT,0.1mg/mL BSA,0.3 OD260單位/mL模板引物[聚(rC)-低聚(dG)12-18]和10μM[3H]dGTP(1 Ci/mmol)的50微升體積中，檢定純rRT的RNA-依賴的聚合酶相關的活性。在於37℃孵化30分鐘後，將樣品點在玻璃纖維濾器(WhatmanGF/A)上，並測定酸不溶解放射性。
收率(％)45；熔點(℃)168-169；重結晶溶劑環己烷；分子式(分子量)C16H16F2N2OS(322.37)。2-環戊基硫基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC922)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC922(參見方案B)。
收率(％)54；熔點(℃)192-193；重結晶溶劑環己烷；分子式(分子量)C17H18F2N2OS(336.40)。2-環戊基硫基-6-[1-(2,-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1008)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1008(參見方案B)。
收率(％)54；熔點(℃)165.5-166.5；重結晶溶劑環己烷；分子式(分子量)C17H18F2N2OS(336.40)。2-環戊基硫基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1047)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1047(參見方案B)。
收率(％)60；熔點(℃)196-197；重結晶溶劑環己烷；分子式(分子量)C18H20F2N2OS(350.43)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1161)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1161。
收率(％)72；熔點(℃)159-160；重結晶溶劑苯/環己烷；分子式(分子量)C13H12F2N2OS2(314.37)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1162)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1162 。
收率(％)70；熔點(℃)183-184；重結晶溶劑苯/環己烷；分子式(分子量)C14H14F2N2OS2(328.39)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基甲基)硫基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1145)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-5-(1-甲基乙基)-1,2,3,4-四氫-2-硫基嘧啶-4-(3H)-酮(參見方案B)和氯甲硫基甲烷作為起始原料合成MC1145。
收率(％)62；熔點(℃)158.5-160；重結晶溶劑環己烷；分子式(分子量)C16H18F2N2OS2(356.45)。2-環戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1022)在攪拌下將環戊胺(10毫升)與6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮(0.30克，1.12mmol，按方案B或C製備)在密封管中於160℃(加熱10小時。冷卻後，將混合物用水(200毫升)稀釋並用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。收集有機相，用鹽水(3×50毫升)洗滌，乾燥並蒸發，得到粗MC1022，將其用色譜法在矽膠柱上純化(洗脫液乙酸乙酯/氯仿1/1)。
收率(％)74；熔點(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C16H17F2N3O(305.33)。2-環戊基胺基-6-(2,6-二氟苯基甲基)-3、4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1050)按照上述步驟從6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1050(參見方案B或C)。
收率(％)60；熔點(℃)115-117；重結晶溶劑正己烷/環己烷；分子式(分子量)C17H19F2N3O(319.35)。2-環戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫嘧啶-4-(3H)-酮(MC1048)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1048(參見方案B或C)。
收率(％)48；熔點(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C17H19F2N3O(319.35)。2-環戊基胺基-6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1129)按照上述步驟從6-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3,4-二氫-5-甲基-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1129(參見方案B或C)。
收率(％)38；熔點(℃)-(油狀)；分子式(分子量)C18H21F2N3O(333.38)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-(4-硫代嗎啉-1-基)嘧啶-4-(3H)-酮(MC1193)按照上述步驟從硫代嗎啉和6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-甲硫基嘧啶-4-(3H)-酮作為起始原料合成MC1193(參見方案B或C)。
