取代苯並唑及其作為raf激酶抑制劑的應用的製作方法

2023-05-08 17:56:06 1

專利名稱：取代苯並唑及其作為raf激酶抑制劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代苯並唑樣化合物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，所述新化合物與藥學上可接受的運載體的組合物，以及該新化合物單獨或聯合至少一種其它治療劑在預防或治療癌症中的應用。
背景技術：
Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶是控制響應於胞外刺激的複雜轉錄程序的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號模塊的基本組分。已知Raf基因編碼與ras癌基因結合的高度保守的絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白激酶。它們是信號轉導途徑的一部分，相信該途徑包括受體酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，最終使轉錄因子磷酸化。在此途徑中，Raf激酶被Ras激活後，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的兩種同種型(稱為Mek1和Mek2)，這兩種同種型是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶。兩種Mek同種型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也稱為胞外配體調節的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化許多底物包括轉錄因子，這樣一來就建立它們的轉錄程序。Raf激酶參與Ras/MAPK途徑後影響和調節了許多細胞功能如增殖、分化、存活、致癌性轉化和調亡。
從在哺乳動物細胞中採用失調和顯性抑制性Raf突變體的研究以及採用生化和遺傳技術模式生物的研究中證明了Raf在許多信號途徑中的重要作用和位置。在許多情況下，由刺激細胞酪氨酸磷酸化的受體活化Raf取決於Ras的活化，說明Ras在Raf上遊起作用。活化後，Raf-1磷酸化和活化Mek1，導致將信號傳遞到下遊效應子，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等(1993)Cell 74215)。認為Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶是參與動物細胞增殖的主要Ras效應子(Avruch等(1994)TrendsBiochem.Sci.19279)。
Raf激酶具有三種不同的同種型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，區別在於它們與Ras相互作用以激活MAPK激酶途徑、組織分布和亞細胞定位的能力(Marias等，Biochem.J.351289-305，2000；Weber等，Oncogene 19169-176，2000；Pritchard等，Mol.Cell.Biol.156430-6442，1995)。Raf激酶被Ras活化後，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的兩種同種型(稱為Mek1和Mek2)，這兩種同種型是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶。兩種Mek同種型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也稱為胞外配體調節的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化許多底物包括胞質蛋白和轉錄因子的ETS家族。Raf激酶參與Ras/MAPK途徑後影響和調節了許多細胞功能如增殖、分化、存活、細胞周期進程和調亡。
在～20％的腫瘤中可以觀察到一種Ras基因的活化突變，在～30％的腫瘤中Raf/MEK/ERK途徑被激活(Bos等，Cancer Res.494682-4689，1989)(Hoshino等，Oncogene 18813-822，1999)。近來有研究顯示，在皮膚中B-Raf突變是啟動黑色素細胞瘤形成中的重要步驟(Pollock等，Nature Genetics 251-2，2002)。而且，更近期的研究說明，在～66％黑色素瘤、12％結腸癌和14％肝癌中，在B-Raf激酶結構域中發生了活化突變(Davies等，Nature 417949-954，2002)(Yuen等，Cancer Research 626451-6455，2002)(Brose等，Cancer Research626997-7000，2002)。
在Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途徑抑制劑可能有效地作為如下腫瘤的治療劑具有過表達或突變的受體酪氨酸激酶、細胞內酪氨酸激酶活化的腫瘤，Grb2表達異常(使Sos交換因子剌激Ras的接頭蛋白)的腫瘤以及Raf本身攜帶激活突變的腫瘤。在早期臨床試驗中，也抑制B-Raf的Raf-1激酶抑制劑有希望用作癌症治療的治療劑(Crump，Current Pharmaceutical Design 82243-2248，2002；Sebastien等，Current Pharmaceutical Design 82249-2253，2002)。
已顯示通過應用反義技術破壞Raf在細胞系中的表達能夠阻抑Ras和Raf-介導的腫瘤發生(Kolch等，Nature 349416-428，1991；Monia等，Nature Medicine2(6)668-675，1996)。
已經描述了幾種Raf激酶抑制劑在體外和/或體內測定中顯示出抑制腫瘤細胞增殖的效力(參見例如，美國專利號6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它專利和專利申請揭示了Raf激酶抑制劑能夠用於治療白血病(參見例如，美國專利號6,268,391和6,204,467以及公開的美國專利申請號20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或用於治療乳腺癌(參見例如，美國專利號6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467，以及公開的美國專利申請號20010014679)。
發明概要提供了式(I)的新的取代苯並唑化合物及其藥學上可接受的鹽或其具有溶解性增強部分的酯或前藥 式中，X1和X2獨立地選自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，條件為如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，和X1和X2不都是＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，R2是NR5R6或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫、羥基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；和R7是氫或低級烷基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
在其它實施方式中，提供了式(II)的新的取代苯並唑化合物
式中Y、AR1、AR2、R1、R2、R3和R4的定義如上；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
在其它實施方式中，提供了式(III)的新的取代苯並唑化合物 式中X1、AR1、AR2、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在其它實施方式中，提供了式(IV)的新的取代苯並唑化合物 式中X1、Y、AR1、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在又一實施方式中，提供了式(V)的新的取代苯並唑化合物 式中X1、AR1、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在其它方面，本發明提供了在需要治療的人或動物對象中治療Raf相關疾病的方法，該方法包括將能夠有效減少或防止所述對象腫瘤生長的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物給予所述對象。
在又一方面，本發明提供了在需要治療的人或動物對象中治療Raf相關疾病的方法，該方法包括將能夠有效減少或防止所述對象腫瘤生長的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物聯合至少一種其它癌症治療藥物給予所述對象。
在又一方面，本發明提供了治療組合物，該組合物含有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的至少一種化合物，聯合一種或多種其它癌症治療藥物，正如通常在癌症治療中所採用的那樣。
本發明化合物可用於治療癌症，包括上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)，骨髓病(如骨髓性白血病)和腺瘤(如絨毛直腸腺癌)。
本發明還提供組合物、使用方法和生產方法，如本發明詳述所述。
優選實施方式詳述根據本發明的一個方面，提供了式(I)的新的取代苯並唑化合物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥 式中X1和X2獨立地選自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，且X1和X2不都是＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基，或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，且R2是NR5R6或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中，虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫、羥基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；和R7是氫或低級烷基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
在其它實施方式中，提供了式(II)的新的取代苯並唑化合物
式中Y、AR1、AR2、R1、R2、R3和R4的定義如上；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥.
在其它實施方式中，提供了式(III)的新的取代苯並唑化合物 式中X1、AR1、AR2、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在其它實施方式中，提供了式(IV)的新的取代苯並唑化合物 式中X1、Y、AR1、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在又一實施方式中，提供了新的取代苯並唑化合物式(V) 式中X1、AR1、R1、R2和R3的定義如上；和其藥學上可接受的鹽、酯、互變異構體和前藥。
在另一方面，本發明提供了治療患有Raf相關疾病如癌症的人或動物對象的方法。因此，本發明提供治療需要治療的人或動物對象的方法，該方法包括將治療有效量的上述式I、II、III、IV或V化合物單獨或聯合其它抗癌藥給予所述對象。
在其它方面，本發明提供了在需要治療的人或動物對象中治療Raf相關疾病的方法，該方法包括將能夠有效減少或防止所述對象腫瘤生長的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物給予所述對象。
在又一方面，本發明提供了在需要治療的人或動物對象中治療Raf相關疾病的方法，該方法包括將能夠有效減少或防止所述對象腫瘤生長的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物聯合至少一種其它癌症治療藥物給予所述對象。認為可用作聯合治療的許多合適的抗癌藥可用於本發明方法。實際上，本發明認為但不限於給予許多抗癌藥如調亡誘導劑；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；藥物；生物模擬物；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥連接的單克隆抗體、毒素和/或放射性核素；生物反應修飾劑(如幹擾素[如IFN-a等]和白介素[如IL-2等]等)；過繼性免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化的藥物(如全反式維甲酸等)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；新生血管抑制劑等。本領域技術人員了解適合與所公開的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物共同給予的化療化合物和抗腫瘤治療的許多其它例子。
在優選實施方式中，與本發明化合物聯用的抗癌物質包括誘導和促進凋亡的物質。誘導調亡的物質包括但不限於輻射(如W)；激酶抑制劑(如表皮生長因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管生長因子受體[VGFR]激酶抑制劑、成纖維細胞生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體[PGFR]I激酶抑制劑和Bcr-Abl激酶抑制劑如STI-571、格列衛(Gleevec和Glivec))；反義分子；抗體[如賀賽汀和利妥昔]；抗雌激素類[如雷洛昔芬和三苯氧胺]；抗雄激素類[如氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、氨基格魯米特、酮康唑和皮質類固醇]；環加氧酶2(COX-2)抑制劑[如Celecoxib、美洛昔康、NS-398和非類固醇抗炎藥(NSAIDs)]；和癌症化療藥物[如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟達拉濱(Fludara)、達卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米託蒽醌、Mylotarg、VP-16、順鉑、5-FU、阿黴素、泰索帝或泰素]；細胞信號分子；神經醯胺和細胞因子；以及星孢素等。
在其它方面，本發明提供的藥物組合物含有式I、II、III、IV或V中的至少一種化合物和適合給予人或動物對象的藥學上可接受的運載體，單獨或與其它抗癌物質一起(給予對象)。
在其它方面，本發明提供了生產本文所述式I、II、III、IV或V化合物的方法。
在又一方面，本發明提供的化合物是raf激酶抑制劑。因為該酶是p21ras的下遊效應子，其直接抑制劑可在表明raf激酶途徑被抑制的地方，如在治療腫瘤和/或raf激酶介導的癌細胞生長中用作人或獸用藥物組合物。具體說，該化合物可用於治療人或動物，如鼠癌，因為這些癌症的進展取決於ras蛋白信號轉導級聯反應，因此易於通過抑制raf激酶活性使該級聯反應中斷而治療。因此，本發明化合物可用於治療實體瘤、如上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)，骨髓病(如骨髓性白血病)或腺瘤(如絨毛直腸腺癌)。
本文所用「Raf抑制劑」指經下面總述的Raf/Mek篩選測定測量，對Raf激酶活性的IC50不超過約100μM，更一般地不超過約50μM的化合物。本發明化合物能夠抑制的Raf激酶的優選同種型包括A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)。「IC50」是將酶(如Raf激酶)活性降低到最大水平的一半的抑制劑濃度。發現本發明代表性化合物對Raf具有抑制活性。經本文所述Raf激酶測定中測量，本發明化合物對Raf的IC50優選不大於約10μM，更優選不大於約5μM，甚至更優選不大於約1μM，最優選不大於約200nM。
本文所用術語「苯並唑」包括苯並咪唑、苯並噻唑和苯並噁唑。
短語「烷基」指不含雜原子的烷基。因此該術語包括直鏈烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該短語也包括直鏈烷基的支鏈異構體，包括但不限於，以下示例性基團-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。該短語也包括環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基和用上述直鏈和支鏈烷基取代的這些環。因此，該術語烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。優選烷基包括具有1-12個碳原子的直鏈和支鏈烷基和環烷基。
本文所用「低級烷基」包括取代或未取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。代表性低級烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基，五氟乙基等。低級烷基可被以下基團取代，如滷素、羥基、氨基、硝基和/或氰基等。滷素取代和羥基取代的低級烷基的代表包括氯代甲基、三氯甲基、氯代乙基、羥基乙基等。其它合適的取代低級烷基部分包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。
本文所用「低級烷氧基」指RO-，其中R是低級烷基。低級烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
本文所用術語「滷素」指氯、溴、氟和碘基。「滷代烷基」指用一個或多個滷原子取代的烷基。術語「滷代低級烷基」指用一個或多個滷原子取代的低級烷基。術語「滷代烷氧基」指用一個或多個滷原子取代的烷氧基。術語「滷代低級烷氧基」指用一個或多個滷原子取代的低級烷氧基。
本文中「氨基」指-NH2基團。本文中基團「烷基氨基」指-NRR』基團，其中R和R』各自獨立地選自氫或低級烷基。本文中術語「芳基氨基」指-NRR』基團，其中R是芳基，R』是氫、低級烷基或芳基。本文中術語「芳烷基氨基」指-NRR』基團，其中R是低級芳烷基，R』是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
術語「烷氧基烷基」指-alk1-O-alk2基團，其中alk1是烷基或鏈烯基，alk2是烷基或鏈烯基。術語「低級烷氧基烷基」指烷氧基烷基，其中alk1是低級烷基或低級鏈烯基，alk2是低級烷基或低級鏈烯基。術語「芳氧基烷基」指-烷基-O-芳基。術語「芳烷氧基烷基」指-亞烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。
本文術語「烷氧基烷基氨基」指-NR-(烷氧基烷基)基團，其中R一般是氫、低級芳烷基或低級烷基。本文術語「氨基低級烷氧基烷基」指氨基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基是低級烷氧基烷基。
本文術語「氨基羰基」指-C(O)-NH2基團。本文中「取代的氨基羰基」指-C(O)-NRR』基團，其中R是低級烷基和R』是氫或低級烷基。本文中術語「芳基氨基羰基」指-C(O)-NRR』基團，其中R是芳基，R』是氫、低級烷基或芳基。本文中「芳烷基氨基羰基」指-C(O)-NRR』基團，其中R是低級芳烷基，R』是氫、低級烷基，芳基或低級芳烷基。
本文中「氨基磺醯基」指-S(O)2-NH2基團。本文中「取代的氨基磺醯基」指-S(O)2-NRR』基團，其中R是低級烷基，R』是氫或低級烷基。本文中術語「芳烷基氨基磺醯基芳基」指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。
「羰基」指二價基團-C(O)-。
「羰基氧」通常指-C(O)-O基團。此基團包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低級烷基、環烷基、芳基或低級芳烷基。本文中術語「羰基氧環烷基」通常指「羰基氧碳環烷基」和「羰基氧雜環烷基」，即其中R分別是碳環烷基或雜環烷基。本文中術語「芳基羰基氧」指-C(O)-O-芳基，其中芳基是單環或多環，碳環芳基或雜環芳基。本文中術語「芳烷基羰基氧」指-C(O)-O-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。
本文中術語「磺醯基」指-SO2-基團。「烷基磺醯基」指取代磺醯基-SO2R-結構，其中R是烷基。用於本發明化合物的烷基磺醯基一般是其骨架結構中含有1-6個碳原子的低級烷基磺醯基。因此，一般用於本發明化合物的烷基磺醯基包括例如，甲基磺醯基(即其中R是甲基)、乙基磺醯基(即其中R是乙基)、丙基磺醯基(即其中R是丙基)等。本文中術語「芳基磺醯基」指-SO2-芳基。本文中術語「芳烷基磺醯基」指-SO2-芳烷基，其中芳烷基是低級芳烷基。本文中術語「磺醯氨基(sulfonamido)」指-SO2NH2。
本文所用術語「羰基氨基」指二價-NH-C(O)-基團，其中羰基氨基的醯氨氮上的氫原子可被低級烷基、芳基或低級芳烷基取代。這種基團包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和醯氨-NH-C(O)-O-R的部分，其中R是直鏈或支鏈低級烷基、環烷基或芳基或低級芳烷基。本文中術語「低級烷基羰基氨基」指烷基羰基氨基，其中R是其骨架結構約含1-6個碳原子的低級烷基。本文中術語「芳基羰基氨基」指-NH-C(O)-R基團，其中R是芳基。類似地，本文中術語「芳烷基羰基氨基」指羰基氨基，其中R是低級芳烷基。本文所用術語「氨基羰基」指-C(O)-NH-二價基團，其中羰基氨基的醯氨氮上的氫原子可被低級烷基、芳基或低級芳烷基取代，如上所述。
本文所用術語「胍基」指衍生自胍、H2N-C(＝NH)-NH2的部分。這些部分包括鍵合在帶有形式雙鍵的氮原子上(胍的「2」位，如二氨基亞甲基氨基(diaminomethyleneamino)，(H2N)2C＝NH-)的部分和鍵合在帶有形式單鍵的氮原子上(胍的「1-」和/或「3」位，如H2N-C(＝NH)-NH-)的部分。可用合適的取代基，如低級烷基、芳基或低級芳烷基取代任意氮原子上的氫原子。
本文所用術語「脒基」指R-C(＝N)-NR′-部分(其自由基在「N1」氮上)和R(NR′)C＝N-部分(其自由基在「N2」氮上)，其中R和R′可以是氫、低級烷基、芳基或低級芳烷基。
「環烷基」指單環或多環、雜環或碳環烷基取代基。一般的環烷基取代基具有3-8個骨架(即環)原子，其中各骨架原子是碳原子或雜原子。本文中術語「雜環烷基」指環烷基取代基的環結構中具有1-5個雜原子，更一般具有1-4個雜原子。用於本發明化合物的合適的雜原子是氮、氧和硫。代表性雜環烷基部分包括例如，嗎啉代、哌嗪基、哌啶烷基(piperadinyl)等。碳環烷基是所有環原子都是碳的環烷基。當與環烷基取代基一起使用時，本文中術語「多環」指稠合和非稠合烷基環結構。
本文所用術語「取代雜環」或「雜環基」或雜環指含有選自氮、氧和硫的雜原子的任何3元或4元環，或含有1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元環；其中5元環含有0-2個雙鍵和6元環含有0-3個雙鍵；其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化；其中所述氮和硫雜原子可任選地季銨化；並包括將任意上述雜環獨立地稠合於苯環或另一上述5元或6元雜環的任何雙環基團。因此，術語「雜環」包括氮是雜原子的環以及部分和完全飽和的環。優選的雜環包括例如二氮雜基(diazapinyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吖丁啶基、N-甲基吖丁啶基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異吡咯烷基(isoazolidinyl)、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯並噻吩基。
可用各種取代基不取代或單取代或雙取代雜環部分，所述取代基獨立地選自羥基、滷素、氧代(C＝O)、烷基亞胺基(RN＝，其中R是低級烷基或低級烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低級烷基、環烷基或滷代烷基。
有機和藥物化學領域的技術人員結合本公開將明白，可在各種位置上連接雜環基團。
其中R是H或雜環取代基，如本文所述。
代表性雜環包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、吲哚基、萘並吡啶基、吲唑基和喹嗪基。
「芳基」指含有3-14個骨架碳原子或雜原子的任選取代的單環或多環芳香基，它包括碳環芳基和雜環芳基。碳環芳基是芳香環中所有環原子都是碳的芳基。術語「雜芳基」指芳香環環原子中含有1-4個雜原子，其餘環原子是碳原子的芳基。當與芳基取代基一起使用時，術語「多環芳基」指稠合和非稠合的環結構，其中至少一個環結構是芳香環，例如苯並二氧唑(benzodioxozolo)(含有稠合於苯基的雜環結構，即 萘基等。用作本發明化合物的取代基的示例性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯並噻唑基、苯並吡啶基和苯並咪唑基等。
「芳烷基」指芳基取代的烷基。一般地，用於本發明化合物的芳烷基含有1-6個摻入芳烷基烷基部分的碳原子。用於本發明化合物的合適芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基等。
代表性雜芳基包括例如，以下所示。有機和藥物化學領域的技術人員結合本公開將明白，可進一步取代這些雜芳基並可在各種位置上連接這些雜芳基。
代表性雜芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、吖丁啶基、噻唑基、三唑基苯並咪唑基、苯並噻唑基和苯並噁唑基。
術語「聯芳基」指沒有互相稠合的兩個芳基連接起來的基團或取代基。示例性聯芳基化合物包括例如聯苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-聯苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1，3-二烯基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。優選的任選取代的聯芳基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、1，4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙醯胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙醯胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(環丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、5-苯基-2H-苯並[d]1，3-二氧雜環戊烯(dioxolene)、2-氯-1-甲氧基-4-聯苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧醯胺、2-{[(4-氟代苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-聯苯、2-(環己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎寧環-3-基氨基)乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧醯胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁醯胺、4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙醯胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙醯胺、4-乙基-1-聯苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨基甲醯基-2-羥丙基)[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]羧醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙醯胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯甲醯胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧醯胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷羥肟酸、3-苯基苯基丙酸酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
術語「雜芳基芳基」指芳基之一是雜芳基的聯芳基。示例性雜芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡咯等。優選的任選取代的雜芳基芳基包括5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基異噁唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羥基亞氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧醯胺、羥基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]醯胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和苄基咪唑。
術語「雜芳基雜芳基」指兩個芳基都是雜芳基的聯芳基。示例性雜芳基雜芳基包括例如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。優選的任選取代的雜芳基雜芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃，二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
「任選取代」或「取代」指用一價或二價基團取代一個或多個氫原子。合適的取代基包括例如羥基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、滷素、硫(thio)、磺醯基、硫代醯氨基、脒基、亞脒基(imidino)、氧代、草醯氨基(oxamidino)、甲草醯氨基(methoxamidino)、亞脒基、胍基、磺醯氨基、羧基、甲醯基、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷基氨基、滷代低級烷基氨基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基(alkylthio)、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
取代基本身可被取代。取代到取代基上的基團可以是羧基、滷素、硝基、氨基、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代醯氨基、-SO3H、-SO2R或環烷基，其中R一般是氫、羥基或低級烷基。
當取代的取代基包括直鏈基團時，可在鏈內(如2-羥丙基，2-氨基丁基等)或在鏈末端(如2-羥基乙基，3-氰基丙基等)發生取代。取代的取代基可以是共價結合的碳原子或雜原子的直鏈、支鏈或環狀排列。
本文所用術語「羧基保護基團」指用一種在進行涉及該化合物的其它功能位點的反應時用於阻斷或保護羧酸功能的常用羧酸保護酯基酯化的羰基。此外，可將羧基保護基團連接於固體載體，從而使化合物作為羧酸酯留在固體載體上，直到被水解方法切割下來，釋放相應的游離酸。代表性羧基保護基團包括例如低級烷基酯、仲醯胺等。
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」指式I化合物的無毒酸鹽或鹼土金屬鹽。可在最終分離和純化式I化合物期間原位製備這些鹽，或將這些鹼或酸官能團分別與合適的有機或無機酸或鹼反應來製備這些鹽。代表性鹽包括但不限於以下的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。同時，可用例如低級滷代烷，如氯代、溴代和碘代甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯，長鏈滷化物如氯代、溴代和碘代癸烷、十二烷、十四烷和十八烷，滷代芳烷如溴苄和苯乙基溴等物質使鹼性含氮基團季銨化，。從而獲得可溶於或可分散於水或油的產物。
可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、琥珀酸和檸檬酸。可在最終分離和純化式(I)化合物期間原位製備鹼加成鹽，或將羧酸部分分別與合適鹼如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應來製備鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽包括但不限於基於鹼金屬和鹼土金屬的陽離子，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等，以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用於形成鹼加成鹽的其它代表性有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用術語「藥學上可接受的酯」指在體內水解的酯，包括在人體內容易地斷裂以離開母體化合物的酯或其鹽。合適的酯基包括例如衍生自藥學上可接受的脂肪酸，具體是烷基或鏈烯基部分宜不多於6個碳原子的鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸和鏈烷雙酸的酯基。具體酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用術語「藥學上可接受的前藥」指本發明化合物前藥及(如果可能)本發明化合物的兩性例子形式，在合理的醫學判斷的範圍內，它們適用於與人體和低等動物組織接觸，沒有過分毒性、刺激性、變態反應性等，與合理的益處/風險比相稱，有效地用於其預計用途。術語「前藥」指在體內，例如通過在血液中水解迅速轉化產生上式的母體化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，《作為新遞送系統的前藥》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，A.C.S.討論會系列叢書，和Edward B.Roche編，《藥物設計中的生物可逆運載體》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中進行了透徹的討論，將其納入本文作為參考。
術語「癌症」指可通過抑制Raf激酶而獲得有益治療的癌症，包括例如實體癌症，如上皮癌(如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)、骨髓病(如骨髓性白血病)或腺瘤(如絨毛直腸腺癌)。
在本發明的說明性實施方式中，A1可以是例如苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基(tetralinyl)、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基((triflouromethyl)thiophenyl)、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基-2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基(adamantyl)、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基(pthalamido)、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基(quinolinonyl)、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基(4-diazepan-1-yl)、羥基吡咯烷-1-基(hydroxypyrrolidn-1-yl)、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基，它們可被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、硝基、氰基、滷素及取代或未取代的氨基、亞氨基、硫、磺醯基、硫代醯氨基、脒基、亞脒基、氧代、草醯氨基、甲草醯氨基、亞脒基、胍基、磺醯氨基、羧基、甲醯基、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷基氨基、滷代低級烷基氨基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、雜環烷基低級烷基氨基羰基、羧基低級烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。在一些尤其優選的實施方式中，A1是取代或未取代的苯基。在本發明的其它說明性實施方式中，A2可以是例如吡啶基，它可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、硝基、氰基、滷素及取代或未取代的氨基、亞氨基、硫、磺醯基、硫代醯氨基、脒基、亞脒基、氧代、草醯氨基、甲草醯氨基、亞脒基、胍基、磺醯氨基、羧基、甲醯基、低級烷基、滷代低級烷基、低級烷基氨基、滷代低級烷基氨基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、低級烷基氨基羰基、雜環烷基低級烷基氨基羰基、羧基低級烷基氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。
在本發明的代表實施方式中，本發明化合物包括例如，4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(3-氯代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(3-氯-4-氟代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-{[2-(苯基氨基)-1H-苯並咪唑-6-基]氧}吡啶-2-羧醯胺、4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、4-[(2-{[4-(二甲基氨基)萘-1-基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(苯基羰基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(苯甲基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、4-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯並咪唑-2-基]氨基}苯甲酸甲酯、4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-[(2-{[2-(乙氧基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-碘代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-乙醯基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-({2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)吡啶-2-羧醯胺、4-[(2-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(2-溴代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(3-溴代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(2-氯代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、3-{[6-({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1H-苯並咪唑-2-基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-6-基}氧)-N-{(3R，5R)-5-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-3-基}吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺、N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N，N-二甲基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-羧醯胺、N-(4-溴代苯基)-1-甲基-5-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1H-苯並咪唑-2-胺、(3R)-3-(甲氧基)-4-[({4-[(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-羧醯胺、5-({2-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-4-基}氧)-N-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-哌啶-3-基吡啶-2-羧醯胺、4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-羧醯胺和4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-2-羧醯胺、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺、(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺，以及實施例中列出的其它代表性化合物。
在其它方面，本發明涉及式I、II、III、IV和V的化合物的製備方法和用於所述方法的合成中間體。
本發明化合物含有不對稱取代的碳原子。這種不對稱取代的碳原子可導致本發明化合物含有具體不對稱取代的碳原子的立體異構體的混合物或一種立體異構體。結果是，本發明包括了本發明化合物的外消旋混合物，非對映異構體混合物，以及一種非對映異構體。本文所用術語「S」和「R」構型的定義見《基礎立體化學》(FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY)第E章的IUPAC 1974推薦定義，Pure Appl.Chem.4513-30(1976)。術語α和β用於表示環狀化合物的環位置。參比平面的α-側是優選取代基所在位置編號較小的那側。位於參比平面的另外一側的取代基用β來表述。應注意，此用法不同於環狀立體母核中的用法，其中「α」指「平面下」，表示絕對構型。本文所用術語α構型和β構型的定義見《化學摘要索引指南-附錄IV》(CHEMICALABSTRACTSINDEXGUIDE-APPENDIXIV)(1987)，第203段。
本發明也涉及本發明化合物的製備方法和用於所述方法的合成中間體，如以下所詳述。
合成方法可用本領域技術人員熟悉的許多方法製備含有苯並咪唑核心的本發明化合物。在一個方法中，可將合適地功能化的二胺與各種硫代異氰酸酯偶聯，形成中間體硫脲。可在已知條件，如用碳二亞胺或滷代烷處理下環化形成苯並咪唑部分，如以下方案所述。

