他噴他多的胃腸外給藥的製作方法

2023-05-08 16:16:36 2

他噴他多的胃腸外給藥的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種水性藥物組合物，所述組合物適於胃腸外給予他噴他多或pH值為至少5.4的其生理上學可接受的鹽。
【專利說明】他噴他多的胃腸外給藥
[0001]本發明涉及一種水性藥物組合物，所述組合物適於胃腸外給予他噴他多(tapentadol)或pH值為至少4.0,優選至少5.4的其生理上學可接受的鹽。
[0002]他噴他多為具有雙重作用模式的在中樞起作用的鎮痛劑，作為阿片類受體的激動劑並且作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑(參考Τ.Μ.Tzschentke等人，Drugs of thefuture，2006，12，1053-1061)。在人類中，他噴他多對重組產生的μ_阿片類受體的親合力是嗎啡的1/18。然而，臨床研究已顯示他噴他多的疼痛-緩解作用仍為嗎啡的1/3-1/2。僅稍微降低的鎮痛功效與同時18倍降低的與重組μ-阿片類受體的親合力表明，他噴他多的去甲腎上腺素轉運體抑制性質也有助於其鎮痛功效。因此，可假定他噴他多具有與純的μ-阿片類受體激動劑類似的鎮痛功效，但是具有較少與μ-阿片類受體相關的副作用。該化合物可以其游離鹼形式或作為鹽或溶劑合物使用。游離鹼的產生例如由EP-A 693 475已知。他噴他多的劑型由現有技術已知，例如，WO 02/6765UW0 03/035053,WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601 和US2010-272815。
[0003]然而，含有他噴他多的那些已知的劑型不是在每一個方面都令人滿意，並且需要與已知的劑型相比具有優點的藥物製劑。特別是，需要適於胃腸外給予他噴他多的藥物組合物。
[0004]最終產物中活性成分的穩定性是配製者主要關注的。通常，藥物物質在水性介質中不如固體劑型穩定，並且重要的是適當穩定和保存液體水性製劑(例如溶液劑、混懸劑和乳劑)。這些產物中可發生酸-鹼反應、酸或鹼催化、氧化和還原。這些反應可由藥物物質-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-產物相互作用產生。對於PH敏感的化合物，任何這些相互作用可改變pH並且可引起沉澱。
[0005]氧化不穩定的藥物物`質或維生素、精油和幾乎所有脂肪和油可通過自動-氧化而被氧化。這些反應可由熱量、光、過氧化物或其它不穩定的化合物或重金屬(例如銅或鐵)而引發。
[0006]通過使用螯合劑(例如EDTA)或其鈉鹽或鈣鹽，可使痕量金屬的作用最小化。當形成(淬滅)時，通過與自由基快速反應，抗氧化劑可延緩或延遲氧化。常見的抗氧化劑包括沒食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯、丁基羥基茴香醚，(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀或偏亞硫酸氫鈉、丙酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和生育酚或維生素E。
[0007]除了藥物製劑針對化學和物理降解的穩定以外，液體和半固體製劑(特別是多劑量單位製劑)必須通常防護免於微生物汙染。與固體製劑相比，水性溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑通常給微生物(例如黴菌、酵母和細菌)(例如，銅綠假單胞菌iPseudomormsAeruginosa)、大腸桿菌{E.Coli)、沙門氏菌屬spp)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)、白色念珠菌{Candida albicans)、黑麴黴(Aspergillus
)提供優良的生長培養基。在製造期間或當從多劑量單位製劑取劑量時，可出現這些微生物導致的汙染。當在製劑中存在足夠量的水時，出現微生物的生長。[0008]眼用和可注射製劑通常通過高壓滅菌或過濾來滅菌。然而，它們中的許多需要存在抗微生物防腐劑以在整個規定的儲存期限中保持無菌條件，尤其是對於多劑量單位製劑。
[0009]當需要防腐劑時，其選擇基於若干考慮，特別是使用部位，無論是內用、外用或眼用(對於進一步的細節，可參考例如，Remington, Science and Practice of Pharmacy,第
21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005)。