收率(％)78；熔點(℃)233-234；重結晶溶劑乙腈；分子式(分子量)C15H15F2N3OS(323.36)。6-(2,6-二氟苯基甲基)-3,4-二氫-2-N,N-二甲基胺基嘧啶-4-(3H)-酮(MC1182)向金屬鈉(0.14克，6.3毫克原子)在純乙醇(50毫升)中的攪拌的溶液中連續加入1,1-二甲基胍硫酸鹽(1.17克，4.3mmol)和4-(2,6-二氟苯基)乙醯基乙酸乙酯(0.76克，3.15mmol)。在攪拌下將該混合物回流加熱8小時。冷卻後，在真空中於40-50℃將溶劑蒸乾，將殘餘物溶解在水(200毫升)中，並用0.5N乙酸調為酸性(pH5)。將所得沉澱(粗同種溶細胞素衍生物)在減壓下過濾，用乙醚洗滌，於80℃真空乾燥12小時，然後在苯/環己烷中結晶(參見方案C，從4-(2,6-二氟苯基)乙醯基乙酸乙酯開始並用1,1-二甲基胍硫酸鹽代替胍鹽酸化物)。
收率(％)88；熔點(℃)210-211；重結晶溶劑苯/環己烷；分子式(分子量)C13H13F2N3O(265.26)。
表1.MC化合物的物理和化學數據 化合物 X Y Z R R1R2R3R4R5熔點,℃重結晶溶劑產率％分子式MC507O H H 2,5-二甲基-環己基 H H H H H 130-132 石油醚/乙醚22 C19H24N2O2MC508O H H 4,5-二甲基-環己基 H H H H H 132-134 石油醚/乙醚28 C19H24N2O2MC512O H H 3,5-二甲基-環己基 H H H H H 178-181 石油醚/乙醚12 C19H24N2O2MC531O Me H 2,5-二甲基-環己基 H H H H H 196-198 石油醚/乙醚18 C20H26N2O2MC1114 O H H 仲丁基 F H H H F 87-88 石油醚/乙醚28 C15H16F2N2O2MC1103 O H H 環戊基 F H H H F 183.5-184.5 苯 52 C16H16F2N2O2MC843S H H 苄氧甲基 H H H H H 181-183 環己烷/苯 38 C19H18N2O2SMC796S H Ph 仲丁基 H H H H H 157-158 正己烷/環己烷 78 C21H22N2OSMC890S H Me 異丙基 H H H H H 118-119 正己烷 88 C15H18N2OSMC892S H Me 環戊基 H H H H H 95-96 正己烷 65 C17H20N2OSMC898S H Me 環己基 H H H H H 142-143 正己烷 59 C18H22N2OSMC899S H Et 異丙基 H H H H H 144-145 環己烷 85 C16H20N2OSMC900S H Et 環戊基 H H H H H 168-169 環己烷 69 C18H22N2OSMC903S H Et 環己基 H H H H H 175.5-176.5 環己烷 60 C19H24N2OSMC806S H H 仲丁基 MeH H H H 118-119 正己烷/環己烷 67 C16H20N2OSMC842S H H 環戊基 MeH H H H 142-144 環己烷 61 C17H20N2OSMC809S H H 仲丁基 H H MeH H 107.5-108.5 正己烷 56 C16H20N2OSMC817S H H 仲丁基 NO2H H H H 148.0-148.5 環己烷/苯 68 C15H17N3O3SMC897S H H 仲丁基 H NO2H H H 127-128 環己烷/苯 54 C15H17N3O3SMC863S H H 仲丁基 H H NO2H H 128-130 石油醚/乙醚100 C15H17N3O3SMC854S H H 仲丁基 ClH H H H 120-121 正己烷/環己烷 58 C15H17N3O3SMC857S H H 仲丁基 H ClH H H 98-99 正己烷 92 C15H17N3O3SMC859S H H 仲丁基 H H ClH H 125-126 環己烷 74 C15H17ClN2OSMC880S H H 仲丁基 F H H H H 106-107 正己烷/環己烷 68 C15H17ClN2OSMC884S H H 仲丁基 H F H H H 96-97 環己烷 67 C15H17FN2OSMC889S H H 仲丁基 H H F H H 98-99 正己烷 94 C15H17FN2OSMC825S H H 仲丁基 NH2H H H H 143-144 環己烷/苯 74 C15H19N3OSMC960S H H 仲丁基 H H NH2H H 128-130 環己烷 77 C15H19N3OSMC868S H H 仲丁基 CF3H H H H 125-126 環己烷 89 C16H17F3N2OSMC959S H H 仲丁基 H H CF3H H 144-145 環己烷 75 C16H17F3N2OSMC952S H H 仲丁基 OMe H H H H 123-124 環己烷 69 C16H20N2O2S表1(續)化合物 XYZR R1R2R3R4R5熔點，℃ 重結晶溶劑 產率％分子式MC957SHH仲丁基H OMeHH H 78-80 正己烷/環己烷 71C16H20N2O2SMC964SHH仲丁基H H OMe H H 112-113環己烷63C16H20N2O2SMC1041 SHH仲丁基H F HH H 122-123環己烷68C15H16F2N2OSMC1042 SHH仲丁基H Me HH H 119-120正己烷72C17H22N2OSMC877SHHMeCl H HH Cl217-238苯98C12H10Cl2N2OSMC878SHH異丙基Cl H HH Cl230-231苯81C14H14Cl2N2OSMC886SHH正丁基Cl H HH Cl153-154環己烷62C15H16Cl2N2OSMC885SHH異丁基Cl H HH Cl1435-144.5 環己烷56C15H16Cl2N2OSMC815SHH仲丁基Cl H HH Cl183-184環己烷/苯 55C15H16Cl2N2OSMC888SHH環戊基Cl H HH Cl185-186環己烷54C16H16Cl2N2OSMC891SHH環己基Cl H HH Cl200-201環己烷/苯 49C17H18Cl2N2OSMC871SHHMeF H HH F 197-198苯95C12H10F2N2OSMC860SHH異丙基F H HH F 