方案 或者，可將該二胺與羰基二咪唑和磷醯氯連續反應，然後與合適的胺偶聯。
可根據上述方法或根據其它已知的通用方法類似地製備含有噁唑結構的化合物。Haviv等(J.Med.Chem.1988，311719)描述了一種組裝噁唑核心的方法，其中用乙基黃原酸鉀處理羥基苯胺。然後，可氯化得到的磺醯基苯並噁唑，並與胺偶聯。
也可根據已知方法製備含有苯並噻唑核心的化合物。可將鄰滷硫代異氰酸酯與胺反應形成硫脲。用NaH還原後，形成噻唑環。
通常，可根據本發明取代苯並噻唑，如通過以下合成途徑 通常，可通過以下途徑合成苯並噁唑(benzoxzole) 本發明化合物可用於在體外或體內抑制癌細胞生長。該化合物可單獨使用，或與藥學上可接受的運載體或賦形劑組合成組合物使用。合適的藥學上可接受的運載體或賦形劑包括例如加工助劑(processing agent)以及藥物遞送修飾劑和增強劑，如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、單糖、二糖、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟、離子交換樹脂等，以及其中任意兩種或多種的組合。《雷明頓藥物科學》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中描述了其它合適的藥學上可接受的賦形劑，納入本文作為參考。
本發明化合物的有效量通常包括足以通過本文所述任何測定，通過本領域普通技術人員已知的其它Raf激酶活性測定或通過檢測癌症症狀的抑制或緩解來可檢測地抑制Raf活性的任何量。
可與運載體物質混合產生單一劑量形式的活性成分的量將取決於治療主體和具體的給藥方式。然而應理解，針對任意具體患者的特定劑量水平將取決於各種因素，包括所用的特定化合物的活性、年齡、體重、總健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速率、藥物組合和進行治療的具體疾病的嚴重程度。可通過常規實驗容易地確定給定情況下的治療有效量，這在普通臨床醫生的技能和判斷能力範圍之內。
在本發明中，治療有效劑量通常是一次或分次給予主體的每日總劑量，該劑量可能是例如每日0.001-1000mg/kg體重，更優選每日1.0-30mg/kg體重。單位劑量組合物可含有所述量的因數，以構成每日劑量。
本發明化合物可以按需要含有常規無毒的藥學上可接受的運載體、佐劑和介質的單位劑量劑型經口服、胃腸道外、舌下、氣霧劑或吸入噴霧、直腸或局部給予。局部給藥也可包括採用透皮給藥如透皮膏藥或離子電泳裝置。本文所用術語胃腸道外包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸內注射或輸液技術。
可用合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑根據本領域已知方法製成注射製劑，如水性或油性的無菌注射懸液。無菌注射製劑也可以是胃腸道外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸液，例如，是在1，3-丙二醇溶液。可用的可接受介質和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮髮油是常常採用的溶劑或懸浮介質。因此，可採用任何溫和的不揮髮油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，發現脂肪酸如油酸可用於製備注射劑。
可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑如可可油和聚乙二醇混合來製備用於直腸給予該藥物的栓劑，它在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內融化並釋放藥物。
用於口服給藥的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或澱粉混合。在正常實施中，這種劑型也可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質，如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型也可包含緩衝劑。還可製備具有腸溶衣的片劑和丸劑。
用於口服給藥的液體劑型可包括含有本領域常用的惰性稀釋劑如水的藥學上可接受的乳劑、溶液、懸液、糖漿和酏劑。這種組合物也可含有佐劑，如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、環糊精和甜味劑、調味劑，以及增香劑。
也可以脂質體的形式給予本發明化合物。如本領域所知，脂質體通常衍生自磷脂或其它脂質。脂質體由分散於水性介質的單層或多層水合液晶形成。可採用任何能夠形成脂質體的無毒、生理上可接受和可代謝的脂質。除本發明化合物外，脂質體形式中的該組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選脂質是天然和合成的磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體的方法是本領域已知的。參見例如Prescott編，《細胞生物學方法》(Methods in Cell Biology)，第XIV章，Academic Press，New York，N.W.，第33頁及以下(1976)。
雖然本發明化合物可以作為單獨的活性藥物給藥，但是在癌症治療中也可將它們與一種或多種其它藥物聯用。與本發明化合物聯用的治療癌症的代表性藥物包括例如伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡波鉑、順鉑、紫杉烷類、特雜塞他濱(tezacitabine)、環磷醯胺、長春花生物鹼類、伊馬替尼(格列衛)、蒽環類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗，以及其它癌症化療劑。
如《醫生案頭參考》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第47版(1993)所示(其內容納入本文作參考)，以治療量使用和本發明化合物聯合使用的上述化合物，或者該治療有用量如本領域技術人員已知的。
可給予最大推薦臨床劑量或較低劑量的本發明化合物和其它抗癌物質。可改變本發明組合物中活性化合物的劑量水平，以根據給藥途徑、疾病嚴重程度和患者的反應獲得所需的治療反應。該組合可以作為單獨組合物或作為包含兩種藥劑的單劑量形式給予。當聯合施用時，所述治療劑可以配製成同時或不同時間給予的單獨的組合物，或者配製成作為單一的組合物給予的治療劑。
抗雌激素藥如三苯氧胺能通過誘導細胞周期阻滯抑制乳腺癌生長，這需要細胞周期抑制劑p27Kip的作用。近年來證明了，Ras-Raf-MAP激酶途徑的激活能夠改變p27Kip的磷酸化狀態，以致其阻滯細胞周期的抑制活性被降低，從而有助於形成對抗雌激素藥的抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.27640888，2001)。如Donovan等所報導，通過MEK抑制劑治療抑制MAPK信號途徑能改變難用激素控制的乳腺癌(hormone refactory breast cancer)細胞系中p27的磷酸化狀態，從而恢復激素敏感性。因此，一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用於治療激素依賴性癌症，如乳腺癌和前列腺癌，以逆轉這些癌症中常見的對常規抗癌藥的激素抗性。
在血液癌症，如慢性髓細胞性白血病(CML)中，染色體易位是組成性活化BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。患者對格列衛，一種小分子酪氨酸激酶抑制劑有反應，結果抑制了Ab1激酶活性。然而，許多晚期患者一開始對格列衛有反應，但後來由於在Ab1激酶結構域產生抗性突變而失效。體外研究證明，BCR-Av1利用Raf激酶途徑發揮其效應。此外，在同一途徑中抑制一種以上激酶為產生抗性的突變提供額外保護。因此，在本發明另一方面，在治療血液癌症如慢性髓細胞性白血病(CML)中將式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物與至少一種其它藥物如格列衛聯用，以逆轉或防止對至少一種其它藥物的抗性。
通過參考實施例將更容易理解本發明，提供實施例是為了說明而不是限制本發明。
通常可根據以下方法製備用於以下實施例的化合物的代表性側鏈實施例1合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺化合物4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成如下 步驟1.合成4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺在二甲基甲醯胺中將含有4-氨基-3-硝基酚(1當量)和雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2當量)的混合物在室溫下攪拌2小時。將(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺(1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入此混合物中，90℃攪拌3天。然後濃縮反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌、乾燥、過濾、真空下濃縮，產生褐色固體。在矽膠(2％三乙胺/50％乙酸乙酯的己烷溶液)上純化產生橙色固體4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。該產物給出令人滿意的NMR。HPLC，3.39分鐘；MSMH+＝289。
步驟2.合成4-[(3，4-二氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
用催化量的10％Pd/C使含有[4-(3-氨基-4-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-的甲醇溶液的混合物氫化，直到黃色消失，產生產物胺。HPLC，2.5分鐘；MSMH+＝259。
步驟3.合成4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺將含有4-[(3，4-di氨基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(1當量)和4-氯-3-(三氟甲基)苯異硫氰酸酯(1當量)的四氫呋喃溶液的混合物在室溫下攪拌16小時，產生相應的硫脲。將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)加入得到的混合物中，再攪拌該混合物10小時。濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌和乾燥有機層。HPLC純化產生4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-6-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝462實施例2-108由實施例1中所述方法製備下表1中所示的化合物(實施例2-108)。
表1












實施例109合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺步驟1.合成2-溴-5-甲氧基苯並噻唑在1小時中，將溴(3.6當量)的氯仿溶液(.75M)逐滴加入0℃攪拌過的5-甲氧基-2-巰基苯並噻唑(1當量)的氯仿懸液中。將該混合物攪拌30分鐘，然後緩慢將其加入水中，再攪拌20分鐘。過濾該混合物以去除乳膏狀固體。乾燥並蒸發有機相，留下褐色固體。將褐色固體溶解於醚並過濾。用醚洗滌殘留物，將濾出液和洗滌物混合併蒸發，色譜分離(己烷與乙酸乙酯4∶1)，產生標題化合物，為淺黃色固體。MSMH+＝244步驟2.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯並噻唑-2-基)胺將含有2-溴-5-甲氧基苯並噻唑(1當量)、4-溴苯胺(2當量)和二異丙基乙胺的混合物於NMP中在220℃進行微波處理。濃縮得到的混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，並乾燥。在矽膠上純化產生所需產物。MSMH+＝335步驟30.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噻唑-5-醇將(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯並噻唑-2-基)胺和氫溴酸(48％)的混合物在150℃微波處理6分鐘，產生所需產物。MSMH+＝321步驟4.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噻唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺在二甲基甲醯胺中將有2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噻唑-5-醇(1當量)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(4當量)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧醯胺(1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入此混合物中，在150℃下微波處理6分鐘。然後濃縮反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌、乾燥、過濾、濃縮。在製備型LC上純化，產生所需產物。MSMH+＝455。
根據實施例109所述的方法合成下表2中所示的各實施例110-119表2
實施例120a合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成如下 步驟1.合成4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺用三氟乙酸酐(1當量)處理4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(1當量)的二氯甲烷溶液，在0℃下攪拌10分鐘。用NaHCO3飽和溶液終止混合物的反應。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。MSMH+＝385.2。
將苄基三甲基氯化銨(1當量)和硫酸二甲酯(1.2當量)加入含有三氟乙醯胺(1當量)的甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合溶液中。將此兩相混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發。將該混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。通過柱層析純化粗產物，具體是用己烷與乙酸乙酯1∶1洗脫，然後用含有2％三乙胺的1∶1己烷與乙酸乙酯洗脫，然後用含有2％三乙胺的1∶1己烷與乙酸乙酯洗脫，產生紅橙色固體N-甲基-4-{[4-(甲基氨基)-3-硝基苯基]氧}吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝303.1。
用5％鈀碳處理硝基甲基苯胺的甲醇溶液，並在氫氣氣氛中在室溫下攪拌15分鐘(直到黃色消失)。過濾該混合物，濃縮濾出液，產生0.36克二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝273.3。
步驟2.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺用4-溴代苯基異硫氰酸酯(1當量)處理二胺4-{[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]氧}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(1當量)的乙醇溶液，在60℃-65℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻到室溫，加入碘甲烷(1當量)，在60℃下攪拌過夜。將該反應冷卻到室溫，蒸發，溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發。用己烷和乙酸乙酯的梯度溶劑系統以及二氯甲烷和丙酮1∶1或5％甲醇的二氯甲烷溶液進行柱層析，產生半白色粉末狀產物。MSMH+＝452.3。
實施例120b4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的另一種合成步驟1.合成N-甲基{4-[4-(甲基氨基)-3-氨基苯氧基](2-吡啶基)}羧醯胺 在DMF(50毫升)中將含有4-氨基-3-硝基酚5(1.0g，6.4mmol)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2.58g，12.8mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時。將(4-氯(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺4(1.09g，6.4mmol)和碳酸鉀(0.5g，7.6mmol)加入此混合物，在90℃攪拌過夜。然後濃縮反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌(2×10毫升)、乾燥、過濾、真空濃縮，產生褐色固體。在矽膠上用含2％三乙胺的50％乙酸乙酯的己烷溶液純化，產生1.3克(產率72％)橙色固體[4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺61H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.95(ddd，J＝0.7，2.5，5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(br s，2H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；mp 208-210℃dec；LCMSM/z 289.2(MH+)，tR＝1.92分鐘。
向裝有機械攪拌器的500毫升三頸圓底燒瓶中加入硝基苯胺6(10.0g，34.8mmol)和CH2Cl2(175毫升)。將產生的懸液冷卻到0℃，在16小時中加入TFAA(9.5mL，14.1g，67.0mmol)，同時終止冷卻浴。經TLC判斷，反應進行完全後，加入3TBACl(5.2g，17.5mmol)和硫酸二甲酯(6.7mL，8.9g，70.0mmol)，然後加入50％NaOH水溶液(140mL)。用冰水浴冷卻得到的反應混合物，在室溫下劇烈攪拌1.5小時。然後將反應傾倒在冰水上，分配並分離得到的相。用CH2Cl2(3×100mL)萃取水相，用鹽水洗滌(2×100mL)合併的有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。通過再結晶(乙醇-水1∶3)純化粗殘留物，產生8.36克(27.7mmol，79％)紅色細針狀71H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝0.5，4.9Hz，1H)，8.07(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝0.5，2.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝0.5，2.9，9.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，5.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.07(d，J＝5.1MHz，3H)，3.00(d，J＝5.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，164.6，152.6，150.0，144.8，142.2，130.6，118.9，115.5，114.2，109.7，30.2，26.4；mp 164-166℃。LCMSM/z 303.4(MH+)，tR＝2.37分鐘。
向硝基苯胺7(5.0g，16.5mmol)的甲醇懸液中通入N220分鐘，然後加入10％Pd/C(0.88g，0.8mmol)。用H2吹掃(purge)該反應，維持在H2氣氛中室溫過夜。用N2吹掃該反應，用硅藻土過濾。用EtOAc(3×50mL)洗滌收集的固體，乾燥合併的有機層(MgSO4)並濃縮，產生4.35克(16.0mmol，97％)灰白色固體81H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.98(d，J＝5.2Hz，3H)，2.86(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，164.9，152.2，149.6，146.0，136.6，136.3，114.0，112.3，112.0，110.2，109.0，31.6，26.5；mp 153-156℃dec.；LCMSM/z 273.3(MH+)，tR＝1.66分鐘。
步驟2.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基}苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺
向250mL圓底燒瓶中裝入4-溴代苯基異硫氰酸酯(2.17g，10.1mmol)、二胺8(2.74g，10.1mmol)和MeOH(40mL)，使該反應保持室溫過夜。加入氯化鐵(2.43g，15mmol)，將得到的紅色反應混合物攪拌過夜。用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配該反應物，通過硅藻土過濾。分離層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc(100mL)萃取得到的水相，通過硅藻土過濾該混合物。分離這些相，再次萃取水相併過濾。用鹽水(250mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮，產生褐色固體。通過在熱甲苯中研磨來純化粗殘留物，產生2.22克(4.95mmol，49％)棕褐色固體11H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(app dd，J＝8.8，20.6Hz，4H)，7.05(m，3H)，6.78(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.00(d，J＝5.2Hz，3H)；mp 251-254℃dec.；LCMSM/z452.2(MH+)，tR＝2.17分鐘。
實施例121-384通過實施例120a所述的方法製備下表3中所示的化合物(實施例121-384)。
表3



