[0010]許多液體和半固體製劑(特別是多劑量單位製劑)含有對羥基苯甲酸酯作為防腐劑，例如，對羥基苯甲酸甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)和對羥基苯甲酸丙酯(4-羥基苯甲酸丙酯)。
[0011]由於在藥物製劑中賦形劑和添加劑的數量，推薦在容器上列舉所有成分以降低當給予這些產品時超敏患者面臨的風險。
[0012]其它商品化的藥物製劑含有山梨酸或其鉀鹽(例如，Mobilat?)或苯扎氯銨作為防腐劑。近來，報導了由苯扎氯銨和山梨酸鉀引起的黏膜破壞產生的副作用(參考C.Y.Ho等人，Am J Rhinol.2008，22 (2)，125-9)。至於在局部眼用療法中防腐劑的超敏反應，季銨(苯扎氯銨)通常與刺激性毒性反應相關，而有機萊製劑(organomercurial)(硫柳萊)和醇(氯丁醇)分別與過敏反應具有高關聯性(參考J.Hong等人,Curr Opin Allergy ClinImmunol.2009，9 (5)，447-53)。對羥基苯甲酸酯涉及與皮膚暴露相關的接觸敏感性的眾多情況(參考 M.G.Soni 等人，Food Chem Toxicol.2001，39 (6)，513-32)並且已報導對羥基苯甲酸酯發揮弱雌激素活性(參考 S.0ishi,Food Chem Toxicol.2002，40 (12)，1807-13和 M.G.Soni 等人，Food Chem Toxicol.2005，43 (7)，985-015)。
[0013]由於已知的防腐劑的這些不期望的副作用，期望提供適於胃腸外給予他噴他多的藥物組合物，其在不存在防腐劑 下或至少在存在較低量的防腐劑下呈現足夠的儲存期限。
[0014]本發明的一個目的是提供他噴他多的藥物製劑，其比起現有技術的藥物製劑具有優點。所述藥物製劑不應具有含有防腐劑的藥物製劑通常觀察到的基於上述防腐劑的副作用(例如過敏反應)並且應適於胃腸外給予他噴他多。
[0015]通過專利權利要求的主題實現該目的。
[0016]意外地發現，這樣的他噴他多呈現防腐性質，因此，當配製較不穩定的組合物(特別是水性液體或半固體組合物)時，可完全省略防腐劑或至少需要以較低的量存在，以實現規定的儲存期限。
[0017]意外地發現，他噴他多的抗微生物活性取決於pH值。
[0018]此外，意外地發現，腦室內給藥和鞘內給藥的組合呈現用於治療疼痛的協同作用。
[0019]本發明的第一方面涉及一種水性藥物組合物或pH值為至少4.0，優選至少4.5，更優選至少5.0，還更優選至少5.4的其生理上學可接受的鹽，所述藥物組合物適於胃腸外給予他噴他多。
[0020]就本說明書的目的而言，術語「他噴他多」包括游離鹼((IR，2R) -3- (3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及其任何生理上學可接受的鹽，特別是鹽酸鹽((IR, 2R) -3-(3- 二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酌.鹽酸鹽)。因此，除非另外明確說明，否則術語「他噴他多」不僅是指游離鹼，而且還指任何生理上學可接受的鹽。此外，除非另外明確說明，否則所有量、含量和濃度為與他噴他多游離鹼相關的等價物。[0021]基於所述組合物的總重量，優選他噴他多的含量在0.0001-20.0重量％範圍內，更優選0.001-15.0重量％，還更優選0.005-10重量％，仍更優選0.01-5.0重量％，最優選0.05-3.0重量％，特別是0.1-2.0重量％。
[0022]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.05-5重量％範圍內，更優選0.1-4重量％，還更優選0.5-3.0重量％，仍更優選1.0-2.5重量％，最優選1.25-2.25重量％，特別是1.5-2.0重量％。
[0023]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.001-2.5重量％範圍內，更優選0.005-1.0重量％，還更優選0.01-0.75重量％，仍更優選0.025-0.5重量％，最優選0.05-0.25重量％，特別是0.075-0.15重量％。在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在0.01-3.0重量％範圍內，更優選0.05-2.8重量％，還更優選0.1-2.6重量％，仍更優選0.2-2.4重量％，最優選0.3-2.2重量％，特別是0.4-2.0重量％。
[0024]已發現他噴他多的抗微生物作用(其防腐作用)為pH值的函數。因此，在給定的PH值下，某一最小濃度的他噴他多已足以實現期望的防腐作用，而在另一 pH值下，需要另一最小濃度的他噴他多以實現相同的防腐作用。對於給定的pH值,該最小濃度可通過常規實驗來確定。
