作為神經肽y5(npy5)配體用於治療肥胖症的2－[4－(苯基氨基)－哌啶－1－基]－n－苯...的製作方法

2023-05-11 20:22:56 5

專利名稱：作為神經肽y5(npy5)配體用於治療肥胖症的2－[4－(苯基氨基)－哌啶－1－基]－n－苯 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物，這些化合物的製備方法，包含這些化合物的藥物及在製備人用或動物用的治療藥物上的用途。
首先在豬腦提取物中分離的神經肽Y(NPY)(Tatemoto等，Nature1982，296，659)是一種屬於胰多肽家族的36-胺基酸肽，並且是在腦中和中樞神經系統中最高豐度肽之一。另外，NPY也分布於周圍神經系統的若干部分。
若干研究提示NPY在食物攝取中並尤其在食物機能障礙如肥胖症、厭食症和貪食症中的重要作用。具體的說，NPY是一種食物攝取的強刺激劑。這樣，一旦NPY直接注射進吃飽的小鼠的CNS中即顯著提高食慾(Clark J.T等，Endocrinology 1984，115，427；Levine A.S.等，Peptides 1984，5，1025；Stanley B.G.等，Life Sci.1984，35，2635；Stanley B.G.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985，82，3940)。另一方面，NPY可在認知功能調節中例如記憶力(Flood J.F.等Brain Res.1987，421，280；Redrobe J.P.等Brain Res.1999，848，153)顯示作用，並在焦慮症(Heilig M.等Reg.Peptides 1992，41，61)和抑鬱症(Heilig M.等Eur.J.Pharmacol.1988，147，465)過程具有活性。
NPY也分布於周圍系統中。一些研究提示NPY可與高血壓有關(Michel M.C等J.Hypertens.1995，13，385)，並在其他方面與鎮痛(Gehlert D.R.Life Sci.1994，55，551)過程有關。
已經廣泛研究了這種構成NPY-結合受體的內源性蛋白質。克隆和表達了若干種。目前，已識別出命名為Y1-Y6的6種不同受體亞型(Hispkind P.A.等Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1；Grundemar L.等TIPS Reviews.，15，153，1994)。每個NPY受體亞型通常聯繫著不同的生物學活性。例如，Y2受體與大鼠驚厥的誘導有關(Dumont Y.等Brit.J.Pharmacol.2000，129，1075)。
最新識別出的受體是Y5(Hu等J.Biol.Chem.1996，271，26315).明顯的，與其他受體亞型相比Y5受體具有獨特的涉及食物攝取的藥理學特點。與Y1受體無親和力的選擇性Y5-受體激動劑[D-Trp32]NPY肽刺激大鼠的食物攝取的事實(Gerald C.等Nature，1996，382，168)，支持了Y5受體與誇張的食物消耗量有關的假說。必然的，與Y5受體有親和力的化合物必定會有效抑制食物攝取並且非常有利於控制比如肥胖症或其他食物攝取(進食)紊亂的疾病，例如厭食症、貪食症、惡病質或II型糖尿病。另外，已經建議這種化合物有利於控制例如關節炎或癲癇的疾病。
已經描述了若干種NPY5非肽(non-peptidic)拮抗劑。這樣，製備了2-氨基喹唑啉衍生物[PCT Int.Appl.WO 9720823，1997(NovartisAG)]、磺胺類藥[PCT Int.Appl.WO 9719682，1997(SynapticPharmaceutical Corp.)]、吡唑[PCT Int.Appl.WO 9824768，1998(BanyuPharmaceutical Co.，Ltd)]、氨基吡啶類[PCT Int.Appl.WO9840356，1998(Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd)]、N-芳烷基-2-萘滿胺類(tetralinamines)[PCT Int.Appl.WO 0020376，2000(Ortho McNeilPharmaceutical Inc.)]、若干種醯胺類[PCT Int.Appl.WO9835957，1998(Bayer Corp.)]、吡啶衍生物和嘧啶衍生物[PCT Int.Appl.WO 9940091，1999(Amgen Inc.)]、咔唑類[PCT Int.Appl.WO0107409，2001(Astra Zeneca AB.)]和螺異喹啉酮(quinolinones)[PCT Int.Appl.WO 0113917，2001(Bristol-Myers Squibb Co.)]。
這樣，本發明的目標之一是提供適當的尤其作為藥物中活性物質的新型化合物，優選在藥物中用於調節神經肽Y受體，特別優選神經肽Y5(NPY5)受體，用於調節食物攝取(進食)，優選用於預防和/或治療食物攝取紊亂，例如肥胖症、厭食症、惡病質、貪食症或II型(非胰島素依賴)糖尿病，用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂，中樞神經系統紊亂，焦慮症、抑鬱症、認知障礙，優選記憶障礙、心血管疾病、疼痛、癲癇、關節炎、高血壓症候群、炎性疾病、免疫性疾病和其他動物中和哺乳動物中包括人的NPY5介導的紊亂。
通過提供通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物達到了所述目標， 其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自氫；滷素；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2；-NR15R16部分和-O-P，R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基，
R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基；氰基和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；COOR19-部分、-(C＝O)R20-部分或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可為至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基，其可包含至少一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分，
P代表氫、直鏈或支鏈C1-3烷基、-PO(O-C1-4-烷基)、-CO(OC1-5-烷基)、 或 並且RP代表-OCO-C1-3-烷基、-CH2-N(C1-4-烷基)2或者 任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
