製備苯並嗪衍生物用中間體的製備方法

2023-05-08 11:34:21

專利名稱：：製備苯並嗪衍生物用中間體的製備方法
技術領域：
：本發明涉及可用於製備抗菌化合物苯並嚅嗪衍生物的中間體的製備方法。技術背景(3S)—(—)9—氟一3—甲基—10—(4—曱基—1—哌。秦基)-7—IU戈_2,3—二氬—7H—p比口定並[I,2,3—de][1，4]苯並哺口秦—6—羧酸(左氟沙星，LVFX:JA-A-62-252790,這裡所用的術語"JP-A"是指"公布的未經審查的日本專利申請。)已知是一種優良的合成抗菌劑。作為製造這種左氟沙星的中間體，式(VI-a)代表的化合物(以後稱為化合物(VI-a),用其它化學式表示的化合物也同樣處理)也是有用的(VI-a)(其中X1和X2彼此獨立地代表卣原子)。作為下式外消旋的9-氟-3-曱基-10-(4-曱基-l-哌嗪基)-7-氧代_2,3-二氫-7H-吡啶並[l,2,3-de][1,4]苯並哺嗪-6-羧酸(氧氟沙星，OFLX)的中間體:式(VI)代表的化合物也是有用的:(VI)(其中X1和X2各自獨立地代表卣原子；R5和R6各自獨立地代表烷基)。用於製造化合物(VI-a)的常規方法如下formulaseeoriginaldocumentpage6上圖中所示的日本專利2,612,327報導的製備方法存在著在鹼性或酸性條件下發生差向立體異構化的問題，因此旋光性的(R)-NPNB產率降低。日本專利2，771,871報導的方法是一種微生物還原法，產物的純化很麻煩，因為產物的物理性質與起始物沒有很大差別。另外，日本專利2,573,269報導的方法作為工業方法還要作很多改進，因為其中使用了昂貴的不對稱的醯氧基硼鹼金屬氫化物作為還原劑。在JP-B-7-20946(這裡所用的術語"JP-B"是指"審查過的曰本專利出版物)報導的旋光拆解法中，需要解決無用異構體的重新利用，而這種異構體在理論上將以50%的比率形成。美囯專利5,644,056報導的製備方法涉及外消旋物的反應。因此，為了用這種方法製備左氟沙星，需要將得到的產物旋光拆解，而且無用的異構體應當外消旋化或者轉化。此外，該專利說明書未公開旋光性化合物的實驗實施例。中國文獻(中國化學快報第6巻10期,857-860(1995))報導的方法存在的問題是，需要一個附加的步驟將作為保護基使用的對甲笨磺醯氧基去保護。
發明內容本發明涉及可以用來在短時間內經濟合算地合成作為製備左氟沙星的中間體的重要化合物(VI-a)的方法，該方法因此是工業上適用的製備方法。作為深入研究的結果，本發明人發現，通過按照以下合成途徑製備左氟沙星的中間體可以實現這一目標，從而完成了本發明。下圖表示了按照本發明由化合物(I)製備化合物(VI)的方法。imageseeoriginaldocumentpage8因此，本發明提供了用於工業上有利地製備式(VI-a)化合物的方法，該化合物是用於工業上有利地製備左氟沙星的一種中間體formulaseeoriginaldocumentpage9也就是說，本發明涉及以下方法。方法A:該方法包括使式(I)化合物formulaseeoriginaldocumentpage9(i)與式(II-1-a)化合物在鹼存在下反應:formulaseeoriginaldocumentpage9得到式(III-1-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage9將該化合物還原成式(IV-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage10(iV-a)使此化合物與下式化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage10CO〇RB得到式(V-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage10(V-a)然後在鹼存在下處理此化合物；方法B:該方法包括使式U)代表的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage10與式(11-2-a)化合物在鹼存在下反應formulaseeoriginaldocumentpage11得到式(III-2-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage11消除此化合物的羥基保護基(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物:使此化合物與下式化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage11得到式(V-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage12然後在鹼存在下處理此化合物；方法C:該方法包括使式(I)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage12與式(II-1-a)化合物在鹼存在下反應:formulaseeoriginaldocumentpage12得到式(III-1-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage12將此化合物還原成式(IV-a)化合物:(IV-a)在鹼存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物:(VII-a)使該化合物與下式化合物反應:COORY^^COOR6方法D:該方法包括使式(I)化合物:與式(II-2-a)化合物在鹼存在下反應:r、h3ct(11-2—a)得到式(III-2-a)化合物:(1I工一2-a)消除此化合物的羥基保護基團(取代基R4),得到式(IV-a)化合物:(IV-a)在鹼存在下處理該化合物，得到式(VII-a)化合物:(VII-a)然後使此化合物與下式化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage15該方法包括使式(I)化合物(I)與式(II-1)化合物在鹼存在下反應:formulaseeoriginaldocumentpage15得到式(III-1)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage15然後將此化合物按以下方法1或2進行處理；方法1:在式(III-1)化合物中的W不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或該微生物的加工過的細胞處理該化合物，在處理完成後，由處理過的液體混合物中分離出產物；方法2:在式(111-1)化合物中的R-、是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機鹼反應將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物將此化合物在下式表示的醇存在下酯化:R7-OH得到下式代表的酯將此化合物還原成式(IV-a)代表的化合物:使該化合物與下式化合物反應:formulaseeoriginaldocumentpage17得到式(V-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage17然後在鹼存在下處理此化合物；方法F:該方法包括使式(I)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage17與式(II-1)化合物在鹼存在下反應:formulaseeoriginaldocumentpage17得到式(III-l)化合物:《III-l)然後對該化合物按以下方法1或2進行處理方法1:在式(m-i)化合物中的Rs不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或該微生物的加工過的細胞處理該化合物，在處理完成後，由處理過的液體混合物中分離出產物；在式(III-l)化合物中的Rs是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機鹼反應將該化合物旋光拆解；從而得到下式代表的羧酸化合物方法2:在下式代表的醇存在下將此化合物酯化:R7-OH得到下式的酯化合物HC、'COOR'將此化合物還原成式(IV-a)化合物formulaseeoriginaldocumentpage19在鹼存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage19然後使此化合物與下式化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage19方法G:該方法包括使下式代表的化合物formulaseeoriginaldocumentpage19或下式化合物:在氫氣氛和金屬催化劑存在下，並可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物然後將此化合物按以下方法1或2處理；方法1:在式(III-1)化合物中的W不是氫原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或該微生物的加工過的細胞處理該化合物，在處理完成後，由處理過的液體混合物中分離出產物；方法2:在式(III-1)化合物中的W是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機鹼反應將該化合物旋光拆解；得到下式代表的羧酸化合物formulaseeoriginaldocumentpage21將此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物formulaseeoriginaldocumentpage21將該化合物還原成式(IV-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage21(IV-a)使此化合物與下式化合物反應:formulaseeoriginaldocumentpage21得到式(V-a)表示的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage22然後在鹼存在下處理此化合物；方法H:該方法包括使下式化合物NO,或下式化合物formulaseeoriginaldocumentpage22在氫氣氛和金屬催化劑存在下，可任選地有脫水劑或酸存在，與下式化合物反應CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物formulaseeoriginaldocumentpage23然後將此化合物按以下方法1或2處理；方法1:在式(III-l)化合物中的R不是氬原子的情形，該方法包括用一種能將酯不對稱水解的酶，或者用一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或該微生物的加工過的細胞處理該化合物，在處理完成後，由處理過的液體混合物中分離出產物；在式(III-1)化合物中的W是氫原子的情形，該方法包括利用與旋光性的有機鹼反應將該化合物旋光拆解；得到下式的羧酸化合物方法2:formulaseeoriginaldocumentpage23將此化合物在下式的醇存在下酯化:formulaseeoriginaldocumentpage23得到下式的酯化合物:formulaseeoriginaldocumentpage23將該化合物還原成式(IV-a)化合物:在鹼存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage24隨後使此化合物與下式化合物反應:formulaseeoriginaldocumentpage24方法I:該方法包括使下式化合物:formulaseeoriginaldocumentpage24與化學式CH;COCOOie代表的化合物反應，得到下式化合物:將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物:(III一l一a)再將式(III-1-a)化合物還原成式(IV-a)化合物:UV-a)使此化合物與下式化合物反應:COORs得到式(V-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage26然後在鹼存在下處理此化合物;方法J:此方法包括使下式化合物:formulaseeoriginaldocumentpage26與式CH3C0C00RS代表的化合物反應，得到下式化合物:formulaseeoriginaldocumentpage26將此化合物不對稱還原成式(III-1-a)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage26將此化合物還原成式(IV-a)化合物:(IV-a)在鹼存在下處理此化合物，得到式(VII-a)化合物:然後使此化合物與下式化合物反應:COORY^^COOR8在以上各式中，X1、乂2和"各自獨立地代表囟原子；IV代表一個離去基團；R3代表氫原子或羧基保護基團；W代表羥基保護基團；R5和W各自獨立地代表1-6個碳原子的烷基；R7代表羧基保護基團；Y代表1-6個碳原子的烷氧基、卣原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，各自代表1-6個碳原子的烷基)；而且後面要用到的取代基分別具有以上定義的含義。本發明還涉及構成上述各個方法的以下方法。關於在方法G和H中製備式(III-a)化合物的方法；一種製備式(III-1)化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage28其特徵是使式(I-0)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage28(其中Z代表硝基或氨基；其它基團的定義同上)與式CH3COCOOR3化合物反應，該反應在金屬催化劑存在下於氫氣氛下進行，可任選地有酸受體或酸存在；以上製備式(III-l)化合物的方法，其中W是氫原子；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中W是甲基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中RS是乙基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，W是氫原子;以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，RJ是曱基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，W是乙基；以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，W是氫原子;以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，W是甲基；和以上製備式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，Rs是乙基。關於在方法E、F、G和H中涉及分離單種旋光異構體的方法；一種製備下式羧酸化合物的方法其特徵在於，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞處理式(Ill-I)代表的化合物中的酯化合物《C人COOR3《III一l)然後將產物自處理過的液體混合物中分離；一種製備下式羧酸化合物的方法其特徵在於，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞處理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物formulaseeoriginaldocumentpage30《III一l)然後從處理過的液體混合物中除去式(III-1-b)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage30(11I一l-b)一種製造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法:(11I一l一3)其特徵在於，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞處理式(m-i)代表的化合物中的酯化合物H,C、00R3然後將產物自處理過的液體混合物中分離；—種製造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法:formulaseeoriginaldocumentpage31《III一l一a)其特徵在於，用一種能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞處理式(in-i)代表的化合物中的酯化合物formulaseeoriginaldocumentpage31《III-1>然後從處理過的液體混合物中除去下式代表的羧酸化合物:formulaseeoriginaldocumentpage31上述各個製備方法，其中W是甲基；上述各製備方法，其中RS是乙基；上迷各製備方法，其中在處理時用的酶是酯酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶；上述各製備方法，其中的微生物是選自屬於芽胞桿菌屬、微球菌屬、放線菌屬的細菌的微生物；上述各製備方法，其中的微生物是選自屬於麴黴、根黴、奈尼茲皮真菌和青黴屬的真菌的微生物；上迷各製備方法，其中的微生物是選自屬於假絲酵母屬、酵母菌屬和接合子東酵母屬(Zygoascus)等酵母的微生物。關於方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構體的方法；一種製備由單一旋光異構體構成的2-(2,3，4-三卣苯胺基)丙酸的方法，其特徵在於，利用旋光性有機鹼將下式化合物旋光拆解一種製備由單一旋光異構體構成的2-(2,3,4-三卣苯胺基)丙酸的方法，其特徵在於，用旋光性有機鹼處理下式化合物得到2-(2,3，4-三卣苯胺基)丙酸的旋光異構體之一與旋光性有機'鹼的非對映異構的鹽，然後將此非對映異構的鹽用酸處理；上迷的製備單一旋光異構體的方法，其中的旋光性有機鹼是下式代表的化合物其中Aryl代表一個任選帶有滷原子、硝基、氰基、氨甲醯基、1-6個碳原子的烷基或l-6個碳原子的烷氧基的芳基；coohR8、W和RW各自獨立地代表(1)苯基，它可任選地帶有滷原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲醯基或氰基；(2)千基，它可任選地帶有滷原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的卣代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨曱醯基或氰基；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子；上述製備單一旋光異構體的方法，其中的旋光性有機鹼是1-苯基乙胺；上述製備單一旋光異構體的方法，其中的旋光性有機鹼是-(對甲笨基)乙胺；和上述的製備單一旋光異構體的方法，其中的旋光性有機鹼是1-苯基-2-(甲苯基)乙胺。關於在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構體的製備方法；一種製備下式代表的酯化合物的方法其特徵是在式R7_OH化合物和酸催化劑存在下處理下式羧酸化合物:種製備下式代表的酯化合物的方法:formulaseeoriginaldocumentpage34其特徵是在式R7-OH化合物和酸催化劑存在下處理下式羧酸化合物:formulaseeoriginaldocumentpage34關於在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構體的製備方法;一種製備式(III-1)表示的外消旋物中的酯化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage34其特徵在於，在鹼存在下處理式(III-1-b)化合物中的酯化合物:formulaseeoriginaldocumentpage34上述的製備酯化合物的方法，其中的鹼是含氮雜環化合物；上述的製備酯化合物的方法，其中的鹼是1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,8-二氮雜環[4.3.O]十一碳-5-烯(DBN);上述的製備酯化合物的方法，其中的鹼是鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽；和上述的製備酯化合物的方法，其中的鹼是碳酸鉀。關於在方法E、F、G和H中涉及分離單一旋光異構體的製備方法；一種製備下式表示的外消旋羧酸化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage35其特徵在於，通過在鹼存在下處理並隨後水解，將下式(III-1-b)化合物中的酯化合物外消旋化formulaseeoriginaldocumentpage35(III-l-b)上迷的製備外消旋羧酸化合物的方法，其中的鹼是金屬醇鹽；上述的製備外消旋羧酸化合物的方法，其中的鹼是叔丁醇鉀；上迷的製備外消旋羧酸化合物的方法，其中的鹼是鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽；上述的製備外消旋羧酸化合物的方法，其中的鹼是碳酸鉀。