[0025]基於所述組合物的總體積，優選他噴他多的濃度等於或低於100 mg/mL，更優選等於或低於75 mg/mL，還更優選等於或低於50 mg/mL，仍更優選等於或低於40 mg/mL，最優選等於或低於35 mg/mL,特別是等於或低於30 mg/mL。
[0026]基於所述組合物的總體積，優選他噴他多的濃度在0.01-100 mg/mL範圍內，更優選在0.05-75 mg/mL範圍內，還更優選在0.1-50 mg/mL範圍內，仍更優選在0.25-30 mg/mL範圍內，最優選在0.4-25 mg/mL範圍內，特別是在0.5-20 mg/mL範圍內。
`[0027]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度低於25mg/mL,更優選低於20 mg/mL,還更優選至多19 mg/mL,仍更優選至多18 mg/mL,最優選至多17 mg/mL,特別是至多 16 mg/mL。
[0028]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在17.5±6mg/mL範圍內，更優選17.5±5 mg/mL,還更優選17.5±4 mg/mL,仍更優選17.5±3 mg/mL,最優選 17.5±2 mg/mL，特別是 17.5±1 mg/mL。
[0029]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在15±6mg/mL範圍內，更優選15±5 mg/mL,還更優選15±4 mg/mL,仍更優選15±3 mg/mL,最優選15±2 mg/mL,特別是 15± I mg/mL。
[0030]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在12.5±6mg/mL範圍內，更優選12.5±5 mg/mL,還更優選12.5±4 mg/mL,仍更優選12.5±3 mg/mL,最優選 12.5±2 mg/mL，特別是 12.5±1 mg/mL。
[0031]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在10±6mg/mL範圍內，更優選10 ±5 mg/mL,還更優選10 ±4 mg/mL,仍更優選10 ±3 mg/mL,最優選10±2 mg/mL,特別是 10± I mg/mL。
[0032]在再一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在5±4mg/mL範圍內，更優選5±3 mg/mL,還更優選5±2 mg/mL,仍更優選5± 1.5 mg/mL,最優選5±1 mg/mL,特別是 5±0.5 mg/mL。
[0033]在又一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度在0.01-10mg/mL 範圍內，更優選 0.025-7.5 mg/mL,還更優選 0.05-5.0 mg/mL,仍更優選 0.1-3.0 mg/mL，最優選 0.25-2.0 mg/mL，特別是 0.5-1.5 mg/mL。
[0034]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在1.0±0.9 mg/mL範圍內，更優選1.0±0.8 mg/mL,還更優選1.0±0.7 mg/mL,仍更優選1.0±0.6 mg/mL,甚至更優選 1.0±0.5 mg/mL,最優選 1.0±0.4 mg/mL,特別是 1.0±0.3mg/mLο
[0035]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在5.0±4.5 mg/mL範圍內，更優選5.0±4.0 mg/mL,還更優選5.0±3.5 mg/mL,仍更優選
5.0 ±3.0 mg/mL，甚至更優選 5.0 ±2.5 mg/mL，最優選 5.0 ±2.0 mg/mL，特別是 5.0 ± 1.5mg/mL。
[0036]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在10±9mg/mL範圍內，更優選10 ±8 mg/mL,還更優選10 ±7 mg/mL,仍更優選10 ±6 mg/mL,甚至更優選 10±5 mg/mL,最優選 10±4 mg/mL,特別是 10±3 mg/mL。
[0037]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，他噴他多的含量在15±14mg/mL範圍內，更優選15± 12 mg/mL,還更優選15± 10 mg/mL,仍更優選15±8 mg/mL,甚至更優選 15±6 mg/mL,最優選 15±4 mg/mL,特別是 15±2 mg/mL。