優選的是前面給出的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物，其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自氫；滷素；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2；-NR15R16部分和-O-P，R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基，R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基；氰基部分和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；COOR19-部分，-(C＝O)R20-部分，或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，
R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可為至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，
R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基，其可包含至少一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分，P代表氫、直鏈或支鏈C1-3烷基、-PO(O-C1-4-烷基)、-CO(OC1-5-烷基)、
或 並且RP代表苯環的鄰位-OCO-C1-3-烷基、間位或對位-CH2-N(C1-4-烷基)2或者在苯環的間位或對位的 任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
本發明的單環體系或多環體系指可以是飽和的、不飽和的或芳香的單環或多環烴環體系。如果環體系為多環的，其每個不同的環可顯示不同的飽和度，即它可為飽和的、不飽和的或芳香的環。任選這種單環或多環環體系的每個環可含有一個或多個作為環成員的雜原子，雜原子可以相同或不同並可優選選自N、O、S和P，更優選選自N、O和S。優選的多環環體系可包含稠合的兩個環。單環或多環環體系的環優選5-元環或6-元環。
如果一個或多個的殘基R1-R23和B代表被一個或多個取代基取代的脂烴基，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、醯氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基在每種情況下可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、CF3和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果一個或多個的殘基R1-R22和B代表或包含被一個或多個取代基取代的環脂烴基，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、苯氧基、苯甲醯基、環己基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、醯氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基在每種情況下可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯甲醯基、苯氧基、環己基、-CF3、-CO-CH3、-CO-OCH3；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基；和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果一個或多個的殘基R1-R4和R10-R18包含被一個或多個取代基取代的亞烷基，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、醯氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基在每種情況下可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、甲基、CF3和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果一個或多個的殘基R1-R4和R10-R22包含被一個或多個取代基取代的單環或多環環體系，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、醯氨基、氰基、酮基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、酮基(＝O)、氰基和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果一個或多個的殘基R1-R4和R10-R22代表或包含被一個或多個取代基取代的芳基，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、未被取代的或至少單取代的苯氧基、未被取代的或至少單取代的苯甲醯基、環己基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、醯氨基、氰基、C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、氰基、C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)、甲氧基、乙氧基、未被取代的或至少單取代的苯甲醯基、未被取代的或至少單取代的苯氧基、環己基、CF3、-CO-CH3、-CO-OCH3；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基；和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果一個或多個的殘基R1-R4和R10-R22代表或包含被一個或多個取代基取代的雜芳基，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、未被取代的或至少單取代的苯氧基、未被取代的或至少單取代的苯甲醯基、環己基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷基；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、醯氨基、氰基、硝基、C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、未被取代的或至少單取代的苯甲醯基、未被取代的或至少單取代的苯氧基、環己基、CF3、C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)、-CO-CH3、-CO-OCH3；-NRARB，其中RA、RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基；和未被取代的苯基。如果任何一個取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果R10和R11和/或R15和R16形成被一個或多個取代基取代的雜環，除非另有定義，每個取代基可優選選自羥基、滷素、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、支鏈或無支鏈的C1-4全氟烷基、氨基、羧基、醯氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可為支鏈的或無支鏈的、未被取代的或至少單取代的苯基或萘基；和未被取代的或至少單取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，更優選選自羥基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、甲基、CF3和未被取代的苯基。如果任何取代基自身為至少單取代的，所述取代基可優選選自F、Cl、甲基和甲氧基。