關於在方法A、B、E、G和I中製備化合物(V-a)的方法；一種製備式(V-a)化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage36其特徵在於，使式(IV-a)化合物:(IV-a)與下式化合物在鹼性條件下反應formulaseeoriginaldocumentpage36關於在方法A、B、E、G和I中製備化合物(VI-a)的方法;一種製備式(VI-a)化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage36其特徵在於，使式(V-a)化合物:(V一a)在鹼性條件下反應；上迷的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的鹼性條件是鹼與相轉移催化劑共存的鹼性條件；上述的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的鹼是鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物；上述的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的鹼是氫氧化鉀；上述的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的相轉移催化劑是季銨鹽或冠醚；上述的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的相轉移催化劑是季4i"鹽;上述的製備式(VI-a)化合物的方法，其中的季銨鹽是氯化四(正己基)銨，氯化三甲基節基銨，氯化三乙基苄基銨，氯化三甲基苯基銨或硫酸氬化四丁銨。關於方法A、C、E、F、G、H、I和J中的酯化合物的還原步驟；一種製備式(IV-a)化合物的方法其特徵在於，將式(IIl-l-a)化合物:《III-l-a)或下式化合物:在非質子溶劑中用金屬硼氫化物和醇處理；如上所述的製備式(IV-a)化合物的方法，其中式(III-1-a)化合物是一種酯化合物；如上所述的製備式(IV-a)化合物的方法，其中W和R"各為1-6個碳原子的烷基；如上所述的製備式(IV-a)化合物的方法，其中F^和R7各為甲基；如上所述的製備式(IV-a)化合物的方法，其中W和R各為乙基；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是選自芳烴、烷烴、環烷烴、醚類、滷代烴和乙酸酯類的一種溶劑；如上所迷的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是芳烴；如上所迷的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是烷烴；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是環烷烴；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是醚；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是卣代烴；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中非質子溶劑是乙酸酯；如上所迷的製備式(IV_a)化合物的各個方法，其中醇是伯醇；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中伯醇是甲醇；如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中金屬硼氫化物是硼氫化鈉；和如上所述的製備式(IV-a)化合物的各個方法，其中X1、乂2和f各為氟原子。關於方法A、B、E、G和I中還原酯化合物的步驟；一種製備式(VI-a)化合物的方法COOR5COOR8(vi—a)其特徵在於，使式(III-1-a)化合物:》-〔H,C''、COOR3(III-l一a)或下式化合物:與金屬硼氫化合物在非質子溶劑中於醇存在下反應，得到式(IV-a)表示的化合物(IV-a)然後使此化合物在鹼性條件下與下式化合物反應:COOR得到式(V-a)化合物:廠COOR6(V-a)並將此化合物在鹼性條件下處理。另外，本發明還涉及與以上方法及步驟有關的以下化合物。式(III-1)代表的化合物formulaseeoriginaldocumentpage41《JL;C入COOR3其中X1、乂2和X^各自獨立地代表滷原子，113代表氫原子或羧基保護基團；式(III-1-a)代表的化合物formulaseeoriginaldocumentpage41(III-l-a)其中X1、X'和X3各自獨立地代表囟原子，W代表氫原子或羧基保護基團；式(III-1-b)代表的化合物formulaseeoriginaldocumentpage41(III一l-b)其中X1、^和XS各自獨立地代表滷原子，W代表氫原子或烷基；式(m-1)、(ni-i-a)或(m-1-b)代表的各化合物，其中W是氫原子；式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中W是甲基；式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其formulaseeoriginaldocumentpage41中R3是乙基;式(V)代表的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage42(v)式(V-a)代表的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage42(V-a)式(III-1)、(III-1-a)、(III-1-b)、(V)或(V-a)代表的各化合物，其中X1、xs和"各為氟原子；下式的羧酸化合物與旋光性有機鹼形成的鹽下式化合物與旋光性有機鹼形成的鹽:formulaseeoriginaldocumentpage42上述的鹽，其中的旋光性有機鹼是下式化合物:formulaseeoriginaldocumentpage43其中Aryl代表可任選帶有卣原子、硝基、氰基、氨甲醯基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基的芳基；R8、W和R'。各自獨立地代表(1)苯基，可任選地帶有滷原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的卣代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨曱醯基或氰基；(2)苄基，可任選地帶有滷原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的卣代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨曱醯基或氰基；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子；上述的鹽，其中的旋光性有機鹼是1-苯基乙胺；上述的鹽，其中的1-苯基乙胺是(R)-(+)-l-苯基乙胺；上述的鹽，其中旋光性有機鹼是l-(對甲苯基)乙胺；上迷的鹽，其中的1-(對甲苯基)乙胺是(R)-(+)-1-(對曱笨基)乙胺；上述的鹽，其中的旋光性有機鹼是1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺；上述的鹽，其中的1-苯基-2-(對甲笨基)乙胺是(S)-(+)-l-苯基-2-(對甲苯基)乙胺；上述各個鹽，其中X1、f和xs均為氟原子。本發明還涉及使用由上述各化合物按照上述各方法製備的式(VI-a)化合物製備下式化合物(左氟沙星)的方法其特徵在於，該方法的步驟包括用方法A至J中的任一種製備式(VI-a)化合物COORsC00R6(VI-a)用三氟化硼化合物處理此化合物，將其轉化成下式代表的硼螯合物:此化合物與4-曱基哌嗪反應，得到下式化合物:然後將此化合物的硼螯合物裂解掉。本發明還涉及以下製備方法上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法A製備式(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法B製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法C製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法D製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法E製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法F製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法G製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法H製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法I製備(VI-a)化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中使用方法J製備(VI-a)化合物；上迷的製備左氟沙星的方法，其中X'和xz均為氟原子；上述的製備左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是由三氟化硼和一種醚組成的三氟化硼化合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是三氟化硼乙醚絡合物或三氟化硼四氬吹喃絡合物；上述的製備左氟沙星的方法，其中與4-甲基哌。秦的反應是在三烷基胺存在下進行反應；上迷的製備左氟沙星的方法，其中三烷基胺是三乙胺或三丁胺；等u現在將更詳細地說明本發明。首先說明在本發明中使用的取代基。X1、乂2和乂3各自獨立地代表離原子，優選為氟原子。R'代表離去基團。作為離去基團，可以提到卣原子、任選取代的烷基磺醯氧基、任選取代的芳基磺醯氧基等。任選取代的烷基磺醯氧基的實例可以提到曱磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基、丁磺醯氧基、異丁磺醯氧基、叔丁磺醯氧基和三氟甲磺醯氧基。任選取代的芳基磺醯氧基的實例可以提到苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、間曱苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基、間硝基苯磺醯氧基、對曱氧基苯磺醯氧基、對氯苯磺醯氧基、間氯笨磺醯氧基、2,4-二甲基苯磺醯氧基和3，5-二硝基笨磺醯氧基。作為離去基團，取代的磺醯氧基和卣原子是優選基團，三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、氯原子等是更優選的基團。R1代表-COOR3或-CH2OR4。113代表氫原子或羧基保護基團羧基保護基團可以是本領域通常使用的基團。其具體實例包括芳烷基、烷基等。芳烷基一詞是指由1-6個碳原子的烷基和芳基組成的基團。其具體實例包括千基、萘曱基等。烷基可以是有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環形烷基。其具體實例包括曱基、乙基、丙基、環丁基、環戊基、環己基等。作為R3,優選的是有1-6個碳原子的烷基，特別優選甲基、乙基和異丙基。RM戈表羥基保護基，作為羥基保護基團，可以提到任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的醯基等。作為任選取代的烷基，可以提到曱氧基曱基、甲氧基乙基等。作為任選取代的芳基，可以提到苯基、二甲氧基苯基、對甲氧基苯基等。作為任選取代的芳烷基，可以提到a-苯乙基、千基、三苯曱基、甲苯基等。作為任選取代的醯基，可以提到乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、新戊醯基、甲醯基、苯甲醯基、對甲氧基節基、對硝基苯甲醯基等。作為R4，優選的是任選取代的醯基，特別優選對硝基苯甲醯基。RS和Re獨立地代表烷基，優選甲基和乙基。R7代表一個羧基保護基團，它可以與上面對R3提到的基團相同。Y代表烷氧基、卣原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，但最好是相同，各具有1-6個碳原子)。其中優選的是烷氧基。烷氧基可以有1-6個碳原子的烷基，優選曱氧基和乙氧基。在上述反應示意圖中，僅僅展示了一種異構體的製備方法。但是，其它的異構體可以使用具有與化合物(n-a)相反構型的化合物類似地合成。使用外消旋化合物(II),也可以得到外消旋形式的化合物(VI)。現在將詳細說明本發明的各個步驟。由化合物(I)至化合物(III)的步驟式(III)化合物可以通過化合物(I)與化合物(II)在鹼存在下反應得到。此反應通常在溶劑中進行。化合物(II)以化合物(II-1)或(II-2)的形式存在，這取決於取代基Rs的定義。在化合物(n)中，一種旋光活性化合物對於製備LVFX有用。更具體地說，一種異構體，即，化合物(II-a)，是製備LVFX所需要的。這同樣適用於化合物(II-1)和化合物(II-2)。也就是說，化合物(II-l-a)和(II-2-a)是製備LVFX所需要的。這些化合物用以下化學式表示formulaseeoriginaldocumentpage48化合物(II)可以用各種方法製備。它可以通過乳酸酯化合物的轉化得到。例如，化合物(II-1-a)可以通過將D-乳酸酯化合物中的羥基轉化成能離去的基團得到。即，通過用乙酸酐或三氟乙酸酐處理該化合物，可以將羥基分別轉化成乙醯氧基或三氟乙醯氧基；或者通過該化合物分別與三氟曱磺醯氯、甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐在鹼存在下反應，轉化成取代的磺醯氧基，例如三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基或對曱苯磺醯氧基。化合物(II-2-a)的製備方法包括，將D-乳酸酯化合物的幾基保護，然後將羧酸酯部分還原成羥甲基，保護這樣得到的羥基，消除先前被保護的羥基的保護基團以便恢復該羥基，然後用上述的同樣方法將其轉化成離去基團。或者是，化合物(II-2)可以由1,2-丙二醇得到u即，利用伯羥基和仲羥基之間反應活性的差別，先將末端羥基保護。隨後將剩下的羥基轉化成離去基團。在使用旋光性丙二醇的情形，可以得到化合物(II-2-a)。化合物(III)可以由化合物(I)和化合物(II)得到。化合物(III-a)是通過與化合物(II-a)反應得到；化合物(III-1)是通過與化合物(II-1)反應得到；化合物(III-2)通過與化合物(II-2)反應得到；化合物(III-1-a)通過與化合物(n-l-a)反應得到;化合物(II-2-a)通過與化合物(II-2-a)反應得到。formulaseeoriginaldocumentpage49化合物(I)與化合物(II-1)或化合物(II-2)的反應可以在幾乎相同的條件下進行。現在說明這些反應。化合物(II)可以以化合物(I)摩爾數的1-2倍，優選0.1-1.1倍的數量使用。作為鹼，無機或有機鹼均可使用。無機鹼的實例包括鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽及碳酸氯鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氳鈉和碳酸氬鉀；以及鹼金屬和鹼土金屬卣化物，例如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。有機鹼的實例包括三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；有l-4個碳原子的N,N-二烷基苯胺衍生物，例如N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺；以及可任選被1-4個碳原子的烷基取代的吡啶衍生物，例如吡。定和2,6-二甲基對匕p定。在Rl是三氟甲磺醯氧基的情形，反應優選在有機鹼(優選2,6-二曱基吡啶)存在下進行。在R'是卣原子、甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基的情形，反應優選在鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下進行，更優選碳酸鉀。鹼用量可以是化合物U)摩爾數的l-3倍，優選1.2-2倍。作為溶劑，可以使用對反應無影響的任何溶劑。其實例包括芳烴溶劑，例如甲苯和二曱苯，醚類溶劑，例如乙醚、四氫呋喃(THF)和1,4-二噁坑；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和N,N-二甲基乙醯胺；滷代烴溶劑，例如二氯曱烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇類溶劑，例如甲醇、乙醇和異丙醇(IPA)。在R1是三氟甲磺醯氧基的情形，優選使用二氯甲烷、氯仿等。在R'是卣原子、甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基的情形，優選使用N,N-二曱基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、丙酮、二氯甲烷等。溶劑的用量可以是化合物(I)的5倍或更多，優選10-15倍。(每克化合物(I)用lml溶劑被稱為l倍數量)。在W是卣原子、甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氣基的情形，通過使用添加劑可以提高產率。添加劑的實例包括相轉移催化劑、分子篩等。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽，例如氯化四(正己)銨和碘化四(正己)銨；以及冠醚，如18-冠-16,15-冠-5。作為添加劑，優選是相轉移催化劑。其中更優選親脂性季銨鹽。添加劑的用量可以是化合物(I)摩爾數的1-100%,優選5-30%。在化合物(II-1)起反應的情形，對反應溫度無嚴格限制，只要不超過所用溶劑的沸點。通常，溫度範圍為-5'C至5(TC,優選為-5'C至室溫。在化合物Ul-2)起反應的情形，反應溫度通常為-78。C至50'C，優選-50'C至(TC,更優選-5(TC至-3(TC。雖然反應時間與反應溫度有關，但反應通常在約30分至5天內完成。在產物是化合物(III-1)的情形，產物可以不經分離，原樣用於下一步驟。即，從化合物(I)至化合物(IV)的步驟可以連續進行。在由化合物(III)製備化合物(IV)的步驟中，需要根據化合物(III),即，是化合物(III-1)或化合物(III-2)，來選擇不同的方法。化合物(III)也可以用以下方法製備。化合物(III-1)可以通過式(1-0)化合物formulaseeoriginaldocumentpage51(其中X1、X2和X3各自獨立地代表卣原子；Z代表氨基或硝基)；與丙酮酸(或其酯)CH3COCOOR3(其中RM戈表氬原子或烷基)在氫氣氛和金屬催化劑存在下於溶劑中反應得到。此製備方法中使用的金屬催化劑無特別限制，只要它能用於催化加氫反應。在這類催化劑中，優選鈀/碳、Raney鎳和Raney鈷。在此反應中，可以加入脫水劑以促進反應。對脫水劑無特別限制，只要它對反應沒有影響。例如，可以使用無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、分子篩等。在這些脫水劑中，優選無水硫酸鎂和無水硫酸鈉。化合物(1-0)和丙酮酸之間的反應可以通過加入催化數量的酸和在高壓下進行加氬反應而更順利地進行。所加之酸可以是有機酸或無機酸。其實例包括無機酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，例如取代的羧酸化合物和取代的磺酸化合物。取代的羧酸化合物包括乙酸、三氟乙酸和富馬酸。取代的磺酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、笨磺酸和甲苯磺酸。作為要加入的無機酸，優選鹽酸和硫酸。作為要加入的酸，可以加入上迷的酸。或者是，也可以選4奪丙酮酸本身(CH3COCOOH)作為當作反應物使用的丙酮酸衍生物，從而使丙酮酸起著反應物和促進反應的酸的雙重作用。酸可以以催化數量加入。在使用丙酮酸之外的酸的情形，其加入量可以是化合物(1-0)摩爾量的1-30%。在使用丙酮酸本身作為反應促進劑時，可以加入與化合物(1-0)摩爾數相等的摩爾量。但是，進一步加入少量過剩的丙酮酸能達到促進反應的作用。為實現此催化作用，可以加入約1-5%摩爾的丙酮酸。作為溶劑，可以無限制地使用對反應沒有影響的任何溶劑。溶劑的實例包括醇溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；醚類溶劑，例如乙醚、四氮吹喃和1,4-二噁烷；卣代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；二甲基亞碸、乙腈、丙酮、乙酸酯、水等。也可以使用這些溶劑的混合物。在這些溶劑之中，優選的是醇類溶劑，更優選曱醇、乙醇和異丙醇。反應溫度根據所用的溶劑而變，但通常是從-78。C至溶劑的沸點，優選從室溫至溶劑的淬點。反應時間為1-24小時。通常，反應在1-16小時內完成。此方法在氫氣氛下進行。氫氣壓力通常為0.1-10MPa，優選0.1-5MPa。在使用硝基苯衍生物(Z=N02)進行此反應的情形，首先將硝基還原成氨基(笨胺衍生物)。然後此氨基與丙酮酸內的羰基反應，得到亞胺化合物。接著，將此亞胺化合物中的亞胺基氫化成氨基。(這裡只展示了亞胺化合物的一種幾何異構體)因此，不用說，具有還原的硝基的苯胺化合物可作為此反應的起始物使用。得到的亞胺化合物或是幾何異構體之一，或是幾種異構體的混合物。每種情形均可用於不對稱還原。利用在還原條件下使丙酮酸化合物與化合物(1-0)反應的方法，通常得到的化合物(m-i)是外消旋物。為了得到旋光性化合物(in-l-a)，要將化合物(1-0)與丙酮酸化合物反應形成的亞胺化合物在不對稱還原條件下還原。亞胺的不對稱還原反應可以使用以下反應條件進行(1)下述文獻中報導的使用硼和鋁化合物的還原反應K.Yamada,丄Chem.Soc.,PerkinTrans.