174-175環己烷74C14H14F2N2OSMC872SHH正丁基F H HH F 126-126環己烷46C15H16F2N2OSMC866SHH異丁基F H HH F 136-137環己烷49C15H16F2N2OSMC848SHH仲丁基F H HH F 149-150正己烷/環己烷 48C15H18F2N2OSMC867SHH環戊基F H HH F 168-169環己烷45C16H16FN2OSMC870SHH環己基F H HH F 164-165環己烷40C17H18F2N2OSMC1001 SHMe 異丙基Cl H HH Cl196-196.5 環己烷/苯 52C15H16Cl2N2OSMC996SHMe 環戊基Cl H HH Cl18l-182環己烷45C17H18Cl2N2OSMC1016 SHMe 環己基Cl H HH Cl2l1-212環己烷/苯 42C18H20Cl2N2OSMC1000 SHEt 異丙基Cl H HH Cl166-168乙醚 54C16H18Cl2N2OSMC1002 SHEt 環戊基Cl H HH Cl168-169乙醚 40C18H20Cl2N2OSMC1003 SHEt 環己基Cl H HH Cl198-199環己烷41C19H22Cl2N2OSMC1007 SHMe 異丙基F H HH F 155-156環己烷53C15H16F2N2OSMC1044 SHMe 異丁基F H HH F159-160 環己烷49C16H18F2N2OSMC1045 SHMe 正丁基F H HH F149-150 環己烷58C16H18F2N2OSMC1110 SHMe 仲丁基F H HH F133-134 正己烷75C16H18F2N2OSMC1008 SHMe 環戊基F H HH F165.5-166.5 環己烷60C17H18F2N2OSMC1013 SHMe 環己基F H HH F206-207 苯44C18H20F2N2OSMC1005 SHEt 異丙基F H HH F149-150 環己烷40C16H18F2N2OSMC1006 SHEt 環戊基F H HH F141-143 環己烷45C18H20F2N2OSMC1014 SHEt 環己基F H HH F154-155 環己烷51C19H22N2OSMC971SHMe 異丙基CH=CH-CH-CHHH H161-162 正己烷/環己烷 58C19H20N2OSMC972SHMe 環戊基CH=CH-CH-CHHH H140-141 正己烷/環己烷 49C21H22N2OSMC974SHMe 環己基CH=CH-CH-CHHH H177-178 正己烷45C22H24N2OSMC969SHEt 異丙基CH=CH-CH-CHHH H163-164 環己烷54C20H22N2OSMC973SHEt 環戊基CH=CH-CH-CHHH H油 - 48C22H24N2OSMC975SHEt 環己基CH=CH-CH-CHHH H126-127 正己烷4lC23H26N2OSMC844SMe H仲丁基Me H HH H177-178 環己烷55C17R22N2OSMC845SMe H仲丁基H H Me H H127-128 正己烷61C17H22N2OSMC925SMe H仲丁基H NO2HH H163-164 環己烷/苯 88C16H19N3O3SMC924SMe H仲丁基H H NO2H H178-180 環己烷/苯 100 C16H19N3O3SMC909SMe H仲丁基Cl H HH H170-171 環己烷68C16H19ClN2OS表1(續)化合物XYZR R1R2R3R4R5熔點，℃ 重結晶溶劑 產率％分子式MC910 SMe H仲丁基HCl HHH 145-146環己烷75C16H19ClN2OSMC911 SMe H仲丁基HHCl HH 163-165環己烷79C16H19ClN2OSMC913 SMe H仲丁基FHHHH 120.5-121.5環己烷65C16H19FN2OSMC918 SMe H仲丁基HFFHH 146-147環己烷72C16H19FN2OSMC919 SMe H仲丁基HHHHH 154-155環己烷69C16H19FN2OSMC912 SMe HMeCl HHHCl206-207苯93C13H12Cl2N2OSMC914 SMe H異丙基Cl HHHCl241-242環己烷/苯 78C15H16C2N2OSMC920 SMe H正丁基Cl HHHCl179-180環己烷52C16H18Cl2N2OSMC916 SMe H異丁基Cl HHHCl208-209環己烷63C16H18Cl2N2OSMC850 SMe H仲丁基Cl HHHCl204-205環己烷53C16H18Cl2N2OSMC915 SMe H環戊基Cl HHHCl252-253環己烷/苯 49C17H18Cl2N2OSMC917 SMe H環己基Cl HHHCl237-238環己烷48C18H20Cl2N2OSMC869 SMe HMeFHHHF 218.5-219.5苯92C13H12F2N2OSMC881 SMe H異丙基FHHHF 164-165環己烷76C15H16F2N2OSMC905 SMe H正丁基FHHHF 178-179環己烷65C16H18F2N2OSMC921 SMe H異丁基FHHHF 161-162環己烷59C16H18F2N2OSMC849 SMe H仲丁基FHHHF 128-129正己烷49C16H18F2N2OSMC922 SMe H環戊基FHHHF 192-193環己烷54C17H18F2N2OSMC923 SMe H環己基FHHHF 191-192環己烷49C13H20F2N2OSMC1060SMe Me MeFHHHF 202-203環己烷/苯 49C14H14F2N2OSMC1109SMe Me 仲丁基FHHHF 135-136環己烷55C17H20F2N2OSMC1047SMe Me 環戊基FHHHF 196-197環己烷60C18H20F2N2OSMC798 SEt H仲丁基HHHHH 140-141正己烷47C17H22N2OSMC1037SEt H異丙基FHHHF 174-175苯78C16H18F2N2OSMC1038SEt H仲丁基FHHHF 150-151正己烷/環己烷 62C17H20F2N2OSMC804 SEt H仲丁基CH=CH-CH=CH HHH 198.5-199.5環己烷42C21H24N2OSMC1039S異丙基 H異丙基FHHHF 