如果R10和R11和/或R15和R16形成含有一個或多個作為環成員的其他雜原子的雜環，除非另有定義，每個雜原子可優選選自N、O和S，更優選選自N和O。
如果殘基R1-R22和B代表含有一個或多個作為環成員的雜原子的環脂烴基，除非另有定義，每個雜原子可優選選自N、O、S和P，更優選選自N、O和S。
如果殘基R1-R4和R10-R22的一個或多個代表或包含含有一個或多個作為環成員的雜原子的雜芳基，除非另有定義，每個雜原子可優選選自N、O、S和P，更優選選自N、O和S。
如果R23代表脂烴基，其包含至少一個作為鏈成員的雜原子，每個雜原子可優選O或S，更優選O。
那些也是優選的通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自H；F；Cl；Br；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2和-NR15R16部分，
R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；或者飽和或不飽和的、任選的至少單取代的C3-8環脂烴基，R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，氰基-部分和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；COOR19-部分、-(C＝O)R20-部分或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合。
R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香族的5-元或6-元雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的5-元或6-元雜環，其為可至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基，其可至少含一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
特別優選通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自H；F；Cl；Br；飽和的、支鏈的或無支鏈的、任選至少單取代的C1-3-脂烴基；飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C5-或C6-環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-或C2-亞烷基鍵合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14和-NR15R16部分，優選各自獨立選自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、CF2CF3、環戊基、環己基、硝基、氰基和-OR12，其餘殘基R5-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R5代表H或支鏈或無支鏈的C1-3-烷基，優選H、CH3或CH2CH3，其餘殘基R1-R4、R6-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R6、R7、R8、R9各自獨立選自H；支鏈或無支鏈C1-3-烷基；氰基和COOR17-部分，優選選自H、CH3、CH2CH3和氰基-部分，更優選為所有的均代表H，其餘殘基R1-R5、R10-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中B代表任選支鏈的，任選至少單取代的C1-3-烷基、COOR19-部分、或CH2OR23-部分，優選COOR19-部分、CH2OR23-部分或C1-2-烷基，更優選COOR19-部分或CH2OR23-部分，其餘殘基R1-R23並且A具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R10代表氫或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基，更優選H，其餘殘基R1-R9、R11-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R11選自未被取代的苯基；任選被一個或多個取代基至少單取代的苯基，該取代基獨立選自支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基；支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基，支鏈或無支鏈的C1-4-全氟烷基，支鏈或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基，F、Cl、Br、環己基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲醯基、氰基、-C(＝O)C1-2-烷基、-C(＝O)OC1-2-烷基、羧基、-C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)和-NRARB，其中RA，RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和未被取代的苯基；未被取代的噻唑基；通式(A)的基團，
其中n為1或2，X代表CH或N，Y代表CH2、O、N-RC、CH-OH或C(＝O)，RC為H或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基，式(B)的基團 式(C)的基團 通式(D)的基團 其中RD為H或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基和通式(E)的基團 其中RE代表H；支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基，W代表兩個芳環之間的鍵、CH2、CH-OH或C(＝O)，Z代表CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF代表H或者支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基，而其餘殘基R1-R10、R12-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