(英國化學會志，Perkin通報)l，265(1983);S.Ituno.Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化學學會通報),60，395(1987);S.It薩，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.，1859(19卯)；B.T.Cho,TetrahedronAsymmetry(四面體不對稱),3,1583(1992);T，Sakai,Synlett.,753(1995);M.Shimizu,TetrahedronLett.(四面體快報)，36,8607(1995);C.Bolm,Synlett.,655(1994);J.M.Brunei,Synlett(合成快報)，177(1996);R.O.Hutchins，J.Org.Chem.(有機化學雜誌),52,704(1987),等；(2)以下文獻中報導的氫化矽烷化反應N.Langlois，TetrahedronLett"4865(1973);H.B.Kagan，J.Organomet.Chem.(有機金屬化學雜誌)，90,353(1975);X.Verdaguer,J.Am.Chem.Soc.(美國化學會志)，118,6784(1996),等；(3)以下文獻中報導的催化加氫反應(Rh催化劑A.Levi,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(英國化學會志，化學通訊)，6(1975);S.Vastag,J.Mol.Catal,(分子催化雜誌)，22，283(1984);G.-K.Kang,J.Chem.Soc"Chem.Commun.,1466(1988);W.R.Cullen,J.Mol.Catal.,62,243(，0);A.G.Becalski，Inorg.Chem.(無機化學雜誌),30，5002(1991);J.Bakos,J.Organomet.Chem.,279,23(1985);J.Bakos,J.Organomet.Chem.,370，263(1989);J.Bakos,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1684(1991);C.Lensink,TetrahedronAsymmetry,3,235(1992);C.Lensink，TetrahedronAsymmetry,4,215(1993);J.M.Buriak,Organometallics(有機金屬化合物)，15,3161(1996);M.J.Murk，J.Am.Chem.Soc.,114,6266(1992);M.丄Burk，Tetrahedron(四面體)，50，4399(1994);Ircatalyst:F.Spindler,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.(應用化學國際英文版)，29,558(1990);A.Togni.,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,35,1475(1996);T.Morimoto，Chem.Pharm.Bull.(化學與藥學通報)，42,1951(1994);T.Morimoto,TetrahedronAsymmetry,6,2661(1995);T.Morimoro,Synlett.,748(1995);K.Tani,Chem.Lett.(化學快報),955(1995);K.Satoh,TetrahedronAsymmetry,9,2657(1998);Y.NgC.Chan,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,869(1990);Y.NgC.Chan,J.Am.Chem.Soc.,112,9400(1990);R.Sablong,Tetrahedron.Lett.，37,4937(1996);Ticatalyst:C.A.Willoughby,J.Am.Chem.Soc.,114，7562(1992);C.A.Willoughby，J.Org.Chem.,58,7627(1993);C.A.Willoughby,J.Am.Chem.Soc.，116,8952(1994);C.A.W川oughby,J.Am.Chem.Soc.，1〗6,11703(1994);Ru催化劑:C.Botteghi,Chimia(化學)，29,256(1975);W.Oppolzer,TetrahedronLett.，31，4117(1990);D.E.Fogg，Inorg.Chim.Acta.(有機化學學報),222，85(1984);和(4)以下文獻中報導的氫轉移還原反應S.Hashiguchi,J.Am.Chem.,Soc.,117,7562(1995);A.Fujii,J.Am.Chem.Soc.,118,2521(1996);N.Uematsu，J.Am.Chem.Soc.，118,4916(1996)，等。在旋光性化合物(III-1-a)中，下述的羧酸化合物(見以下結構式)formulaseeoriginaldocumentpage54可以通過用能夠使酯不對稱水解的酶或一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞處理相應化合物的酯化合物來得到。為實現酯的不對稱水解，將化合物(III-1)的酯化合物(外消旋物)懸浮在適當的緩沖液中，然後加入能將酯不對稱水解的酶或一種微生物的液體培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞，隨即攪拌。可用於此反應中的酶等沒有特別的限制，只要它能將酯不對稱水解。酶的實例包括市售的源自微生物、動物和植物的酶製劑。例如，可以使用各種脂酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶。作為微生物，可以使用屬於芽胞桿菌屬、微球菌屬和放線菌屬的細菌；屬於麴黴、根黴、奈尼茲皮真菌和青黴屬的真菌；以及屬於假絲酵母屬、酵母菌屬和接合子嚢酵母屬的酵母。通過上迷的酶、微生物細胞等的處理，化合物(III-1)的異構體(對映體)之一的酯部分被水解成羧酸。進一步將產物轉化成羧酸鹽，從而溶解在處理液中。此時，用有初』溶劑如乙酸乙酯、氯仿、二異丙基醚(IPE)或甲基叔丁基醚萃取該處理液。這樣，可以分離和收集作為化合物(III-1-b)的無用異構體(對映體)的酯化合物(見以下結構式)(III一l-b)在萃取化合物(III-1-b)之前，優選將酶、微生物細胞等除掉，例如用過濾法。在萃取化合物(III-1-b)之後，將處理液酸化，然後用有機溶劑如二異丙基醚、曱基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。這樣可以得到化合物的羧酸化合物(III-1-a)，它是一種游離酸化合物。用酶、微生物細胞等的處理通常可在5-60°C、優選20-40。C進行。此處理液的pH值可以是4-9,優選6-8。用酶、微生物細胞等處理可進行從4小時到7天，優選從8小時到50小時。處理液中化合物(III-1)的濃度通常為0.1-20%重量，優選為0.5-5%重量。酶或微生物的液體培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞的數量並無特別限制。一般，按乾重量的優選用量為化合物(III-1)重量的0.05-0.5倍。利用對於化合物(m-i-a)的酯裂解和轉化成羧基具有反向不對稱識別能力的酶或微生物的液體培養基、該微生物的細胞或加工過的細胞，也可以得到化合物(III-l-b)的羧酸化合物。外消旋化合物(III-1)的羧酸化合物可以通過與旋光性有機鹼形成非對映異構的鹽並將其結晶，分離各異構體(對映體)後得到。將這樣得到的鹽用適當的溶劑進一步重結晶，可以得到具有更高的立體異構純度的鹽。formulaseeoriginaldocumentpage56將這樣形成的非對映異構的鹽用酸處理，可以分離化合物(ni-i-a)與化合物(III-1-b)的羧酸化合物。這裡使用的術語"含單一的(旋光)異構體"不僅指其中完全不含其它(旋光)異構體的情形，而且也包括其中的其它異構體的含量對物理常數沒有影響的情形。這裡使用的"立體異構上純的鹽"一詞具有以下含義。如果構成鹽的酸和鹼具有立體異構體，即，由只含單一立體異構體的酸與同樣只含單一立體異構體的鹼所形成的鹽被稱作立體異構上純的鹽。即，它意味著鹽的組成酸及鹼均由單一立體異構物組成。這裡所用的術語"含單一異構體"可以認為是基本上不含其它異構體的一種狀態。可以用來形成這類鹽的旋光活性的有機鹼的實例包括下式表示的在1-位上芳基取代的旋光活性乙胺衍生物(1-芳基乙胺衍生物)formulaseeoriginaldocumentpage56(其中Aryl代表任選帶有卣原子、硝基、氰基、氨甲醯基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基的芳基；R8、RS和R'。各自獨立地代表(l)苯基，可任選地帶有滷原子、l-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的囟代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲醯基或氰基；(2)苄基，可任選地帶有滷原子、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的卣代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲醯基或氰基；(3)1-6個碳原子的烷基；或(4)氫原子。芳基的實例包括苯基和萘基。這些芳基的芳香環可以有一或多個取代基，例如卣原子、硝基、氰基、氨曱醯基、1-6個碳原子的烷基和1-6個碳原子的烷氧基，或者有一或多種這些取代基。作為這些旋光性鹼的實例，可以提到l-苯基乙胺、1-(對甲笨基)乙胺和1-笨基-2-(對甲苯基)乙胺。在這些鹼中，能有利地與式(III-1-a)羧酸化合物結合成鹽的旋光性鹼的實例包括(R)-(+)-1-笨基乙胺、(R)-(+)-1-(對甲笨基)乙胺和(S)-(+)-1-笨基-2-(對甲苯基)乙胺。能有利地與式(III-1-b)的羧酸化合物結合成鹽的旋光性鹼的實例包括(S)-(+)-I-苯基乙胺、(S)-(+)-1-(對甲苯基)乙胺和(R)-(+)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺。另一方面，1-芳基乙胺衍生物的芳香環不限於烴基芳香環，而且還包括含有硫、氮、氧原子等的芳香雜環。其實施例包括噻吩、苯並噻吩、處咬、喹啉、異喹啉、呋喃、苯並呔喃等。旋光性鹼通常可以以等於或少於羧酸化合物摩爾數的數量使用。作為結晶或重結晶目標鹽的溶劑，可以使用各種溶劑。可以使用的溶劑實例包括脂族或芳族烴類溶劑，例如正己烷、正戊烷、笨、曱笨和二曱苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氬呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷；醯胺類溶劑，如N,N-二甲基曱醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；以及卣代烴溶劑，例如氯仿、二氯曱烷和1,2-二氯乙烷(EDC)。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑中的一種或幾類溶劑的混合物。溶劑的用量可以是1-100倍重量，優選約2-50倍重量。雖然用於所要鹽的結晶或重結晶的溫度並不固定，但可以選擇通常所用的溫度條件，更具體地說，可以在從水冷卻到所用溶劑的沸點的溫度範圍內進行。反應時間常為1-24小時。羧酸鹽可以用酸處理，轉化成游離的羧酸。即，將羧酸鹽用無機酸(如鹽酸或硫酸)處理後分離，例如用有機溶劑萃取。因為在製備左氟沙星中使用的異構體(對映物)是化合物(III-1-a),所以另一化合物(III-l-b)本身無應用價值。此化合物(III-i-b)的酯化合物可以通過在鹼存在下處理實現外消旋。因此，無用的異構體可以用這種方法轉化成有用的異構體。作為能用於異構化反應的溶劑，可以提到各種溶劑。其實例包括脂肪烴或芳烴溶劑，例如正己烷、正戊烷、苯、曱苯和二曱苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷和l,4-二噁烷；醯胺類溶劑，如N,N-二甲基曱醯胺和N,N-二曱基乙醯胺；以及卣化的烴類溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑的任何一種或幾種溶劑的混合物。在這些溶劑中，優選芳烴，例如曱苯，以及醯胺，例如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺。雖然反應溫度隨所用的溶劑而變，但通常是從-78。C至溶劑的沸點，優選從室溫至溶劑的沸點。反應時間為1-24小時，優選1-16小時。鹼可以是有機鹼或無機鹼。例如，可以利用鹼金屬和鹼土金屬(如鈉、鉀、鋰、鎂和朽)的氬氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和醇鹽；金屬氫化物，如氬化鈉、氬化鉀和氫化鋰；烷基鋰試劑，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；叔胺，如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺；含氮雜環化合物，如1,8-二氮雜雙環[5.4.0〗十一碳-7-烯(DBU)、1,8-二氮雜雙環[4.3.O]壬-5-烯(DBN)和N-甲基嗎啉；N,N-二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。在這些鹼中，優選使用含氮雜環化合物，例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀；或者鹼金屬或鹼土金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀(t-BuOK)。鹼的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩爾數的0.1-15倍，優選1-5倍。為促進反應，反應可以在季銨鹽(如溴化四丁銨或氯化千基三乙銨)、鹼金屬或鹼土金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)、冠醚等存在下進行。化合物(III-l-b)可以通過用鹼處理後再水解進行外消旋化，轉化成化合物(II-1)的羧酸化合物。作為溶劑，可以使用各式各樣的溶劑，例如，脂肪烴或芳烴溶劑，如正己烷、正戊烷、苯、甲笨和二甲苯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷和1,4-二"S烷；醯胺類溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；以及滷代烴類溶劑，如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷。此外，還可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。在這些溶劑中，優選芳烴溶劑，例如甲苯、N，N-二甲基甲醯胺和N,N-二曱基乙醯胺。雖然反應溫度隨所用的溶劑而變，但它常處在從-78。C至溶劑沸點之間，優選從室溫至溶劑的沸點。反應時間為l-24小時。通常，反應在1-16小時內完成。鹼可以是無機鹼或有機鹼。例如，可以使用鹼金屬和鹼土金屬(如鈉、鉀、鋰、鎂和鉤)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氬鹽和醇鹽；金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鍾和氫化鋰；烷基鋰試劑，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；叔胺，如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺；含氮雜環化合物，如1,8-二氮雜雙環[5.4.O]十一碳-7-烯(DBU)、1，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-曱基嗎啉；N,N-二烷基苯胺，如二曱基苯胺和二乙基苯胺；等。在這些鹼中，優選使用鹼金屬醇鹽，如叔丁醇鉀，或者鹼金屬或i鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀。鹼的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩爾數的0.1-15倍，優選1-5倍。為促進反應，反應可以在季銨鹽(如溴化四丁銨或氯化節基三乙胺)、鹼金屬或鹼土金屬碘化物(如碘化鍾或碘化鈉)、冠醚等存在下進行。酯是用酸或鹼水解。在酸性水解時，使用例如鹽酸或硫酸。在鹼性水解時，使用一種鹼，例如鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)。鹼通常以水溶液形式使用。通過用酶、微生物的液體培養基、微生物細胞或加工過的微生物細胞進行水解，或在酸性或鹼性條件下水解所得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以按照常規的方式轉化成酯化合物。即，它可以在酸催化劑存在下與式R7_OH的醇反應。可用的醇的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇。通過使用這樣一種醇，發生形成與該醇相應的酯的酯化反應。雖然反應溫度隨所用的醇而變，但通常是從-78。C至該醇的沸點，優選從室溫至醇的沸點。可用的酸的實例包括鹽酸、硫酸和磷酸。作為另一種酯化方法，也可以採用製備醯氯後用醇處理的酯化方式。通過將酯不對稱水解或在酸或鹼存在水解得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以利用與各種胺形成鹽來純化。作為可用於此純化過程中的胺，優選選擇高親脂性胺，其實例包括環形烷基胺，如環己胺，和芳烷基胺，如T胺和苯乙胺。在這些胺中，優選環己胺和節胺，更優選環己胺。這些胺的鹽可以按常規方式重結晶純化。作為純化條件，可以適當使用上述的旋光拆解條件。這樣得到的化合物(III-1)中的羧酸化合物的胺鹽可以通過用酸處理轉化成游離化合物。隨後，可以用上述方法將其酯化。也可以使用按羧酸鹽的摩爾數計過量的酸進行酯化，免去得到游離化合物的步驟。由化合物(HI-1)至化合物(IV)的步驟化合物(IV)可以通過化合物(III-1)還原得到。這一反應可以通過在溶劑中於還原劑存在下處理化合物(III-1)未進行。作為此還原反應中使用的化合物(III-1)，特別優選其中COOR3部分是酯的化合物。還原劑的實例包括硼氫化物還原劑，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉤、硼氫化鋅、硼氫化鎂和氰基硼氫化鈉氰化物；以及氫化鋁還原劑，例如氫化鋁鋰。作為還原劑，優選硼氪化物還原劑，特別優選硼氬化鈉。還原劑的用量可以是化合物(III-l)摩爾數的1.1-2.5倍，優選1.1-1.5倍。適用的溶劑沒有特別的限制，只要它對反應沒有影響。其實例包括醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；醚類溶劑，例如乙醚和四氫呋喃等。作為溶劑，優選用醇類溶劑，更優選異丙醇。在使用異丙醇的情形，通過加入數量為化合物(III-1)摩爾數的0.5-5倍、優選0.5-2倍的甲醇，可以促進反應。反應溫度可以是對反應無不良影響的某個溫度。優選從0至60°C，更優選從室溫至50°C。反應時間可以是從1小時至20小時。根據本發明人對這一還原反應的考察，發現在式(III-1)化合物中的旋光性化合物進行還原反應的情形，最好是選擇非醇類溶劑(非質子溶劑)作為溶劑和使用金屬氫化物作為反應的還原劑。即，已經清楚，如果本發明方法中還原旋光性化合物的反應是在質子溶劑中進行，則立體結構會部分地倒轉，從而使光學純度降低。作為金屬氫化物，可以使用金屬硼氫化物或金屬鋁氫化物。其具體實例包括金屬硼氫化物，如硼氬化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼氫化鉀、硼氫化鋅、硼氬化鎂和氰基硼氫化鈉氰化物；金屬鋁氫化物，如氫化鋁鋰。在這些化合物中，優選金屬硼氪化物，特別優選硼氫化鈉。還原劑的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)摩爾數的1-5倍，優選約1.1-2倍。在這一步驟中，特別優選使用非質子溶劑。可用的非質子溶劑的實例包括直鏈和支鏈的脂族烴類溶劑，例如正己烷、正戊烷、環己烷和環戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二嚇烷；以及卣代烴類溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷。此外，也可以使用乙酸酯類等。可以使用這些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。在這些溶劑中，優選脂族烴類溶劑(例如正己烷和環己烷)、醚類溶劑(例如二異丙基醚和甲基叔丁基瞇)和芳烴溶劑(例如甲苯)。作為加入的醇，優選伯醇，特別優選甲醇。醇的用量可以是化合物(III-1-a)或(IIH-b)的3-20倍，優選約4-15倍。雖然反應溫度隨所用的溶劑而變，但通常為-78。C至溶劑的沸點，優選從l(TC至溶劑的沸點。反應時間為1-24小時。通常，反應在約2-16小時內完成。為了在這一步驟內進行還原反應而又不使旋光化合物異構化，優選將化合物(III-I-a)或(III-1-b)及還原劑加到質子溶劑中，然後向其中加醇(在攪拌下)。由化合物(III-2)至化合物(IV)的步驟化合物(IV)可以通過化合物(III-2)去保護得到。