167-168正己烷76C17H20F2N2OSMC852 S烯丙基 H仲丁基HHHHH 127.5-128.5環己烷68C13H22F2N2OSMC856 S正丙基 H仲丁基HHHHH 108-109正己烷42C18H24N2OSMC834 S正丁基 H仲丁基HHHHH 油 - 32C19H26N2OSMC1119NH HH乙基 FHHHF 138-140正己烷/環己烷 50C13H13F2N3OMC1078NH HH正丙基FHHHF 136-137環己烷49C14H15F2N3OMC979 NH HH異丙基FHHHF 150-151乙醚 58C14H15F2N3OMC980 NH HH環丙基FHHHF 183-184環己烷/苯 68C14H13F2N3OMC1077NH HH正丁基FHHHF 130-131正己烷60C15H17F2N3OMC945 NH HH仲丁基FHHHF 140-141乙醚 80C15H17F2N3OMC1043NH HH甲氧基乙基FHHHF 120-121乙腈 78C14H15F2N3O2MC1022NH HH環戊基FHHHF 油 - 74C16H17F2N3OMC1049NH HH環己基FHHHF 143-144乙醚 45C17H19F2N3OMC1048NH HMe 環戊基FHHHF 油 - 48C17H14F2N3OMC1118NH Me H異丙基FHHHF 165-166正己烷53C15H17F2N3OMC1130NH Me H仲丁基FHHHF 油 - 56C16H19F2N3OMC1050NH Me H環戊基FHHHF 115-117正己烷/環己烷 60C17H19F2N3OMC1105NH Me H苄基 FHHHF 182-183環己烷/苯 82C18H17F2N3O表1(續)化合物X Y Z R R1R2R3R4R5熔點，℃ 重結晶溶劑產率％ 分子式MC1129NHMeMe環戊基F H H H F 油 - 38 C16H21F3N3OMC1167NHH H MeF H H H F 202-203乙腈 39 C12H14F2N3OMC1168NHMeH MeF H H H F 210-211乙腈 48 C13H13F2N3OMC1186NHMeH 正丙基F H H H F 156-157乙腈 62 C15H17F2N3OMC1185NHMeH 正丁基F H H H F 192-193乙腈 68 C16H19F2N3OMC1178NHH H MeF H H H F 145-146乙腈 34 C13H13F2N3OMC1190NHH Me正丙基F H H H F 油 - 45 C15H17F2N3OMC1191NHH Me異丙基F H H H F 油 - 54 C15H17F2N3OMC1189NHH Me正丁基F H H H F 油 - 55 C16H19F2N3OMC1192NHH Me仲丁基F H H H F 油 - 59 C16H19F2N3OMC1180NHH Me環己基F H H H F 油 - 62 C18H21F2N3OMC1170NHMeMeMeF H H H F 193-194環己烷/苯 34 C14H15F2N3OMC1187NHMeMe正丁基F H H H F 油 - 49 C17H21F2N3OMC1181NHMeMe環己基F H H H F 油 - 54 C19H23F2N3OMC1182N H H Me2 F H H H F 210-211環己烷/苯 88 C13H13F2N3OMC1183N H H Me-哌嗪基 F H H H F 195-196乙腈 84 C16H18F2N4OMC1188N H H 嗎啉 F H H H F 215-216乙腈 75 C15H15F2N3O2MC1193N H H 硫代嗎啉 F H H H F 233-234乙腈 78 C15H15F2N3OSMC1194N H H 哌啶基F H H H F 209-210乙腈 68 C16H17F2N3OMC1196N H H 吡咯 F H H H F 233-234乙腈 52C15H15F2N3OMC1202N H H Et2 F H H H F 159-160乙腈 43C15H17F2N3OMC1204N H H (正丙基)2 F H H H F 111-112正己烷 32C17H21F2N3OMC1195N MeH Me2 F H H H F 237-238乙腈 80C14H15F2N3OMC1203N MeH Me-哌嗪 F H H H F 235-236乙腈 62C17H20F2N4OMC1205N MeH 嗎啉 F H H H F 244-245乙腈 65C16H17F2N3O2MC1206N MeH 硫代嗎啉 F H H H F 255-256乙腈 54C16H17F2N3OSMC1137S MeMe異丙基F H H H F 177-178正己烷/環己烷 45C16H18F2N2OSMC1175S MeMe正丁基F H H H F 122-123正己烷 51C17H20F2N2OSMC1153S MeMe異丁基F H H H F 152-153環己烷 58C17H20F2N2OSMC1174S MeMe環己基F H H H F 208-209正己烷/環己烷 48C19H22F2N2OSMC1161S H H MeSMe F H H H F 159-160環己烷/苯 72C13H12F2N2OS2MC1162S MeH MeSMe F H H H F 183-184環己烷/苯 70C14H14F2N2OS2MC1157S EtH MeSMe F H H H F 153-154環己烷 69C15H16F2N2OS2MC1145S 異丙基H MeSMe F H H H F 158.5-160 環己烷 62C16H18F2N2OS2MC1140S H H MeSMe H H H H H 117.5-118 正己烷 64C13H14N2OS2*所有的化合物都分析C、H、N、S，並在需要時分析Cl和F；分析結果在理論值的±0.4％範圍內。