本領域技術人員理解前面提及的基團(A)-(E)可經任何環的任何適當的環成員鍵合，例如基團(B)也可經含有氮原子的環鍵合。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R10和R11與橋連氮原子共同形成被甲基至少單取代的和/或用未被取代或至少單取代苯基或環己基稠合的飽和的6-元雜環，所述苯基或環己基優選被F和/或OCH3至少單取代，其餘殘基R1-R9、R12-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R12代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，其餘殘基R1-R11、R13-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R13代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，其餘殘基R1-R12、R14-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R14代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，其餘殘基R1-R13、R15-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R15和R16各自獨立選自代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，其餘殘基R1-R14、R17-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R17代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，其餘殘基R1-R16、R18-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R18代表H、C1-4-烷基或苯基，優選H、CH3或苯基，其餘殘基R1-R17、R19-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R19代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基，其餘殘基R1-R18、R20-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R20代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基或NR21R22-部分，優選H、C1-2烷基或NR21R22-部分，其餘殘基R1-R19、R21-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R21代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基，其餘殘基R1-R20、R22-R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R22代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基，其餘殘基R1-R21、R23、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中R23代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基，其餘殘基R1-R22、A和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-基，其餘殘基R1-R23和B具有前面給出的含義，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
也特別優選前面給出的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物，其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自H、F、Cl、Br、OH、CH3和OCH3，R5代表氫，R6、R7、R8、R9均代表H，A代表-CH2-，B代表-CH2-OH或-(C＝O)-O-CH3，R10代表氫，R11選自未被取代的苯基，任選被一個或多個取代基至少單取代的苯基，該取代基獨立選自環己基、苯基、苯氧基、苯甲醯基、-C(＝O)-C1-2-烷基、-C(H)(OH)(苯基)和-C(H)(OH)(CH3)，通式(A)的基團 其中n為1或2，X代表CH，Y代表CH-OH或C(＝O)，式(B)的基團， 式(C)的基團，
和通式(E)的基團， 其中RE代表H、支鏈或無支鏈的C1-4-烷基或者支鏈或無支鏈的C1-4-烷氧基，Z代表CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF代表H或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基的烷基，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
最優選選自下列實施例部分列表B的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物。
也最優選下列的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物[1]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-基]-乙醯胺；[2]2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺；[3]2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基-]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺；[4]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙醯胺；[5]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙醯胺；[6]2-{1-[(9-氧代-9H-芴-3-基-氨基甲醯基)-甲基]-哌啶-4-基-氨基}苯甲酸甲酯和[7]2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙醯胺，[8]2-[4-(2-羥基甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-茚滿-5-基)-乙醯胺，任選鹽的形式，優選生理學上可接受的鹽，更優選生理學上可接受的酸加成鹽的形式，最優選鹽酸鹽或相應溶劑合物。