雖然去保護步驟隨作為鞋基保護基團使用的W的種類而變，但可以用本領域通常用於該類R"的適當方法進行。在W是芳烷基(芳甲基)或芳烷氧基羰基的情形，可以利用催化加氫反應。在W是醯基的情形，可以利用酸或鹼進行水解反應。在R"是烷氧羰基或醚的情形，可以利用加酸分解的反應或在乙酸中用鋅處理等。由化合物(IV)至化合物(V)的步驟在此步驟中，化合物(V)可以通過向化合物(IV)加入下式表示的亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物(其中Rs和W各自獨立地代表烷基，Y代表烷氧基、囟原子或二烷基氨基)，並隨後加熱得到；或者將化合物(IV)用亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物在溶劑中於鹼和相轉移催化劑存在下處理得到。(1)向化合物(IV)中加亞曱基丙二酸二烷基酯衍生物的方法該亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾數的1—3倍，優選1.05—1.2倍。反應可以不用溶劑或在溶劑中進行。作為溶劑，可以使用對反應無影響的任何溶劑。其實例包括芳烴溶劑，例如甲苯和二曱苯。最好是在不用溶劑或使用芳烴溶劑(如甲苯或二甲苯)的情況下進行反應。對於反應溫度無特別限制，只要不超過溶劑的沸點。優選從IOO'C至溶劑的沸點。雖然反應時間隨反應溫度而變，但通常在1小時至1天內完成。(2)在溶劑中於鹼和相轉移催化劑存在下處理化合物(IV)和亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法亞曱基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾悽t的1—34咅，<尤選1.05-2倍。對於溶劑沒有特別的限制，只要它對於反應無不良影響。溶劑的實例包括脂族烴類溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如笨、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚、四氫呋喃和1,4-二噁烷；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二曱基乙醯胺；卣代烴溶劑，例如二氯曱烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇類溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及卣代烴類，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。在這些溶劑中，優選芳烴溶劑、醯胺溶劑、酮類溶劑和卣化溶劑，更優選的是甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更為優選的是醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬氫化物，例如氯化鈉和氫化鋰；鹼土金屬氬化物，例如氬化釣；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鉀；以及鹼金屬或鹼土金屬卣化物，例如氟化鉀、氯化銫和碘化鉀。有機鹼的實例包括鹼金屬醇鹽，例如曱醇鈉、曱醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有l-4個碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二曱基苯胺和N,N-二乙基苯胺；可任選地帶有l-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二曱基吡啶；以及含氮的雜環化合物，例如1，8-二氮雜雙環[5.4.O]十一碳-7-烯。在這些鹼中，優選使用鹼金屬醇鹽、含氮的雜環化合物和鹼金屬或鹼土金屬氫氧化合物。更優選的是叔丁醇鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0〗十一碳-7-烯和鹼金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鉀。鹼金屬氫氧化物，特別是氬氧化鉀，很適合使用，因為在這種情況下不發生異構化作用。鹼的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩爾數的1-15倍，優選1-3倍。在此反應中，通過加入添加劑可以提高產率。添加劑的實例包括相轉移催化劑和分子篩。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三曱基千基銨、氯化三乙基千基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁4妄；以及冠醚，^口18-冠-6,15—冠一5。作為添加劑，優選相轉移催化劑。其中更優選親脂性的季銨鹽。在這些相轉移催化劑中，優選的是季銨鹽，例如氯化四(正己)銨、氯化三曱基卡基銨、氯化三乙基千基銨、氯化三曱基苯基銨和硫酸氬化四丁銨。相轉移催化劑的用量可以是化合物(II)摩爾數的1-100%,更優選約3-30%。反應溫度隨所用的溶劑而變，但通常是從-78。C至溶劑的沸點，優選從室溫至6(TC,更優選為室溫左右。反應時間為l-24小時。通常，反應在約1-12小時內完成。所得到的產物化合物(V),可以不經分離原樣用於下一步驟。即，由化合物(IV)至化合物(VI)的步驟可以連續進行。由化合物(V)至化合物(VI)的步驟式(VI)化合物可以通過式(V)化合物的分子內成環得到。這一步驟可以通過在溶劑中於鹼和相轉移催化劑存在下進行處理來完成。鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬氫化物，如氬化鈉和氪化鋰；鹼土金屬氬化物，如氬化鈣；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氪鈉和碳酸氫鉀；以及鹼金屬和鹼土金屬卣化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化卸。有機鹼的實例包括鹼金屬醇鹽，例如曱醇鈉、曱醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的N,N-二烷基苯胺衍生物，例如N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺；可任選地帶有l-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環化合物，例如1，8-二氮雜雙環[5.4.O]十一碳-7-烯。作為鹼，優選使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷基金屬醇鹽。更優選氫氧化鉀和叔丁醇鉀，最優選的是氫氧化鉀。鹼的用量可以是化合物(V)的酯化合物摩爾數的0.1-15倍，優選1-3倍。如果有相轉移催化劑存在，可以促進此步驟的反應。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三甲基節基銨、氯化三乙基千基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨；以及冠醚，如18-冠-6,15-冠-5。在這些相轉移催化劑中，優選季銨鹽，例如氯化四(正己)銨、氯化三甲基千基銨、氯化三乙基千基銨、氯化三曱基苯基銨和硫酸氫化四丁銨。相轉移催化劑的用量可以是化合物(IV)的摩爾數的1-100%，更優選為約3-30%。對於溶劑沒有特別的限制，只要它對反應無不良影響。溶劑的實例包括，脂烴溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如笨、甲笨和二曱苯；卣代烴溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷；醚類溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和1，4-二"ii烷；酮類溶劑，例如丙酮和甲乙酮；醯胺溶劑，例如N,N-二曱基曱醯胺和N，N-二曱基乙醯胺；卣代烴溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。作為溶劑，優選使用芳烴溶劑、醯胺溶劑、酮類溶劑和滷代烴溶劑，更優選的是甲苯、N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、丙酮和二氯曱烷。其中，更為優選的是醯胺溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺。反應溫度隨所用的溶劑而變，但通常為-78'C至溶劑的沸點，優選40-8(TC,更優選60。C左右。反應時間為1-24小時。通常反應在約1-16小時內完成。由化合物(IV)至(VI)的連續步驟:通過將化合物(IV)與亞曱基丙二酸二烷基酯衍生物混合併在鹼存在下處理，可以立即得到化合物(VI)。即，利用這種方法，可以無需分離化合物(V),由化合物(IV)立即合成出化合物(VI)。在這兩個步驟中，反應都可以利用相轉移催化劑進行。通過在室溫下進行得到化合物(V)的步驟和在加熱至約6(TC下進行化合物(V)的環化步驟，各步驟的產物均可以高產率和高純度得到。亞曱基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩爾數的1-4倍，優選為1.5-3倍。對於溶劑無特別限制，只要它對反應無不良影響。溶劑的實例包括芳烴溶劑，例如笨、曱苯和二曱苯；醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃和1,4-二。惡烷；酮類溶劑，如丙酮和甲乙酮；醯胺溶劑，如N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；卣化烴溶劑，如二氯曱烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，例如曱醇、乙醇和異丙醇。作為溶劑，優選使用芳烴溶劑、醯胺溶劑、酮類溶劑和卣代烴溶劑，更優選的是曱苯、N,N-二曱基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮和二氯甲烷。鹼可以是有機鹼或無機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬氬化物，如氫化鈉和氬化鋰；鹼土金屬氫化物，如氫化釣；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氬氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉和碳酸氪鉀；以及鹼金屬和石鹹土金屬卣化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。有機鹼的實例包括鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有l-4個碳原子的烷基的N,N-二烷基苯胺衍生物，例如N,N-二曱基苯胺和N,N-二乙基笨胺；可任選地帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡咬衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環化合物，例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。在這些鹼中，優選使用烷基金屬醇鹽、含氮雜環化合物以及鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物。更優選的是叔丁醇鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯和鹼金屬氬氧化物，最優選氫氧化鉀。鹼的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩爾數的2-6倍，優選2-4倍。在此反應中，通過加入添加劑可使產率提高。添加劑的實例包括相轉移催化劑和分子篩。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽，例如氯化四(正己基)銨、氯化三甲基千基銨、氯化三乙基節基銨、氯化三甲基苯基銨和硫酸氫化四丁銨；以及冠醚，如18-冠-6,15-冠一5。作為添加劑，優選的是相轉移催化劑。其中，更優選的是親脂性季銨鹽。相轉移催化劑的用量可以是化合物(IV)摩爾數的1-100%，更優選為約5-30%。對於反應溫度無特別限制，只要它不超過溶劑的沸點，優選為室溫至60'C。反應時間隨反應溫度而變，可以為1小時至3天。在兩個步驟連續進行的情形，在鹼(氫氧化鉀等，為化合物UV)摩爾數的1.5倍)存在下加入相轉移催化劑，將混合物在室溫下攪拌約1小時。隨後將該液體反應混合物加熱至60'C,加入與上迷相同數量的鹼。攪拌約5小時後，可以得到所要的化合物。也就是說，化合物(V)—旦在室溫下攪拌形成，隨即加鹼並將反應溫度升高。這樣，直至環化反應的反應過程可以立即完成。由化合物(IV)至化合物(VII)的步驟化合物(VII)可以通過在鹼存在下處理化合物(IV)以進行分子內環化來得到。這裡所用的鹼可以是無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼土金屬氫化物，如氫化鈣；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氬鉀；以及鹼金屬和鹼土金屬卣化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。有機鹼的實例包括鹼金屬或鹼土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鎂、乙醇鈉、乙醇鋰、乙醇鎂、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；烷基鋰，如正丁基鋰、甲基鋰和二異丙基氨基化鋰；三烷基胺，如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有l-4個碳原子的烷基的笨胺衍生物，如N,N-二甲基笨胺和N,N-二乙基苯胺；可任選地被1-4個碳原子的烷基取代的吡咬衍生物，例如吡啶和2,6-二甲基吡啶；以及含氮的雜環化合物，例如1，8-二氮雜雙環[5.4.O]十一碳-7-烯(DBU)和1,8-二氮雜雙環[4.3.O]壬-5-烯(DBN)。在這些鹼中，優選使用鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、烷基金屬醇鹽和金屬氬化物。更具體地說，尤其優選使用碳酸鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉(t-BuONa)和氬化鈉。鹼的用量可以是化合物UV)的酯化合物的1-15倍，優選1-3倍。在使用鹼金屬或鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氬氧化物的情形，優選使用添加劑。添加劑的實例包括相轉移催化劑和分子篩。相轉移催化劑的實例包括季銨鹽，如氯化四(正己基)銨、碘化四(正己基)銨、溴化四丁銨和氯化千基三乙基銨。也可以在鹼金屬或鹼土金屬碘化物(如跌化鉀或碘化鈉)和冠醚(如18-冠-6,15-冠-5)存在下實施本發明。作為添加劑，優選相轉移催化劑。其中，更優選親脂性季銨鹽。添加劑的用量可以是化合物(IV)的摩爾數的1-100%,優選5-30%。對於溶劑無特別限制，只要它對反應無不良影響。溶劑的實例包括芳烴溶劑，例如苯、曱苯和二甲苯；脂烴溶劑，例如正己烷、正戊烷和環己烷；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氫呋喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，如丙酮和甲乙酮；醯胺溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺和N,N-二曱基乙醯胺；卣代經溶劑，如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如曱醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。作為溶劑，優選用醯胺溶劑，更優選N,N-二甲基甲醯胺和N,N-二甲基乙醯胺。對於反應溫度沒有特別限制，但一般是從-78。C至溶劑的沸點。優選從室溫至溶劑的沸點。反應時間要隨反應溫度而變，但可以是從15分到12小時。這樣得到的化合物(VII)可以通過與下式化合物形成鹽來純化R11-S03H[其中R11代表笨基(它可以有選自以下一種或多種基團的一個或多個取代基滷原子、1-6個碳原子的垸基、1-6個碳原子的滷代烷基、l-6個碳原子的烷氧基、硝基、氨甲醯基和氰基)、樟腦基(它可以有選自以下一種或多種基團的一個或多個取代基滷原子、硝基、氨甲醯基、氰基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基和1-6個碳原子的烷氧基)、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的滷代烷基]。因為化合物(VII)的一種旋光異構體是油性物質，所以利用如上所述地形成鹽的純化方法可以提高最終產物左氟沙星的純度。在這些磺酸中，優選的是甲磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸。用於形成鹽的溶劑的實例包括烴類溶劑，例如正己烷和正戊烷；芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚類溶劑，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,2-二甲基乙烷和],4-二惡烷；醯胺溶劑，如N,N-二甲基曱醯胺和N,N-二甲基乙醯胺；以及滷代烴溶劑，如氯仿、二氯曱烷和1,2-二氯乙烷。此外，還可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用這些溶劑中的一種或幾種溶劑的混合物。在這些溶劑中，優選的是芳烴溶劑(例如甲苯)、乙酸酯和丙酮。溶劑的用量一般可以是約1-IOO倍重量，優選約2-50倍重量。雖然目標鹽的結晶溫度不是恆定的，但是可以採用本領域通常使用的溫度條件。更具體地說，可以在從冰冷卻到所用溶劑的沸點的溫度範圍內進行。鹽可以按下迷方法形成。在完成得到化合物(VII)的環化反應之後，將溶劑換成在成鹽中要使用的另一溶劑，然後加入磺酸。不用說，環化反應後的液體反應混合物可以按常規方式處理和分離，/人而形成鹽。這樣形成的鹽可以通過用鹼處理轉化成游離化合物。例如，可以使用的鹼包括鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)，鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)和鹼金屬碳酸氬鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)。這些鹼通常以水溶液形式使用，游離化合物可以用萃取法等方法分離。由化合物(vn)至化合物(vi)通過化合物(vn)與亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物反應，可以得到化合物(vi)。在此步驟中，化合物(vi)可以通過向化合物(vn)中加入亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物並加熱，或者在溶劑中於鹼存在下處理化合物(vn)和亞曱基丙二酸二烷基酯衍生物得到。(i)向化合物(vn)中加入亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物並隨後加熱的方法亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)的摩爾數的1-3倍，優選1.1-1.6倍。該反應可以在有或無溶劑下進行。作為溶劑，可以使用對反應無影響的任何溶劑。其實例包括芳烴溶劑，如甲笨和二曱笨。優選在不用溶劑或使用芳烴溶劑(如苯和甲笨)的情形下進行反應。對於反應溫度無特別限制，只要不超過溶劑的沸點。優選為100-160°C。反應時間與反應溫度有關，但通常在1小時至1天內完成。(2)在溶劑中於鹼和相轉移催化劑存在下處理化合物(VII)和亞甲基丙二酸二烷基酯的方法亞甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)摩爾數的1-3倍，優選1.05-2倍。對於溶劑無特別限制，只要它對反應無不良影響。溶劑的實例包括芳烴溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類溶劑，如乙醚、四氬吹喃和1，4-二噁烷；酮類溶劑，如丙酮和曱乙酮；醯胺溶劑，如N,N-二曱基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺；卣代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿；酯類溶劑，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇類溶劑，如甲醇、乙醇和異丙醇。在這些溶劑中，優選的是芳烴溶劑、醯胺溶劑、酮類溶劑和卣化溶劑，更優選的是甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、丙酮和二氯曱烷。鹼可以是有機鹼或無機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鋰；鹼土金屬氬化物，如氬化4弓；鹼金屬醇鹽，例如曱醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金屬氬氧化物，例如氫氧化鈉和氬氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氪鈉和碳酸氫鉀；以及鹼金屬或鹼土金屬卣化物，如氟化鉀、氟化銫和碘化鉀。