表2．MC化合物的細胞毒性和抗HIV-1活性 化合物 XYZRR1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC507OHH2,5-二甲基-環己基HHHHH143 3.5 40MC508OHH4,5-二甲基-環己基HHHHH58 6.4 9MC512OHH3,5-二甲基-環己基HHHHH＞20030 ＞6.7MC531OMe H2,5-二甲基-環己基HHHHH138 3.5 39MC1114 OHH仲丁基 FHHHF130 25 52MC1103 OHH環戊基 FHHHF＞20020 ＞10MC843SHH苯甲醯氧甲基 HHHHH＞20045 ＞4MC796SHPh 仲丁基 HHHHH61 ＞61 -MC890SHMe 異丙基 HHHHH＞2000.9 ＞222MC892SHMe 環戊基 HHHHH159 0.6 333MC898SHMe 環己基 HHHHH149 0.6 248MC899SHEt 異丙基 HHHHH200 0.8 250MC900SHEt 環戊基 HHHHH＞2001.0 ＞200MC903SHEt 環己基 HHHHH＞2001.3 ＞154MC806SHH仲丁基 Me HHHH＞2001.8 ＞111MC842SHH環戊基 Me HHHH＞2003.4 ＞59MC809SHH仲丁基 HHMe HH200 0.6 333.3MC817SHH仲丁基 NO2HHHH＞2000.25 ＞800MC897SHH仲丁基 HNO2HHH157 0.40 392MC863SHH仲丁基 HHNO2HH151 1.5 101MC854SHH仲丁基 Cl HHHH200 1200MC857SHH仲丁基 HCl HHH116 258MC859SHH仲丁基 HHC1 HH120 524MC880SHH仲丁基 FHHHH200 0.26 769MC884SHH仲丁基 HFHHH＞2000.7 ＞286MC889SHH仲丁基 HHFHH＞2008.7 23MC825SHH仲丁基 NH2HHHH＞20021.2 ＞9MC960SHH仲丁基 HHNH2HH＞20023 ＞8表2(續)a化合物 XYZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC868SHH仲丁基CF3HHHH＞20032 6.2MC959SHH仲丁基H HCF3HH200 25 8MC952SHH仲丁基OMeHHHH＞2001.96 ＞208MC957SHH仲丁基H OMe HHH＞2001.2 ＞166MC964SHH仲丁基H HOMe HH147 14 10.5MC1041 SHH仲丁基H FHFH＞2001.4 ＞143MC1042 SHH仲丁基H Me HMe H133 0.6 222MC877SHHMeCl HHHCl ＞2003.2 ＞62MC878SHH異丙基Cl HHHCl ＞2001.9 ＞105MC886SHH正丁基Cl HHHCl ＞2000.44 ＞454MC885SHH異丁基Cl HHHCl ＞2000.45 ＞444MC815SHH仲丁基Cl HHHCl ＞2000.14 ＞1,428MC888SHH環戊基Cl HHHCl ＞2000.4 ＞500MC891SHH環己基Cl HHHCl ＞2000.6 ＞333MC871SHHMeF HHHF200 0.81 247MC860SHH異丙基F HHHF＞2000.2 ＞1,000MC872SHH正丁基F HHHF162 0.18 900MC866SHH異丁基F HHHF182 0.14 1,300MC848SHH仲丁基F HHHF200 0.04 5,000MC867SHH環戊基F HHHF＞2000.08 ＞2,500MC870SHH環己基F HHHF200 0.08 2,500MC1001 SHMe 異丙基Cl HHHCl 117 1.2 97.5MC996SHMe 環戊基Cl HHHCl 78.3 1.0 78.3MCl016 SHMe 環己基Cl HHHCl ＞2002.9 ＞69MC1000 SHEt 異丙基Cl HHHCl ＞2000.4 ＞500MC1002 SHEt 環戊基Cl HHHCl 23.4 1.0 234MC1003 SHEt 環己基Cl HHHCl ＞2003.6 ＞55.5MC1007 SHMe 異丙基F HHHF167 0.05 3,340MC1044 SHMe 異丁基F HHHF＞2000.05 ＞4,000MC1045 SHMe 正丁基F HHHF＞2000.07 2.857MC1110 SHMe 仲丁基F HHHF＞2000.03 ＞6,666MC1008 SHMe 環戊基F HHHF＞2000.03 ＞6,666MC1013 SHMe 環己基F HHHF＞2000.16 ＞1,250MC1005 SHEt 異丙基F HHHF70 0.08 875MC1006 SHEt 環戊基F HHHF200 0.15 1,333表2(續)a化合物 XYZ R R1R2R3R4R5[μM]SIdCC50bEC50cMC1014 SHEt環己基F HHHF130 0.052,600MC971SHMe異丙基CH=CH-CH-CHHHH119 1.1 108MC972SHMe環戊基CH=CH-CH-CHHHH93 0.5 186MC974SHMe環己基CH=CH-CH-CHHHH45 0.14321.4MC969SHEt異丙基CH=CH-CH-CHHHH50 1.5 33.3MC973SHEt環戊基CH=CH-CH-CHHHH51 3.0 17MC975SHEt環己基CH=CH-CH-CHHHH16.90.1894MC844SMe H 仲丁基MeHHHH＞200 1.7 ＞118MC845SMe H 仲丁基H HMe HH26 0.8 32MC925SMe H 仲丁基H NO2HHH＞200 0.35＞571MC924SMe H 仲丁基H HNO2HH＞200 2 ＞100MC909SMe H 仲丁基ClHHHH＞200 0.27＞741MC910SMe H 仲丁基H Cl HHH＞200 0.96＞208MC911SMe H 仲丁基H HCl HH＞200 9.5 20MC913SMe H 仲丁基F HHHH140 0.41341MC918SMe H 仲丁基H FHHH＞200 1.2 ＞166MC919SMe H 仲丁基H HFHH105 11 9.5MC912SMe H MeClHHHCl ＞200 3.2 ＞62MC914SMe H 異丙基ClHHHCl ＞200 1.3 ＞154MC920SMe H 正丁基ClHHHCl ＞200 1.17＞171MC916SMe H 異丁基ClHHHCl ＞200 1.2 ＞166MC850SMe H 仲丁基ClHHHCl ＞200 0.05＞4,000MC915SMe H 環戊基ClHHHCl ＞200 