在進一步的方面，本發明也提供了製備通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的方法，其中R1-R23、A和B具有前面給出的含義，根據該方法，使至少一種通式(II)的化合物， 其中R10和R11具有前面給出的含義，和至少一種通式(III)的化合物反應， 其中A具有前面給出的含義，F代表滷素、羥基或O-醯基和G代表滷素，優選氯，在適當的反應介質中並優選至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下反應，反應獲得通式(IV)的化合物，
其中A、G、R10和R11具有上述定義的含義，和至少一種通式(V)的哌啶化合物和/或鹽，優選其鹽酸鹽反應， 其中R1-R9和B具有上述定義的含義，並在適當的反應介質中，任選至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下反應生產通式I的化合物。
根據本發明，通過下列反應方案A作為實例可以說明這種方法
方案A 其中R1-R11、A和B具有前面給出的含義。
在另一個進一步的方面，本發明也提供了製備通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的方法，其中R1-R23和A具有前面給出的含義，並且B代表被取代的脂烴基或-CH2OR23-部分，根據該方法，使至少一種通式(II)的化合物 其中R10和R11具有前面給出的含義，和至少一種通式(III)的化合物反應，
其中A具有上述含義，F代表滷素，羥基或O-醯基並且G代表滷素，優選氯，在適當的反應介質中並優選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下，使獲得通式(IV)的化合物， 其中A、G、R10和R11具有上述定義的含義，和至少一種通式(V)的哌啶化合物和/或鹽，優選其鹽酸鹽反應， 其中R1-R9具有前面定義的含義和Rx代表包括氫的任何取代基，優選氫，在適當的反應介質並任選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下中反應生產通式(VI)的化合物，
其和鹼反應，優選在適當的反應介質中，更優選在水和乙醇的混合物中，生產通式(I)的化合物，其中R1-R4和R6-R23與A具有前面定義的含義，R5代表H並且B代表被取代的脂烴基或-CH2OR23-部分。
根據本發明，通過下列反應方案B作為實例可以說明所述方法
方案B 適當的反應介質為例如有機溶劑，例如醚優選乙醚(diethylether)、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇，或烴優選苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、石油醚，或滷代烴例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯或/和其它溶劑，包括優選乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺(diemthylformamide)、六甲基磷酸醯胺、乙氰(acetonitril)、丙酮或硝基甲烷。也可以使用基於一種或幾種前面提及的溶劑的混合物。
本發明的方法中可以使用的鹼為普通的有機鹼或無機鹼，優選鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或自其它金屬獲得的氫氧化物例如氫氧化鋇，或不同的碳酸鹽優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣，或醇鹽例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機胺優選三乙胺、二異丙基乙胺，或雜環例如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用鹼金屬例如鈉或其氫化物(ist hydrides)例如氫化鈉。也可以使用基於一種或幾種前面提及的鹼的混合物。
合適時，前面提及的鹼可以作為輔助劑用於方法中。用於前面提及反應的其它適當的輔助劑為，例如類似碳二亞胺脫水劑例如二異丙基碳二亞胺、環己基碳二亞胺、或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，或羰基化合物例如羰二咪唑，或其它化合物中類似於氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯的化合物。對於1摩爾對應的反應物通常使用0.5-5摩爾的這些試劑。對於1摩爾的對應的反應物通常使用0.05-10摩爾的這些鹼。
在一些所述的合成反應中或在製備通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物時，敏感基團的保護或試劑的保護可以是必需的和/或急需的。通過使用類似於文獻中描述的常規保護基可以達到這一點。也可以通過本領域技術人員熟知的方法方便的除去這種保護基。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物為商業上可得到的或可以根據本領域技術人員已知的方法生產。也可以通過本領域技術人員已知的常規方法使通式(IV)和(V)的化合物反應容易地生產通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物。
通式(IV)的化合物為商業上可得到的或可以根據方案1通過本領域技術人員已知的方法生產。實質上每個通式(II)的化合物和氯乙醯氯或每個通式(III)的化合物在有機反應介質存在下反應，優選二氯甲烷和鹼優選三乙胺和/或二異丙基乙胺。
下列給出的方案1和方案2說明了通式(V)的化合物的製備與其製備通式(I)的化合物的用途方案1方法A 方法B
方案2 本發明進一步的方面中也提供了製備通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的鹽的方法，其中至少一種具有至少一個鹼性基團的通式(I)的化合物和無機酸和/或有機酸反應，優選在適當的反應介質中。適當的反應介質為上面給出的那些。適當的無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，適當的有機酸為例如枸櫞酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸，或它們的衍生物，例如對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸(camphersulfonic acid)。
另一個本發明進一步的方面也提供了製備通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的鹽的方法，其中至少一種具有至少一個酸性基團的通式(I)的化合物和一種或幾種適當的鹼反應，優選在適當的反應介質中。適當的鹼為例如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，其包括適當的陽離子得自例如鹼金屬、鹼土金屬或有機陽離子例如[NHnR4-n]+，其中n為0、1、2、3或4並且R代表支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基。