實施例372合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺化合物4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺的合成如下 步驟1.合成4-氯代吡啶-2-羧酸叔丁酯將4-氯代吡啶-2-碳醯氯(1當量)懸浮於無水四氫呋喃中。然後，在氮氣下攪拌該反應時，將2當量1M叔丁醇鉀溶液緩慢地逐滴加入反應。3-4小時後，或直到經HPLC測定該反應進行完全時，減壓蒸發該反應，用乙酸乙酯稀釋。用水然後是鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發有機抽提物，產生黃色油狀叔丁酯。MSMH+＝214.0。
步驟2.合成4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸叔丁酯將無水白色固體粉末狀KHMDS(2當量)懸浮於二甲基甲醯胺溶液中。在惰性氣氛下將紅色晶體4-氨基-3-硝基酚(1當量)加入快速攪拌的溶液中，將該非均勻溶液攪拌2小時。然後逐滴加入4-氯代吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的二甲基甲醯胺溶液。將無水粉末狀碳酸鉀(1.2當量)加入該反應作為除酸劑。將該紫色粘性混合物加熱到80℃12-15小時，直到經HPLC測定反應已進行完全。減壓蒸發該反應，用過量乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，用水然後是鹽水洗滌4次。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸發。用快速矽膠層析純化粗產物，所用洗脫劑是己烷與乙酸乙酯1∶1混合物，得到所需產物。MSMH+＝332。
步驟3.合成4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯在氮氣下，將三氟乙酸酐(1當量)緩慢地逐滴加入上述胺的無水二氯甲烷溶液中。10-15分鐘後或直到經HPLC測定該反應進行完全時，用過量的飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。用二氯甲烷從水層中萃取產物，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥萃取物，減壓蒸發，產生黃色固體的標題產物。MSMH+＝428。
步驟4.合成4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯在氮氣下，在20℃下攪拌4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)和碳酸鈉(4當量)的二甲基甲醯胺溶液30分鐘，然後將2當量碘代甲烷(2當量)緩慢地逐滴加入該反應。2-3小時後或直到經HPLC測定該反應進行完全時，減壓蒸發該反應。用乙酸乙酯稀釋該粗混合物，用水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸發，產生橙色固體的標題產物。MSMH+＝442。
步驟5.合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯室溫下攪拌4-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯的乙醇溶液。將1N氫氧化鈉緩慢地滴入該反應，直到經HPLC測定該轉化已進行完全。在降低的條件下蒸發該反應，然後用乙酸乙酯萃取，用氯化銨飽和水溶液洗滌，然後用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥該有機萃取物，減壓蒸發，產生橙色固體產物。MSMH+＝346。
步驟6.合成4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯
室溫下攪拌4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)和10％鈀碳(0.1當量)的甲醇溶液，用氮氣吹洗。將氫氣吹入反應1-2小時或直到經HPLC測定該反應進行完全時。將氮氣吹入該反應15分鐘，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量甲醇洗滌硅藻土墊，然後減壓濃縮，產生淡黃色固體產物。MSMH+＝316。
步驟7.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯在氮氣下，在20℃下攪拌步驟6的二胺(1當量)和4-溴代苯基異硫氰酸酯(1當量)的無水四氫呋喃溶液2-3小時或當HPLC測定反應進行完全時。用3當量1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽處理該溶液。在氮氣下，將攪拌的溶液加熱到50℃2-3小時或直到經HPLC測定該反應進行完全。減壓蒸發該反應，然後用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。用水和鹽水洗滌合併有機層。用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後減壓蒸發。用反相高壓液相色譜純化粗產物，凍幹後產生褐色粉末狀產物。MSMH+＝495。
步驟8.合成4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸在室溫下，用兩滴水處理步驟7的產物的三氟乙酸溶液3-4小時或直到經HPLC測定該反應進行完全。減壓蒸發該反應，以定量產率產生紅橙色油狀產物。MSMH+＝439。
步驟9.合成4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-乙基吡啶-2-羧醯胺用O-苯並三唑-1-基N，N，N』，N』-四甲基六氟磷酸脲(2當量)、過量的二異丙基乙胺和乙胺(1當量)處理上述產物(1當量)的無水四氫呋喃溶液(0.5毫升)。在氮氣下攪拌該反應12-15小時。減壓蒸發該反應，用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌乙酸乙酯層一次，然後減壓蒸發。用反相高壓液相色譜純化粗產物，凍幹後作為TFA鹽回收。MSMH+＝466。
實施例373-447通過實施例372所述的方法製備下表4中所示的化合物(實施例373-447)。
表4










實施例450製備(4-氯-苯基)-{5-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-胺)步驟1.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈 真空下加熱乾燥碳酸鉀(9.00克)，在氮氣下冷卻到室溫。加入4-氨基-3-硝基酚(3.355克)、4-氯-2-氰基吡啶(3.00克)和DMSO(30毫升，無水)。隨著將該體系加熱到103℃，在氮氣下攪拌該體系，保持此溫度1小時。然後讓該反應冷卻到室溫，傾倒在冰/H2O(500毫升)上，收集沉澱，洗滌(H2O)，溶解(EtOAc)，乾燥(NA2SO4)，過濾，剝離出(strip)固體。將其懸浮於Et2O，收集，空氣乾燥得到4.1015克(73.5％)，收集第二產物(0.5467克，10％)。M/z＝257(M+1)。
步驟2.合成N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺 真空下加熱乾燥碳酸鉀碳酸鉀(1.6克)，冷卻到室溫，在氮氣下懸浮於4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)＝吡啶-2-腈(2.005克)的二氯甲烷溶液(30毫升)中。將其冷卻到0℃，加入無水TFAA(2.2mL)。起始材料加入後迅速進入溶液。0℃10分鐘後，用二氯甲烷稀釋該混合物，洗滌(H2O，NaCl水溶液)，乾燥(K2CO3)，過濾，剝離出黃色泡沫。M/z＝353(M+1)。該產物不經純化即可使用。
在氮氣下，將碘代甲烷(0.53毫升)加入含有化合物2(～7.8mmole)的碳酸鉀(1.858克)的DMF(30毫升)懸液中。在室溫下攪拌該懸液過夜，然後傾倒在H2O(300毫升)上，萃取(Et2O，3×150mL)，洗滌合併萃取物(H2O，NaCl水溶液)，乾燥(碳酸鉀)，過濾，剝離出橙色油狀物(7.4922克)。M/z＝367(M+1)。
步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈 在室溫下將NaOH(1mL，1N水溶液)逐滴加入N-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧)-2-硝基-苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺(440mg)的乙醇溶液(6mL)中。40分鐘後，用H2O(20毫升)稀釋該混合物，冷卻到0℃。收集亮橙色晶體，洗滌(H2O)，空氣乾燥得到311.1毫克(94％)。M/z＝271(M+1)。
步驟4.合成4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈 在氮氣下，將鈀碳(46毫克10％重量/重量)懸浮於MeOH(2毫升)。在氮氣下，在室溫下將得到的懸液加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(311毫克)的MeOH(3毫升)懸液。將氣氛交換為氫氣，在1個大氣壓的氫氣下劇烈攪拌該體系1小時。然後將氣氛交換為氮氣，過濾(硅藻土)該混合物，不需進一步純化就可將濾出液用於下一步反應。M/z＝2421(M+1)。
將4-氯代苯基異硫氰酸酯(200毫克)加入化合物5的MeOH溶液(10毫升)中。將該溶液攪拌回流2小時。加入碘代甲烷(71微升)，繼續在67℃攪拌過夜。然後將混合物冷卻到室溫，蒸發乾燥，色譜分離殘留物(在矽膠上，0.5％ NH4OH，5％ MeOH，94.5％二氯甲烷)，分離到Rf＝0.29的化合物(325毫克)。用二氯甲烷/醚結晶產生127毫克。M/z＝376(M+1)。
1HNMR(MeOH-d4)9.40ppm s(b) (1H)8.55ppm d，dH＝5.7，0.6Hz(1H)7.62ppm m(2h)7.42ppm d，dJ＝2.5，0.6Hz(1H)7.43ppm d(1H)7.37ppm m(2h)7.21ppm d J＝2.0Hz (1H)7.15ppm d，dJ＝5.9，2.5Hz(1H)6.97ppm d，dJ＝8.4，2.2hz(1H)3.80ppm s(3H)步驟5.合成(4-氯-苯基)-{5-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-胺 小心地將H2SO4(454毫克)加入4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-腈(60.0毫克)的乙二胺(0.50毫升)懸液中。在室溫下振蕩該體系72小時，然後傾倒在冰/NaHCO3上。收集固體產物，洗滌(H2O)，空氣乾燥得到59.8毫克。M/z＝419(M+1)。
實施例451合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺步驟1.合成2-氨基-4-甲氧基酚用催化量10％Pd/C使含有4-甲氧基-2-硝基酚的甲醇溶液的混合物氫化，直到黃色消失，產生2-氨基-4-甲氧基酚。MSMH+＝140。
步驟2.合成5-甲氧基苯並噁唑-2-硫醇將含有2-氨基-4-甲氧基酚(1當量)和O-乙基黃原酸、鉀鹽(1.1定量)的吡啶溶液回流2小時。將得到的混合物傾入含有鹽酸的冰/水中，產生棕褐色固體5-甲氧基苯並噁唑-2-硫醇。MSMH+＝182。
步驟3.合成2-氯-5-甲氧基苯並噁唑在含有一滴DMF的亞硫醯二氯中加熱含有5-甲氧基苯並噁唑-2-硫醇的混合物。濃縮得到的混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，乾燥並濃縮。在矽膠柱上純化得到白色固體的2-氯-5-甲氧基苯並噁唑。MSMH+＝184。
步驟4.合成(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯並噁唑-2-基)胺使含有2-氯-5-甲氧基苯並噁唑(1當量)、4-溴苯胺(2當量)和二異丙基乙胺的混合物在二甲基甲醯胺中回流。濃縮得到的混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，並乾燥。在矽膠上純化產生(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯並噁唑-2-基)胺。MSMH+＝318。
步驟5.合成2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-醇將(4-溴代苯基)(5-甲氧基苯並噁唑-2-基)胺和氫溴酸(48％)的混合物於150℃進行微波處理6分鐘，產生2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-醇。MSMH+＝305。
步驟6.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺將含有2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並噁唑-5-醇(1當量)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(4當量)的混合物在二甲基甲醯胺中室溫下攪拌30分鐘。將(4-氯(2-吡啶基)-N-甲基羧醯胺(1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入該混合物，於150℃下微波處理6分鐘。然後濃縮反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮。在製備型LC上純化產生所需產物。MSMH+＝439。
通過實施例449-451所述的方法合成下表5中所示的化合物(實施例452-481)表5



實施例482合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸將4-(二甲基氨基)苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應的硫脲的形成。然後濃縮混合物，將四氫呋喃和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)加入其中，在室溫下攪拌16小時。反應混合物中產生(crashout)4-(2-{[4-二甲基氨基]苯基}氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-二甲基氨基]苯基氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸。MSMH+＝403.
步驟2.合成[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌16小時。然後濃縮混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜分離產生[4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝498。
實施例483合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸將4-溴-3-甲基苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液，室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝452。
步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌16小時。然後濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，並用製備型色譜分離得到[4-(2-{[4溴-3-甲基苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝549.
實施例484合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸將2-氟-5-(三氟甲基)苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應的硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝446。
步驟2.合成[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌16小時。然後濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜分離得到[4-(2-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝542。
實施例485合成[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基-1-甲基-苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-氟代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸將4-溴-3-氟苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應的硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝456。
步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺將2-哌啶基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌16小時。然後濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜分離得到[4-(2-{[4-溴-3-氟代苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺。MSMH+＝567。
實施例486合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸將4-甲基苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應的硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝374。
步驟2.合成4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌16小時。然後濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜分離得到4-{1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-2(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝470。
實施例487合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸將4-乙基苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應的硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-乙基苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。將三氟乙酸加入它的二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-乙基苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝388。
步驟2.合成[4-(2-{[4-乙基苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-乙基苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌16小時。然後濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜分離得到[4-(2-{[4-乙基苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝484。
實施例488合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基-苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(3-(叔丁基)苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸將3-(叔丁基)苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝416。
步驟2.合成[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺將2-哌啶基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[3-(叔丁基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，用製備型色譜分離得到[4-(2-{[3-(叔丁基)苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺。MSMH+＝512。
實施例489合成[4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基-苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺步驟1.合成4-{2-[(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸將4-氯-3-(三氟甲基)苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝462。
步驟2.合成[4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺將2-哌啶基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，用製備型色譜分離得到[4-(2-{[4-氯-3-三氟甲基苯基]氨基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-哌啶基乙基)羧醯胺。MSMH+＝558。
用實施例482-489之一所述的方法(如右側一列所示)合成下表6所列的各化合物490-626。
表6



