1.8 ＞111MC917SMe H 環己基ClHHHCl ＞200 22 ＞9MC869SMe H MeF HHHF200 0.191,053MC881SMe H 異丙基F HHHF＞200 0.05＞4,000MC905SMe H 正丁基F HHHF＞200 0.08＞2,500MC921SMe H 異丁基F HHHF64 0.1 640MC849SMe H 仲丁基F HHHF80 0.001 8,000MC922SMe H 環戊基F HHHF＞200 0.08＞2,500MC923SMe H 環己基F HHHF＞200 0.09＞2,222MC1060 SMe MeMeF HHHF＞200 0.04＞5,000MC1109 SMe Me仲丁基F HHHF200 0.036,666MC1047 SMe Me環戊基F HHHF＞200 0.009 ＞22,222MC798SEt H 仲丁基H HHHH＞200 1.0 ＞200表2(續)a化合物XY ZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC1037SEt H異丙基F HHHF65 0.2326MC1038SEt H仲丁基F HHHF＞2000.1＞2,000MC804 SEt H仲丁基CH=CH-CH=CH HHH＞2005.3＞34MC1039S異丙基 H異丙基F HHHF＞2000.4＞500MC852 S烯丙基 H仲丁基H HHHH＞2003 ＞67MC856 S正丙基 H仲丁基H HHHH190 12 16MC834 S正丁基 H仲丁基H HHHH＞200＞200 -MC1119NH H H乙基 F HHHF＞2000.8＞250MC1078NH H H正丙基F HHHF200 0.11 1,818MC979 NH H H異丙基F HHHF＞2000.38 ＞526MC980 NH H H環丙基F HHHF＞2003.17 ＞63MC1077NH H H正丁基F HHHF100 0.10 1,000MC945 NH H H仲丁基F HHHF＞2000.13 ＞1,540MC1043NH H H甲氧基乙基F HHHF＞2000.8＞250MC1022NH H H環戊基F HHHF＞2000.09 ＞2,222MC1049NH H H環己基F HHHF66 0.14 471MC1048NH H Me 環戊基F HHHF75 0.03 2,500MC1118NH Me H異丙基F HHHF190 0.03 6,333MC1130NH Me H仲丁基F HHHF200 0.07 2,857MC1050NH Me H環戊基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1105NH Me H苄基 F HHHF50 0.50 100MC1129NH Me Me 環戊基F HHHF90 0.02 4,500MC1167NH H HMeF HHHF＞2001.5＞133MC1168NH Me HMeF HHHF135 0.4335MC1186NH Me H正丙基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1185NH Me H正丁基F HHHF＞2000.02 ＞10,000MC1178NH H Me MeF HHHF106 0.11 964MC1190NH H Me 正丙基F HHHF103 0.02 5,150MC1191NH H Me 異丙基F HHHF115 0.03 3,830MC1189NH H Me 正丁基F HHHF52 0.03 1,730MC1192NH H Me 仲丁基F HHHF86 0.04 2,150MC1180NH H Me 環己基F HHHF56 0.02 2,545MC1170NH Me Me MeF HHHF200 0.03 ＞6,666MC1187NH Me Me 正丁基F HHHF83 0.01 8,300MC1181NH Me Me 環己基F HHHF58 0.03 2,231表2(續)a化合物XYZR R1R2R3R4R5[μM] SIdCC50bEC50cMC1182NHHMe2FHHHF＞2000.05＞4,000MC1183NHHMe-哌嗪 FHHHF＞2007.1 ＞28MC1188NHH嗎啉 FHHHF＞2000.6 ＞333MC1193NHH硫代嗎啉 FHHHF＞2000.05＞4,000MC1194NHH哌啶 FHHHF＞2000.02＞10,000MC1196NHH吡咯 FHHHF＞2002.1 ＞95MC1202NHHEt2FHHHF＞2000.26＞769MC1204NHH(正丙基) FHHHF＞2003.8 ＞53MC1195NMe HMe2FHHHF＞2000.02＞10,000MC1203NMe HMe-呱嗪 FHHHF＞2000.36＞555MC1205NMe H嗎啉 FHHHF＞2000.047 ＞4,255MC1206NMe H硫代嗎啉 FHHHF＞2000.09＞2,222MC1137SMe Me 異丙基FHHHF200 0.007 28,571MC1175SMe Me 正丁基FHHHF112 0.008 14,000MC1153SMe Me 異丁基FHHHF＞2000.01＞20,000MC1174SMe Me 環己基FHHHF＞2000.018 ＞11,111MC1047+ SMe Me 環戊基FHHHF＞2000.002 ＞100,000MC1047- SMe Me 環戊基FHHHF＞2000.7 ＞286MC1161SHHMeSMe FHHHF＞2000.80＞250MC1162SMe HMeSMe FHHHF30 0.12250MC1157SEt HMeSMe FHHHF50 0.11454MC1145S 異丙基HMeSMe FHHHF200 0.102,000MC1140SHHMeSMe HHHHH＞20020 ＞10a數據代表至少二個單獨試驗的平均值。
b MMT方法測定的，為降低假感染細胞的生存能力50％所需要的化合物劑量。
c MTT方法測定的，為從HIV-1誘導的細胞病變獲得50％的MT-4細胞保護所需要的化合物劑量。
d選擇性指數，CC50/EC50的比例。
權利要求