[0038]術語「藥物組合物」包括專門用於給予人類或動物的任何藥物製備物或製劑。優選，所述組合物為水性溶液。
[0039]優選,基於所述組合物的總重量，組合物的水含量為至少50重量％,更優選至少60
重量％，還更優選至少70重量％,仍更優選至少80重量％,最優選至少85重量％,特別是至
少90重量％。
[0040]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，組合物的水含量為至少90重量％，更優選至少92重量％,還更優選至少95重量％,仍更優選至少96重量％,最優選至少98重量％，特別是至少99重量％。
[0041 ] 在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，組合物的水含量在90 ±9重量％範圍內，更優選90 ± 8重量％,還更優選90 ± 7重量％,仍更優選90 ± 6重量％,最優選90 ± 5重量％，特別是90 ± 2.5重量％。
[0042]在再一優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，組合物的水含量在95 ±4.5重量％範圍內，更優選95 ± 4重量％，還更優選95 ± 3.5重量％，仍更優選95 ± 3重量％，最優選95 ± 2重量％，特別是95 土 I重量％。
[0043]在又一優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，組合物的水含量在98±1.9重量％範圍內，更優選98 ± 1.5重量％，還更優選98 ± 1.25重量％，仍更優選98 ± 1.0重量％，最優選98 ±0.75重量％，特別是98±0.5重量％。
[0044]除了水以外，本發明的組合物還可含有其它溶劑。
[0045]其它合適的溶劑包括所有類型的生理上學可接受的親水性溶劑，優選選自乙醇、甘油、丙二醇、1，3- 丁二醇和聚乙二醇300。
[0046]在一個優選的實施方案中，本發明的組合物適於局部給予。關於這一點，局部給予包括每一次將組合物給予等同於病症部位和/或至少位於附近的部位。特別是，局部給予具有將他噴他多直接遞送至作用的期望部位的目的，從而避免全身副作用。
[0047]優選，他噴他多的全身濃度保持在低於治療濃度；即，在治療期間，他噴他多的全身濃度從未達到當僅全身給予藥物時呈現治療效果所需的水平。
[0048]在另一優選的實施方案中，本發明的組合物適於全身給予。在該實施方案中，組合物的給予優選具有誘導他噴他多的全身作用的目的。
[0049]本發明的組合物適於胃腸外給藥，優選通過輸注或注射。
[0050]為了分別滿足輸注和注射溶液劑的高品質要求，組合物必須呈現生理上學可接受的克分子滲透壓濃度和生理上學可接受的pH。
[0051]等滲氯化鈉溶液(鹽水)例如含有0.9重量％的氯化鈉並且呈現0.308 osmol/L的克分子滲透壓濃度，其接近血液的克分子滲透壓濃度。
[0052]優選，組合物的克分子滲透壓濃度為至少0.22 osmol/L,更優選至少0.23 osmol/L,還更優選至少0.24 osmol/L,仍更優選至少0.25 osmol/L,最優選至少0.26 osmol/L,特別是至少0.27 osmol/L。
[0053]在一個優選的實施方案中，組合物的克分子滲透壓濃度為至多0.36 osmol/L，更優選至多0.34 osmol/L,還更優選至多0.32 osmol/L,仍更優選至多0.31 osmol/L,最優選至多 0.30 osmol/L,特別是至多 0.29 osmol/L。
[0054]在另一優選的實施方案中，組合物的克分子滲透壓濃度為0.28±0.08 osmol/L,更優選0.28±0.06 osmol/L，還更優選0.28±0.04 osmol/L，仍更優選0.28±0.03 osmol/L，最優選 0.28±0.02 osmo`l/L，特別是 0.28±0.01 osmol/L。
[0055]組合物的克分子滲透壓濃度取決於他噴他多和任選的緩衝劑的含量，並且優選通過加入適量的氯化鈉，在組合物的製造期間調節。其它等滲劑(例如甘露醇或山梨醇)也可作為備選或另外加入。
[0056]優選，本發明的組合物還含有氯化鈉。
[0057]基於所述組合物的總重量，優選氯化鈉的含量為至多2.0重量％，更優選至多1.75重量％，還更優選至多1.5重量％,仍更優選至多1.3重量％,最優選至多1.1重量％,特別是至多1.0重量％。