實施例627步驟1.合成[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺在0℃下將硫氰酸鈉(1當量)的丙酮溶液緩慢加入4-(氯甲基)苯甲醯氯(1當量)的丙酮溶液中。然後將該混合物過濾到{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的丙酮溶液中。用LC/MS跟蹤N-醯基硫脲的形成。濃縮該混合物，並將其溶解在四氫呋喃中，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(2當量)鹽酸鹽加入其中，在室溫下攪拌16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。然後乾燥和濃縮有機層，產生[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝449。
步驟2.合成N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}羧醯胺將甲基哌嗪(4當量)加入[4-(2-{[4-(氯甲基)苯基]羰基氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。濃縮該反應混合物，用製備型色譜純化產生N-甲基{4-[1-甲基-2-({4-[(4甲基哌嗪基)甲基]苯基}羰基氨基)苯並咪唑-5-基氧](2-吡啶基)}羧醯胺。MSMH+＝512。
實施例628步驟1.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基]-苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}羧醯胺將4-(氯甲基)苯甲醯氯(1當量)和三乙胺(2當量)加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的四氫呋喃溶液中。在0.5小時中完成N-醯化。濃縮該反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，將甲基哌嗪(4當量)和四氫呋喃加入粗產物，在室溫下攪拌16小時。濃縮該反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，並將其溶解在乙酸中，加熱到60℃3小時。製備型色譜分離產生N-甲基[4-(1-甲基-2-{2-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基苯基]-苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}羧醯胺。MSMH+＝470。
實施例629步驟1.合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶將氮氣鼓入2，4-二氯嘧啶(1當量)的四氫呋喃和水(3∶1)的溶液中0.5小時。加入雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.05當量)，然後加入吡啶-3-硼酸(1當量)和碳酸鈉(3當量)，在氮氣下將該混合物加熱到60℃16小時。濃縮該反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮。在矽膠上純化產生2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶。MSMH+＝190。
步驟2.合成2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺將4-氨基-3-硝基-酚(1當量)和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1當量)的N，N-二甲基甲醯胺溶液於150℃微波處理10分鐘。在乙酸乙酯和水之間分配該反應混合物。濃縮有機層，在矽膠上純化產生2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺。MSMH+＝309。
步驟3.合成4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺用催化量的10％Pd/C使含有2-硝基-4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯胺的甲醇溶液混合物氫化，直到黃色消失，產生4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺。MSMH+＝279.
步驟3.合成{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯並咪唑-2-基]羧醯胺.
在0℃下將硫氰酸鈉(1當量)的丙酮溶液緩慢加入4-(氯甲基)苯甲醯氯(1當量)的丙酮溶液中。然後將該混合物過濾到4-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯-1，2-二胺(1當量)的丙酮溶液中。用LC/MS跟蹤N-醯基硫脲的形成。濃縮該混合物，並將其溶解在四氫呋喃中，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2當量)加入其中，在室溫下攪拌16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。然後乾燥和濃縮有機層，產生[4-(氯甲基)苯基]-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯並咪唑-2-基]羧醯胺。將其溶解在四氫呋喃中，加入甲基哌嗪(4當量)，在室溫下攪拌16小時。濃縮該反應混合物，用製備型色譜純化產生{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-N-[5-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氧)苯並咪唑-2-基]羧醯胺。MSMH+＝520。
實施例630步驟1.合成4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪將乙基哌嗪(3當量)加入4-(氯甲基)-1-硝基苯(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。濃縮並通過二氧化矽塞(plug of silica)後產生4-乙基-1-[(4-硝基苯基)甲基哌嗪。MSMH+＝249步驟2.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺用催化量的10％Pd/C使含有4-乙基-1-[(硝基苯基)甲基哌嗪的甲醇溶液混合物氫化，產生4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺。MSMH+＝219。
步驟3.合成4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二氯硫化碳(2當量)加入4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯胺的丙酮溶液。使該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸酯。MSMH+＝261。
步驟4.合成[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基)甲基]苯基]氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液中，加熱到60℃16小時。製備型色譜分離產生[4-[(2-{[4-乙基哌嗪基]甲基}苯基}氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝499。
實施例631步驟1.合成4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪將乙基哌嗪(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(2當量)加入4-氟-1-硝基苯(1當量)的N，N-二甲基甲醯胺溶液中，加熱到80℃16小時。濃縮得到的混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。然後用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。使其通過二氧化矽塞，產生4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪。MSMH+＝235。
步驟2.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯胺用催化量的10％Pd/C使含有4-乙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪的甲醇溶液混合物氫化，產生4-(4-乙基哌嗪基)苯胺。MSMH+＝205。
步驟3.合成4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二氯硫化碳(2當量)加入4-(4-乙基哌嗪基)苯胺的丙酮溶液。使該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸酯。MSMH+＝247。
步驟3.合成[4-(2-{[4-乙基哌嗪基)苯基]氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入4-(4-乙基哌嗪基)苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液中，加熱到60℃16小時。製備型色譜純化，產生[4-(2-{[4-乙基哌嗪基]苯基}氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝485。
實施例632步驟1.合成4-[2-(4-硝基苯基)乙基嗎啉將嗎啉(3當量)加入4-(2-溴乙基)-1-硝基苯(1當量)的四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌16小時。濃縮並通過二氧化矽塞後產生4-[2-(4-硝基苯基)乙基嗎啉。MSMH+＝236。
步驟2.合成4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯胺用催化量的10％Pd/C使含有4-[2-(4-硝基苯基)乙基]嗎啉的甲醇溶液混合物氫化，產生4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯胺。MSMH+＝206。
步驟3.合成4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二氯硫化碳(2當量)加入4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯胺的丙酮溶液。使該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸酯。MSMH+＝252。
步驟4.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯並咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入4(2-嗎啉-4-基乙基)苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲形成。將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃3小時。濃縮後，用製備型色譜分離產生N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基}-苯並咪唑-5-氧)(2-吡啶基)]羧醯胺。MSMH+＝486。
實施例633步驟1.合成[(4-硝基苯基)乙基]苄胺將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2當量)加入1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(1當量)和苯基甲胺(1當量)的甲醇溶液。在室溫下攪拌得到的混合物16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，製備型色譜純化產生[(4-硝基苯基)乙基]苄胺。MSMH+＝256。
步驟2.合成[(4-氨基苯基)乙基]苄胺用催化量的10％Pd/C使含有[(4-硝基苯基)乙基]苄胺的甲醇溶液混合物氫化，直到黃色消失，產生[(4-氨基苯基)乙基]苄胺。MSMH+＝226。
步驟3.合成4-{[苄基氨基]乙基}苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二氯硫化碳(2當量)加入[(4-硝基苯基)乙基]苄胺的丙酮溶液。使該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4-{[苄基氨基]乙基}苯異硫氰酸酯。MSMH+＝268。
步驟4.合成N-甲基(4-{1-甲基-2-2[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基)苯並咪唑-5-基氧]-(2-吡啶基)}羧醯胺將4-{[苄基氨基]乙基}苯異硫氰酸酯(1當量)加入[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]]-N-甲基羧醯胺(1當量)的甲醇溶液中，加熱到60℃3小時。用製備型色譜分離產生N-甲基(4-{1-甲基-2-2-[(4-{[苄基氨基]乙基}苯基)氨基]苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基)}羧醯胺。MSMH+＝506。
實施例634步驟1.合成(5-氟-2-硝基苯基)甲胺用三氟乙酸酐(1當量)處理5-氟-2-硝基苯胺(1當量)的二氯甲烷溶液，0℃下攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉飽和溶液終止混合物的反應。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。將苄基三甲基氯化銨(1當量)和硫酸二甲酯(1.2當量)加入含有三氟乙醯胺(1當量)的甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合溶液中。將此兩相混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發。將該混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。通過柱層析純化粗產物，具體是用己烷與乙酸乙酯1∶1洗脫，產生(5-氟-2-硝基苯基)甲胺。MSMH+＝170。
步驟2.合成{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺在室溫下，在二甲基甲醯胺中攪拌含有5-氟-2-硝基苯胺(1當量)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2當量)的混合物2小時。將(3-羥基苯基)-N-甲基羧醯胺(1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入此混合物中，在90℃下攪拌16小時。然後，濃縮該反應混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，真空下乾燥，產生褐色固體。在矽膠上純化產生N-甲基{4-[3-(甲基氨基)-4-硝基苯氧基](2-吡啶基)}羧醯胺。將其溶解在甲醇溶液中，用催化量的10％Pd/C氫化，產生{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝272。
步驟3.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-6-基氧)-(2-吡啶基)-N-甲基羧醯胺用4-溴代苯基異硫氰酸酯(1當量)處理{4-[4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的甲醇溶液，在60℃下攪拌2小時。讓該反應混合物冷卻到室溫，加入碘代甲烷(1當量)，在60℃下攪拌過夜。濃縮該反應，用製備型色譜產生(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-6-基氧}-(2-吡啶基)-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝452。
實施例635步驟1.合成((5-氨基苯並咪唑-2-基)(4-溴代苯胺)用4-溴代苯基異硫氰酸酯(1當量)處理4-硝基苯-1，2-二胺的甲醇溶液，在60℃下攪拌2小時。讓該反應混合物冷卻到室溫，加入碘代甲烷(1當量)，在60℃下攪拌過夜。濃縮該反應，在矽膠上純化產生(4-溴代苯基)(5-硝基苯並咪唑-2-基)胺。將該產物收集在甲醇溶液中，用催化量的10％Pd/C氫化產生((5-氨基苯並咪唑-2-基)(4-溴代苯胺)。MSMH+＝302。
步驟2.合成[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基}苯並咪唑-5-基}氨基)(2-吡啶基-N-甲基羧醯胺將氫化鈉(2當量)加入((5-氨基苯並咪唑-2-基)(4-溴代苯胺(1當量)的N，N-二甲基甲醯胺溶液中，將該混合物於220℃微波處理8分鐘。在乙酸乙酯和水之間分配該反應混合物，用硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。用製備型色譜分離產生[4-({2-[(4-溴代苯基)氨基]苯並咪唑-5-基}氨基}(2-吡啶基_-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝437。
實施例636步驟1.合成(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)-(2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺在0℃下將草醯氯(1.2當量)加入含有一滴N，N-二甲基甲醯胺的4-溴代苯基乙酸(1當量)的二氯甲烷溶液中。然後使得到的混合物的溫度升高到室溫，攪拌2小時。濃縮該混合物，將四氫呋喃和[4-(3，4-二氨基苯氧基)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺(1當量)和三乙胺(1當量)加入其中，攪拌2小時。用LC/MS跟蹤N-醯化產物的形成。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，並溶解在乙酸中，加熱到60℃2小時。用製備型色譜產生(4-{2-[(4-溴代苯基)甲基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝451。
實施例637步驟1.合成4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧))]苯並咪唑-2-基}氨基)苯甲酸將4-異硫氰基苯甲酸(1當量)加入{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的甲醇溶液中，在60℃下攪拌3小時。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃3小時，濃縮溶劑，在矽膠上純化產生4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧)]}苯並咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MSMH+＝417。
步驟2.合成N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯並咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧醯胺CHIR-164277將嗎啉(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)和HBTU(2當量)加入4-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧)]}苯並咪唑-2-基)氨基)苯甲酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。用製備型色譜分離產生N-甲基[4-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯並咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧醯胺。MSMH+＝529。
實施例638步驟1.合成3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧))]苯並咪唑-2-基}氨基)苯甲酸將3-異硫氰基苯甲酸(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的甲醇溶液中，在60℃下攪拌3小時。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃3小時，濃縮溶劑，在矽膠上純化產生3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧)]}苯並咪唑-2-基}氨基)苯甲酸。MSMH+＝417。
步驟2.合成N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯並咪唑-5-氧}(2-吡啶基))羧醯胺將嗎啉(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)、EDCI(2當量)、HOAT(1.2當量)加入3-({1-甲基-5-[2-(N-甲基氨基甲醯基)(4-吡啶基氧)]}苯並咪唑-2-基)氨基)苯甲酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。用製備型色譜產生N-甲基[3-(1-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨基-苯並咪唑-5-氧)(2-吡啶基)}羧醯胺。MSMH+＝529。
用實施例627-638之一所述的方法(如右側一列所示)或其它方法合成表7所列的各化合物639-698。
表7








實施例699步驟1.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺在0-10℃下，用0.5小時將2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷(1當量)加入攪拌的濃硝酸(22當量)溶液中，再攪拌0.5小時。然後在0-10℃下，用0.5小時將濃硫酸(0.06當量)逐滴加入該反應混合物中，在20℃下攪拌0.5小時。然後將其傾倒在碎冰上，過濾分離的固體，用水洗滌，乾燥，產生5，6-二硝基-2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷。MSMH+212。
步驟2.合成甲基(6-硝基(2h-苯並[3，4-d]1，3-二氧戊環-5-基)胺將5，6-二硝基-2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷(5，6-dinitro-2h-benzo[d]1，3-dioxalane)加入攪拌的甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中，在室溫下攪拌24小時。真空蒸發溶劑，用水洗滌固體，乾燥產生甲基(6-硝基(2h-苯並[3.4-d]1，3-二氧戊環-5-基))胺。MSMH+196。
步驟3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚在室溫下，將金屬鈉(4.8當量)緩慢加入攪拌的甲醇溶液中，然後加入甲基(6-硝基(2h-苯並[3，4-d]1，3-二氧戊環-5-基))胺(1當量)，攪拌2小時。然後讓該混合物回流0.5小時，用水稀釋。將其冷卻到室溫後，過濾分離的固體，乾燥產生紅色固體的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚。MSMH+198。
步驟4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺將叔丁醇鉀(1.2當量)加入攪拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚(1當量)的N，N-二甲基乙醯胺溶液中，繼續在室溫下攪拌，直到它固化。然後將(3-氯代苯基)-N-甲基羧醯胺(1當量)和無水碳酸鉀(1當量)加入其中，將得到的混合物加熱到50℃使固體液化。然後將它加熱到110℃12小時。冷卻到室溫後，蒸餾掉溶劑，在索氏萃取器(soxhlet apparatus)中用乙酸乙酯萃取得到的固體48小時。將有機層冷卻到0℃，從乙酸乙酯中結晶出產物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺。MSMH+ 332。
步驟5.合成4-{2-[(4-氯代苯基)氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸將4-氯代苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲的形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-氯代苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-氯代苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝424。
步驟6.合成[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-氯代苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，用製備型色譜分離得到[4-(2-{[4-氯代苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝522。
實施例700步驟1.合成4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸將4-溴-3-甲基苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)吡啶-2-羧酸叔丁酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-6-甲氧基--1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝482。
步驟2.合成[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、HBTU(2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，用製備型色譜分離得到[4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基]氨基-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基))-N-(2-吡咯烷基乙基)羧醯胺。MSMH+＝579。
實施例701步驟1.合成4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸將3-異丙基苯異硫氰酸酯(1當量)加入4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)的甲醇溶液，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲形成。然後將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃2小時。用LC/MS跟蹤4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸酯的形成。向它的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。用製備型色譜純化得到的4-(2-{[4-溴-3-甲基苯基氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-2-羧酸。MSMH+＝437。
步驟2.合成4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-醯胺將2-吡咯烷基乙胺(2當量)、EDCI(2當量)、HOAT(1.2當量)和N，N-二異丙基乙胺(4當量)加入4-{3-[3-(3-異丙基-苯基)-硫脲基]-4-甲基氨基-苯氧基}-吡啶-2-羧酸(1當量)的四氫呋喃溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後，濃縮該混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機層，用製備型色譜分離得到4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸)2-吡咯烷-1-基-乙基)-醯胺。MSMH+＝499。
實施例702步驟1.合成3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶將氮氣鼓入2-溴-1-甲基-4-硝基苯(1當量)的二甲氧基乙烷和水(3∶1)的溶液中0.5小時。加入雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.05當量)，然後加入水合3-氯-4-吡啶硼酸(1當量)和碳酸鈉(3當量)，在氮氣下將該混合物加熱到90℃16小時。濃縮該反應混合物，並在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮。在矽膠上純化產生3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶。MSMH+＝248。
注可將相同方法用於滷代吡啶和硝基苯基硼酸之間的Suzuki反應。
如果不能購得硼酸，則採用以下方法合成。
步驟1a.合成2-氟代吡啶硼酸將甲苯和四氫呋喃(4∶1)裝入火焰乾燥(flame-dried)的燒瓶中，然後裝入4-溴-2-氟代吡啶(1當量)和三異丙基硼酸(1.2當量)，將該燒瓶冷卻到-70℃。然後用0.5小時逐滴加入正丁基鋰(1.2當量)，在-70℃下攪拌該混合物0.5小時。然後讓該反應混合物的溫度升高到-20℃，將2N鹽酸加入其中。在將該混合物升溫到室溫後，通過LC/MS來檢查2-氟代吡啶硼酸的形成。在乙酸乙酯和水之間分配該混合物。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生2-氟代吡啶硼酸。MSMH+＝141。
步驟2.合成3-(3-氯(4-吡啶基)-4-甲基苯胺將鐵鏽(5當量)加入含有3-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶的乙酸溶液混合物中，在室溫下攪拌得到的混合物6小時。然後將飽和的碳酸鈉加入其中，使其pH呈中性，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮並通過二氧化矽塞，產生3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯胺。MSMH+＝218。
步驟3.合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二氯硫化碳(2當量)加入3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯胺的丙酮溶液中。使該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸酯。MSMH+＝260。
步驟4.合成{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基)-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}(2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌得到的混合物16小時。LC/MS顯示形成了相應的硫脲。然後將無水氯化鐵(1.5當量)加入它的甲醇溶液中，攪拌3小時。然後將反應混合物的體積濃縮到一半，用1N的氫氧化鈉使其pH呈中性。然後用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。然後用熱甲醇研磨粗產物，產生{4-(2-{[3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯基]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝498。
實施例7031.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺在0-10℃下用0.5小時將2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷(1當量)加入攪拌的濃硝酸(22當量)溶液中，再攪拌0.5小時。在0-10℃下用0.5小時然後將濃硫酸(0.06當量)逐滴加入此反應混合物中，在20℃下攪拌0.5小時。然後將其傾倒在碎冰上，過濾分離的固體，用水洗滌，乾燥產生5，6-二硝基-2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷。MSMH+212。
步驟2.合成甲基(6-硝基(2h-苯並[3，4-d]1，3-二氧戊環-5-基)胺將5，6-二硝基-2h-苯並[d]1，3-二氧戊環烷加入攪拌的甲胺的醚和乙醇(1.5∶1)溶液中，在室溫下攪拌24小時。真空蒸發溶劑，用水洗滌固體，乾燥產生甲基(6-硝基(2h-苯並[3.4-d]1，3-二氧戊環-5-基))胺。MSMH+196。
步驟3.合成2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚在室溫下，將金屬鈉(4.8當量)緩慢加入攪拌的甲醇溶液中，然後加入甲基(6-硝基(2h-苯並[3，4-d]1，3-二氧戊環-5-基))胺(1當量)，攪拌2小時。然後讓該混合物回流0.5小時，用水稀釋。將其冷卻到室溫後，過濾分離的固體，乾燥產生紅色固體的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚。MSMH+198。
步驟4.合成{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺將叔丁醇鉀(1.2當量)加入攪拌的2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基酚(1當量)的N，N-二甲基乙醯胺溶液中，繼續在室溫下攪拌，直到它固化。然後將(3-氯代苯基)-N-甲基羧醯胺(1當量)和無水碳酸鉀(1當量)加入其中，將得到的混合物加熱到50℃使固體液化。然後將它加熱到110℃12小時。冷卻到室溫後，蒸餾掉溶劑，在索氏萃取器中用乙酸乙酯萃取得到的固體48小時。將有機層冷卻到0℃，從乙酸乙酯中結晶出產物，得到{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺。MSMH+332。
步驟5.合成{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺用10％Pd/C使{4-[2-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺的甲醇溶液氫化。濾除催化劑，濃縮溶劑產生{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺。MSMH+302。
步驟6.合成(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基)]-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺將4-溴-3-甲基苯異硫氰酸酯(1當量)加入{4-[3-氨基-6-甲氧基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)的甲醇溶液中，在60℃下攪拌2小時。用LC/MS跟蹤硫脲的形成。將碘代甲烷(1當量)加入其中，加熱到60℃3小時。濃縮該混合物，在製備型色譜上純化，產生(4-{2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]}-6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+496。
實施例704合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基))-N-甲基羧醯胺 步驟1.合成5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯在室溫下，將含有5-羥基吡啶-3-羧酸甲酯(1當量)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(1.2當量)的混合物在N，N-二甲基甲醯胺中攪拌2小時。將1-氟-4-硝基苯(1.1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入該混合物中，在80℃下攪拌16小時。然後濃縮該反應混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，真空濃縮，產生褐色固體。在矽膠上純化得到5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝274。
步驟2.合成5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯用催化量的10％Pd/C使含有5-(4-硝基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇溶液混合物氫化，產生5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝244。
步驟3.合成5-[4-(2，2，2-三氟乙醯氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯用三氟乙酸酐(1當量)處理5-[4-氨基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1當量)的二氯甲烷溶液，在0℃下攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉飽和溶液終止混合物的反應。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，蒸發，產生5-[4-(2，2，2-三氟乙醯氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝340。
步驟4.合成5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯在0℃下將硝酸然後是硫酸加入5-[4-(2，2，2-三氟乙醯氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯的乙酸和乙酸酐(1∶1)溶液中。用LC跟蹤反應，反應一旦完成後，在乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮產生5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝385。
步驟5.合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯將苄基三甲基氯化銨(1當量)和硫酸二甲酯(1.2當量)加入5-[3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1當量)的甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合溶液中。將此兩相混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發。將該混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。通過柱層析純化粗產物，產生4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝303。
步驟6.合成5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯用10％Pd/C使含有4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯的混合物氫化，產生5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝273。
步驟7.合成5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯用4-溴代苯基異硫氰酸酯(1當量)處理5-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯(1當量)的甲醇溶液(8毫升)，在60℃-65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入碘代甲烷(1當量)，在60℃下攪拌過夜。讓反應冷卻到室溫，蒸發，溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發。用柱層析分離產生5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯。MSMH+＝452。
步驟8.合成(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)-(3-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺將甲胺加入5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}吡啶-3-羧酸甲酯溶液中，在室溫下攪拌得到的混合物16小時。然後，濃縮該混合物，用製備型色譜純化，產生(5-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(3-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。MSMH+＝452。
用實施例699或700所述的方法(如右側一列所示)合成表8所列的各化合物705-746。
表8





除非另有說明，用實施例702或703所述的方法(如右側一列所示)合成下表所列的各化合物747-782。
表9




實施例783合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺 步驟1.合成2-二甲基氨基-5-硝基吡啶將2-氯-5-硝基吡啶(1,0當量)和二甲胺(2M EtOH溶液，4.6當量)的NMP溶液加熱到100℃2小時。然後將該溶液緩慢地傾入H2O中。過濾形成的濾出液，乾燥產生2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶。
步驟2.合成2-(二甲基氨基-5-氨基吡啶室溫下攪拌2-(二甲基氨基)-5-硝基吡啶(1當量)和5％鈀碳(0.3當量)的乙醇溶液混合物，通入氮氣。抽空該反應容器，用氫氣吹掃三次。將該反應混合物在氫氣氣氛下靜置過夜。將氮氣通入該反應，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量乙醇洗滌該硅藻土墊，然後通過減壓蒸發來去除溶劑，得到2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶。
步驟3.合成2-(二甲基氨基)-5-異硫氰酸酯基吡啶將2-(二甲基氨基)-5-氨基吡啶(1.0當量)溶解在丙酮中，冷卻到0℃。逐滴加入二氯硫化碳(1.6當量)，在0℃下攪拌該反應30分鐘，然後通過減壓蒸發去除過量二氯硫化碳和丙酮。
步驟4.合成[4-(2-{[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]氨基}-1-甲基苯並咪唑-5-基氧)(2-吡啶基)]-N-甲基羧醯胺用2-(二甲基氨基)-5-異硫氰酸酯基吡啶(1.0當量)處理{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1.1當量)的甲醇溶液，在60℃下攪拌2小時。加入碘代甲烷(1當量)，在60℃下攪拌過夜。將該反應冷卻到室溫，蒸發，用反相HPLC純化。MSMH+＝418.3。
實施例784步驟1 在室溫下攪拌1(1當量)和10％鈀碳(0.1當量)的乙酸乙酯溶液，通入氮氣。將氫氣通入該反應2-3小時，直到經HPLC測定該反應進行完全。將氮氣通入該反應15分鐘，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌硅藻土墊，然後通過減壓蒸發去除混合的有機溶液，得到固體產物2。MSMH+＝207。
步驟2
在冰浴、氮氣下攪拌2(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二氯硫化碳(1.5當量)。將該反應在冰浴中再攪拌30分鐘，然後除去冰浴，使反應溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時後，真空下濃縮該反應溶液。將甲苯加入粗產物中，真空下去除甲苯，共沸去除任何剩餘的二氯硫化碳，得到產物3。MSMH+＝249。
步驟3 在室溫下攪拌3(1.0當量)和4(1.0當量)的MeOH溶液過夜。加入氯化鐵(1.2當量)，在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，並過濾。分離層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮得到所需產物5。MSMH+＝487。
步驟4 通過將氬氣鼓入5(1當量)、6(1當量)和碳酸鈉(1.2當量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘使該溶液脫氣。將Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當量)加入該反應溶液，密封該反應。將該反應加熱到100℃過夜。將該反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水。將有機層與水層分離。用乙酸乙酯再洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，真空下濃縮，產生所需產物7。MSMH+＝469。
步驟5
火焰乾燥反應燒瓶，在氮氣下冷卻。將8(1.0當量)的THF溶液加入該反應燒瓶，然後加入硼酸三異丙酯(1.2當量)。將該反應溶液置入乾冰/丙酮浴中，約在-72℃下攪拌。用40分鐘逐滴加入正丁基鋰(1.5當量，2.5M己烷溶液)。在乾冰/丙酮浴中再攪拌該混合溶液30分鐘。然後將該反應溶液轉移到飽和的NaCl/乾冰浴中，約在-25℃下攪拌，攪拌20分鐘後，加入2N HCl(2.0當量)。然後將反應溶液從浴中取出，攪拌，使其溫度升高到室溫。分離有機層和水層。用乙酸乙酯洗滌水層一次。將有機層合併，乾燥(NA2SO4)，真空下濃縮產生所需產物9。MSMH+＝141。
用實施例783或784之一所述的方法(如右側一列所示)合成下表所列的各化合物785-802。
表10