1．結構式A的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物 其中X為-O,-CH2,-CHK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基)，-S,-NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基)，-芳基，-芳烷基；R為-H,-C1-4烷基(含有一個或多個雜原子如O、S、N),-C3-6環烷基(含有一個或多個雜原子如O、S、N)，-芳基，-芳烷基，雜環；Y為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基；Z為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基；R1為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R2為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R3為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R4為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)；R5為-H,-C1-4烷基，-滷素，-NO2,-OW(其中W為-H,-CH3,芳基)，-SW(其中W為-H,-CH3，芳基)。
2．權利要求1中所要求的具有結構式A的化合物，其中X=0 Y=0 Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=0 Y=0 Z=H R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F
3．權利要求1的具有通式A的化合物，其中X=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=NO2R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=CH3R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=環戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=HR=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=HR=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=環戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=異丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=環戊基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=乙基 R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=CH3R=cEs -CH=CH-CH=CH R3=H R4=H R5=HX=S Y=H Z=HR=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=HX=S Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=Cl R2=H R3=H R4=H R5=ClX=S Y=CH3Z=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=仲了基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=異丁基 Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=CH3R=cEsR1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=H Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=CH3Z=H R=MeSMe R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=S Y=乙基 Z=H R=MeSMeR1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=S Y=異丁基 Z=H R=MeSMeR1=F R2=H R3=H R4=H R5=F。
4．權利要求1中所要求的具有結構式A的化合物，其中X=NH Y=HZ=H R=乙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=正丙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=環丙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=MeO乙基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=CH3R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=異丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=仲丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=苄基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=環戊基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=HZ=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=正丙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=H