有機鹼的實例包括三烷基胺，如三乙胺和乙基二異丙基胺；帶有1-4個碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N,N-二曱基苯胺和N,N-二乙基苯胺；可任選帶有1-4個碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，如吡啶和2，6-二曱基吡啶；以及含氮的雜環化合物，如l，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。作為鹼，優選鹼金屬醇鹽，更優選的是叔丁醇鉀。鹼的用量可以是化合物(VII)的酯化合物摩爾數的1-3倍，優選1-2倍。雖然反應時間隨反應溫度而變，但通常是在1小時至1天內完成。通過進行上述方法，可以由化合物(I)製得化合物(VI)。除了這些方法之外，預期還可使用以下步驟。這樣得到的化合物(VI-a)可以利用已知方法轉化成左氰沙星。現在簡要說明此方法。即，將化合物(VI-a)與多磷酸或其酯一起加熱發生環化反應，得到三環羧酸酯化合物。接著，將此羧酸酯在鹼性或酸性條件下水解，得到三環羧酸化合物。再使此三環羧酸化合物與4-曱基哌。秦在鹼存在下反應，從而可以得到左氟沙星。鹼可以使用無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。有機酸的實例包括三烷基胺和含氮雜環化合物。更具體地說，三乙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺等，或者4-甲基嗎啉、二甲基氨基吡啶等，或者可以使用過量的4-甲基哌嗪，使它也作為鹼起作用。此反應最好是使用溶劑，二甲基亞碸可作為溶刑使用。在4-甲基哌嗪的反應中，更有效的是不用三環羧酸化合物，而是用該羧酸的二離化硼螯合物。這種二卣化硼螯合物可以通過三環羧酸化合物與三卣化硼化合物反應得到。使用三卣化硼化合物與醚化合物(例如乙醚或四氫呋喃)的絡合物會很方便。作為卣原子，優選是氟原子。將這種醚絡合物與羧酸在各種醚溶劑中攪拌，可以得到二卣化硼的羧酸螯合物。與4-甲基哌口秦的反應可以在溶劑中於和上述情形相似的鹼存在下進行。二滷化硼的羧酸螯合物可以通過將作為二卣化硼化合物(優選與醚的絡合物)的式(VI-a)化合物在溶劑(例如乙酸酐)中加熱得到u在與4-曱基哌嗪的反應完成後，必需除去(水解)該螯合物。這可以通過在鹼存在下於非質子溶劑中加熱來完成，使其裂解和消除。例如，可以在三烷基胺存在下於醇中加熱。更具體地說，可以在三乙胺存在下於乙醇中加熱並攪拌。實施本發明的最佳方式現在參照以下實施例更詳細地說明本發明。但是應該理解，本發明不受這些實施例的限制。實施例l:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸甲酯在水冷卻下，將D-乳酸甲酯(8.5g)和2,6-二甲基吡啶(11.4g)溶於二氯甲烷(100ml)中。滴加無水的三氟甲磺酸(25.4g)後，將混合物加熱至室溫，攪拌30分。然後再次冷卻到0'C，向其中滴加30ml2,3,4-三氟笨胺(12.0g)的二氯甲烷溶液。將該混合物在同一溫度下攪拌17小時。向形成的溶液中加入鹽酸(0.5mo1/1),混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂乾燥，過濾。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離。這樣，得到17.1g(90%)油狀的標題化合物。用HPLC測得光學純度為97°/。ee。'H-NMR(CDC13，270MHz)S:1.51(d，J=6.9Hz,3H),3.73(s,3H)，4.07-4.13(m,1H),4.22(brs,1H),6.22-6.31(m,1H)，6.73-6.85(m,1H)IR(nujol):3407，2994，2956，1739cm'1MS;m/z:233(M+)實施例2:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2,3,4-三氟苯胺(100mg)溶於甲苯(1ml)。加入碳酸鉀(188mg)、(2R)-2-[[(4-曱基苯基)磺醯]氧]丙酸甲酯(193mg)和氯化四己銨(40mg)之後，將該混合物在攪拌下加熱回流15.5小時。象實施例1中一樣處理後，得到的產物用反相HPLC分析，使用實施例l化合物作為樣本。結果，產物相應於41mg(26%)標題化合物。實施例3:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸甲酯按照實施例2的方法，用2,3,4-三氟苯胺(100mg)、碳酸鉀(188mg)、(2R)-2-[(甲磺醯)氧基]丙酸甲酯(78mg)和氯化四己銨(40mg)進行縮合反應，得到油狀的標題化合物。以實施例1化合物作為樣本的反相HPLC的分析結果表明，產物相應於38mg(24%)標題化合物。實施例4:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸甲酯按照實施例2的方法，使用2，3,4-三氟苯胺(100mg)、碳酸鉀(188mg)、(2R)-氯丙酸甲酯(92mg)和氯化四己銨(40mg)進行縮合反應。使用實施例1化合物作為樣本的反相HPLC的分析結果表明，產物相應於56mg(36%)標題化合物。實施例5:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯將2,3,4-三氟硝基苯(100g)和丙酮酸甲酯(57.6g)溶於曱醇(1000ml)中。加入5%Pd/C(20.0g)和無水硫酸鎂(90g)後，將混合物在氫氣氛下於室溫攪拌16小時。然後將液體反應混合物經過硅藻土過濾，去掉Pd/C和硫酸鎂。將得到的濾液減壓濃縮，向殘餘物中加入Florisil(100g，一種矽酸鎂栽體)和乙醚(700ml)。攪拌2小時後，將液體反應混合物過濾。將得到的有機層蒸發，濾出沉澱出的晶體並用己烷洗。於是得到標題化合物(128.2g),為淺黃色晶體。熔點41-43°C—NMR(CDC13)5:1.51(d,J=6.9Hz，3H),3.74(s，3H),4.0-4.3(m，2H):6.2-6.4(m,1H),6.7-6.9(m,1H)IR(KBr):3357,1719，1510cm"元素分析C,。H,。N02F3，理i侖^f直(％):C，51.51;H,4.32;N,6.01實驗值(％):C,51.65;H,4.31;N，5.99實施例6:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯將2,3,4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸甲酯(2.04g)溶於甲醇(30ml)。加入5%Pd/C(2.0g)和無水硫酸鎂(2.65g)後，將混合物在氫氣氛下於5(TC攪拌16小時。經濾除Pd/C和硫酸鎂後，將得到的濾液減壓濃縮。濾出這樣沉澱的晶體，同時用己烷洗。於是得到淺黃色晶狀標題化合物(4.44g)u此產物的各種光譜數據與實施例5中得到的相同。實施例7:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2,3,4-三氟硝基苯(3.54g)和丙酮酸甲酯(2.32g)溶於乙醇(30ml)。加入5%Pd/C(2.0g)和無水石克酸4美(2.65g)後，將混合物在氬氣氛下於50。C攪拌16小時。濾除Pd/C和硫酸鎂後，將得到的濾液減壓濃縮。將這樣得到的殘餘物進行矽膠柱色諳分離(乙酸乙酯正己烷=1:4)，得到標題化合物(4.84g),為淺黃色油狀物。-NMR(CDC13)S:1.25(t,J=7.1Hz，3H)，1.50(d,J=7.1Hz,3H)，4.0-4.3(m,2H),4.19(dd,J=7.3,10.9Hz,3H)，6.2-6.4(m,1H),6.7-6.9(m,1H)IR(cm"):1737,1524,909實施例8:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2,3,4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸乙酯(2.32g)溶於甲醇(30ml)。加入5%Pd/C(2.0g)和無水碌酸鎂(2.65g)後，將混合物在氫氣氛下於50。C攪拌16小時。濾除Pd/C和硫酸鎂後，得到的濾液在減壓下濃縮。將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離(乙酸乙酯正己烷=1:4),得到標題化合物(4.69g),為淺黃色油狀物。此產物的各種光譜數據與實施例7中得到的相同。200實施例9:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將2,3,4-三氟苯胺(1.01g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶於甲醇(8ml)中。加入5%Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)後，將混合物在2.94MPa(30kgf/cm2)的氫氣壓下於40。C攪拌2小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到了淺黃色的晶狀標題化合物(1.31g)。此產物的各種光語數據與實施例5中得到的相同。實施例10:2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將2,3,4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶於乙醇(8ml)。加入5%Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)後，將混合物在氬氣壓力(2.94MPa)下於4(TC攪拌3小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到了標題化合物(1.38g),為淺黃色油狀物。此產物的各種光譜數據與實施例7中得到的相同。實施例ll:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯將2，3,4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶於甲醇(8ml)中。加入5%Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)後，將混合物在壓力為2.94MPa的氫氣下於4(TC攪拌2小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮，得到淺黃色晶狀的標題化合物(1.26g)。此產物的各種光譜數據與實施例5中得到的相同。實施例12:2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸乙酯將2,3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶於乙醇(8ml)中。加入5%Pd/C(0.11g)和濃鹽酸(0.03g)後，將混合物在壓力為2.94MPa的氫氣下於40。C攪拌2小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(1.32g)。此產物的各種光鐠數據與實施例7中得到的相同。實施例13:2-(2.3.4-三氟笨胺基)丙酸將2,3,4-三氟硝基笨(5.03g)和內酮酸(2.75g)溶亍異丙酵(IPA，40ml)中。加入10%Pd/C(0.21g)後，將混合物在大氣壓下的氫氣氛下於40'C攪拌3小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀的標題化合物(6.11g)。此產物的各種光譜數據與另外合成的樣品相同。實施例14:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將2，3,4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶於IPA(40ml)中。加入10%Pd/C(0.21g)後，將混合物在壓力為2.94MPa的氪氣氛下於40'C攪拌3小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀標題化合物(6.09g)。此產物的各種光諳數據與另外合成的樣品相同。實施例15:2-(2，3、4-三氟笨胺基)丙酸將2,3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸(0.75g)溶於甲醇(8ml)中。加入5%Pd/C(0.11g)後，將混合物在40。C於4.9MPa(50kgf/cm2)的氫氣壓下攪拌5小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到無色晶狀的標題化合物(1.20g)。此產物的各種數據與另外合成的樣品相同。實施例16:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將2,3,4-三氟笨胺(4.18g)和丙酮酸(2.75g)溶於IPA(40ml)中。加入10%Pd/C(0.21g)後，將混合物在4(TC於大氣壓力的氫氣氛中攪拌3小時。濾除Pd/C後，將得到的濾液減壓濃縮。這樣得到標題化合物(5.69g),為無色晶體。此產物的各種光譜數據與另外合成的樣品相同。實施例17:N-(l-甲氧叛基亞乙基)-2,3,4-三氟苯胺將三氟笨胺(1g)和硫酸鎂(1.36g)在室溫下於甲醇(5ml)中攪拌。向其中加入丙酮酸甲酯(1.27g)後，將混合物加熱至40'C並攪拌20小時。反應完成後，濾除硫酸鎂。將得到的濾液減壓濃縮，殘餘物進行矽膠柱色譜分離(己烷/乙醚=1:3),從而得到標題化合物(552mg),為曱醇化晶體。'H-NMR(CDC13)d:6.92-6.74(m，2H)，5.09(brs，1H),3.84(s，3H)，3.24(s，3H)，1.65(s，3H)實施例18:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺)丙酸曱酯將氯-1，5-環辛二烯銥二聚體(12.8mg)和(2S，4S)-BCPM(23.6mg)在氬氣流下溶於IPA(2ml)中，在室溫下攪拌1小時。向此液體混合物中加入N-(1-甲氧羰基亞乙基)-2,3，4-三氟苯胺-曱醇晶體(50mg)在IPA(2ml)中的溶液。將此液體反應混合物轉移到高壓釜中，施加壓力為50kg/crr^的氫氣。然後將此液體反應混合物在l(TC攪拌15小時。用高效液相色i脊法測得最終液體反應混合物中含有的標題化合物的化學產率和光學純度分別為70%和50%ee(S型化合物)。實施例19-22:通過改變旋光活性配體，用與上述反應同樣的方法將亞氨基化合物不對稱還原。這些實施例的結果總結在下表中。表tableseeoriginaldocumentpage78(2S，4S)-BCPM:(2S,4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(二環己基膦基)-2-[(二笨基膦基)甲基]。比咯烷(S)-(R)-JOSIPHOS:(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)三茂鐵基]乙基二環己基膦(4R,5R)-MOD-DIOP:(4R,5R)-4，5-二[[二(4'-甲氧基-3',5'-二甲基苯基)膦基]甲基〗-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷實施例23:2-(2，3,4-三氟笨胺基)丙酸將2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(46.64g)溶於甲醇(130ml),在OX:下緩慢加入氫氣化鋰水溶液(3mol/1,100ml)。在室溫下攪拌3小時後，蒸發溶劑。加水後，用氯仿洗殘餘物。隨後向水層中慢慢加入鹽酸(6mo1/1)，直到pH值達到1。然後用二異丙基醚(IPE)萃取水層。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，隨後蒸發溶劑，得到標題化合物(43.7g),為無色晶體。熔點14-119°C。-NMR(CDC13)S:1.57(d,J=6.9Hz,3H)，4.11(dd,J=6.9,10.3Hz,1H),6.2-6.4(m,m),6.7-6.9(m,1H)IR(cnT'):3357,1725，1524,1195元素分析C9H8N02F3理論值(％):C,49.32;H，3.68;N,6.39實驗值(%):C,49.33;H,3.65;N,6.34實施例24:2-(2,3，4-三氟笨胺基)丙酸將2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯(2.47g)溶於乙醇(40ml),在O'C下慢慢加入氬氧化鈉水溶液(3mol/1,10ml)。在室溫下攪拌3小時後，蒸發溶劑。加水後，用氯仿洗殘餘物。隨後向水層中慢慢加入鹽酸(6mol/1)，直到pH值達到1。然後用二異丙基醚UPE)萃取水層。將有機層用無水硫酸《美乾燥，隨後蒸友溶劑，得到標題化合物(2.19g),為無色晶體。此產物的各種光語數據與實施例23中得到的相同。實施例25:(2S)-2-(2.3,4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基乙胺鹽將2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙S臾(1.1g)溶於溶劑混合物(15ml,甲醇/IPE,l'.20)中。在室溫下慢慢加入(R)-1一笨基乙胺(333.2mg)在溶劑混合物(曱醇/IPE-1:20)中的溶液(15ml)。將得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然後過濾，用IPE洗。這樣得到了無色晶體標題化合物(802mg)。此產物的光學純度為80%ee。隨後，向得到的鹽加入氯仿，將該混合物在50'C攪拌18小時，然後將懸浮液過濾，用IPE洗，得到703mg標題化合物，為無色晶體。此產物的光學純度為99%ee。[a〗D=5.7°(c=0,386,甲醇)熔點(分解)189-197°C'H-畫R(CD3OD)S:1.41(d,J=6.9Hz,3H),1.61(d,J=6.9Hz,3H),3.80(dd,J=6.9,15.4Hz,1H),4.42(dd,J=6.9,10.0Hz,1H),6.3-6.5(m,1H),6.7-6.9(m,IH)，7.3-7.5(m,5H)元素分析(:17&9:^0^3理論值(％):C,60.86;H,5.96;N,7.91實驗值(%):C,61.01;H,5.97;N,7.85實施例26:(2S)-2-(2、3,4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-三乙胺鹽將2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶於溶劑混合物(15ml,曱醇/IPE-1:20)中。在室溫下緩慢加入(R)-1-曱笨基乙胺(371.8mg)在溶劑混合物(甲醇/IPE-1:20)中的溶液(15ml)。將得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然後過濾，用IPE洗。這樣得到無色晶狀標題化合物(860mg)。此產物的光學純度為52%ee。隨後，向得到的鹽中加入氯仿，將混合物在5(TC攪拌18小時。然後將懸浮液過濾，用IPE洗，得到591g標題化合物，為無色晶體。此產物的光學純度為99%ee。[a],陽2.(T(c=0.197,甲醇)熔點(分解)190-197°C'H-NMR(CD3OD)5:1.41(d,J=6.9Hz，3H),1.59(d,J=6.9Hz,3H)，2.35(s，3H),3.80(dd，J=6.9,12.0Hz，IH)，4.38(dd,J=6.9,12.0Hz,1H),6.3-6.5(m,1H),6.7-6.9(m,1H),7.2-7.3(m,4H)元素分析C,sH2,N02F3理論值(％):C,59.99;H，5.63;N,8.23實驗值(%):C,59.96;H,5.67;N,8.16實施例27:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基-2-對三乙基胺鹽將2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶於溶劑混合物(15ml,1:20)中。在室溫下緩慢加入(R)-1-對甲苯基乙胺(581.8mg)在溶劑混合物(曱醇/IPE-1:20)中的溶液(15ml)。得到的懸浮液在室溫下再攪拌2小時，然後過濾，用IPE洗。這樣得到1.1g無色晶體標題化合物。此產物的光學純度為79%ee。隨後，向得到的鹽中加入氯仿，將混合物在5(TC攪拌18小時。然後將懸浮液過濾，用IPE洗，得到923mg標題化合物，為無色晶體。此產物的光學純度為99%66。[a]D=-5.6°(c=0.386,甲醇)熔點(分解)187-93°C'H-畫R(CD3OD)5:1.41(d,J=6.9Hz,3H),2.26(s,3H),3.0-3.3(m,2H)，3.81(dd,J=6.9,11.7Hz，1H),4.43(dd,J=6.6，8.3Hz),6.3-6.5(m,IH)，6.7隱6.9(m,1H),7.00(dd,J=7.9，21.0Hz),7.2-7.3(m,5H)元素分析C23H2302F3理論值(％):C，66.96;H,5.85;N,6.51實驗值(％):C,56.85;H,5.89;N,6.44實施例28:(2S)-2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸向(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-笨基乙胺鹽(1.0g,99%ee)中加入IPE(20ml)和鹽酸(1mol/1),直到pH值達到1,將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，得到無色晶體狀標題化合物618mg。