實施例803
步驟1.4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲烷磺醯基氨基-乙基)-醯胺用注射器將α-甲苯磺醯氯(1當量)加入含有4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-醯胺(1當量)(用上述實施例3的方法製備)、K2CO3(5當量)的混合物(0.2M的乙腈和水5∶1的混合物溶液)中。在室溫下攪拌得到的不均勻混合物1小時。然後用水稀釋該混合物，用二氯甲烷萃取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥。真空下濃縮產生粘性油狀物。色譜純化產生4-[2-(3-異丙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-苯基甲烷磺醯基氨基-乙基)-醯胺。MSMH+599。
用實施例803所述的方法製備下表所列化合物(實施例804-812)。
表11
實施例813 步驟1.4-{2-(3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺將抗壞血酸鈉(0.05當量)和五水合硫酸銅(II)(0.01當量)加入4-[2-(3-乙基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺(1當量)(用上述實施例2的方法製備)、苄基疊氮(1當量)的混合物的叔丁醇溶液(0.1M)中。在室溫下攪拌得到的混合物1小時。然後用水稀釋該混合物，通過吸濾收集固體。MSMH+531。
實施例814 步驟1.合成6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(2當量)加入攪拌的6-硝基吲哚(1當量)的二氯甲烷(0.3M)和DMF(3.1M)溶液中，然後加入4-(二甲基氨基)吡啶(1當量)。在室溫下攪拌得到的溶液過夜。然後，在旋轉蒸發儀(rotovap)上除去二氯甲烷，用水稀釋剩餘溶液，用乙酸乙酯萃取。用10％檸檬酸溶液、氯化鈉飽和溶液、碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，並用硫酸鈉乾燥。然後在真空下去除乙酸乙酯。然後加入乙醚，通過吸濾收集褐色固體，產生6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MSMH+263。
步驟2.合成6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯將6-硝基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1當量)溶解於甲醇(0.1M)中，在氮氣下將在甲醇中的鈀碳(0.1當量)加入此溶液中。然後插入氫氣氣氛，在室溫下攪拌得到的混合物3小時。然後通過硅藻土過濾該反應混合物，在真空下去除溶劑，得到白色固體6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯。MSMH+235。
步驟3.合成6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯在0℃下將二氯硫化碳(1.1當量)加入攪拌的6-氨基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1當量)、碳酸鈉(10當量)和二氯甲烷∶水為3∶1(體積)的懸液中。在0℃下攪拌得到的混合物2小時。用水稀釋該混合物，分離有機相，用水、氯化鈉飽和溶液洗滌，，用硫酸鈉乾燥，在真空下去除溶劑，得到橙色油狀6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步驟4.合成4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。
在氮氣下將鈀碳(0.1當量)加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基醯胺(1當量)的甲醇(0.1M)溶液中。將該氣氛交換為氫氣(1個大氣壓)，在室溫下攪拌得到的懸液2小時。通過硅藻土過濾該混合物，加入6-異硫氰酸酯-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1當量)中。將得到的溶液攪拌過夜。加入氯化鐵(III)(2當量)的甲醇溶液，該溶液變為深紅色。在室溫下攪拌該溶液3小時。然後在真空下去除甲醇；用水稀釋得到的油狀物，用二氯甲烷萃取。用碳酸氫鈉飽和溶液、水和氯化鈉飽和溶液洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。在真空下去除溶劑。將甲苯加入得到的油狀物中，加熱回流，將溶液冷卻到室溫，3天後吸濾收集固體，得到4-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。MSMH+415。
實施例815 步驟1.合成4-{1-甲基-2-[1-(4-嗎啉-4-基-丁醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯並咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺將THF加入含有-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺(1當量)(之前用實施例1製備)、EDCI(2當量)、HOAT(1.2當量)、DIEA(4當量)的混合物中。在氮氣、室溫下攪拌該混合物過夜。然後用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。用水，然後是氯化鈉飽和溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空下去除溶劑。色譜純化得到4-{1-甲基-2-[1-(4-嗎啉-4-基-丁醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-1H-苯並咪唑-5-基氧}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。MSMH+570。
用實施例815所述的方法製備下表所列化合物(實施例816-819)。
表12 實施例820
步驟1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸在室溫下，用兩滴水處理攪拌的4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯的三氟乙酸溶液3-4小時，或直到經HPLC測定該反應完成時。減壓蒸發該反應，產生紅橙色油狀產物。加入乙醚，超聲處理，過濾，獲得淡粉色固體產物。LCMSm/z 290.1(MH+)，tR＝1.71分鐘。
步驟2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺將EDC-HCl(1.2當量)、HOAT(1.2當量)和二異丙基乙胺(3當量)加入4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(1當量)的無水THF懸液中。攪拌該懸液10分鐘，然後加入2，2-二甲基-噁唑烷(1.1當量)，攪拌該溶液過夜。然後用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌。用乙酸乙酯洗滌水層，合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。LCMS m/z 333.2(MH+)，tR＝2.1分鐘。
步驟3.4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺在室溫下攪拌4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺(1當量)和10％鈀碳(0.1當量)的甲醇溶液，通入氮氣。將氫氣通入該反應1-2小時，或直到經HPLC測定該反應進行完全。將氮氣通入該反應15分鐘，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量甲醇洗滌硅藻土墊，然後通過減壓蒸發去除全部甲醇，得到淡黃色固體產物。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝1.5分鐘。
步驟4.4-[1-甲基-2-(3-三氟甲硫基-苯基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺將3-(三氟甲硫基)苯基異硫氰酸酯(1當量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺(1當量)和MeOH裝入燒瓶。將該反應維持在室溫過夜。加入氯化鐵(1.5當量)，將得到的紅色反應混合物攪拌過夜。用EtOAc和水分配該反應，通過硅藻土過濾。分離層，用NA2CO3飽和溶液中和水相。用EtOAc萃取得到的水相，通過硅藻土過濾該混合物。分離這些相，再次萃取水相併過濾。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮產生褐色固體。用反相HPLC純化粗殘留物。LCMS m/z 504.1(MH+)，tR＝3.7分鐘。
實施例821 步驟1.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯將4-氟代苯基異硫氰酸酯(1當量)、4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(1當量)和MeOH裝入圓底燒瓶。在室溫下攪拌該反應過夜。加入氯化鐵(1.5當量)，將得到的混合物攪拌過夜。用EtOAc和水分配該反應，通過硅藻土過濾。分離層，用NA2CO3飽和溶液中和水相。用EtOAc萃取得到的水相，通過硅藻土過濾該混合物。分離這些相，再次萃取水相併過濾。用鹽水洗滌合併的有機層，MgSO4乾燥，過濾，濃縮產生褐色固體。通過在熱甲苯中研磨來純化粗殘留物，得到所需產物。LCMS m/z 435.6(MH+)，tR＝2.12分鐘。
步驟2.合成4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸在室溫下，用兩滴水處理攪拌的4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸叔丁酯的三氟乙酸溶液3-4小時，或直到經HPLC測定該反應完成時。減壓蒸發該反應，然後將醚加入殘留物，然後超聲處理30分鐘。過濾，用醚洗滌，以定量產率產生所需酸。LCMS m/z 379.4(MH+)，tR＝1.74分鐘。
步驟3.合成{5-[2-(1H-苯並咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧]-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-(4-氟-苯基)-胺將EDC-HCl(1.2當量)、HOAT(1.2當量)和二異丙基乙胺(3當量)加入4-[2-(4-氟-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(1當量)的無水THF懸液中。將該懸液攪拌10分鐘，然後加入苯二胺(1.1當量)，將該溶液攪拌過夜。然後用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌。用乙酸乙酯洗滌水層，合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。將乙酸加入殘留物，然後加入醋酸鈉(1.1當量)。將該混合物加熱到70℃3小時，然後濃縮該溶液，用反相HPLC純化殘留物，產生所需產物。LCMSm/z 451.5(MH+)，tR＝1.92分鐘。
側鏈的合成醚取代的苯二胺 4-(3-溴代丙氧基)-2-硝基苯胺將4-氨基-3-硝基酚1(1當量)、K2CO3(2當量)和2-丁酮裝入燒瓶。加入1，3-二溴丙烷2(1.5當量)，將該混合物加熱到80℃18小時。冷卻後，將該混合物過濾、濃縮，加入水。然後用CH2Cl2萃取該溶液(×3)，濃縮有機層，用戊烷洗滌回收的固體，產生所需產物3。LCMS m/z 275.1(MH+)，Rt 2.74分鐘。
2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯胺將含有吡咯烷2(5當量)、Cs2CO3(2當量)和Bu4NI(0.1當量)的4-(3-溴代丙氧基)-2-硝基苯胺1(1當量)的MeCN溶液加熱到70℃48小時。將該反應混合物冷卻、過濾和濃縮。將殘留物溶解於CH2Cl2，用水洗滌。濃縮有機層，產生所需產物3。LCMSm/z 266.2(MH+)，Rt 1.51分鐘。
4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯-1，2-二胺將Pd/C(0.1當量)加入2-硝基-4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯胺1的EtOH溶液中。用氮氣重複吹掃該反應容器(×3)，然後在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土塞過濾該產物，用25毫升EtOH清洗該塞，產生2。LCMS 236.2 Rt 0.94分鐘。
3-氟-4-氨基取代的苯二胺 1.合成2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯胺。
將N-甲基哌嗪(1.0當量)、NMP、三乙胺(3.0當量)和5，6-二氟-2-硝基苯胺(1.0當量)的溶液加熱到90℃1小時。將該反應冷卻到室溫，然後傾入水中，靜置1小時。收集得到的固體並使其乾燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝255.3。
2.合成3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺。
將Pd/C(0.1當量)加入2-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮氣重複吹掃該反應容器(×3)，然後在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土塞過濾該產物，用25毫升EtOH清洗該塞，產生所需二胺。LCMS 225.3 Rt 0.45分鐘。
4-氨基取代的苯二胺(a)
合成5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺將N-甲基哌嗪(1.0當量)、NMP，三乙胺(3.0當量)和5-氟-2-硝基苯胺(1.0當量)的溶液加熱到90℃1小時。將該反應冷卻到室溫，然後傾入水中，靜置12小時。收集得到的固體並使其乾燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝237.3。
合成4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺將Pd/C(0.1當量)加入5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮氣重複吹掃該反應容器(×3)，然後在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土塞過濾該產物，用25毫升EtOH清洗該塞，產生所需二胺。LCMS 207.3 Rt 0.25分鐘。
4-氨基取代的苯二胺(b) 合成5-(4環戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺1.將N-環戊基哌嗪(1.0當量)、NMP、三乙胺(3.0當量)和5-氟-2-硝基苯胺(1.0當量)的溶液加熱到90℃1小時。將該反應冷卻到室溫，然後傾入水中，靜置12小時。收集得到的固體並使其乾燥，無需進一步純化即可使用。MH+＝291.4.
2.合成4-(4-環戊基哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺將Pd/C(0.1當量)加入5-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的EtOH溶液中。用氮氣重複吹掃該反應容器(×3)，然後在氫氣氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土塞過濾該產物，用25毫升EtOH清洗該塞，產生所需二胺。MH+＝261.3。
實施例822
步驟1.合成4-氯-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺將4-氯-吡啶-2-碳醯氯(1當量)的二氯甲烷溶液冷卻到0℃，然後加入三乙胺(2當量)，然後加入二甲胺(2當量，2M THF溶液)。將該溶液的溫度升高到室溫，攪拌過夜。然後用1M NaOH洗滌。用MgSO4乾燥分離的有機層，過濾，濃縮，產生所需產物。HPLC，1.82分鐘；MSMH+＝185.6步驟2.合成4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺在室溫下，在二甲基甲醯胺中攪拌含有4-氨基-3-硝基酚(1當量)和雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2當量)的混合物2小時。將4-氯-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺(1當量)和碳酸鉀(1.2當量)加入此混合物，然後在90℃攪拌3天。然後濃縮該反應混合物，然後在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，真空下濃縮，產生褐色固體。通過乙酸乙酯和己烷(1∶1)快速層析來純化，產生黃色糖漿狀所需產物。HPLC，1.69分鐘；MSMH+＝303.1。
步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺用三氟乙酸酐(1當量)處理4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺(1當量)的二氯甲烷溶液，在0℃下攪拌10分鐘。用NaHCO3飽和溶液終止混合物反應。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。MSMH+＝399.0。
將苄基三甲基氯化銨(1當量)和硫酸二甲酯(1.2當量)加入三氟乙醯胺(1當量)的甲苯、乙腈和氫氧化鈉溶液(50％)的混合物溶液。將此兩相混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。通過快速層析純化粗產物，具體用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗滌，得到所需產物。HPLC，2.14分鐘；MSMH+＝317.3。
步驟4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺用10％鈀碳處理4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺的甲醇溶液，在室溫、氫氣氣氛下攪拌3小時。用氮氣吹掃該混合物，然後通過硅藻土過濾，濃縮濾出液，產生二胺。HPLC，1.17分鐘；MSMH+＝287.1。
步驟5.合成4-[2-(2，6-二氟代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺用2，6-二氟代苯基異硫氰酸酯(1當量)處理4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺(1當量)的甲醇溶液，攪拌過夜。將碘代甲烷(1當量)加入該反應混合物中，在60℃下攪拌過夜。將該反應冷卻到室溫，蒸發，用反相HPLC純化殘餘物。HPLC，1.66分鐘；MSMH+＝424.1。
用實施例815所述的方法製備下表所列化合物(實施例816-819)。
用本文所述方法(如右側一列所示)合成下表所列的各化合物823-984。
表13





















實施例985合成肟系列化合物4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛肟步驟1.合成[4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
用N2吹掃火焰乾燥的500毫升三頸圓底燒瓶，然後裝入LAH(2.32克，58.0mmol)和無水THF(60毫升)。將得到的懸液冷卻到0℃，緩慢加入叔丁酯1(10.0克，29.0mmol)的無水THF(60毫升)懸液，將內部反應溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌該反應30分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。判斷反應完成後，通過相繼逐滴加入水(2.3毫升)，10％NaOH(2.3毫升)和水(7.2毫升)來處理混合物。通過硅藻土過濾得到的懸液，用乙酸乙酯和甲醇洗滌，收集濃縮的有機相。讓粗產物吸附在矽膠上，用快速層析純化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，產生橙色固體21H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
步驟2.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛 將苄醇1(1.0克，3.6mmol)、MnO2(4.7克，54mmol)和EtOAc(20毫升)裝入250毫升反應試管中。密封反應試管，加熱到120℃，攪拌2小時。將該反應冷卻到室溫，然後通過硅藻土過濾，相繼用EtOAc、MeOH和EtOH洗滌。濃縮合併的有機相，產生936毫克(3.4mmol，94％)橙色固體21H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
步驟3.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛肟 將1(680毫克，2.5mmol)、羥胺鹽酸鹽(191毫克，2.75mmol)、吡啶(0.25毫升，3.0mmol)和乙醇(10毫升)裝入50毫升圓底燒瓶中。在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。濃縮粗產物，讓其吸附在矽膠上，用快速層析純化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，產生橙色固體2。LCMS m/z 289.2(MH+)，tR＝2.06分鐘。
步驟4.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-醛肟 將1(330毫克，1.15mmol)和Lindlar催化劑(245毫克，10摩爾％)的甲醇懸液(5毫升)裝入反應試管，密封，放置在帕爾搖床(Parr shaker)上。用H2對該反應加壓(60psi)並維持1小時。通過硅藻土過濾該反應，用MeOH洗滌殘留的固體。濃縮合併的有機相，產生褐色半固體2，無需進一步純化即可使用。
步驟5.合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛肟 將4-溴代苯基異硫氰酸酯(54毫克，0.25mmol)，二胺1(65毫克，0.25mmol)和MeOH(1毫升)裝入5毫升圓底燒瓶。將得到的反應保持在室溫過夜。將碘代甲烷(20μL，0.33mmol)加入反應，攪拌過夜。濃縮該反應，用反相HPLC純化得到的殘留物。LCMS m/z 438.1(MH+)，tR＝1.87分鐘。
實施例986合成O-甲基-肟系列化合物4-[1-甲基-2-(4-三氟甲硫基-苯基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛O-甲基-肟步驟1.合成4-(4-甲基氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-醛O-甲基-肟 將1(600毫克，2.2mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(202毫克，2.42mmol)和吡啶(0.22毫升，2.6mmol)的乙醇(9毫升)懸液裝入25毫升圓底燒瓶中。在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。濃縮粗產物，將其吸附在矽膠上，用快速層析純化(CH2Cl2/MeOH97∶3)，產生橙色固體2。LCMS m/z 303.2(MH+)，tR＝2.40分鐘。
步驟2.合成4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-醛O-甲基-肟
將1(270毫克，0.9mmol)和Lindlar催化劑(192毫克，10摩爾％)的甲醇(5毫升)懸液裝入反應試管中，然後放置在帕爾搖床上。用H2對該反應加壓(60psi)並維持1小時。通過硅藻土過濾該反應，用甲醇洗滌殘留的固體。濃縮合併的有機相，產生褐色半固體2，無需進一步純化即可使用。LCMS m/z 273.3(MH+)，tR＝1.56分鐘。
步驟3.合成4-[1-甲基-2-(4-三氟甲硫基-苯基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛O-甲基-肟 將4-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯(24毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)裝入5毫升圓底燒瓶。使該反應保持室溫過夜，然後加入碘代甲烷(8μL，0.13mmol)。16小時後，濃縮該反應，用反相HPLC純化得到的殘留物。LCMS m/z 474.3(MH+)，tR＝2.42分鐘。
實施例987 如實施例986步驟3所述用4-溴代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例988 如實施例986步驟3所述用4-乙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402.4(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例989
如實施例986步驟3所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z536.2(MH+)，tR＝2.38分鐘。
實施例990 如實施例986步驟3所述用2，4-二甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 402，(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例991合成苄醇系列化合物{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇步驟1.合成[4-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲醇 將N2鼓入硝基苯胺1(550毫克，2.0mmol)的甲醇懸液20分鐘，然後加入10％Pd/C(106毫克，0.1mmol)。將H2鼓入該反應，在室溫下維持H2氣氛過夜。將N2鼓入該反應，通過硅藻土過濾。用EtOAc洗滌收集的固體(3×50毫升)，使合併的有機層乾燥(MgSO4)並濃縮，得到2，無需進一步純化即可使用。
步驟2.合成{4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇。
將4-氯代苯基異硫氰酸酯(34克，0.2mmol)、二胺1(49毫克，0.2mmol)和MeOH(1毫升)裝入5毫升圓底燒瓶，使得到的反應保持室溫過夜。加入氯化鐵(16毫克，0.1mmol)，將紅色反應混合物攪拌過夜。用EtOAc和水分配該反應，分離層，用NA2CO3飽和水溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥，濃縮產生褐色固體。濃縮該反應，在反相HPLC上純化得到的殘留物。LCMS m/z381.3(MH+)，tR＝2.27分鐘。
實施例992 如實施例1058步驟2所述用4-氟代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 365.4(MH+)，tR＝2.04分鐘。
實施例993 如實施例991步驟2所述用4-溴-3-甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z439.3(MH+)，tR＝2.79分鐘。
實施例994 如實施例991步驟2所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z511.3(MH+)，tR＝3.08分鐘。
實施例995 如實施例991步驟2所述用4-甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z393.4(MH+)，tR＝2.46分鐘。
實施例995 如實施例991步驟2所述用3-乙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 375.4(MH+)，tR＝2.57分鐘。
實施例996
如實施例991步驟2所述用4-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z447.3(MH+)，tR＝3.21分鐘。
實施例997 如實施例991步驟2所述用3-碘代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 473.2(MH+)，tR＝2.57分鐘。
實施例998 如實施例991步驟2所述用3-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z447.3(MH+)，tR＝3.08分鐘。
實施例9994-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基醯胺合成苯胺系列化合物(4-Br和3-iPr西端(west-end))的方法合成4-[2-(4-溴-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸苯基醯胺。
在室溫下振蕩1(44毫克，0.1mmol)、HBTU(46毫克，0.12mmol)和DIEA(43μL，0.25mmol)的NMP(0.5毫升)懸液30分鐘。加入苯胺，將該反應振蕩過夜。在反相HPLC上純化粗產物。LCMS m/z 515.2(MH+)，tR＝2.75分鐘。
實施例1000 如實施例999所述用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成。LCMS m/z 483.3(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1001
如實施例999所述用4-溴苯胺合成。LCMS m/z 594.0(MH+)，tR＝5.39分鐘。
實施例1002 如實施例999所述用3，4-二甲基苯胺合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝5.39分鐘。
實施例1003 如實施例999所述用3-三氟甲基苯胺合成。LCMS m/z 583.1(MH+)，tR＝3.12分鐘。
實施例1004 如實施例999所述用3-氯代苯胺合成。LCMS m/z 550.1(MH+)，tR＝5.28分鐘。
實施例1005 如實施例999所述用3-乙基苯胺合成。LCMS m/z 543.2(MH+)，tR＝3.16分鐘。
實施例1006 如實施例1067所述用4-甲基苯胺合成。LCMS m/z 529.2(MH+)，tR＝5.15分鐘。
實施例1007
如實施例999所述用3-異丙基苯胺合成。LCMS m/z 520.3(MH+)，tR＝5.98分鐘。
實施例1008 如實施例999所述用3-叔丁基苯胺合成。LCMS m/z 534.3(MH+)，tR＝3.32分鐘。
實施例1009 如實施例999所述用3-三氟甲氧基苯胺合成。LCMS m/z 562.2(MH+)，tR＝3.15分鐘。
實施例1010 如實施例999所述用3-聯苯胺合成。LCMS m/z 554.3(MH+)，tR＝3.28分鐘。
實施例1011 如實施例999所述用4-溴苯胺合成。LCMS m/z 557.2(MH+)，tR＝5.65分鐘。
實施例1012 如實施例999所述用3-三氟甲基苯胺合成。LCMS m/z 546.3(MH+)，tR＝5.74分鐘。
實施例1013 如上述實施例999所述用3-碘苯胺合成。LCMS m/z 604.2(MH+)，tR＝5.81分鐘。
實施例10144-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺步驟1.合成3-苯氧基苯基異硫氰酸酯 在0℃下將二硫氯化碳(0.23毫升，3.0mmol)加入攪拌的3-苯氧基苯胺(185毫克，1.0mmol)的丙酮(4.0毫升)溶液中，將得到的反應維持30分鐘。經TLC(己烷/EtOAc 4∶1)測定該反應進行完。濃縮該反應，與甲苯共沸，無需進一步純化即可使用。
步驟2.合成4-[1-甲基-2-(3-苯氧基-苯基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 將3-苯氧基苯基異硫氰酸酯(23毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)的溶液裝入1打蘭(dram)的管瓶中，在室溫下將該反應振蕩過夜。加入碘代甲烷(8μL，0.13mmol)，將該混合物振蕩過夜。濃縮該反應，在反相HPLC上純化得到的殘留物。LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝2.40分鐘。
實施例1015 如實施例1014步驟2所述用4-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯。LCMS m/z474.5(MH+)，tR＝3.76分鐘。
實施例1016
如實施例1014步驟2所述用3-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z474.5(MH+)，tR＝3.65分鐘。
實施例1017 如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的4-1-異氰硫基-4-甲烷磺醯基-苯合成。LCMS m/z 452.5(MH+)，tR＝2.86分鐘。
實施例1018 如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的4-(2-異氰硫基-4-三氟甲基-苯氧基)-苄腈合成。LCMS m/z 559.6(MH+)，tR＝4.22分鐘。
實施例1019 如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 564.6(MH+)，tR＝4.42分鐘。
實施例1020.
如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的2-苯硫基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 482.5(MH+)，tR＝3.85分鐘。
實施例1021.
如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的4-異氰硫基-3-三氟甲氧基-苄腈合成。LCMS m/z 483.4(MH+)，tR＝2.35分鐘。
實施例1022.
如實施例1014步驟2所述用2，4-二溴-6-氟代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z550.3(MH+)，tR＝3.50分鐘。
實施例1023.
如實施例1014步驟2所述用4-溴-2-三氟甲氧基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMSm/z 537.3(MH+)，tR＝3.89分鐘。
實施例1024.
如實施例1014步驟2所述用苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 374.5(MH+)，tR＝2.84分鐘。
實施例1025.
如實施例1014步驟2所述用步驟1中製備的2-苯氧基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 466.5(MH+)，tR＝2.37分鐘。
實施例1026.