[0058]基於所述組合物的總體積,優選氯化鈉的濃度在0.5 mg/mL-25 mg/mL範圍內，更優選 1.0 mg/mL-20 mg/mL,還更優選 2.0 mg/mL-15 mg/mL,最優選 2.5 mg/mL-12 mg/mL,特別是 3 mg/mL-10 mg/mL。
[0059]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在9.0 ±8.0mg/mL範圍內，更優選9.0 ±5.0 mg/mL,還更優選9.0 ±3.0 mg/mL,仍更優選9.0 ±2.0 mg/mL,最優選 9.0±1.0 mg/mL,特別是 9.0±0.5 mg/mL。
[0060]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在8.0±7.0mg/mL範圍內，更優選8.0 ±5.0 mg/mL,還更優選8.0 ±3.0 mg/mL,仍更優選8.0 ±2.0 mg/mL,最優選 8.0±1.0 mg/mL,特別是 8.0±0.5 mg/mL。
[0061]在再一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在6.0 ±5.0mg/mL範圍內，更優選6.0 ±4.0 mg/mL,還更優選6.0 ±3.0 mg/mL,仍更優選6.0 ±2.0 mg/mL,最優選 6.0± 1.0 mg/mL,特別是 6.0±0.5 mg/mL。[0062]在又一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，氯化鈉的濃度在5.0±4.5mg/mL範圍內，更優選5.0 ±4.0 mg/mL,還更優選5.0 ±3.5 mg/mL,仍更優選5.0 ±2.0 mg/mL,最優選 5.0± 1.0 mg/mL,特別是 5.0±0.5 mg/mL。
[0063]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值為至少4.00，至少4.25，至少4.50，至少
4.75，至少5.00,至少5.25或至少5.50 ;更優選至少5.75，還更優選至少6.00，仍更優選至少6.25，甚至更優選至少6.50，最優選至少6.75，特別是至少7.00。
[0064]在另一優選的實施方案中，組合物的pH值為至多7.00，更優選至多6.75，還更優選至多6.50，仍更優選至多6.25，甚至更優選至多6.00。
[0065]優選，組合物的pH值在5.4-6.5範圍內，更優選5.5-6.3，還更優選5.4-6.0。
[0066]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在5.0 ± 1.0範圍內，更優選5.0±0.9，還更優選5.0±0.8，仍更優選5.0±0.7，甚至更優選5.0±0.6或5.0±0.5，最優選
5.0±0.4 或 5.0±0.3，特別是 5.0±0.2 或 5.0±0.I。
[0067]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在5.5 ± 1.0範圍內，更優選5.5±0.9，還更優選5.5±0.8，仍更優選5.5±0.7，甚至更優選5.5±0.6或5.5±0.5，最優選
5.5±0.4 或 5.5±0.3，特別是 5.5±0.2 或 5.5±0.I。
[0068]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在5.7±0.3範圍內，更優選5.7±0.25，還更優選5.7±0.2，最優選5.7±0.15，特別是5.7±0.1。
[0069]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在6.0±0.6範圍內，更優選6.0±0.5，還更優選6.0±0.4，甚至更優選6.0±0.3，最優選6.0±0.2，特別是6.0±0.1。
[0070]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在6.5 ± 1.0範圍內，更優選6.5±0.9，還更優選6.5±0.8，仍更優選6.5±0.7，甚至更優選6.5±0.6或6.5±0.5，最優選
6.5±0.4 或 6.5±0.3，特別是 6.5±0.2 或 6.5±0.I。
[0071]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在7.0±1.4或7.0±1.3範圍內，更優選7.0±1.2或7.0±1.1，還更優選7.0±1.0或7.0±0.9，仍更優選7.0±0.8或7.0±0.7，甚至更優選7.0±0.6或7.0±0.5，最優選7.0±0.4或7.0±0.3，特別是7.0±0.2或