此產物的光學純度為99%ee。產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例23中得到的化合物相同。實施例29:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸向(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-三乙胺鹽(1.0g，99%ee)加入IPE(22ml)和鹽酸(1mol/1)，直到pH值達到l，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層用無水硫酸鎂千燥，蒸發溶劑後，得到645mg無色晶狀的標題化合物。此產物的光學純度為99%ee。產物的lH-NMR和IR光鐠數據與實施例23中得到的相同。實施例30:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸向(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基-2-對三乙胺鹽(1.0g,99%ee)加入IPE(25ml)和鹽酸(1mol/1),直到pH值達到1，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到510mg無色晶狀的標題化合物。此產物的光學純度為99%ee。產物的]H-NMR和IR光語數據與實施例23中的相同。實施例31:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸曱酯將(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g,99%ee)溶於曱醇(10ml)，在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/1,1ml)。將此液體反應混合物加熱回流6小時，然後蒸發溶劑。向得到的殘餘物中加入氯仿(10ml)。隨後，有機層用飽和NaCl水溶液和水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠色譜分離(乙酸乙酯正己烷=1:4),得到油狀的標題化合物(1.17g)。產物的光學純度為99%ee。此產物的力-NMR和IR光譜數據與實施例5中得到的相同。[a]D=-49.9°(c=0.119,甲醇)實施例32:(2R)-2-(2.3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g,98%ee)溶於甲醇(10ml),在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/l，1ml)。將此液體反應混合物加熱回流6小時，然後蒸發溶劑。向得到的殘餘物中加入氯仿(10ml)。隨後，有機層用飽和NaCl水溶液和水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠色譜分離(乙酸乙酯正己烷-1:4)，得到油狀的標題化合物(1.17g)。產物的光學純度為99%ee。此產物的'H-NMR和IR光語數據與實施例5中得到的相同。實施例33:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸乙酯將(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸(219mg,99%ee)溶於乙醇(2ml),在室溫下向其中加入鹽酸(5mol/1,0.2ml)。將此液體反應混合物加熱回流6小時，然後蒸發溶劑。向得到的殘餘物中加入氯仿。隨後用飽和NaCl水溶液和水洗有機層，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠色誨分離(乙酸乙酯正己烷，1:4),得到標題化合物(246mg)，為淺黃色油狀物。產物的光學純度為99%ee。此產物的'H-NMR和IR光譜與實施例7中得到的相同。[oc〗u=-57.2°(c=0.352,甲醇)實施例34:(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸乙酯'將(2R)-2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg,99%ee)溶於乙醇(2ml)，在室溫下加入鹽酸(5mol/l，0.2ml)。將此液體反應混合物加熱回流6小時，然後蒸發溶劑。向得到的殘餘物中加入氯仿(10ml)。隨後用飽和NaCl水溶液和水洗有機層，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離(乙酸乙酯正己烷=1:4),得到標題化合物(245mg),為淺黃色油狀物。產物的光學純度為98%ee。此產物的-NMR和IR光譜數據與實施例7中得到的化合物相同。'實施例35:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(2.0g)懸浮於O.lM磷酸鹽緩衝液(pH6.5，400ml)中。加入蛋白酶(AmanoSeiyaku製造，來源於芽胞桿菌屬的細菌，0.4g),將混合物溫和地攪拌。將混合物保持在3(TC再攪拌14小時。加入二氯曱烷，將液體反應混合物經硅藻土過濾以除去變性的蛋白質，然後分離。有機層用5。/。NaHC03水溶液和飽和NaCl水溶液洗，然後用無水硫酸鎂乾燥。隨後，將溶劑減壓蒸發，得到(2R)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.94g)。此產物的光學純度為98%ee。另一方面，將分離得到的所有水層合併，用10。/。鹽酸調節至pH2，然後用IPE萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥並蒸發。這樣得到標題化合物粗品(0.96g)。此產品的光學純度為96%ee。再將此粗產物自異丙醚與己烷的溶劑混合物中重結晶。這樣得到了100%ee的標題化合物。此產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例28中得到的化合物相同。實施例36:(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(1.0g)懸浮於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，200ml)中。加入a-胰凝乳蛋白酶(Sigma產品，0.2g)後，將混合物溫和地攪拌。在保持30。C下將混合物再攪拌16小時。加入二氯甲烷後，將液體反應混合物經硅藻土過濾以除去變性的蛋白質，然後分離。有機層用5%NaHC03水溶液和飽和NaCl水溶液洗，然後用無水硫酸鎂乾燥。接著，將溶劑減壓蒸發，得到(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.43g)。此產物的光學純度為98%。另一方面，將分離得到的所有水層合併，用10%鹽酸調節至pH2,隨後用IPE萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥和蒸發。這樣，得到了標題化合物的粗產物(0,47g)。此產物的光學純度為92%ee。隨後，將此粗產物自異丙醚與己烷的混合溶劑中重結晶。於是得到100%ee的標題化合物。此產物的W-NMR和IR光譜與實施例29中得到的化合物相同。實施例37至42:象實施例36—樣進行反應，得是使用各種不同的底物和催化劑(酶和微生物)進行不對稱水解反應。表實施底物酶來源反應率例(％)光學純度e.e.(%)羧酸酯19甲酯蛋白酶根黴屬4792(S)96(R)20甲酯蛋白酶鏈黴菌屬5388(S)97(R)21乙酯蛋白酶N芽胞桿菌屬4693(S)99(R)22乙酯a-胰凝乳牛胰腺4886(R)96(S)蛋白酶23乙酯蛋白酶根黴屬5290(S)98(R)24乙酯蛋白酶鏈黴菌屬4891(S)97(R)實施例43:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將微生物細胞(IAM-1623;枯草芽胞桿菌)在肉湯培養基(pH7.0,50ml)中於3(TC培養14小時。從這樣得到的培養物中離心除去培養基，將細胞冷凍乾燥，得到冷凍乾燥的細胞。將2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)懸浮在0.1M磷酸鹽緩衝液(pH6.5,100ml)中。然後向其中加入上述冷凍乾燥的微生物細胞(0.2g)並溫和地攪拌。在保持3(TC下將混合物再攪拌6小時。加入二氯甲烷，將液體反應混合物經硅藻土過濾以除去變性的蛋白質，然後分離。有機層用5%碳酸氬鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。然後經減壓蒸發溶劑，得到(2R)-2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(0.92g)。此產物的光學純度為97%ee。另一方面，將分離得到的所有水層合併，用10。/。鹽酸調節至pH2,隨後用IPE萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，蒸發，得到0.97g標題化合物粗產物，為無色晶體。此產物的光學純度為96%ee。隨後，將粗產物自異丙醚和己統的溶劑混合物中重結晶，得到100%ee的標題化合物。此產物的NMR和IR譜與實施例28中得到的化合物相同。實施例44:(2S)-2-(2,3.4-三氟笨胺基)丙酸將微生物細胞(IFO-1575,Zygoascushellenicus)在30。C於MY培養基(pH6.0,50ml)中培養48小時。將2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(l.Og)懸浮在0.1M磷酸鹽緩衝液(pH6.5,90ml)中。加入上述的液體培養基(10ml)並溫和地攪拌。在保持30。C下再攪拌該混合物16小時。然後如實施例43—樣地處理，得到(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.39g,光學純度91%ee)和標題化合物(0.45g,光學純度84%ee)。在利用IFO8306:石膏樣奈尼茲皮真菌作為微生物細胞進行上述的同樣的不對稱反應時，以55%的反應率得到標題化合物(羧酸80%ee(S)，酯80%ee(R))類似地，利用IFO-12883:Actinomycesleporis(放線菌)以42%的反應率(羧酸92%ee(S),酯60%ee(R))得到標題化合物。另外，用NRIC1271:產黃青黴以37%的反應率得到標題化合物(羧酸91%ee(S),酉旨50。/oee(R))。各產物的W-NMR和IR光語數據與實施例28中得到的化合物相同。實施例45:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯將(2R)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(100mg,38%ee)溶於曱苯(2ml),在室溫下向其中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,71.8mg)。然後將此液體反應混合物在ll(TC攪拌16小時。加入鹽酸(1mo1/1,1ml),用曱笨萃取水層。有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠色語分離(乙酸乙酯正己烷-1:4),得到無色晶體標題化合物(86.8mg)。此產物的光學純度為0%ee。產物的'H-NMR和IR光諉數據與實施例5中得到的化合物相同。實施例46:2-(2,3、4-三氟苯胺基)丙酸甲酯將(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(50mg，57%ee)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF,1ml)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(63.2mg)。然後在ll(TC攪拌此液體混合物19小時。向此液體反應混合物中加水，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色謙分離(乙酸乙酯正己烷=1:4)，得到無色晶體標題化合物(42.5mg)。此產物的光學純度為0%ee。產物的'H-NMR和IR光語數據與實施例5中得到的相同。實施例47:2-(2,3，4-三氟笨胺基)丙酸曱酯將(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，57%ee)溶於二曱基乙醯胺(DMAc，3ml)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(474.1mg)。然後在95。C攪拌此液體混合物19小時。向此液體反應混合物中加水，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離(乙酸乙酯正己烷=1:4),得到無色晶體標題化合物(42.5mg)。此產物的光學純度為0%ee。產物的NMR和IR光譜數據與實施例5中得到的相同。實施例48:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將叔丁醇鉀(123.4mg)懸浮於DMAc(2ml)中。在冰冷卻下，向其中加入(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(223mg，91%ee)在DMAc(2ml)中的溶液。將液體反應混合物在同一溫度下攪拌1小時，然後加入NaOH水溶液(3mol/l，2ml),攪拌該混合物1小時。用鹽酸水溶液(3mol/l)將液體反應混合物調節至pH2，然後用IPE萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並蒸發。這樣得到的粗產物自二氯曱烷與正己烷的溶劑混合物中重結晶，得到無色晶體標題化合物(206mg)。產物的光學純度為0%ee。此產物的各種光學數據與實施例23中得到的相同。實施例49:2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸將(2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(223mg,91%ee)溶於DMAc(3ml)中，室溫下向其中加入碳酸鉀(474.1mg)。將此液體反應混合物在95。C攪拌19小時。加入氫氧化鈉水溶液(3mo1/1),將液體反應混合物攪拌1小時，然後用鹽酸(3mo1/1)調節至pH2,隨後用IPE萃取。接著用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將這樣得到的粗產物自二氯甲烷與正己烷的溶劑混合物中重結晶，得到標題化合物U98mg),為無色晶體。此產物的光學純度為0%ee。產物的各種光譜數據與實施例23中得到的相同。實施例50:2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸將碳酸鉀(1.66g)懸浮於DMAc(18ml)中。然後逐滴加入(2R)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(2.33g,54%ee)的DMAc溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌該液體反應混合物2小時。加入氫氧化鉀水溶液(3mo1/1，2ml),將混合物攪拌15分。用鹽酸(6mo1/1)將液體反應混合物調節至pH2,用甲基叔丁基醚萃取，用無水硫酸鎂千燥。將溶劑蒸發後，將這樣得到的粗產物溶於乙酸乙酯(12ml)中，在30分鐘內於60'C滴加到環己胺(991.8mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中。然後在同一溫度攪拌此液體反應混合物2小時，過濾收集沉澱的2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸環己胺鹽(2.74g)。此2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙酸環己胺鹽的數據如下。元素分析C15H21F3N202理論值(％):C,56.59;H,6.65;N，8.80實驗值(%):C,56.52;H，6.67;N，8.77!H-NMR(270MHz,CDC13)5(ppm):1.11-2.05(m,16H),2.90-3.13(m,1H),3.73-3.86(m,1H),6.30-6.47(m，1H),6.75-6.89(m,1H)隨後，向此環己胺鹽中加入鹽酸(6mol/1)，混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到標題化合物U.92g),為無色晶體。其光學純度為0。/。ee。實施例51:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)-1-丙醇在;水冷卻下，將硼氫化鈉(1.2g)溶於IPA(50ml)中。加入甲醇(5ml)後，向其中滴加實施例1中得到的化合物(5.0g)在IPA中的溶液。然後將液體反應混合物加熱至50°C,攪拌1小時。隨後加入鹽酸(1mol/1)，攪拌混合物片刻。然後加入碳酸氬鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到3.7g(84%)標題化合物，為油狀物。LH-NMR(CDC13,270MHz)5:1.21(d,J=6.3Hz，3H),1.77(brs,1H)，3.55-3.71(m,4H),6.39-6.48(m,1H),6.75-6.87(m,1H)IR:3394,2967,2933cm-1MS;m/z:205(M+)實施例52:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於甲苯(0.2ml)中。隨後向該溶液加入(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(200mg,99.8%ee)的甲苯溶液(0.8ml)。加曱醇(137.4mg)後，將液體反應混合物攪拌6小時。然後向液體反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠柱色語分離，得到162.9mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光鐠與實施例51中得到的化合物相同。實施例53:(2S)-2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於氯苯(0.2ml)中，然後向其中加入(2S)-2-(2,3，4-.三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8%ee)的氯笨溶液(0.8ml)加曱醇(137.4mg)後，將液體反應混合物攪拌6小時。然後向液體反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到162.9mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光譜與實施例51中得到的化合物相同。實施例54:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氬化鈉(35.7mg)懸浮於己烷(0.2ml)中。然後向溶液中加入(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg,99.8%ee)的己烷溶液(0.8ml)。加曱醇(137.4mg)後，將液體反應混合物攪拌1小時。向液體反應混合物中加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的^-NMR和IR光譜數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例55:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35,7mg)溶於環己烷(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(200mg,99.8%ee)的環己烷溶液(0.8ml)。加曱醇(137.4mg)後，將液體反應混合物攪拌6小時。然後向液體反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光譜與實施例51中得到的化合物相同。實施例56:(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於IPE(0.2ml)中，然後向該溶液加入(2S)-2-(2，3,4-三氟笨胺基)丙酸甲酯(200mg,99.8%ee)的IPE溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，將液體混合物攪拌2小時。向液體反應混合物中加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例57:(2S)-2-(2,3.4-三氟笨胺基)丙醇在室溫下將硼氬化鈉(35.7mg)懸浮於甲基叔丁基醚(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg,99.8%ee)的甲基叔丁基醚溶液(0.8ml)。