本領域技術人員已知通過標準程序也可以獲得通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的溶劑合物優選水合物、或相應的立體異構體、或相應的鹽。
如果獲得的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物為立體異構體的混合物的形式，尤其對映異構體或非對映異構體，所述混合物可通過本領域技術人員已知的標準程序，例如色譜的方法或用手性試劑重結晶的方法分離。
通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物或相應的立體異構體，或相應的鹽，或各自相應的溶劑合物的純化和分離，如有需要，可以通過本領域技術人員已知的常規方法例如色譜的方法或重結晶的方法進行。
通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物、它們的立體異構體或各自的鹽或溶劑合物為毒物學上可接受的並因此適於作為藥學活性物質用於藥物的製備。
因此本發明也提供了包含至少一種通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的藥物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物，並任選一種或多種藥學上可接受的輔劑。
此外，本發明也提供了包含至少一種通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的藥用組合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物，並任選一種或多種藥學上可接受的尚未製成藥物的輔劑。
優選的藥物適於調節神經肽Y受體，優選調節神經肽Y5(NPY5)受體，用於改善認知、調節食慾、調節體重、調節食物攝取(進食)，優選的用於預防和/或治療食物攝取紊亂，優選肥胖症、厭食症、貪食症、惡病質或(II)型糖尿病(非胰島素依賴糖尿病)，用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂、中樞神經系統紊亂、糖尿病、關節炎、癲癇、焦慮症、抑鬱症、認知障礙優選記憶障礙、心血管疾病、疼痛、高血壓症候群、炎性疾病或免疫性疾病。
本發明也提供了至少一種通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的用途，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者溶劑合物，用於製造調節神經肽Y受體優選神經肽Y5(NPY5)受體的藥物，用於改善認知、調節食慾、調節體重、調節食物攝取(進食)，優選的用於預防和/或治療食物攝取紊亂，優選肥胖症、厭食症、貪食症、惡病質或(II)型糖尿病(非胰島素依賴糖尿病)，用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂、中樞神經系統紊亂、糖尿病、關節炎、癲癇、焦慮症、抑鬱症、認知障礙優選記憶障礙、心血管疾病、疼痛、高血壓症候群、炎性疾病或免疫性疾病。
該藥物可為適於人和/或動物應用的任何形式，並可通過本領域技術人員已知的標準程序生產。這種藥物組合物可根據給藥途徑而變化。
本發明的藥物可以例如與常規可注射的液體載體例如水或適當的醇胃腸外給藥聯用。這種可注射的組合物可包括用於注射的常規藥用輔劑，例如穩定劑、增溶劑和緩衝液。可優選肌內注射、腹膜內注射或靜脈注射這些藥物。
本發明的藥物也可製成含有一種或多種生理上適合的固體形式或液體形式的載體或賦形劑的口服給藥的組合物。這些組合物可含有常規成分例如粘合劑、填充劑、潤滑劑和可接受的溼潤劑。這種組合物可採用用於速釋或控釋的任何方便的形式，例如片劑、丸劑、膠囊、錠劑、多微粒(multiparticulates)例如顆粒劑或微型藥片，任選壓製成的片劑或裝填的膠囊，水性或油性溶液、混懸液、乳劑、或適於用水或其它適當液體介質用前重建(reconstitution)的乾粉形式。
液體口服給藥形式也可含有某些添加劑例如增甜劑、調味劑、防腐劑和乳化劑。也可製成不含水含有例如食用油的口服液體組合物。這種液體組合物可方便的以單位劑量被包裹進例如膠囊中。
本發明的組合物也可局部給藥或經栓劑給藥。
前面提及的組合物包括優選按重量1％-60％的一種或多種通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者溶劑合物，和按重量40％-99％的適當的藥用載體。
用於人和動物的日劑量可根據各自的物種因素或其它因素例如年紀、體重或疾病程度等而變化。用於哺乳動物包括人的在一個或幾個攝取期間給予的物質的日劑量的通常範圍為1毫克-2000毫克，優選1毫克-1500毫克，更優選1-1000毫克。
藥理學方法神經肽Y5受體結合研究用於膜製備和結合的方法與Y.Hu，B.T.Bloomquist等(Y.Hu，B.T.Bloomquist等，The Journal of Biological Chemistry，1996，271，26315-26319)描述的相似並作了改動。所述文獻說明通過引用而結合到本文中形成了本公開的一部分。用大鼠Y5受體轉染細胞C6。在標準培養條件下在150cm2盤中細胞生長並使用橡膠刮棒和10mlPBS採集。收集5個盤中細胞並2.500g離心5min(4℃)。通過重懸浮於3ml緩衝液(Tris-HCl 10mM，pH7.4)洗滌沉澱，使用Potter S勻漿器勻漿，10衝程(strokes)、600rpm並離心，48.000g、20min(4℃)。沉澱重懸浮於8ml膜緩衝液(Tris-HCl 25mM，NaCI 120mM，KCI 5mM，KH2PO41.2mM，CaCl22.5mM，MgSO41.2mM，BSA 0.15mg/ml，Bacitracine 0.5mg/ml，pH7,4)並使用Potter S，10衝程600rpm再勻漿。孵育中蛋白質濃度為40μg/ml。200μl的總孵育體積中放射性配體為-PW(100pM)。接著在25℃下孵育2h，通過加入5ml用冰預冷的緩衝液(Tris-HCl 25mM，NaCI 120mM，KCI 5mM，KH2PO41,2mM，CaCl22.5mM，MgSO41.2mM，pH7,4)中止反應並在Harvester Brandell Cell中使用用0.5％聚乙烯亞胺預處理2小時的過濾器(Schleicher Schuell GF 3362)速濾。用5ml用冰預冷的緩衝液洗滌過濾器一次，過濾器放入塑料閃爍小瓶並加入5ml的閃爍混合劑(scintilation cocktail)Ecoscint H。在Wallac Winspectral 1414計數器中測定存在的放射活性的量。在1μM de pNPY存在時測定非特異性結合。所有結合實驗均重複三次。
與神經肽Y2結合試驗草案遵照Y.Dumont等在Y.Dumont、A.Fournier、S.St-Pierre、R.QuirionCharacterization of Neuropeptide Y Binding Sites in RatBrain Preparations Using[125I][Leu31，Pro34]Peptide W and[125I]PeptideYY3-36as Selective Y1and Y2 Radioligands(使用[125I][Leu31，Pro34]肽W和[125I]肽YY3-36作為選擇性Y1和Y2放射性配體在大鼠腦製品中神經肽Y結合位點的特徵)The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，1995，272，673-680中的方法，並作稍微修改。所述文獻說明通過引用而結合到本文中形成了本公開的一部分。