R=正丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=正丙基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=異丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=正丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=仲丁基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=H Z=CH3R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=CH3R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=正丁基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=NH Y=CH3Z=CH3R=cEs R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=(CH2)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=Me-哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=S-嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=吡咯基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=乙基2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=H Z=H R=(正丙基)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=(CH3)2R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=Me-哌啶基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=FX=N Y=CH3Z=H R=嗎啉基R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F或X=N Y=CH3Z=H R=S-嗎啉基 R1=F R2=H R3=H R4=H R5=F。
5．權利要求1的化合物的藥物可接受的鹽或可溶性衍生物。
6．權利要求1中所要求的具有結構式A的其中X=O的化合物的製備方法，其中將合適的芳基乙醯基烷基乙酸甲酯在氫氧化鈣存在下與O-甲基異脲反應；將所得到的2-O-甲基(5-烷基)-6-苄基(取代的)尿嘧啶按照方案A與合適的烷醇鉀反應。
7．權利要求1中所要求的具有結構式A的其中X=S的化合物的製備方法，其中將合適的芳基乙醯基烷基乙酸乙酯在甲醇鈉存在下與硫脲反應；將所得到的5-烷基-6-苄基(取代的)-2-硫尿嘧啶按照方案B在一種鹼性介質中與碘甲烷或與烷基滷化物反應。
8．權利要求1中所要求的具有結構式A的其中X=NK(其中K為-H,-C1-4烷基，-C3-6環烷基)的化合物的製備方法，其中將合適的S-甲基(5-烷基)-6-苄基(取代的)-2-硫尿嘧啶按照方案C與合適的胺反應。
9．防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療愛滋病的方法，該方法包括給哺乳動物服用有效量的權利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物。
10．用於抑制HIV反轉錄酶的藥物組合物，該組合物含有有效量的權利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，和藥物可接受的載體。
11．用於防治或治療HIV感染或治療愛滋病的藥物組合物，該組合物含有有效量的權利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，和藥物可接受的載體。
12．防治HIV感染的方法，或治療HIV感染的方法，或治療愛滋病的方法，該方法包括給哺乳動物服用與其它抗HIV藥劑結合的有效量的權利要求1中所要求的化合物或其藥物可接受的鹽或可溶性衍生物，所述其它抗HIV藥劑選自由阿伯卡沃、齊多夫定、BILA1906、BILA2185、BM+51.0836三吡咯異二氫吲哚酮衍生物、BMS186,318氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑、d4API、斯塔夫定、依非沃恩、HBY097、HEPT、KNI-272、L-697,593、L-735,524、L-697,661、L-FDDC、L-FDOC、耐沃平、膦甲酸鹽、PMEA、PMPA、Ro31-8959、RPI-3121、SC-52151、SC-55389A、TIBO R82150、TIBO 82913、TSAO-m3T、U90152、UC:N-硫代醯苯胺衍生物、UC-781、UC-82、VB11,328、愛瑞那沃、XM 323、代拉沃定、法斯克沃、甘斯克沃、噴斯克沃、因地那沃、耐非那沃、瑞特那沃、撒奎那沃、DDI、DDC、代拉沃定、β-LddA、β-L-3′-疊氮基-d5FC、卡伯沃、無環鳥苷、幹擾素、斯塔夫定、CS-92(3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧-5-甲基-胞嘧啶核苷)、3′-疊氮基-核苷、β-D-二氧戊環核苷如β-D-二氧戊環基鳥嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(ACP)、D4T、FTC、3TC、AZDU、和愛瑞那沃所組成的組中。
全文摘要
本發明涉及新的通式(A)的取代的6－苄基－4－氧代嘧啶。這些化合物或其藥物可接受的鹽能抑制由人類免疫缺陷病毒(HIV)編碼的反轉錄酶,並發現了它們在預防和治療HIV感染和治療所產生的愛滋病(AIDS)中的應用。還提供了含有該化合物的藥物組合物以及使用本發明化合物和其它藥劑治療愛滋病和HIV病毒感染的方法。
文檔編號C07D239/36GK1309647SQ99808760
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月19日 優先權日1998年7月17日
發明者保羅·拉科拉, 馬裡諾·阿蒂科 申請人:諾沃瑞爾製藥有限公司