加入曱醇(137.4mg)，將液體反應混合物攪拌1小時。向液體反應混合物中加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色諳分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的W-NMR和IR光鐠數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例58:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於THF(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8%ee)的THF溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg),將液體反應混合物攪拌1小時。向液體反應混合物中加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色語分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光語數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例59:(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於1,2-二曱氧基乙烷(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2，3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(200mg,99.8。/。ee)的DME溶液(0.8ml)。加入曱醇(137.4mg),將液體反應混合物攪拌1小時。向液體反應混合物中加水，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥u蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到176mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例60:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氫化鈉(35.7mg)懸浮於氯仿(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg,99.8%ee)的氯仿溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg),將液體反應混合物攪拌6小時。然後向液體反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到137.3mg(99.8%ee)標題化合物，為油狀物質。此產物的W-NMR和IR光譜數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例61:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氪化鈉(35.7mg)懸浮於二氯甲烷(0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(200mg,99.8%ee)的二氯曱烷溶液(0.8ml)。加入曱醇(137.4mg),將液體反應混合物攪拌1小時，然後加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物用矽膠柱色譜分離，得到159.8mg(99.8%ee)標題化合物，為油質物。此產物的^-NMR和IR光譜數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例62:(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇在室溫下將硼氬化鈉(35.7mg)懸浮於1,2-二氯乙烷(EDC，0.2ml)中，然後向溶液中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酸曱酯(200mg，99.8%ee)的EDC溶液(0.8ml)。加入曱醇(137.4mg)，將液體反應混合物攪拌1小時，然後加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和氯化銨水溶液洗，用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物用矽膠柱色譜分離，得到159.8mg(99.8%ee)標題化合物，為油質物。此產物的'H-NMR和IR光鐠數據與實施例51中得到的化合物相同。實施例63:f2,3,4-三氟f(1S)-2-羥基-1-曱基乙基l苯胺基l亞曱基丙二酸二乙酯將實施例51得到的化合物(300mg)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(632mg)和氯化四己銨(57mg)溶於丙酮(3ml)，加入碳酸鉀(445mg),將混合物在室溫下攪拌4.5小時。反應完成後，蒸發溶劑。將這樣得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到338mg(84%)標題化合物，為無色固體。'H-畫R(CDClj,270MHz)S:U3(t,J=7.26Hz，3H),1.23(t,J=7.26Hz,3H),2.34(brs,1H),3.62-3.81.(m,5H),4.16(q,J=7.26,2H),6.87-7.11(m,2H),7.70(s,1H)IR(KBr):3451,3093,2989,1706，1678cm"MS;m/z:375(M+)實施例64:『2,3,4-三氟r(1S)-2-羥基-1-甲基乙基l苯胺基l亞甲基丙二酸二乙酯將實施例51得到的化合物(103mg)、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(108mg)和氯化四己銨(29mg)溶於二氯曱烷(1ml)。加入碳酸鉀(138mg),將混合物在室溫下攪拌22小時。反應完成後，將殘渣濾除並蒸發溶劑。隨後將這樣得到的殘餘物進行矽膠柱色語分離，得到147mg(78%)標題化合物，為無色固體。此產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例63中得到的相同。實施例65:f2,3,4-三氟『(1S)-2-鞋基-1-甲基乙基1苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯將叔丁醇鉀(62mg)加到DMF(2ml)中並冷卻到0。C,然後向其中滴加實施例51中得到的化合物(100mg)的DMF(200jal)溶液。攪拌15分鐘後，向其中滴加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，將形成的混合物在室溫下攪拌8小時。按常規方式處理後，進行矽膠柱色諳分離，得到137mg(75%)標題化合物，為無色固體。此產物的'H-NMR和IR光譜數據與實施例63中得到的相同。實施例66:『2,3,4-三氟『(1S)-2-羥基-1-甲基乙基l苯胺基l亞甲基丙二酸二乙酯向實施例51中得到的化合物(103mg)加入乙氣基亞甲基丙二酸二乙酯(127mg)，然後將得到的混合物攪拌1小時，同時在大氣壓下加熱至IO(TC。隨後在減壓下於同一溫度攪拌1.5小時，再在大氣壓下攪拌16小時。使用實施例63化合物作為樣本進行反相HPLC分析，得到的產物相應於142mg(78%)標題化合物。實施例67:「2,3,4-三氟『(1S)-2-輕基-1-甲基乙基l苯胺基l亞甲基丙二酸二乙酯將實施例51得到的化合物(103mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二甲酯(87mg)溶於曱苯(3ml),將混合物加熱回流21小時。濾除殘渣並蒸發溶劑。得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到125mg(72%)標題化合物，為無色晶體。'H-腿R(CDC13,270MHz)S:1.22-1.25(m,3H),3.27(s,1H),3.57-3.82(m,8H),6.96-7.10(m,2H)，7.76(s,1H)IR(KBr):3452,2954,1722cm"MS;m/z:347(M+)，316,284實施例68:『2,3,4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基l苯胺基l亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鍾(330mg)和氯化四己銨(190.1mg)溶於DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g,99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml),將形成的混合物攪拌1小時。加水後，將此液體反應混合物用乙酸乙酯和正己烷(3:2)的溶劑混合物萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，向得到的殘餘物中加IPE,將混合物在0'C攪拌1小時。過濾收集沉澱的晶體，將得到的溼產物減壓乾燥。這樣得到了標題化合物(1.65g,99.8%ee),為無色晶體。此產物的^-NMR和IR光譜數據與實施例63中得到的相同。實施例69:〖2,3,4-三氟『(1S)-2-羥基-1-甲基乙基l笨胺基l亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氬氧化鉀(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶於DMF(15m)。加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1g,99.8。/。ee)和乙氣基亞曱基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，將形成的混合物攪拌1小時。加水後，將此液體反應混合物用乙酸乙酯和正己烷(3:2)的溶劑混合物萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，向得到的殘餘物中加IPE,將混合物在0。C攪拌1小時。過濾收集沉澱的晶體，將得到的溼產物減壓乾燥。這樣得到標題化合物(1.7g,99.8%ee)，為無色晶體。此產物的NMR和IR光鐠數據與實施例63中得到的相同。實施例70:『2、3,4-三氟f(1S)-2-羥基-1-曱基乙基l苯胺基l亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶於DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1g,99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml),將形成的混合物攪拌1小時。加水後，將此液體反應混合物用乙酸乙酯和正己烷(3:2)的溶劑混合物萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，向得到的殘餘物中加IPE，將混合物在0。C攪拌1小時。過濾收集沉澱的晶體，將得到的溼產物減壓乾燥。這樣得到標題化合物(1.65g,99.8%ee),為無色晶體。此產物的^-NMR和IR光諾數據與實施例63中得到的相同。實施例71:"3S)-7,8-二氟-3-甲基-2、3-二氬-4H-fl'4沐並噁。秦-4-基l亞曱基丙二酸二乙酯在冰冷卻下，向DMF(5ml)中加入叔丁醇鉀(74mg)。滴加實施例63中得到的化合物(200mg)的DMF(1ml)溶液，將形成的混合物在60'C撹拌18小時。按常規方式處理後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到149mg(79%)標題化合物。所得化合物的物理常數與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實施例72:[(3S)-7,8—二氟—3—甲基—2,3—二氬-4H—「1,引苯並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯在冰冷卻下，向DMF(2ml)中加入叔丁醇鉀(226mg)。滴加實施例51中得到的化合物(100mg)和乙氧基亞甲丙二酸二乙酯(293mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，將形成的混合物在室溫下攪拌18小時。按常規方式處理後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色鐠分離，得到113mg(65%)標題化合物。所得化合物的物理常數與日本專利No.2,769,174中所迷的相同。實施例73:(3S)-7,8-二氟-3,4-二氬-3-甲基-2H-「1,41笨並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鉀(180mg)和硫酸氫化四丁銨(90.4mg)在DMF(15ml)中加熱至60。C使其溶解，向其中加入[2,3,4-三氟[(1S)-2_幾基-l-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(85ml)中的溶液。得到的混合物在同一溫度下攪拌2小時。加水後，用乙酸乙酯萃取該液體反應混合物。將有機層用無水硫酸鎂千燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離。得到852mg(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀物。各種光譜數據與日本專利No.2,769,174中所述的相同。實施例74:(3S)-7,8-二氟-3,4-二氬-3-甲基-2H-『1,41苯並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鉀(180mg)和氯化節基三甲銨(49.5mg)在DMF(15ml)中加熱至70。C使其溶解，向其中加入[2,3,4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]笨胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g,99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。將得到的混合物在同一溫度下攪拌4小時。加水後，用乙酸乙酯萃取該液體反應混合物。有機層用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離。得到871mg(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀物。各種光鐠數據與日本專利No.2,769，174中所迷的相同。實施例75:(3S)-7,8-二氟-3,4-二氳-3-甲基-2H-『1,41苯並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯將氫氧化鍾(180mg)和氯化節基三曱銨(60.7mg)在DMF(15ml)中加熱至60。C使其溶解，向其中加入[2,3,4-三氟[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯胺基]亞甲基丙二酸二乙酯(1g,99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。將得到的混合物在同一溫度下攪拌7小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應混合物。將有機層用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，得到的殘餘物用矽膠柱色譜法分離。得到899mg(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀物。各種光語數據與日本專利No.2,769，174中所迷的相同。實施例76:(3S)—7,8-二氟—3，4-二氬一3—曱基—2H—「1,41笨並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將氫氧化鉀(330mg)和氯化四己銨(190.1mg)溶於DMF(15tnl)中，向其中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1g,99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml),攪拌1小時。隨後將其加熱至60'C,加入KOH(330mg)和乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌所形成的混合物5小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應混合物。將有機層用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離。得到1.37g(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀物。各種光傳數據與日本專利No.2,769，174中所述的相同。實施例77:(3S)-7,8—二氟-3,4-二氬—3-甲基一2H-H,41苯並噁嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯在室溫下將KOH(330mg)和硫酸氫化四丁銨(82.7mg)溶於DMF(15ml)中。向其中加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8%ee)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，攪拌1小時。隨後將其加熱至60。C，加入KOH(330mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一溫度下攪拌所形成的混合物5小時。加入水，用乙酸乙酯萃取該液體反應混合物。將有機層用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，將得到的殘餘物進行矽膠柱色語分離。得到1.3g(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀物。各種光語數據與日本專利No.2，769,174中所述的相同。實施例78:(3S)-(+)-7,8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-『1,41笨並噁口秦向DMF(2ml)中加入氮化鈉(39mg),將混合物於油浴中加熱至6(TC。隨後向其中滴加實施例51得到的化合物(100mg)在DMF中的溶液並將得到的混合物攪拌1小時。按常規方式處理後，將混合物進行矽膠柱色譜分離，得到60mg(66%)標題化合物。用HPLC測得光學純度>94%ee。各種光譜數據與另外合成的樣品相同。實施例79:(3S)-(+)-7,8-二氟-3,4-二氫-3-甲基-2H-「1,41笨並噁。秦在冰冷卻下向DMF(2ml)中加入叔丁醇鉀(110mg)。隨後向其中滴加實施例51得到的化合物(100mg)的DMF溶液，將得到的混合物攪拌30分。按常規方式處理後，將混合物進行矽膠柱色譜分離，得到72mg(79%)標題化合物。用HPLC測定光學純度>94%ee。各種光譜數據與另外合成的樣品相同。實施例80:(3S)-7,8-二氟-3-曱基-3.4-二氮-2H-『1.41苯並-i嗪對曱苯磺酸鹽向叔丁醇鈉(t-BuONa,748mg)中加入DMAc(8ml)。加熱至80'C溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g,99.8%ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分鐘後並放置冷卻後，室溫下加水(30ml)。所形成的混合物用乙酸乙酯(AcOEt,20ml)萃取三次。將萃取過的有機層減壓濃縮。將得到的溶液滴入對甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEtU0ml)溶液。在室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將這樣得到的溼產物減壓千燥，得到無色晶狀標題化合物(1.6g)。'H-麗R(CD3OD)5:1.43(d,3H，J=5.7Hz),2.34(d,3H,J=12.2Hz),3.85-3.89(m，1H),4.09-4.17(m，1H),7.22-7.32(m,1H),6.77-6.89(m,1H)熔點131至133°C(分解)元素分析C16Hl7N04S理論值(％):C，53.77;H，4.79;N，3.92%實驗值(%):C，53.80;H，4.81;N,3.86%實施例81:(3S)-7、8-二氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-f1，4體並噁"秦對甲笨磺酸鹽向叔丁醇鉀(t-BuOK,1.24g)中加入DMF(18ml)。在80。C加熱溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8%ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘並放置冷卻後，在室溫下加水(40ml)。