7.0±0.I。
[0072]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在7.5± 1.4或7.5± 1.3範圍內，更優選7.5±1.2或7.5±1.1，還更優選7.5±1.0或7.5±0.9，仍更優選7.5±0.8或7.5±0.7，甚至更優選7.5±0.6或7.5±0.5，最優選7.5±0.4或7.5±0.3，特別是7.5±0.2或
7.5±0.I。
[0073]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在8.0±1.4或8.0±1.3範圍內，更優選8.0±1.2或8.0±1.1，還更優選8.0±1.0或8.0±0.9，仍更優選8.0±0.8或8.0±0.7，甚至更優選8.0±0.6或8.0±0.5，最優選8.0±0.4或8.0±0.3，特別是8.0±0.2或
8.0±0.I。
[0074]在一個優選的實施方案中，組合物的pH值在8.5±1.4或8.5±1.3範圍內，更優選8.5±1.2或8.5±1.1，還更優選8.5±1.0或8.5±0.9，仍更優選8.5±0.8或8.5±0.7，甚至更優選8.5±0.6或8.5±0.5，最優選8.5±0.4或8.5±0.3，特別是8.5±0.2或
8.5±0.I。
[0075]意外地發現，他噴他多呈現pH-依賴性抗微生物作用。因此，優選將本發明的組合物的pH值調節至在生理上學可接受的範圍內的值，其中他噴他多的抗微生物作用最大化。
[0076]優選，本發明的組合物被緩衝，即，分別含有一種或多種緩衝劑和緩衝系統(即，共軛酸-鹼-對)。優選的緩衝系統衍生自以下酸:有機酸，例如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、丙二酸、蘋果酸、杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸；或無機酸，例如磷酸。當緩衝系統衍生自以上酸的任一種時，緩衝系統由所述酸及其共軛鹼組成。特別優選衍生自乙酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸或磷酸的緩衝系統。
[0077]技術人員充分認識到，多質子酸可形成多於單個的緩衝系統。例如，檸檬酸為三質子酸，由此其形成共軛酸-鹼對:檸檬酸-檸檬酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽-檸檬酸氫鹽和檸檬酸氫鹽-檸檬酸鹽。換言之，檸檬酸、檸檬酸二氫鹽和檸檬酸氫鹽中的任一種可為具有共軛鹼的緩衝系統的酸。就本說明書的目的而言，表述「緩衝劑和緩衝系統」分別優選是指二者(酸及其共軛鹼)的量。此外，技術人員充分認識到，緩衝系統，例如，共軛系統檸檬酸/檸檬酸二氫鈉可通過加入檸檬酸和適量的氫氧化鈉，或檸檬酸鈉和適量的鹽酸，或檸檬酸和檸檬酸二氫鈉而建立。
[0078]因此，在組合物含有其鹽酸鹽形式的適量的他噴他多的情況下，緩衝系統可通過加入檸檬酸鈉或其二水合物而建立。
[0079]優選，調節緩衝劑和緩衝系統(分別，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度，以提供足夠的緩衝能力。
[0080]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的含量在0.0001-5.0重量％範圍內，更優選0.0002-2.5重量％，還更優選0.0005-1.0重量％，仍更優選0.001-0.5重量％，最優選0.005-0.25 重量 ％，特別是 0.01-0.1 重量 ％。
[0081]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總重量，緩衝劑和緩衝系統(分另|J，優選檸檬酸鈉或其二水`合物或乙酸鈉)的含量在0.0001-5.0重量％範圍內，更優選0.0002-4.0重量％，還更優選0.0005-3.0重量％，仍更優選0.001-2.0重量％，最優選0.005-1.0 重量 ％，特別是 0.05-0.55 重量 ％。
[0082]在一個優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分別，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在1.0±0.6 mg/mL範圍內，更優選1.0±0.5mg/mL,還更優選 1.0±0.4 mg/mL,仍更優選 1.0±0.3 mg/mL,最優選 1.0±0.2 mg/mL,特別是 1.0±0.1 mg/mL ο