如實施例1014步驟2所述用2-甲基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.5(MH+)，tR＝2.99分鐘。
實施例1027.
如實施例1014步驟2所述用2-二氟甲氧基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z440.5(MH+)，tR＝3.13分鐘。
實施例1028.
如實施例1014步驟2所述用2-碘-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z 500.4(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1029.
如實施例1014步驟2所述用2，6-二異丙基-苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z430.5(MH+)，tR＝2.27分鐘。
實施例1030.
4-[2-(4-溴代苯基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。
將二胺1(137毫克，0.36mmol)和4-溴苯甲醛(66毫克，0.50mmol)在無水二噁烷(2毫升)中的混合物加熱到100℃16小時。讓反應混合物冷卻到室溫，然後濃縮。用反相HPLC純化得到的殘留物，得到2的TFA鹽LCMS m/z 437.1，tR＝2.16分鐘。
實施例10314-[1-甲基-2-(4-甲基苄基氨基)-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。

按照實施例120b所述用4-甲基苄基硫異氰酸酯製備LCMS m/z 402.2(MH+)，tR＝1.91分鐘。
實施例10324-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-醯胺.
按照實施例371所述用醯氨基-1-(3-氨基丙基)吡咯烷製備LCMS m/z549.5(MH+)，tR＝2.97分鐘。
實施例1033.
(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(吡啶-4-基氧)-1H-苯並咪唑-2-基]-胺 將酸1(44毫克，0.1mmol)的無水NMP(1毫升)溶液加熱到200℃20分鐘。將該反應冷卻到室溫，在反相HPLC上直接純化粗反應產物，得到2的TFA鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)；LCMS m/z 395.0(MH+)，tR＝1.48分鐘。
實施例1034 LCMS m/z 359.3(MH+)，tR＝1.91分鐘。
實施例1035{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基}-甲醇
在-78℃下將叔丁酯1(496毫克，1.0mmol)的無水THF(3毫升)懸液加入攪拌的LAH(61毫克，1.6mmol)的無水THE(2毫升)懸液中。用3小時將該反應的溫度升高到室溫。經LCMS判斷該反應進行完全後，加入水(30μl，1.7mmol)和NaF(270毫克，6.4mmol)，在室溫下劇烈攪拌得到的混合物過夜。通過硅藻土過濾粗混合物，用EtOAc衝洗剩餘固體。濃縮合併的有機部分，用反相HPLC純化一部分得到的殘留物，獲得醇2的TFA鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.28(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，4.86(app s，2H)，3.87(s，3H)；LCMS m/z425.1，tR＝1.49分鐘。
實施例1036(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯並咪唑-2-基]-胺苄胺的總製備方法步驟1.4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-醛 在-78℃下將無水DMSO(0.1毫升，1.4mmol)加入草醯氯(0.11毫升，1.3mmol)的無水THF(2毫升)溶液中，將得到的溶液保持在-78℃30分鐘。然後引入醇1的無水THF(2毫升)溶液，將得到的反應保持在-78℃30分鐘，然後保持在-50℃45分鐘。加入三乙胺(0.5毫升，3.6mmol)，用1小時將該反應的溫度升高到室溫。用水終止該反應，用EtOAc分配。分離這些層，用EtOAc萃取水部分(3×)。用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮。得到的殘留物無需進一步純化即可使用。
步驟2.(4-溴代苯基)-[1-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1H苯並咪唑-2-基]-胺。
將甲基胺(0.3毫升，0.6mmol，2.0M的MeOH溶液)加入醛1的MeOH(1毫升)溶液中，使該反應保持室溫2天。加入乙酸使該反應酸化(pH＝3-4)，加入過量NaBH3CN。將該反應維持2天，然後濃縮。將粗反應混合物溶解於EtOAc，用NaHCO3飽和水溶液分配。分離這些層，用EtOAc萃取水相(3×)。用鹽水洗滌合併的有機部分，乾燥(MgSO4)並濃縮。用反相HPLC純化得到的殘留物，得到N-甲基胺2的TFA鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2h)，7.20(dd，J＝2.2，9.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.90(dd，J＝2.2，5.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.86(s，3H)，2.76(s，3H)；LCMS m/z 438.5(MH+)，tR＝1.85分鐘。
如以上實施例1036中所述的方法用合適的胺製備下表中的苄胺。
表14

實施例1053[5-(2-氨基甲基-吡啶-4-基氧)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基]-(4-溴代苯基)-胺。
在0℃下將LAH(98毫克，2.5mmol)逐份加入攪拌的肟1(225毫克，0.5mmol)的無水THF(3毫升)溶液中。加入後，撤去冷卻浴，讓該反應的溫度升高到室溫過夜。通過加入水(0.1毫升)、10％w/w NaOH水溶液(0.1毫升)和水(0.3毫升)終止該反應。在室溫下攪拌得到的漿液1小時，通過硅藻土過濾。用EtOAc衝洗剩餘的固體，合併有機部分並濃縮。用反相HPLC純化粗殘留物，得到苄胺2的TFA鹽LCMS m/z424.1(MH+)，tR＝1.87分鐘。
實施例1054
{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基-甲基}-氨基甲酸甲酯.
在0℃下將氯甲酸甲酯(6μL，0.08mmol)加入苄胺1(21毫克，0.05mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)的無水THF(1毫升)溶液中。將該反應維持在0℃20分鐘，然後維持在室溫2小時。濃縮該反應混合物，用反相HPLC純化產生氨基甲酸甲酯2的TFA鹽LCMS m/z 482.2(MH+)，tR＝1.96分鐘。
實施例1055N-{4-[2-(4-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-基甲基}乙醯胺.
將三乙胺(0.06毫升，0.4mmol)和乙酸酐(0.04毫升，0.4mmol)加入苄胺1(17毫克，0.04mmol)的無水NMP(2毫升)溶液中。使得到的反應保持室溫過夜，用反相HPLC直接純化，得到乙醯胺2的TFA鹽LCMS m/z 466.3(MH+)，tR＝1.78分鐘。
實施例10564-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-醯胺.
N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮醯胺的總製備方法步驟14-氯代-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-醯胺 用N-甲基嗎啉(4.5毫升，41mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮2(1.6毫升，11mmol)的無水THF(40毫升)溶液處理醯基氯1(2.12克，10mmol)。維持反應過夜，濃縮。將殘留物溶解於EtOAc，用水分配。用EtOAc萃取水部分(3×)，用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(MgSO4)，濃縮。用Kugelrohr蒸餾法(0.5mmHg，170-200℃)純化粗殘留物，得到3。
步驟24-(4-甲基氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-醯胺 按照實施例120b所述用合適的取代物製備。可用快速層析法(CH2Cl2-MeOH 95∶5)純化醯胺3。也可通過MeCN再結晶進一步純化。
步驟34-(3-氨基-4-甲基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)- 丙基]-醯胺按照實施例120b所述製備。
步驟44-[2-(3-乙基苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-基)-丙基]-醯胺。
按照實施例120b所述製備，提供苯並咪唑2的TFA鹽LCMS m/z 513.3(MH+)，tR＝2.22分鐘。
實施例1057
按照實施例1056所述製備LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.15分鐘。
實施例1058 按照實施例1056所述製備LCMS＝585.3(MH+)，tR＝2.55分鐘。
實施例1059 按照實施例1056所述製備LCMS m/z 563.2(MH+)，tR＝2.50分鐘。
用以下所示實施例的方法製備以下化合物表15