所形成的混合物用A.cOEt(20ml)萃取三次。將萃取過的有機層減壓濃縮。將得到的溶液滴加到對曱笨磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的晶體減壓千燥，得到標題化合物(1.39g)，為無色晶體。各種光譜數據與實施例80中得到的相同。實施例82:(3S)-7,8-二氟-3-甲基-3、4-二氫-2H-『1,41苯並噁溱對曱苯磺酸鹽向氫化鈉(NaH,262mg)中加入DMF(18ml)。在8(TC下加熱溶解後，在同一溫度向其中加入(2S)-2-(2，3,4-三氟笨胺基)丙醇(1.0g,99.8。/。ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘並放置冷卻後，室溫下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將萃取過的有機層減壓濃縮，所得溶液滴加到對甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的晶體減壓亍燥，得到標題化合物(1.14g),為無色晶體。各種光譜數據與實施例80中得到的相同。實施例83:(3S)—7,8—二氟一3-曱基-3,4-二氬一2H-『l'41苯並"i嗪將(3S)-7,8—二氟-3-甲基-3，4-二氬—2H-[1,4]苯並嗜。秦對甲苯磺酸鹽(1g)懸浮於AcOEt(10ml)中，然後加入碳酸氫鈉水溶液(NaHC03,10ml)。室溫下攪拌1小時後，將混合物用AcOEt萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(56mg，99.8%ee)，為黃色油狀物。—NMR(270MHz,CDC13)S:2.16(s,3H)，4.60(s,2H)，6.28(ddd,1H,J=2.3,4.7,8.9Hz),6.50-6.80(m，1H)實施例84:(3S)—7,8—二氟—3-曱基一3,4—二氬一2H-n,41笨並噁。秦曱磺酸鹽向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。加熱至80。C溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8%ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的溼產物乾燥，得到標題化合物(960.4mg),為無色晶體。'H-NMR(270MHz,CD30D)S:1.45(d,3H,J=6.8Hz),2.68(s，3H),3.89-3.93(m,1H),4.17(dd，1H,J=8.9,12.2Hz),4.57(dd,1H，J=2.7,11.9Hz),6.96-7.15(m，2H)熔點131至133'C(分解)元素分析C^H,3F2N04S理論值(％):C,42.70;H,4.66%;N,4.98%實驗值(％):C,42.70;H,4.66%;N,4.92%滿實施例85:(2S)—7.8—二氟—3-甲基-3.4-二氬一2H-n,41苯並噁嗪甲磺酸鹽向t-BuOK(1.24g)中加入DMF(18ml)。加熱至80。C溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(l.Og，99.8%ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的溼產物乾燥，得到標題化合物(875mg),為無色晶體。各種光語數據與實施例84中得到的相同。實施例86:(3S)-7，8-二氟一3-曱基-3、4一二氪-2H-[1,41笨並鳴喚甲磺酸鹽向NaH(262rag)中加入DMF(18ml)。加熱至8(TC溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g,99.8%ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室溫下再攪拌l小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(5ml)洗。將得到的溼產物乾燥，得到標題化合物(894mg),為無色晶體。各種光語數據與實施例84中得到的相同。實施例87:(3S)-7,8-二氟-3-曱基-3,4-二氫-2H-H、41苯將(3S)-7,8-二氟-3-曱基-3,4-二氮-2H-[1,4]笨並噁。秦對甲苯磺酸鹽(1g)懸浮於AcOEt(10ml)中，然後加入碳酸氫鈉水溶液(NaHC03,10ml)。室溫下攪拌1小時後，將混合物用AcOEt萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(645.2mg，99.8%ee)，為黃色油狀物。各種光譜數據與實施例83中得到的相同。實施例88:(3S)—7,8—二氟—3-甲基—3,4—二氳—2H-fl,41苯並噁嗪(±)-樟腦磺酸鹽向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。在8(TC加熱溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇U.0g,99.8%ee)的DMAc(2ml)溶液。攪拌30分鐘並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(±)-樟腦磺酸(1.137g)在5%EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液裡。室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的溼產物減壓乾燥，得到標題化合物(1.8g)，為無色晶體。'H-NMR(270MHz,CD3OD):0.613(s,3H),0.847(s,3H),1.36-1.46(m,1H),1,45(d，3H,J=6.5Hz),1.55-1.65(m,1H)，1.88(d,1H，J=18.4Hz),I.98-2.06(m,2H),2.76(d，1H，J=14.6Hz),3.27(d，1H,J=14,6Hz),3.85-3.97(m，1H),4.18(dd,1H,J=8.6,12.2Hz),4.57(dd,1H,J=2.7,II.9Hz),6.49-7.19(m,2H)熔點232-236。C(分解)元素分析Cl9H25N05S理論值(％):C,54.66;H，6.04;N,3.36%實驗值(％):C,54.63;H，6.04;N，3.29%實施例89:(3S)-7,8-二氟-3-甲基-3,4-二氪-2H-「1,41苯並噁。秦(±)-樟腦磺酸鹽向t-BuOK(1.24g)中加DMF(18ml)在80。C加熱溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8%ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(土)-樟月畝石黃酸(1.137g)在5。/。EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液裡。室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的溼產物減壓乾燥，得到標題化合物(1.72g),為無色晶體。各種光語數據與實施例88中得到的相同。實施例90:(3S)—7,8-二氟-3—甲基—3,4—二氫—2H-H,41苯並噁嗪(±)-樟腦磺酸鹽向NaH(242mg)中加DMF(18ml)。在8(TC加熱溶解後，在同一溫度下加入(2S)-2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙醇(1.0g,99.8%ee)的DMF(2ml)溶液。攪拌30分鐘並放置冷卻後，在室溫下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層合併，減壓濃縮。將得到的溶液滴加到(士)-樟腦磺酸(1.137經)在5%￡{011(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液裡。室溫下再攪拌1小時後，過濾收集晶體，用AcOEt(7ml)洗。將得到的溼產物減壓千燥，得到標題化合物(1.41g),為無色晶體。各種光語數據與實施例88中得到的相同。實施例91:(3S)-7,8-二氟-3-曱基-3,4-二氬-2H-『1,41苯並。惡嗪將(3S)-7，8-二氟-3-曱基-3，4-二氫-2H-[1，4]笨並噁。秦對曱苯磺酸鹽(1g)懸浮於AcOEt(10ml)中，然後加入碳酸氫鈉水溶液(NaHC03,10ml)。室溫下攪拌1小時後，將混合物用AcOEt萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(438.9mg,99.8%ee),為黃色油狀物。各種光鐠數據與實施例83中得到的相同。實施例92:『(3S)—7,8-二氟—3—甲基-2,3-二氬—4H—門，41笨並噁嗪-4-基l亞曱基丙二酸二乙酯在水冷卻下向DMF(2.5ml)中加入叔丁醇鉀(75ml)。滴加實施例78中得到的化合物(100mg)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(223mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，將形成的混合物攪拌2小時。按常規方式處理處，將得到的殘餘物進行矽膠柱色譜分離，得到153mg(88%)標題化合物，為油狀產物。所得化合物的物理常數與日本專利2,769,174中所述的相同。實施例93:"3S)-7,8-二氟-3-甲基-2,3-二氫-4H-「1,4沐並,嗪-4-基l亞甲基丙二酸二乙酯將1.20g(99.8%ee)(3S)-7，8-二氟-3-曱基-3,4-二氬-2H-[1,4]苯並噁嗪溶於甲苯(0.5ml)。加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(1.92g),將混合物在120。C攪拌30分，然後在140。C於減壓下攪拌30分。殘餘物進行矽膠柱色譜分離。這樣得到2.19g(99.8%ee)標題化合物，為黃色油狀產物。所得化合物的物理常數與日本專利No.2，769,174中所述的相同。實施例94:4-硝基苯甲酸2-(2,3.4-三氟笨胺基)丙酯將4-硝基苯甲酸2-羥基丙酯(225mg)於攪拌下溶於二氯甲烷(1ml)中。在-5(TC,向其中加入溶於二氯甲烷(1ml)中的三氟甲磺酸酐(339mg)溶液。在同一溫度下攪拌30分後，在0。C下減壓蒸除二氯甲烷。將殘餘物溶在1ml二氯甲烷中，在0。C下滴加2，3,4-三氟苯胺(147.1mg)的二氯曱烷(1ml)溶液，所形成的混合物在同一溫度下攪拌30分。隨後向溶液中加入二氯甲烷(10ml)，用水(IOml)洗。減壓濃縮二氯甲烷層，用矽膠柱色語法將得到的殘餘物分離和純化，得到159.4mg(45%)標題化合物，為黃色晶體。)H—NMR(270MHz,CDC13)S:1.38(d,6.6Hz,3H),3.76-3.92(m,2H),4.30(dd,,T=5.3,11.2Hz，1H)，4.49(dd，J=5.3,11.2Hz,1H),6.46-6.55(m,1H),6.77-6.88(m,1H),8.17(dd,J=2.0，6.9Hz,2H),8.29(dd,J=2.0,6.9Hz，1H)實施例95:2-(2,3,4-三氟笨胺基)丙醇將4-硝基苯曱酸2-(2,3,4-三氟苯胺基)丙酯(50mg)和氫氧化鉀(11.8mg)加到曱醇(2ml)中，並攪拌溶解。隨後在室溫下攪拌該混合物18小時。減壓蒸發甲醇後，加氯仿(5ml)和水(5ml),將得到的混合物分離。將氯仿層濃縮並用矽膠柱色譜法純化，得到19.8mg(69.1%)標題化合物，為無色油狀產物。!H-NMR(270MHz,CDC13):5:1.22(d,J=5.9Hz,3H),3.55-3.74(m,4H),6.3-6.5(m,1H),6.76-6.87(m，IH)。實施例96:4-硝基苯甲酸2-羥基丙酯將2-羥基丙醇(4.57g)在攪拌下溶於曱笨(80ml),在0'C下向其中滴加三乙胺(6.68g)。在同一溫度下攪拌30分鐘後，慢慢加入對硝基苯曱醯氯(11.4g)的曱笨(12ml)溶液。將形成的混合物加熱至室溫並攪拌2小時。隨後加入二氯甲烷(50ml),使沉澱出的晶體溶解。該溶液用碳酸氫鈉烯水溶液(100ml)洗，然後用鹽酸水溶液(0.5mol/1)洗。將得到的有機層濃縮，殘餘物在加熱下溶於甲苯(45ml)中。然後在室溫下放置冷卻使之結晶。過濾收集沉澱的晶體，減壓乾燥，得到6.90g(51%)標題化合物，為黃色晶體。'H-NMR(270MHz,CDC13)S:1.32(d,3.6Hz,3H),4.24-4.42(m,3H),8.22-8.33(m,4H)實施例97:(3S)-(-)-9,10-二氟-3-曱基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶並『1，2,3二del『1,41笨並-i嗪-6-羧酸乙酯向S-(-)-7,8-二氟-3-甲基-2，3-二氫-4H-H,4]苯並噁。秦(15.8g)加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(24.0g)，將混合物在減壓下於130-140。C攪拌1小時。冷卻後，將液體反應混合物溶於乙酸酐(50ml)。在水冷卻和攪拌下，向其中分批加入乙酸酐與濃硫酸(2:1,v/v)的液體混合物(80ml)。在室溫下攪拌1小時後，在50-6(TC的浴溫下攪拌30分。加入水水後，加入碳酸鉀粉末中和該液體反應混合物，用氯仿萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，用芒硝乾燥。蒸除氯仿後，向殘餘物中加乙醚。過濾收集晶體，得到20.0g標題化合物。熔點257-258°C[a]D=-68.r(c=0.250，乙酸)實施例98::(3S)-(-)-9,10—二氟-3-甲基—7-氣^(氣—2,3-二氫-7H-吡啶並n,2,3-delfl,41苯並噁嗪-6-羧酸將以上得到的酯化合物(19.5g)溶於乙酸(150ml)中。加入濃鹽酸(400ml),將混合物回流3小時。冷卻後，過濾收集沉澱的晶體，依次用水、乙醇和乙醚洗，隨後千燥，得到16.2g標題化合物羧酸。熔點〉300。C。[a]D=-65.6°(c=0.985,DMSO)實施例99:(3S)—(-)-9—氟-3-甲基-10—(4-甲基—l一哌嗪基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶並l"l,2,3-del『1,41苯並噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)將以上得到的羧酸(14.3g)懸浮於乙醚(600ml)中。加入三氟化硼乙醚絡合物(70ml),將混合物在室溫攪拌5小時傾倒掉上清液後，加入乙醚，過濾收集殘餘物並用乙醚洗，隨後乾燥。然後將其溶在二曱基亞碸(100ml)中。加入三乙胺(14.2ml)和N-甲基哌。秦(7.3ml)，將混合物在室溫下攪拌18小時。減壓蒸除溶劑後，向殘餘物中加乙醚。將過濾收集到的黃色粉末懸浮於95%乙醇(400ml)中，加入三乙胺(25ml)。加熱回流25小時後，將溶劑減壓蒸發。殘餘物溶在10%鹽酸(500ml)中，用氯仿洗三次，然後用氫氧化鈉水溶液(4mo1/1)調節至pHll。隨後，再用鹽酸(1mol/1)調節至pH7.3，用氯仿萃取(2000mlx3),用芒硝乾燥。蒸除氯仿後，得到的晶態固體自乙醇/乙醚中重結晶，得到12.0g標題化合物(左氟沙星)。熔點226-230°C(分解)[a]D=-76.9u(c=0.655,NaOH(0.05mol/1))實施例100:(3S)-(-)-9一氟一3-甲基-10—(4_甲基—1-哌嗪基)-7-氣代-2,3-二氫-7H-吡啶並f1,2,3-del『1,41苯並,嗪-6-羧酸(左氟沙星)將(S)-(-)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氬-7H-吡咬並[l,2,3-de][1,4]苯並逸，秦-6-羧酸(281mg)溶於乙醚(30ml)。在室溫和攪拌下，向其中加入大量過量的三氟化硼乙醚絡合物，使混合物反應45分鐘。過濾收集沉澱物，用乙醚洗，減壓乾燥，得到硼螯合化合物。分解溫度>30(TC[a]D=-9.4。(c=0.490,DMSO)元素分析C13H8BF4N04理論值(％):C,47.46;H，2.46;N，4.26實驗值(％):C,47.68;H,2.59;N,4.32將此螯合物(310mg)溶於二甲基亞碸(6ml)中，向其中加入三乙胺(0.32ml)和N-甲基哌。秦(0.13ml)。形成的混合物在室溫下攪拌17小時，然後在減壓下固化至幹。殘餘物用乙醚洗，溶於含三乙胺(0.5ml)的95%乙醇(20ml)中，隨後加熱回流8小時。冷卻後，將固化至幹得到的殘餘物溶於稀鹽酸(5%)中，與氯仿一起搖動分離。用氬氧化鈉(1mol/l)將水層調節至pH11,然後用鹽酸(1mol/1)調節至pH7.4。隨後用氯仿(50mlx3)萃取，用芒硝乾燥。蒸除氯仿後，將得到的粉末自乙醇/乙醚中重結晶，得到120mg標題化合物，為透明的細小針形物。熔點225-227°C(分解)元素分析C,sH2。FN304理論值(％):C,58.37,H,5.72;N,11.35實驗值(％):C,58.17;H,5.58;N,11.27實施例101:(3S)_9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶並『1,2,3-del「1、41苯並噁。秦-6-羧酸二氟化硼螯合絡合物將(S)—二乙基(7,8-二氟—3-甲基—3，4—二氫一2H—[1，4]苯並噁嗪-4-基)亞曱基丙二酸酯(2g)與乙酸酐(2ml)混合。在140匸向其中加入47%三氟化硼/四氬呋喃絡合物(0.8ml),將得到的混合物在同一溫度下攪拌1小時。蒸除形成的低沸點物，將液體反應混合物冷卻至室溫。加入10ml丙酮，將液體反應混合物在同一溫度攪拌30分。收集沉澱出的晶體，用丙酮洗，得到1.55g標題化合物。實施例102:(3S)—(-)一9一氟—3—甲基一10—(4-甲基一l-哌嗪基)-7-氣代-2,3-二氫-7H-吡啶並n,2,3-del『1,41苯並噁。秦-6-羧酸(左氟沙星)4尋(S)—(-)—9,10-二氟-3-甲基一7-氧4戈-2，3-二氫-7H-吡啶並[l,2,3-de][1,4]苯並噁嗪-6-羧酸(21mg)和N-甲基哌溱(30mg)溶於無水二曱基亞碸(3ml)中，在130-140'C攪拌l小時。蒸發溶劑後，向殘餘物中加乙醇(2ml)。過濾收集沉澱的固體，依次用少量乙醇和乙醚洗。將得到的14mg粉末進行矽膠柱色譜分離，使用5g矽膠，用氯仿/甲醇/水(7:3:1)的下層溶液洗脫，得到(S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌"秦基)-7-氧代-2，3-二氬-7H-p比咬基[l,2,3-de][1,4]笨並嚙口秦-6-羧酸。將上述的過濾母液分級並進行薄層色語分離(矽膠，20x20cm，0.5mm),通過用氯仿/甲醇/水(15:3:1)的下層溶液展開進行純化。將產物合併，得到14mg目標化合物晶體。熔點220-228°C(分解)。元素分析C^H2。FN304理論值(％):C，59.82;H,5.58;N,11.63實驗值(%):C,60.01;H，5.69;N,11.53MS(m/e);361(M+)'H-畫R(CDC13)5(ppm):1.63(3H,d,J=7Hz)，2.38(3H,s)，2.54-2.60(4H,m),3.40-3.44(4H，m),4.35-4.52(3H,m),7.76(1H,d),8.64(1H,s)權利要求1.一種製備式(IV-a)化合物的方法該方法包括，在非質子溶劑中用金屬硼氫化物和醇處理式(III-1-a)化合物或下式化合物其中X1、X2和X3各自獨立地代表滷原子，R3代表氫原子或羧基保護基團，R7代表羧基保護基團。2.權利要求1的方法，其中式(III-1-a)化合物是一種酯化合物。3.權利要求2的方法，其中113和117均為有1-6個碳原子的烷基。4.權利要求1-3中任一項的方法，其中113和117各為甲基。5.權利要求1至3中任一項的方法，其中RS和R各為乙基。6.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是選自芳烴、烷烴、環烷烴、醚類、卣代烴和乙酸酯化合物的溶劑。7.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是芳烴。8.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是烷烴。9.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是環烷烴。10.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是醚。或下式化合物11.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是滷代烴。12.權利要求1至5中任一項的方法，其中的非質子溶劑是乙酸酯。13.權利要求1至12中任一項的方法，其中的醇是伯醇。14.權利要求1至12中任一項的方法，其中的伯醇是曱醇。15.權利要求1至14中任一項的方法，其中的金屬硼氫化物是硼氫化鈉。16.權利要求1至6中任一項的方法，其中X1、XS和XS均為氟原子。全文摘要本發明提供了工業上有利的製備抗微生物藥物苯並嗪衍生物用的中間體的製備方法。特別是，按照反應示意圖製備化合物(VI-a)用中間體的製備方法。文檔編號C07C215/16GK101157619SQ200710154339公開日2008年4月9日申請日期2000年9月7日優先權日1999年9月8日發明者中山敬司,井村明弘,伊藤幹廣,佐藤耕司,八木努,岡野克彥,小林幸業,長井智之,高柳佳弘申請人:第一三共株式會社