[0083]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分別，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.8±0.6 mg/mL範圍內，更優選0.8±0.5mg/mL,還更優選0.8 ±0.4 mg/mL,仍更優選 0.8 ±0.3 mg/mL,最優選0.8 ±0.2 mg/mL,特別是 0.8±0.1 mg/mL ο
[0084]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.6±0.55 mg/mL範圍內，更優選0.6 ±0.5 mg/mL,還更優選 0.6 ±0.4 mg/mL,仍更優選 0.6 ±0.3 mg/mL,最優選 0.6 ±0.2mg/mL,特別是 0.6±0.I mg/mL。
[0085]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.5±0.45 mg/mL範圍內，更優選0.5±0.4 mg/mL，還更優選 0.5±0.35 mg/mL，仍更優選 0.5±0.3 mg/mL，最優選 0.5±0.25mg/mL,特別是 0.5±0.I mg/mL。
[0086]在另一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.4±0.35 mg/mL範圍內，更優選0.4±0.3 mg/mL,還更優選0.4±0.25 mg/mL,仍更優選0.4±0.2 mg/mL,最優選0.4±0.15mg/mL,特別是 0.4±0.I mg/mL。
[0087]在再一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.3±0.25 mg/mL範圍內，更優選0.3±0.2 mg/mL，還更優選 0.3±0.15 mg/mL，最優選 0.3±0.1 mg/mL，特別是 0.3±0.05mg/mL。
[0088]在又一優選的實施方案中，基於所述組合物的總體積，緩衝劑和緩衝系統(分另IJ，優選檸檬酸鈉或其二水合物或乙酸鈉)的濃度在0.15±0.14 mg/mL範圍內，更優選 0.15±0.13 mg/mL，還更優選 0.15±0.12 mg/mL，最優選 0.15±0.10 mg/mL，特別是0.15±0.05 mg/mL。
[0089]優選，組合物不含任何防腐劑。就本說明書的目的而言，「防腐劑」優選是指通常加入到藥物組合物中以保存它們防止微生物降解或微生物生長的任何物質。關於這一點，微生物生長通常起到必不可少的作用，即，防腐劑用於避免微生物汙染的主要目的。作為次要方面，還可期望避免微生物分別對活性成分和賦形劑的任何作用，即，避免微生物降解。
[0090]防腐劑的代表性實例包括苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨(cetrimide)、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替唳、咪脲(imidurea)、苯酹、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基萊硝酸鹽、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0091]意外地發現，這樣的他噴他多呈現防腐性質，並且他噴他多的抗微生物活性取決於組合物的PH值。
[0092]當他噴他多的含量足夠高並且組合物具有適當的pH值，使得由於其防腐性質，通過存在藥物本身，可實現期望的儲存期限或使用穩定性時，優選在組合物中完全不存在防腐劑。如以上提及的，他噴他多的防腐性質為pH值的函數，因此，在一個pH值下，可能需要加入另一種防腐劑，而在另一 PH值下，可完全省略。優選，在這些情況下，基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度為至少1.0 mg/mL或至少5.0 mg/mL,更優選至少10 mg/mL,至少 12 mg/mL 或至少 14 mg/mL。
[0093]就本說明書的目的而言，優選區分儲存期限與使用中的穩定性。儲存期限優選是指藥物組合物的封閉的容器的儲存穩定性。使用中的穩定性優選是指含有已使用一次的多劑量單位製劑的儲存容器。通常，多劑量單位製劑的儲存期限比其使用中的穩定性長得多。
[0094]在另一優選的實施方案中，組合物另外含有防腐劑，其優選選自苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基汞硝酸鹽、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸鉀。[0095]意外地發現，與含有對羥基苯甲酸酯的水性他噴他多組合物相比，含有苯甲酸鈉的水性他噴他多組合物顯示較少的總降解產物。