雄性Wistar大鼠斷頭處死，迅速清除腦並分開海馬回(hypoccampus)。在冰冷條件下在緩衝液120mM NaCl、4.7mM KCI、2.2mM CaCI2、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、25mM NaHCO3、5.5mM葡萄糖中進行勻漿，pH7.4，使用Ultra-Turrax勻漿器在13,500rpm勻漿15秒。新鮮組織重量和緩衝液體積的比例是1∶10。48,000g離心膜10分鐘。棄去上清並洗滌沉澱，重懸浮並重離心兩次。該終膜重懸浮於緩衝液120mM NaCl、4.7mM KCI、2.2mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、25mM NaHCO3、5.5mM葡萄糖0.1％BSA、0.05％桿菌肽，pH7.4，新鮮組織的比例為90ml/g。所用的放射性配體-PW336的濃度為28pM。孵育體積500ul。在25℃孵育150分鐘並通過0.5％聚乙烯基亞胺溶液預處理的brand Schleicher Schuell GF 3362的玻璃纖維過濾器在Harvester Brandel Cell中迅速過濾終止。用3毫升勻漿中使用的同樣緩衝液冰冷洗滌過濾器3次。過濾器轉移到小瓶並向每個小瓶加入5ml的Ecoscint H液體閃爍混和劑中。在Wallac Winspectral 1414閃爍計數器記數前使小瓶達到穩定狀態幾個小時。在1μM的pNPY(豬起源的神經肽Y)存在下測定非特異性結合。該實驗重複3次。
行為模式(進食測量)在兩個試驗中動物都使用大鼠(雄性，體重200-270g，得自Harlan，S.A)。在進行任何實驗程序前使大鼠適應動物設備至少5天。在這個期間，動物5隻一組在半透明的籠子中隨意飲食。在試驗前至少24小時，使動物適應單獨環境。
夜間餵養(Nocturnal feeding)在飼養籠中測量進食以減少居住環境條件變化導致的非特異應激效應對進食的影響。事物和水可無限制得到。就在關燈前立即稱量大鼠，隨機並一定劑量(口服或腹腔內注射)給予載體或選定的通式(I)的1，4-二取代的哌啶化合物。然後大鼠放回飼養籠中並測量放在上蓋上的食物。第二天早晨測量剩餘食物和動物的重量。
Ants Kask等，Europan Journal of Pharmacology 414(2001)215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，August 2002描述了前面提及的方法，其通過引用而結合到本文中並形成了本公開的一部分。
所選化合物對禁食大鼠的食物攝取的急性作用大鼠在飼養籠中禁食23小時，然後給予(口服或腹膜內)載體或通式(I)的1，4-二取代的哌啶化合物。一小時後預稱重食物放在上蓋上，並在1、2、4和6小時後測量累積的食物攝取。
Ants Kask等，Europan Journal of Pharmacology 414(2001)215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，August 2002描述了這種方法，其通過引用結合到本文中並形成了本公開的一部分。
下列實施例用來說明本發明，但是它們不限制本發明的範圍。
實施例獲得通式(IV)的滷醯胺衍生物的通用方法 用於獲得本發明的化合物的滷醯胺為商業上可獲得的或根據方案2用常規方法製備。本質上相應的胺與氯乙醯氯或通式(IIIa)的衍生物反應，該反應通常使用二氯甲烷為有機溶劑，通常鹼為三乙胺。
實施例A 2-氯-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺3-氨基-9-芴酮(1.95g，10mmol)和三乙胺(2.07ml，15mmol)的無水二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至10℃，然後滴加氯乙醯氯(1.18g，10.5mmole)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。所得混合物持續攪拌1小時，室溫下過夜。用2×30ml的水洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥並蒸發，即得2.63g的2-氯-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺(97％)。
1H RMN(d6-DMSO)10.7(s，1H)，7.98(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(m，3H)，7.50(d，1H)，7.37(t，1H)，4，32(s，2H)實施例6a2-{1-[(9-氧代-9H-芴-3-基-氨基甲醯基)-甲基]-哌啶-4-基-氨基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽 a)4-(2-甲氧基羰基(metoxycarbonyl)-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(butylcarboxylate)將1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(2g，0.01mol)，鄰氨基苯甲酸甲酯(1.66g，0.011mol)y乙酸(1.4ml，0.022mol)的無水甲苯(50mL)溶液加熱回流，用Dean-Stark通過共沸蒸餾30小時以上清除水分。然後，冷卻混合物並真空下濃縮至一半體積。向所得溶液中加入NaBH3CN(2g，0.032mol)和無水THF(30mL)。
然後，在一個小時內滴加乙酸(1mL，0.017mol)。在室溫下攪拌反應混合物超過24小時。真空下濃縮混合物並把殘留物溶解於乙酸乙酯(75mL)中，用飽和的NaHCO3(4×25mL)和飽和的NaCl溶液(25mL)洗滌，乾燥並蒸發至幹。在下列步驟中使用這種原料。
b)苯甲酸2-(哌啶-4-基-氨基)-甲基酯前面步驟獲得的原料(3.2g)的無水乙酸乙酯(40mL)溶液冷卻至0℃。然後加入鹽酸(5M)的乙醚(40mL)溶液並將所的混合物在0℃保存超過4小時。蒸發溶劑並把殘留物混懸於水中並用氫氧化鈉(sodium hydroxyde)鹼化該混懸液，用氯仿(3×20mL)提取，用水洗滌合併的有機提取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。經柱色譜(cromatography)通過用氯仿∶甲醇9∶1(vol/vol)洗脫純化該原料。用這種方法獲得1.45g的黃色固體。
IR(cm-1)KBr，3349，3232，2941，2812，1686，1578，1518，1436，1253，1162，1079，742.