酚苯並咪唑的總製備方法 按照實施例120b從硝基苯胺1製備二胺2。
實施例10952-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-醇
按照實施例120b製備苯並咪唑2LCMS m/z 318.1(MH+)，tR＝2.07分鐘。
實施例1096 LCMS m/z 332.1(MH+)，tR＝2.22分鐘。
實施例1097 LCMS m/z 366.1(MH+)，tR＝2.13分鐘。
實施例1098 LCMS m/z 340.2(MH+)，tR＝2.39分鐘。
實施例1099製備對稱的雙-苯並咪唑步驟14.4』-二甲基氨基-3，3』-二硝基二苯基醚 用實施例120b所述方法製備二苯基醚21H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(brs，2H)，7.75(d，J＝3.0Hz，2H)，7.29(app d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.5Hz，2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，6H)。
步驟24，4』-二甲基氨基-3，3』-二氨基二苯基醚 按照實施例120b所述製備四胺21H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.8，8.5Hz，2H)，6.41(d，J＝2.8Hz，2H)，3.40(br s，4H)，3.06(br s，2H)，2.84(d，J＝5.5Hz，6H)。
實施例1100雙5-[2-(3-溴代苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑]-醚 按照實施例120b所述製備LCMS m/z 617.1(MH+)，tR＝2.27分鐘。
實施例1101 按照實施例120b所述製備LCMS m/z 573.4(MH+)，tR＝2.78分鐘。
實施例1102 按照實施例120b所述製備LCMS m/z 661.2(MH+)，tR＝2.83分鐘。
實施例1103 按照實施例120b所述製備LCMS m/z 545.4(MH+)，tR＝2.73分鐘。
實施例1104 按照實施例120b所述製備LCMS m/z 461.3(MH+)，tR＝1.98分鐘。
實施例1105製備苯並衍生物2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-氟硝基苯 將2，4-二氟硝基苯(15.9克，100mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(16.5克，100mmol)的NMP(50毫升)懸液攪拌3天。將該反應溶液傾入MTBE，過濾收集得到的沉澱。用MTBE洗滌該固體(3×)，用MTBE萃取母液(3×)。用水洗滌合併的有機部分(3×)，濃縮得到黃色固體，其中混有初始的沉澱產物。通過熱甲苯再結晶來純化該合併的粗固體，用冰冷的MTBE洗滌晶體1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(dd，J＝5.2，9.1Hz，1H)，7.98(m，4H)，7.69(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.7，2.8，7.7Hz，1H)。
實施例11062-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基硝基苯 用與實施例120b所用方法類似的方法製備2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基硝基苯2。
實施例11072-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基苯胺
如實施例120b所述，通過還原2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基硝基苯1獲得2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基苯胺2。
實施例1108N-[2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基-苯基]-甲醯胺 將甲酸(0.12毫升，5.3mmol)和乙酸酐(0.24毫升，2.5mmol)的混合物加熱到60℃2小時。將其冷卻到室溫後，加入苯胺1(387毫克，1.0mmol)的無水THF(1毫升)溶液，將該反應維持過夜。濃縮該反應，將得到的粗殘留物直接用於下一步驟。
實施例1109N-甲基-[2-(N-苯二甲醯亞氨基)-4-苯氧基]-苯胺 用BH3-DMS溶液(2.0M的CH2Cl2溶液，0.5毫升，1.0毫升)處理甲醯胺1的溶液，將該反應的溫度升高到室溫過夜。濃縮該反應，將得到的殘留物溶解於EtOAc。用NaHCO3飽和水溶液分配該溶液，分離這些層。用EtOAc萃取水相(3×)，用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(MgSO4)，吸附在SiO2上，用快速層析法(己烷-EtOAc 4∶1)純化產生無色殘留物2。
實施例1110N1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺
將一水合肼(0.13毫升，2.7mmol)加入鄰苯二甲醯亞胺1(134毫克，0.39mmol)的乙醇(4毫升)溶液中。使該反應保持室溫過夜，然後通過硅藻土過濾。用EtOAc衝洗濾餅(3×)，合併有機部分，濃縮產生二胺2，無需進一步純化即可使用LCMS m/z215.1(MH+)，tR＝1.77分鐘。
實施例1111合成(4-溴代苯基)-(1-甲基-5-苯氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-胺。
按照實施例120b所述製備苯並咪唑21H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(appddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.53(app d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(app ddd，J＝2.9，4.9，8.8Hz，2H)，7.40(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2h)，7.24(appddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，1H)，7.07(app dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.00(appd，J＝2.2Hz，1H)，7.00(app ddd，J＝1.0，2.0，8.5Hz，2H)，3.82(s，3H)；LCMS m/z 394.0(MH+)，tR＝2.36分鐘。
實施例1112 用1N HCl水溶液處理1的MeCN溶液，凍幹。用反相HPLC純化得到的殘留物，得到氯乙烯2的TFA鹽LCMS m/z 434.2(MH+)，tR＝2.48分鐘。
實施例11134-[2-(3-呋喃-3-基-苯基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基氧]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。
在室溫下攪拌Pd(OAc)2(4.5毫克，0.02mmol)和三苯基膦(13.1毫克0.05mmol)的無水NMP(1毫升)溶液20分鐘。加入芳基碘1(100毫克，0.2mmol)、3-呋喃基硼酸(45毫克，0.4mmol)和三乙胺(0.11毫升，0.8mmol)，用Ar使得到的溶液脫氣和清潔。將該反應加熱到100℃2小時；LCMS說明沒有轉化。在Ar下將該反應冷卻到室溫，並加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2和二異丙基乙胺(0.14毫升)。將該反應加熱到100℃並保持過夜。將該反應冷卻到室溫，LCMS說明轉化完全。在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配該反應，通過硅藻土過濾得到的混合物。用水和EtOAc洗滌剩餘的固體。分配並分離合併的衝洗液。用EtOAc萃取水相(3×)，用NA2CO3飽和水溶液、鹽水洗滌合併的有機部分，乾燥(MgSO4)，濃縮。用反相HPLC純化粗殘留物產生2的TFA鹽LCMS m/z 440.3(MH+)，tR＝2.35分鐘。
實施例1114 按照實施例120b所述製備。
實施例1115 按照實施例120b所述製備。
實施例1116製備4-({2-[(4-氯-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
步驟1 在室溫下攪拌1(1當量)和10％鈀碳(0.1當量)的乙酸乙酯溶液，通入氮氣。將氫氣通入該反應2-3小時，或者直到經HPLC測定該反應進行完全。將氮氣通入該反應15分鐘，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌硅藻土墊，然後減壓蒸發去除合併的有機溶液，得到產物固體2。MSMH+＝207步驟2 在氮氣氣氛下，冰浴中攪拌2(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二硫氯化碳(1.5當量)。在冰浴中再攪拌該反應30分鐘，然後從冰浴中取出，使其溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時，然後在真空下濃縮。將甲苯加入粗產物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何殘留的二硫氯化碳，得到產物3。MSMH+＝249。
步驟3
在室溫下攪拌3(1.0當量)和4(1.0當量)的MeOH溶液過夜。加入氯化鐵(1.2當量)，在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。在真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，過濾。分離這些層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮產生所需產物5。MSMH+＝487步驟4 通過將氬氣鼓入5(1當量)、6(1當量)和碳酸鈉(1.2當量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘使該溶液脫氣。將Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當量)加入該反應溶液，密封該反應。將該反應在100℃加熱過夜。將該反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水。將有機層與水層分離。用乙酸乙酯再洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，在真空下濃縮，產生所需產物4-({2-[(4-氯-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝469。
實施例1117製備4-({2-[(4-氟-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺 步驟1
在室溫下攪拌1(1當量)和10％鈀碳(0.1當量)的乙酸乙酯溶液，通入氮氣。將氫氣通入該反應23小時，或直到經HPLC測定該反應進行完全。將氮氣通入該反應15分鐘，然後通過硅藻土墊過濾該反應。用過量乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌該硅藻土墊，然後通過減壓蒸發去除合併的有機溶液，產生固體產物2。MSMH+＝190。
步驟2 在氮氣氣氛下、冰浴中攪拌2(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二硫氯化碳(1.5當量)。在冰浴中再攪拌該反應30分鐘，然後從冰浴中取出，使其溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時，然後在真空下濃縮該反應溶液。將甲苯加入粗產物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何殘留的二硫氯化碳，得到產物3。MSMH+＝232。
步驟3 在室溫下攪拌3(1.0當量)和4(1.0當量)的MeOH溶液過夜。加入氯化鐵(1.2當量)，在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。在真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，過濾。分離這些層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮產生所需產物5。MSMH+＝470。
步驟4
通過將氬氣鼓入5(1當量)、6(1當量)和碳酸鈉(1.2當量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘使該溶液脫氣。將Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當量)加入該反應溶液，密封該反應。將該反應在100℃加熱過夜。將該反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水。將有機層與水層分離。用乙酸乙酯再洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，在真空下濃縮，產生所需產物4-({2-[(4-氟-3-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝453實施例1118製備4-({2-[(2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺 步驟1 在冰浴中攪拌1(1當量)、乙腈和冰醋酸(15當量)的溶液。緩慢地逐份加入鐵粉(7當量)。將該反應攪拌過夜。過濾該反應溶液，用乙酸乙酯稀釋，用3N氫氧化鈉中和。分離有機相，用乙酸乙酯再洗滌一次水相。合併有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發去除溶劑，得到固體產物2。MSMH+＝202。
步驟2 在氮氣氣氛下、冰浴中攪拌2(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二硫氯化碳(1.5當量)。在冰浴中再攪拌該反應30分鐘，然後從冰浴中取出，使其溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時，然後在真空下濃縮該反應溶液。將甲苯加入粗產物，真空去除甲苯以共沸掉任何殘留的二硫氯化碳，得到產物3。MSMH+＝244。
步驟3 在室溫下將3(1.0當量)和4(1.0當量)的MeOH溶液攪拌過夜。加入氯化鐵(1.2當量)，將得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，過濾。分離這些層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮產生所需產物5。MSMH+＝482。
步驟4 通過將氬氣鼓入5(1當量)、6(1當量)和碳酸鈉(1.2當量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘使該溶液脫氣。將Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當量)加入該反應溶液，密封該反應。將該反應在100℃加熱過夜。將該反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水。將有機層與水層分離。用乙酸乙酯再洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，在真空下濃縮，產生所需產物4-({2-[(2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝465。
實施例1119製備4-({2-[(3-氟-2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
步驟1 在冰浴中攪拌1(1當量)、乙腈和冰醋酸(15當量)的溶液。緩慢地逐份加入鐵粉(7當量)。將該反應攪拌過夜。過濾該反應溶液，用乙酸乙酯稀釋，用3N氫氧化鈉中和。分離有機相，用乙酸乙酯再洗滌一次水相。合併有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發去除溶劑，得到固體產物2。MSMH+＝220。
步驟2 在氮氣氣氛下、冰浴中攪拌2(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二硫氯化碳(1.5當量)。在冰浴中再攪拌該反應30分鐘，然後從冰浴中取出，使其溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時，然後在真空下濃縮該反應溶液。將甲苯加入粗產物，真空去除甲苯以共沸掉任何殘留的二硫氯化碳，得到產物3。MSMH+＝262。
步驟3
在室溫下將3(1.0當量)和4(1.0當量)的MeOH溶液攪拌過夜。加入氯化鐵(1.2當量)，將得到的反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，過濾。分離這些層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮產生所需產物5。MSMH+＝500。
步驟4 通過將氬氣鼓入5(1當量)、6(1當量)和碳酸鈉(1.2當量)的DME/H2O(3∶1)溶液10分鐘使該溶液脫氣。將Pd(II)(dppf)Cl2·MeCl2(0.1當量)加入該反應溶液，密封該反應。將該反應在100℃加熱過夜。將該反應冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水。將有機層與水層分離。用乙酸乙酯再洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，在真空下濃縮，產生所需產物4-({2-[(3-氟-2-甲氧基-5-吡啶-4-基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝483。
實施例1120製備N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺 步驟1
在氮氣氣氛下、冰浴中攪拌1(1當量)和碳酸鈉(1.5當量)的丙酮溶液。用30分鐘逐滴加入二硫氯化碳(1.5當量)。在冰浴中再攪拌該反應30分鐘，然後從冰浴中取出，使其溫度升高到室溫。在室溫下攪拌該反應1.5小時，然後在真空下濃縮該反應溶液。將甲苯加入粗產物，真空下去除甲苯，以共沸掉任何殘留的二硫氯化碳，得到產物2。MSMH+＝219.
步驟2 在室溫下攪拌2(1.0當量)和3(1.0當量)的MeOH溶液過液。加入氯化鐵(1.2當量)，在室溫下攪拌得到的反應混合物過夜。在真空下濃縮該反應混合物。用EtOAc和水分配粗產物，過濾。分離這些層，用NA2CO3飽和溶液中和水相(pH＝7)。用EtOAc萃取得到的水相。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(NA2SO4)，濃縮產生所需產物N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺。MSMH+＝457。
實施例1121製備4-({2-[(3-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基肟 步驟1 將1(600毫克，2.2mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(202毫克，2.42mmol)和吡啶(0.22毫升，2.6mmol)的乙醇(9毫升)懸液裝入25毫升圓底燒瓶中。在室溫下攪拌過夜。濃縮粗產物，將其吸附在矽膠上，用層析法(CH2Cl2/MeOH 97∶3)分離得到橙色固體2。LCMS m/z 303.2(MH+)，Rt2.40分鐘。
步驟2 將1(270毫克，0.9mmol)和Lindlar催化劑(192毫克，10摩爾％)的甲醇(5毫升)懸液裝入密封試管中，然後放置在帕爾搖床上。用H2(60psi)吹掃該反應1小時。通過硅藻土過濾固體，並用甲醇洗滌。然後濃縮產生褐色半固體2。LCMS m/z273.3(MH+)，Rt1.56分鐘。
替代方法將N2通入硝基苯胺1(2.62克，8.67mmol)的甲醇(35毫升)懸液20分鐘，然後加入10％Pd/C(4.6克，43.4mmol)。用H2吹掃該反應，在室溫下維持H2氣氛1小時。用N2吹掃該反應，通過硅藻土過濾。用EtOAc洗滌收集的固體(3×100毫升)，濃縮合併的有機層，得到灰白色半固體2。LCMS m/z 282.3(MH+)，Rt0.46分鐘。
步驟3 將3-乙基苯基異硫氰酸酯(24毫克，0.1mmol)、二胺1(27毫克，0.1mmol)和MeOH(0.5毫升)裝入5毫升圓底燒瓶，使該反應保持室溫過夜。加入碘代甲烷(8微升，0.13mmol)，在室溫下將該反應攪拌過夜。濃縮該反應，用反相HPLC純化得到的殘留物，得到所需產物。LCMS m/z 402.3(MH+)，Rt2.09分鐘。
實施例1122製備4-({2-[(3-異丙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基肟 如實施例1121中步驟3所述用3-異丙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z416.3(MH+)，Rt2.22分鐘。
實施例1123製備4-({2-[(3-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基肟 如實施例1121中步驟3所述用3-叔丁基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z430.3(MH+)，Rt2.42分鐘。
實施例1124製備4-({2-[(3-異丙氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基肟 如實施例1121中步驟3所述用3-異丙氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z432.3(MH+)，Rt2.13分鐘。
實施例1125製備4-({1-甲基-2-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛O-甲基肟 如實施例1121中步驟3所述用3-苯氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z466.3(MH+)，Rt2.33分鐘。
實施例1126製備4-({2-[(4-氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 步驟1
用N2吹掃火焰乾燥的的500毫升三頸圓底燒瓶，然後裝入LAH(3.0克，75.0mmol)和無水THF(240毫升)。將得到的懸液冷卻到0℃，緩慢加入叔丁酯1(20.7克，60mmol)，將內部反應溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌該反應2小時，然後在室溫下攪拌過夜。加入NaBH4(2.27克，60mmol)，在室溫下再攪拌1小時。判斷反應完成後，通過相繼逐滴加入3毫升H2O、3毫升NaOH和9毫升H2O來處理攪拌的還原混合物。通過硅藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯和甲醇洗滌，蒸發。讓粗產物吸附在矽膠上，用層析法(CH2Cl2/MeOH 97∶3)純化，產生橙色固體2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
替代方法用N2吹掃火焰乾燥的2升三頸圓底燒瓶，然後裝入LAH(2.32克，58.0mmol)和無水THF(60毫升)。將得到的懸液冷卻到0℃，緩慢加入叔丁酯1(10.0克，29.0mmol)的無水THF(60毫升)懸液，將內部反應溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌該反應30分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。判斷反應完成後，通過相繼逐滴加入2.3毫升H2O、2.3毫升NaOH和7.2毫升H2O來處理攪拌的還原混合物。通過硅藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯和甲醇洗滌，蒸發。讓粗產物吸附在矽膠上，用層析法(CH2Cl2/MeOH97∶3)純化，產生橙色固體2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。
步驟2 將苄醇1(1.0克，3.6mmol)、MnO2(4.7克，54mmol)和EtOAc(20毫升)裝入250毫升密封試管中。將得到的懸液加熱到120℃，攪拌2小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，相繼用EtOAc、MeOH和EtOH洗滌。蒸發有機相，產生936毫克(3.4mmol，94％)橙色固體2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
替代方法 將苄醇1(1.38克，5.0mmol)、MnO2(6.52克，75mmol)和CHCl3(20毫升)裝入100毫升圓底燒瓶中。在室溫下將得到的懸液攪拌過夜。通過硅藻土過濾該反應混合物，相繼續用CHCl3和EtOH洗滌，蒸發。將粗產物吸附在矽膠上，用層析法(CH2Cl2/MeOH98∶2)純化產生橙色固體2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。
步驟3 將1(680毫克，2.5mmol)、羥胺鹽酸鹽(191毫克，2.75mmol)和吡啶(0.25毫升，3.0mmol)的乙醇(10毫升)懸液裝入50毫升圓底燒瓶，在室溫下攪拌過夜。濃縮粗產物，將其吸附在矽膠上，然後用層析法(97∶3CH2Cl2/MeOH)純化產生橙色固體2。LCMS m/z 289.2(MH+)，Rt2.06分鐘。
步驟4 將1(330毫克，1.15mmol)和Lindlar催化劑(245毫克，10摩爾％)的甲醇(5毫升)懸液裝入密封試管中，然後放置在帕爾搖床上。用H2(60psi)吹掃該反應1小時。通過硅藻土過濾固體，並用甲醇洗滌，然後濃縮產生褐色半固體2。無需進一步純化即可使用。
步驟5
將4-氯代苯基異硫氰酸酯(54毫克，0.25mmol)、二胺1(65毫克，0.25mmol)和MeOH(1毫升)裝入5毫升圓底燒瓶中，使該反應保持室溫過夜。加入碘代甲烷(20微升，0.33mmol)，將該反應在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應，用反相HPLC純化得到的殘留物，產生所需產物。LCMS m/z 394.2(MH+)，Rt2.57分鐘。
實施例1127製備4-({1-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z374.3(MH+)，Rt2.48分鐘。
實施例1128製備4-({2-[(4-溴-2-氟代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-溴-2-氟代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z458.1(MH+)，Rt2.71分鐘。
實施例1129製備4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-三氟甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt3.03分鐘。
實施例1130製備4-({2-[(4-溴-3-氟代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如實施例1126中步驟3所述用4-溴-3-氟代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z456.1(MH+)，Rt2.92分鐘。
實施例1131製備4-({2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用2，4-二甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt2.62分鐘。
實施例1132製備4-({2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3，4-二甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt2.71分鐘。
實施例1133製備4-{[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基]氧}吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用5-茚滿基(indanyl)-苯基異硫氰酸酯合成。LCMSm/z 400.3(MH+)，Rt2.88分鐘。
實施例1134製備4-[(2-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-氯-3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z462.2(MH+)，Rt3.45分鐘。
實施例1135製備4-{[1-甲基-2-({3-[(三氟甲基)硫]苯基}氨基)-1H-苯並咪唑-5-基]氧}吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z460.2(MH+)，Rt3.30分鐘。
實施例1136製備4-({2-[(4-溴-3-氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-溴-3-氯代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z472.1(MH+)，Rt3.17分鐘。
實施例1137製備4-[(2-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用2-氯-4-三氟甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z462.2(MH+)，Rt3.39分鐘。
實施例1138製備4-[(1-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-三氟基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z444.2(MH+)，Rt3.03分鐘。
實施例1139製備4-[(2-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-溴-2-三氟甲氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMSm/z524.1(MH+)，Rt3.28分鐘。
實施例1140製備4-({2-[(3-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-乙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt2.75分鐘。
實施例1141製備4-({2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-甲氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z390.3(MH+)，Rt2.35分鐘。
實施例1142製備4-[(1-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt2.92分鐘。
實施例1143製備4-({2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如實施例1126中步驟3所述用4-乙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z388.3(MH+)，Rt2.79分鐘。
實施例1144製備4-{[1-甲基-2-({4-[(三氟甲基)硫]苯基}氨基)-1H-苯並咪唑-5-基]氧}吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z460.2(MH+)，Rt2.18分鐘。
實施例1145製備4-({2-[(3-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-叔丁基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z416.4(MH+)，Rt2.31分鐘。
實施例1146製備4-({2-[(4-溴-3-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用4-溴-3-甲基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z454.2(MH+)，Rt2.18分鐘。
實施例1147製備4-({2-[(3，4-二氯代苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟
如實施例1126中步驟3所述用3，4-二氯代苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z428.2(MH+)，Rt2.18分鐘。
實施例1148製備4-({2-[(3-異丙基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-異丙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z402.3(MH+)，Rt2.18分鐘。
實施例1149製備4-({2-[(3-異丙氧基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-異丙氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z418.3(MH+)，Rt1.96分鐘。
實施例1150製備4-({1-甲基-2-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-醛肟 如實施例1126中步驟3所述用3-苯氧基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z452.3(MH+)，Rt2.15分鐘。
實施例1151製備N-(3-叔丁基苯基)-5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺 步驟1
將1(273毫克，1.0mmol)、40％乙二醛(0.4毫升)和28％濃NH4OH(0.6毫升)的MeOH(2毫升)懸液裝入10毫升圓底燒瓶。使該反應保持室溫過夜。減壓去除MeOH，將H2O加入殘留物中，用CHCl3萃取該溶液4次。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥，過濾。濃縮粗產物，然後將其吸附在矽膠上，進行層析純化。用CH2Cl2/MeOH 99∶1洗脫產物，得到橙色固體2。LCMS m/z 312.3(MH+)，Rt2.09分鐘。
步驟2 將N2通入硝基苯胺3(116毫克，0.37mmol)的甲醇(2毫升)懸液20分鐘，然後加入10％Pd/C(40毫克，0.37mmol)。用H2吹掃該反應，在室溫下維持H2氣氛過夜。用N2吹掃該反應，通過硅藻土過濾。用EtOAc洗滌收集的固體(3×50毫升)，濃縮合併的有機層，得到灰白色半固體4。LCMS m/z 282.3(MH+)，Rt0.46分鐘。
步驟3 將3叔丁基苯基異硫氰酸酯(29毫克，0.15mmol)、二胺5(42毫克，0.15mmol)和MeOH(1毫升)裝入10毫升圓底燒瓶，使該反應保持室溫過夜。加入氯化鐵(27毫克，0.17mmol)，將得到的紅色反應混合物攪拌過夜。用15重量％的NaOH中和該反應，用EtOAc(20毫升)和水(20毫升)分配，通過硅藻土過濾。分離這些層，用EtOAc萃取得到的水相(3×20毫升)。用鹽水(50毫升)洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮。用反相HPLC純化得到的殘留物，產生所需產物。LCMS m/z 439.4(MH+)，Rt2.24分鐘。
實施例1152製備5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-(3-異丙基苯基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺
如實施例1151中步驟3所述用3-異丙基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z425.4(MH+)，Rt2.15分鐘。
實施例1153製備5-{[2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1-甲基-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}-1H-苯並咪唑-2-胺 如實施例1151中步驟3所述用4-三氟甲硫基苯基異硫氰酸酯合成。LCMS m/z483.3(MH+)，Rt2.29分鐘。
實施例1154製備N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-甲基-3-吡咯烷-1-基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺 步驟1合成(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷將1，2-二溴丁烷(4當量)加入含有2-甲基-5-硝基苯胺和碳酸鉀(4當量)的混合物的二甲基甲醯胺溶液中，在70℃下攪拌得到的混合物16小時。濃縮該反應混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，矽膠純化，得到(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷。
MSMH+＝206。
步驟2合成(4-甲基-3-吡咯烷基苯基胺用催化量的10％Pd/C使含有(2-甲基-5-硝基苯基)吡咯烷的混合物的甲醇溶液氫化，產生4-甲基-3-吡咯烷基苯胺。
MSMH+＝176。
步驟3合成3-(3-氯(4-吡啶基))-4-甲基苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二硫氯化碳(2當量)加入4-甲基-3-吡咯烷基苯胺的丙酮溶液。將該混合物的溫度提高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4-甲基-3-吡咯烷基苯異硫氰酸酯。
MSMH+＝218。
步驟4合成N-甲基-4-({1-甲基-2-[(4-甲基-3-吡咯烷-1-基苯基)氨基]-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入4-甲基-3-吡咯烷基苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液，在室溫下攪拌得到的混合物16小時。LC/MS顯示形成了相應的硫脲。然後將無水氯化鐵(1.5當量)加入它的甲醇溶液中，攪拌3小時。然後將反應混合物的體積濃縮到一半，用1N的氫氧化鈉使其pH呈中性。然後用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。然後用熱甲醇研磨粗產物，產生所需產物。
MSMH+＝456。
實施例1154製備4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺 1.合成4-氯-3-硝基苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二硫氯化碳(2當量)加入4-氯-3-硝基苯胺的丙酮溶液中。將該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生4-氯-3-硝基苯異硫氰酸酯。
MSMH+＝213.9。
2.合成(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入4-氯-3-硝基苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲的形成。將碘代甲烷加入其中，加熱到60℃3小時。濃縮後，在矽膠上純化(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。
MSMH+＝452.1。
3.合成(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺將鐵鏽(3當量)加入(4-{2-[(4-氯-3-硝基苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺的乙酸溶液中，在室溫下攪拌16小時。然後過濾該混合物，用碳酸氫鈉飽和溶液鹼化，在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過二氧化矽塞，產生(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺。
MSMH+＝422.1.
4.合成4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺將4-氯代丁醯氯(1.5當量)和磷酸鈉(3當量)加入(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺的氯仿溶液中，攪拌2小時。用HPLC/MS檢查醯化程度。在二氯甲烷和水之間分配該混合物。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。將粗產物溶解在四氫呋喃中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2當量)加入其中，將該混合物加熱到100℃16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。乾燥並濃縮有機層，產生4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。
MSMH+＝490.9。
實施例1155製備4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺 將5-溴代戊醯氯(1.5當量)和磷酸鈉(3當量)加入(4-{2-[(3-氨基-4-氯代苯基)氨基]-1-甲基苯並咪唑-5-基氧}-(2-吡啶基))-N-甲基羧醯胺的氯仿溶液中，攪拌2小時。用HPLC/MS檢查醯化程度。在二氯甲烷和水之間分配該混合物。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。將N-醯化粗產物溶解在四氫呋喃中，將雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(2當量)加入其中，將該混合物加熱到100℃16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。乾燥並濃縮有機層，產生4-[(2-{[4-氯-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)氧]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺。
MSMH+＝504.17。
實施例1156製備4-({2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺 步驟1合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸將三氟乙酸加入4-[4-甲基氨基]-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸叔丁酯，在室溫下攪拌該混合物16小時。用HPLC/MS觀察4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧酸的形成。使該混合物與甲苯共沸，直到它變成紅色固體。
MSMH+＝289.
步驟2合成4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧醯胺將EDC(2當量)和HOAT(1.5當量)和氯化銨(2當量)加入4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶羧酸的四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。從水層中析出固體，過濾後通過LC/MS發現它就是產物。然後用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。矽膠純化產生4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧醯胺。
MSMH+＝288。
步驟3合成4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧醯胺用催化量的10％Pd/C使含有4-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯氧基]吡啶-2-羧醯胺的混合物的甲醇溶液氫化，產生4-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-羧醯胺。
MSMH+＝258。
步驟4合成4-({2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基}氧)吡啶-2-羧醯胺。
將4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧醯胺(1當量)加入4-(叔)丁基苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液，在室溫下攪拌16小時。通過LC/MS觀察到形成了硫脲。然後將氯化鐵(1.5當量)加入其中，在室溫下攪拌4小時。濃縮該反應混合物，加入1M氫氧化鈉以中和pH。然後在乙酸乙酯和水之間分配該混合物。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，在製備型色譜上純化，產生所需產物。
MSMH+＝415.4。
實施例1157製備N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧醯胺 步驟1合成[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷在0℃下將甲烷磺醯氯(2當量)和吡啶(4當量)加入2-(3-硝基苯基)乙-1-醇的二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘。通過LC/MS觀察到形成了甲磺酸酯。然後加入水，分離有機層，用1M檸檬酸洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，產生該甲磺酸酯。將該甲磺酸酯溶解在四氫呋喃中，加入吡咯烷(4當量)，將該混合物加熱到80℃16小時。濃縮該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。然後讓它通過二氧化矽塞，產生[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷。
MSMH+＝220。
步驟2合成3-(2-吡咯烷基乙基)苯胺用催化量的10％Pd/C使含有[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷的混合物的甲醇溶液氫化，產生3-(2-吡咯烷基乙基)苯胺。
MSMH+＝190。
步驟3合成3-(2-吡咯烷基乙基)苯異硫氰酸酯在0℃下將碳酸氫鈉(2當量)和二硫氯化碳(2當量)加入[2-(3-硝基苯基)乙基]吡咯烷的丙酮溶液中。將該混合物的溫度升高到室溫，濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用碳酸氫鈉和硫酸鈉乾燥有機層，濃縮產生3-(2-吡咯烷基乙基)苯異硫氰酸酯。
MSMH+＝232。
步驟4合成N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧醯胺將{4-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯氧基](2-吡啶基)}-N-甲基羧醯胺(1當量)加入3-(2-吡咯烷基乙基)苯異硫氰酸酯(1當量)的甲醇溶液，在室溫下攪拌16小時。用LC/MS跟蹤相應硫脲的形成。將無水氯化鐵(1.5當量)加入其中，，在室溫下攪拌2小時。濃縮該混合物，用1M氫氧化鈉使其呈中性pH。然後用乙酸乙酯萃取，分離有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮。製備型色譜純化產生N-甲基-4-[(1-甲基-2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}-1H-苯並咪唑-5-基)氧]吡啶-2-羧醯胺。
MSMH+＝470。
實施例1158製備2-氟代吡啶-4-基硼酸 火焰乾燥反應燒瓶，在氮氣下冷卻。將1(1.0當量)的THF溶液加入反應燒瓶，然後加入硼酸三異丙酯(1.2當量)。用乾冰/丙酮浴將該反應溶液冷卻到大約-72℃。用40分鐘逐滴加入N-丁基鋰(1.5當量，2.5M己烷溶液)。在-72℃下，將該反應溶液再攪拌30分鐘。然後用飽和的NaCl/乾冰浴將該反應溶液的溫度升高到大約-25℃，在此溫度下攪拌20分鐘，然後加入2N HCl(2.0當量)。然後將該反應溶液的溫度升高到室溫。分離有機層和水層。用乙酸乙酯洗滌一次水層。合併有機層，乾燥(NA2SO4)，在真空下濃縮，產生所需產物2。MSMH+＝141。
實施例1158製備3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺 將3-溴-4-氟硝基苯(1.0當量)加入攪拌的2，2，2-三氟乙醇(1.1當量)和碳酸鉀(2.0當量)的DMF溶液中。將該溶液加熱到90℃18小時，此時通過LCMS沒有觀察到起始材料。冷卻該溶液，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌硅藻土塞。然後用鹽水和水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮產生所需產物，純度97％，產率80％。LC Rt＝2.975分鐘。MH+＝302.0。
步驟2 將2-溴-4-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯溶解於EtOAc，用氮氣吹掃，加入催化量的鈀碳。吹掃該溶液數次，然後在氮氣氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾該溶液，以定量產率濃縮產生所需產物。LC Rt＝1.852分鐘。MH+＝270.0。
實施例1159製備3-溴-4-異丙氧基-苯胺步驟1 將3-溴-4-氟硝基苯(1.0當量)加入攪拌的碳酸鉀(2.0當量)的異丙醇溶液中。將該溶液加熱到80℃4天。冷卻該溶液，通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌硅藻土塞。然後用鹽水和水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮，產生所需產物。Rt＝8.72分鐘。
步驟2 將硝基苯溶於EtOAc，用氮氣吹掃，加入催化量的鈀碳。將該溶液吹掃數次，然後在氮氣氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾該溶液，以定量產率濃縮產生所需產物。LC Rt＝1.71分鐘。MH+＝230.0。
實施例1160製備3-異丙基-4-氟苯胺
(按照WO 97/06136)在裝有內部溫度計、加料漏鬥和攪拌棒(stirbar)的三頸250毫升莫盾燒瓶(Morton flask)中，將硫酸(60毫升)冷卻到-10℃。以能夠保持內部溫度在0℃以下的速率加入2』-氟苯乙酮(17.9克)。用硫酸(4毫升)衝洗漏鬥，裝入HNO3(9.5毫升)。以能夠使內部溫度不超過5℃的速率逐滴加入硝酸。如果加料漏鬥裝有冰套的話，可以更快地加入這些物質。在-10℃下繼續攪拌30分鐘。然後將該混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯萃取(2×)，用(H2O、NaHCO3、NaCl)洗滌合併的萃取物，乾燥(K2CO3)，過濾，剝離出22.3克琥珀色的油，產率93.7％。
在具有氮氣氣氛和攪拌棒的火焰乾燥的燒瓶中，在-78℃下用5分鐘將KHMDS(11毫升，0.5M甲苯溶液)逐滴加入攪拌的Ph3P+CH3Br-(2.34克)的THF(50毫升，無水)懸液中。隨著加入進行，出現黃色。-78℃5分鐘後，在室溫下攪拌該懸液(5分鐘)，然後再冷卻到-78℃。用五分鐘逐滴加入苯乙酮(1.00克在10毫升無水THF中的溶液)。隨著加入進行，出現深紅色。又在-78℃2分鐘後，讓該體系的溫度升高到室溫。TLC(17％EtOAc的己烷溶液)確認起始材料的消耗後，去除揮發物質，將殘留物懸浮於環己烷(15毫升)中。冷卻後，過濾並棄去固體。用快速層析(30％丙酮的己烷溶液)純化濾出液。用鈀碳(10％w/w)在甲醇中氫化(室溫，2小時)此物質後，產生了3-異丙基-4-氟苯胺(定量)。
實施例1161製備4-甲基-3-(3-呋喃基)-硝基苯 將Ar通入3-溴-4-甲基硝基苯1(421毫克，2.0mmol)、3-呋喃硼酸2(452毫克，4.0mmol)、二異丙基乙胺(1.4毫升，8.0mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(162毫克，0.2mmol)的無水NMP(10毫升)懸液20分鐘。將該反應混合物加熱到80℃，保持該溫度16小時。將該反應冷卻到室溫，然後用水和EtOAc分配。通過硅藻土過濾得到的混合物，分配並分離這些相。用EtOAc萃取水部分(3×)，用鹽水洗滌合併的有機相，乾燥(MgSO4)，濃縮。將粗殘留物吸附到SiO2上，用快速層析(己烷-EtOAc 9∶1)純化，得到319毫克(1.57mmol，80％)的灰白色固體31H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.8，1.7Hz，1H)，7.63(app t，J＝1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝0.8，1.9Hz，1H)，2.48(s，3H)。
實施例1162製備4-甲基-3-(3-呋喃基)-苯胺
將4-甲基-3-(3-呋喃基)硝基苯1(91毫克，0.45mmol)和Lindlar催化劑(0.2mmol)的甲醇懸液置於H2氣氛下，使得到的反應保持室溫過夜。通過硅藻土過濾該反應混合物，用EtOAc洗滌剩餘的固體。濃縮合併的有機部分，得到74毫克(0.43mmol，96％)琥珀色的殘留物21H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(app t，J＝1.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.7，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(m，2H)，2.23(s，3H)。
實施例1163製備4-甲基-3-(3-四氫呋喃基)-苯胺
將4-甲基-3-(3-呋喃基)硝基苯1(470毫克，2.31mmol)和10％Pd/C(245毫克，0.23mmol)的甲醇(10毫升)懸液置於H2氣氛下，使得到的反應保持室溫過夜。通過硅藻土過濾該反應混合物，用EtOAc洗滌剩餘的固體。濃縮合併的有機部分，得到400毫克(2.26mmol，98％)琥珀色的殘留物2LCMS m/z 178.2(MH+)，tR＝1.53分鐘。
*********************根據以上方法和實施例製備下表16中的實施例1164-1400。
表16



