[0096]因此，苯甲酸鈉為本發明的特別優選的防腐劑。
[0097]基於所述組合物的總重量，優選防腐劑(優選苯甲酸或其鈉鹽)的含量為至多5.0重量％，更優選至多4.0重量％，還更優選至多3.0重量％，仍更優選至多2.0重量％，最優選至多1.0重量％，特別是至多0.5重量％。含量可取決於組合物的pH值。
[0098]在一個優選的實施方案中，防腐劑的含量為至多90%，更優選至多80%，還更優選至多70%，仍更優選至多60%，最優選至多50%，特別是至多40%的含量，該含量是根據歐洲藥典(Ph.Eur.)，為了在不存在他噴他多的情況下足以保存藥物組合物，考慮其儲存期限，或者在多劑量單位製劑的情況下，任選考慮其使用中的穩定性而需要的。如果(a)到第7天時，活細菌的濃度降低至不多於初始濃度的0.1% ;和(b)在28-天測試階段的剩餘時間期間，各測試微生物的濃度保持在或低於這些指定的水平，則滿足根據歐洲藥典的充分防腐的標準。這些標準更具體地在實驗部分中定義。
[0099]優選，本發明的組合物呈現遵從歐洲藥典(優選其2010版本)要求的抗微生物穩固性。優選，實現針對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌屬、白色念珠菌和/或黑麴黴的抗微生物穩固性，優選滿足在7天後log降低為1，優選為3，並且在28天後不升高的要求。在一個特別優選的實施方案中，實現抗微生物穩固性，針對細菌，滿足在14天後log降低為3的要求，而針對黴菌和酵母，滿足在14天後log降低為I的要求。
[0100]優選，在加速儲存條件下，本發明的組合物呈現儲存期限為至少I個月，更優選至少2個月，還更優選至少3個月，仍更優選至少4個月，最優選至少5個月，特別是至少6個月。優選，根據歐洲藥典確定儲存期限，特別是如在實驗部分中描述的。加速儲存條件優選是指 40±2°C /75% RH。
`[0101]優選，在環境條件下，本發明的組合物呈現儲存期限為至少6個月，更優選至少12個月，還更優選至少15個月，仍更優選至少18個月，最優選至少21個月，特別是至少24個月。
[0102]優選，本發明的組合物為多劑量單位製劑，在環境條件下，呈現使用中的穩定性為至少I周，更優選至少2周，還更優選至少3周，仍更優選至少4周，最優選至少5周，特別是至少6周。
[0103]考慮本發明的組合物，特別優選的實施方案E1-E8匯總於下表:
【權利要求】
1.一種水性藥物組合物，所述組合物適於胃腸外給予他噴他多或pH值為至少5.4的其生理上學可接受的鹽。
2.權利要求1的組合物，所述組合物適於局部和/或全身給予。
3.權利要求1或2的組合物，所述組合物適於通過注射或輸注給予。
4.前述權利要求中任一項的組合物，其中基於所述組合物的總體積，他噴他多的濃度低於 50 mg/mL。
5.前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物另外含有緩衝劑。
6.前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物不含任何防腐劑。
7.前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物的克分子滲透壓濃度為至少0.25osmol/L。
8.前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物適於與麻醉劑聯合給予。
9.一種藥物劑型，所述劑型包含前述權利要求中任一項的藥物組合物。
10.權利要求9的劑型，所述劑型適於兒科學給藥。
11.權利要求9或10的劑型，所述劑型為貯庫製劑。
12.權利要求1-8中任一項的組合物或權利要求9-11中任一項的劑型，其用於治療疼痛。`
13.權利要求12的組合物，其中所述疼痛選自糖尿病性神經病疼痛、癌症疼痛、手術期間和/或手術後疼痛。
14.權利要求12或13的組合物，其中肌內、靜脈內、皮下、硬膜外、鞘內、脊柱內和/或腦室內進行給予。
15.權利要求12-14中任一項的組合物，其中待給予的他噴他多的劑量由患者調節。
【文檔編號】A61K31/137GK103501775SQ201280011685
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月2日 優先權日:2011年3月4日
【發明者】T.克里斯多福, S.K.K.英赫爾布雷希特, R.C.A.恩布雷希茨, E.武爾斯滕, K.席內, M.席勒, P.布洛姆斯-芬克, U.萊茵霍爾德, U.法伊爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司