實施例1401Raf/Mek篩選測定緩衝液測定緩衝液50mM三羥甲基氨基甲烷緩衝液，pH7.5，15mM MgCl2，0.1mMEDTA，1mM DTT洗滌緩衝液25mM Hepes，pH7.4，50mM焦磷酸鈉，500mM NaCl終止試劑30mM EDTA材料Raf，活化 Upstate Biotech #14-352Mek，失活 Upstate Biotech #14-20533P-ATP NEN Perkin Elmer #NEG 602h96孔測定板Falcon U形底聚丙烯板#35-1190
篩選裝置 Millipore #MAVM 096 OR96孔篩選板Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB閃爍液體 Wallac OptiPhase″SuperMix″#1200-439測定條件Raf約120pMMek約60nM33P-ATP 100nM在室溫的反應時間45-60分鐘測定步驟將Raf和Mek以2X最終濃度混合在測定緩衝液(50mM Tris，pH7.5，15mMMgCl2，0.1mM EDTA和1mM DTT)中，在聚丙烯測定板(Falcon U形底聚丙烯96孔測定板#35-1190)上每孔加入15微升。在含有Mek和DMSO而不含Raf的孔中確定背景水平。
將用100％DMSO稀釋的3微升10×raf激酶抑制劑測試化合物加入含有Raf/Mek的孔中。通過每孔加入12微升用測定緩衝液稀釋的2.5×33P-ATP啟動raf激酶活性反應。45-60分鐘後，通過加入70微升終止試劑(30mM EDTA)使反應停止。用70％乙醇預溼篩選板5分鐘，然後用篩選洗滌緩衝液衝洗該板。然後將反應孔中的樣品(90微升)轉移到篩選板中。用Millipore篩選裝置以洗滌緩衝液洗滌篩選板6次。使該板乾燥，每孔加入100μl閃爍液體(Wallac OptiPhase″SuperMix″#1200-439)。然後用Wallac Microbeta 1450讀數器確定CPM。
實施例1402測定2生物素化Raf篩選體外Raf篩選可通過提供ATP、MEK底物和測定磷酸部分向MEK殘基的轉移來測量Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶的各種同種型的活性。從用人Raf重組杆狀病毒表達載體感染的sf9昆蟲細胞中純化得到Raf的重組同種型。在大腸桿菌(E.coli)中表達重組的激酶失活的MEK，在純化後用生物素標記。在各測定中，用DMSO將測試化合物連續稀釋，然後在加入ATP(1μM)的反應緩衝液中與Raf(0.50nM)和激酶失活的生物素-MEK(50nM)混合。然後室溫孵育反應2小時，通過加入0.5M EDTA使反應終止。將終止的反應混合物轉移到neuadavin包被的板(Pierce)中，孵育1小時。用DELFIA時間分辨的螢光系統(Wallac)，以兔抗-p-MEK(Cell Signaling)抗體作為第一抗體和銪標記的抗兔抗體作為第二抗體測量磷酸化產物。用Wallac 1232 DELFIA螢光計讀出時間分辨的螢光。用XL擬合數據分析軟體以非線性回歸法計算各化合物的50％抑制濃度(IC50)。
採用實施例1116或1117的方法，證明實施例1-1094的化合物具有raf激酶抑制活性，其IC50小於5μM。
雖然說明和描述了本發明的優選實施方式，但應理解，可據此做出各種改變，而不背離本發明的精神和範圍。
權利要求
1.一種式(I)化合物 式中，X1和X2獨立地選自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，條件為如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那麼X2是＝N-，且X1和X2不都是＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O或H，R2是NR5R6或羥基；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫、羥基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；和R7是氫或低級烷基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，X1是NR4。
3.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，R4是氫。
4.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，Y是O。
6.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基-2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基。
7.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，A2是取代或未取代的吡啶基。
8.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
9.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基。
10.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基。
11.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R3是低級烷氧基。
12.如權利要求11所述的化合物，其特徵在於，R3是甲氧基。
13.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R4是低級烷基。
14.如權利要求13所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
15.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
16.一種式(II)化合物 式中Y是O或S；A1是取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O，R2是NR5R6；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
17.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R4是氫。
18.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
19.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，Y是O。
20.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基-2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基。
21.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，A2是取代或未取代的吡啶基。
22.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
23.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基。
24.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基。
25.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
26.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R3是低級烷氧基。
27.如權利要求26所述的化合物，其特徵在於，R3是甲氧基。
28.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於，R4是低級烷基。
29.如權利要求28所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
30.一種式(III)化合物 式中，X是NR4、O或S；A1是取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的雜芳基；R1是O，R2是NR5R6；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
31.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，X是NR4。
32.如權利要求31所述的化合物，其特徵在於，R4是氫。
33.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
34.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基-2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基。
35.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，A2是取代或未取代的吡啶基。
36.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
37.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基。
38.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基。
39.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R3是低級烷氧基。
40.如權利要求39所述的化合物，其特徵在於，R3是甲氧基。
41.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R4是低級烷基。
42.如權利要求41所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
43.如權利要求30所述的化合物，其特徵在於，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
44.一種式(IV)化合物 式中，X是NR4、O或S；Y是O或S；A1是取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；R1是O，R2是NR5R6；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
45.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，X是NR4。
46.如權利要求45所述的化合物，其特徵在於，R4是氫。
47.如權利要求45所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
48.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，Y是O。
49.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基-2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基。
50.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
51.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基。
52.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基。
53.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R3是低級烷氧基。
54.如權利要求53所述的化合物，其特徵在於，R3是甲氧基。
55.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R4是低級烷基。
56.如權利要求55所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
57.如權利要求44所述的化合物，其特徵在於，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
58.一種式(V)化合物 式中，X是NR4、O或S；A1是取代或未取代的環烷基、雜環烷基、芳基、多環芳基、多環芳基烷基、雜芳基、聯芳基、雜芳基芳基、雜芳基雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、聯芳基烷基或雜芳基芳基烷基；R1是O，R2是NR5R6；或R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基；其中虛線代表單鍵或雙鍵；R3是氫、滷素、低級烷基或低級烷氧基；R4是氫或低級烷基；R5和R6獨立地選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
59.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，X是NR4。
60.如權利要求59所述的化合物，其特徵在於，R4是氫。
61.如權利要求59所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
62.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，A1選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、雜環羰基苯基、雜環苯基、雜環烷基苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、二滷代苯基、硝基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、二烷基苯基、三烷基苯基、噻吩、噻吩-2-羧酸酯、烷硫基苯基、三氟甲基苯基、乙醯基苯基、氨磺醯苯基、聯苯基、環己基苯基、苯氧基苯基、二烷基氨基苯基、烷基溴代苯基、烷基氯代苯基、烷基氟代苯基、三氟甲基氯代苯基、三氟甲基溴代苯基茚基、2，3-二氫茚基、四氫萘基、三氟苯基、(三氟甲基)硫苯基、烷氧基聯苯基、嗎啉基、N-哌嗪基、N-嗎啉基烷基、哌嗪基烷基、環己基烷基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、1-乙醯基2，3-二氫吲哚基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-2-基、羥基苯基、羥基烷基苯基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基烷基、4-氨基(亞氨基)甲基苯基、異噁唑基、吲唑基、金剛烷基、雙環己基、奎寧環基、咪唑基、苯並咪唑基、咪唑基苯基、苯基咪唑基、鄰苯二醯氨基、萘基、二苯甲酮、苯胺基、苯甲醚基、喹啉基、喹啉酮基、苯基磺醯基、苯基烷基磺醯基、9H-芴-1-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基烷基、環丙基、環丙基烷基、嘧啶-5-基苯基、喹啉烷基苯基、呋喃基、呋喃基苯基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-4-基吡啶基、4-二氮雜環庚烷-1-基、羥基吡咯烷-1-基、二烷基氨基吡咯烷-1-基、1，4』-聯哌啶-1』-基或(1，4』-聯哌啶-1』-基羰基)苯基。
63.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R1是O，虛線代表單鍵或雙鍵。
64.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R2是NR5R6，R5是氫，R6選自氫和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、醯氨基烷基、醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基雜環基和雜芳基烷基。
65.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R1與R2一起形成取代或未取代的雜環烷基或雜芳基。
66.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R3是低級烷氧基。
67.如權利要求66所述的化合物，其特徵在於，R3是甲氧基。
68.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R4是低級烷基。
69.如權利要求68所述的化合物，其特徵在於，R4是甲基。
70.如權利要求58所述的化合物，其特徵在於，R1是O，R2是NR5R6，R5是H，R6是甲基。
71.一種含有權利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物，當與藥學上可接受的運載體一起給予人或動物對象時，各化合物含量能夠有效抑制人或動物對象的Raf活性。
72.如權利要求71所述的組合物，還包含至少一種其它癌症治療藥物。
73.如權利要求72所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種其它癌症治療藥物選自伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡波鉑、順鉑、紫杉烷類、特雜塞他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼類、伊馬替尼、蒽環類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗。
74.一種抑制人或動物對象的Raf激酶活性的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象含有效抑制人或動物對象Raf激酶活性的量的如權利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物。
75.一種治療人或動物對象的癌症的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象含有效抑制人或動物對象Raf激酶活性的量的如權利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物。
76.如權利要求75所述的方法，還包括給予人或動物對象至少一種其它癌症治療藥物。
77.如權利要求76所述的方法，其特徵在於，所述至少一種其它癌症治療藥物選自伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡波鉑、順鉑、紫杉烷類、特雜塞他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼類、伊馬替尼、蒽環類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗。
78.一種治療人或動物對象的激素依賴性癌症的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象含有效抑制人或動物對象Raf激酶活性的量的如權利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物。
79.如權利要求78所述的方法，其特徵在於，所述激素依賴性癌症是乳腺癌或前列腺癌。
80.如權利要求78所述的方法，還包括給予人或動物對象至少一種其它癌症治療藥物。
81.如權利要求80所述的方法，其特徵在於，所述至少一種其它癌症治療藥物選自伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡波鉑、順鉑、紫杉烷類、特雜塞他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼類、伊馬替尼、蒽環類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗。
82.一種治療人或動物對象的血液癌症的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象含有效抑制人或動物對象Raf激酶活性的量的如權利要求1、16、30、44或58所述化合物的組合物。
83.如權利要求82所述的方法，還包括給予人或動物對象至少一種其它癌症治療藥物。
84.如權利要求83所述的方法，其特徵在於，所述至少一種其它癌症治療藥物選自伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、亞葉酸卡波鉑、順鉑、紫杉烷類、特雜塞他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼類、伊馬替尼、蒽環類抗生素、利妥昔單抗、曲妥單抗。
85.權利要求1、16、30、44或58所述化合物在癌症治療中的應用。
86.權利要求1、16、30、44或58所述化合物在製造癌症治療藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了抑制人或動物對象的Raf激酶活性的新的取代苯並唑類化合物(式I)、組合物和方法。該新化合物組合物可單獨使用或與用於治療受Raf激酶調節的疾病如癌症的至少一種其它藥物聯用。
文檔編號C07D413/04GK1913884SQ200480032677
公開日2007年2月14日 申請日期2004年9月29日 優先權日2003年9月29日
發明者P·阿米利, W·范特爾, B·H·萊文, D·J·珀恩, S·拉姆西, P·A·任豪, S·薩布拉馬尼安, L·孫 申請人:希龍公司