M.P.113-115℃c)2-{1-[(9-氧代-9H-芴-3-基-氨基甲醯基)-甲基]-哌啶-4-基-氨基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽10℃下攪拌2-(哌啶-4-基-氨基)-苯甲酸甲酯(1100mg，4.70mmol)，2-氯-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺(1358mg，5mmol)和K2CO3(1380mg，10mmol)在DMF(40mL)中的混合物2小時並然後室溫下過夜。向50mL水和100mL乙酸乙酯中加入反應混合物，輕輕倒出有機相併用水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並加入鹽酸(2.8M)的無水乙醇(1.80mL)溶液，過濾除去沉澱的氫氧化物並用乙酸乙酯洗滌。獲得1840mg的白色固體。產率77％。
實施例7a2-[4-2(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]N-苯基-乙醯胺的製備。

室溫下攪拌4-甲基-(2-羥基甲基苯基氨基)哌啶二鹽酸鹽(234mg，0.80mmol)，2-氯-N-苯乙醯胺(149mg，0.88mmol)和K2CO3(440mg，3.20mmol)在DMF(10mL)中的混合物並過夜。蒸發溶劑並加入水(15mL)，並用乙酸乙酯提取形成的沉澱。用水洗滌所得相，乾燥並蒸發至幹。自乙酸乙酯中結晶出原料，過濾並乾燥得到178mg的白色固體。產率63％。
實施例8a2-[4-(2-羥基甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-茚滿-5-基)-乙醯胺的製備 向2-[4-(2-氧代-4H-苯並[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-茚滿-5-基)-乙醯胺(25mg，0.06mmol)的乙醇(5mL)混懸液中加入5mL10％的氫氧化鈉。所得混合物50℃下加熱2小時，冷卻，蒸發乙醇中和水相併用二氯甲烷提取水相(2×15mL)。用水洗滌合併的有機提取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發至幹。經矽膠柱純化該粗材料，乙酸乙酯洗脫。獲得15mg的白色固體，即64％的產率。下圖中(melting point指熔點)


實施例9a一種片劑的實施例實施例6a的化合物5mg乳糖60mg微晶纖維素 25mg聚乙烯吡咯酮K90 5mg預膠化澱粉 3mg膠態二氧化矽1mg硬脂酸鎂1mg每片總重量 100mg混合上面提到的成分並通過本領域技術人員已知的常規方法壓製成片。
通過上述方法也已經製備了列表B的化合物列表B


















































藥理學數據(a)根據上述方法測定通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物與神經肽Y5和Y2的結合。一些Y5的值見於下列表1和表2。
表1
表權利要求
1.一種通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物 其中R1、R2、R3、R4各自獨立選自氫；滷素；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2；-NR15R16部分和-O-P，R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基，R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基；氰基和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；COOR19-部分；-(C＝O)R20-部分或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可為至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基，其可包含至少一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分，P代表氫、直鏈或支鏈C1-3烷基、-PO(O-C1-4-烷基)、-CO(OC1-5-烷基)、 或 並且RP代表-OCO-C1-3-烷基、-CH2-N(C1-4-烷基)2或者 任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
2.權利要求1的化合物，其特徵為R1、R2、R3、R4各自獨立選自氫；滷素；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2和-NR15R16部分，R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基，R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基；氰基和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；COOR19-部分、-(C＝O)R20-部分或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可任選與至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的雜環，其可為至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基；任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的環脂烴基或者任選至少單取代的芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的脂烴基，其可包含至少一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
3.權利要求1或2的化合物，其特徵為R1、R2、R3、R4各自獨立選自H、F、Cl、Br；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14；-SOR14；-SO2R14；-NH-SO2R14；-SO2NH2和-NR15R16部分，R5代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；或者飽和或不飽和的任選至少單取代的C3-8環脂烴基，R6、R7、R8、R9各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；氰基和COOR17部分，A代表橋連成員-CHR18-或-CHR18-CH2-，B代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；或飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；COOR19-部分；-(C＝O)R20-部分或-CH2OR23-部分，R10代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R11代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R10和R11與橋連氮原子共同形成任選至少單取代的、飽和、不飽和或芳香族的5-元或6-元雜環，其可含至少一個另外的作為環成員的雜原子和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R12代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R13代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R14代表無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R15和R16各自獨立選自氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或任選至少單取代的5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，或者R15和R16與橋連氮原子共同形成飽和、不飽和或芳香族的5-元或6-元雜環，其可為至少單取代的和/或至少含另外一個作為環成員的雜原子，R17代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R18代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可通過任選至少單取代的C1-6-亞烷基鍵合和/或可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R19代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R20代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合；或NR21R22-部分，R21代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R22代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基；飽和的或不飽和的、任選至少單取代的C3-8環脂烴基；或任選至少單取代的、5-元或6-元芳基或雜芳基，其可與任選至少單取代的單環或多環環體系稠合，R23代表氫；無支鏈的或支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少單取代的C1-6-脂烴基，其可至少含一個作為鏈成員的雜原子；或者-(C＝O)R13-部分。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其特徵為R1、R2、R3、R4各自獨立選自H；F；Cl；Br；飽和的、支鏈的或無支鏈的、任選至少單取代的C1-3-脂烴基；飽和的、任選至少單取代的、任選至少含一個作為環成員的雜原子的C5-或C6-環脂烴基，其可通過任選至少單取代的C1-或C2-亞烷基鍵合；硝基；氰基；-OR12；-OC(＝O)R13；-SR14和-NR15R16部分，優選選自H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、CF2CF3、環戊基、環己基、硝基、氰基和-OR12，更優選選自H、F、Cl、Br、CH3、OH和OCH3。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其特徵為R5代表H或支鏈或無支鏈的C1-3-烷基，優選H、CH3或CH2CH3，更優選H。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其特徵為R6、R7、R8、R9各自獨立選自H；支鏈的或無支鏈的C1-3-烷基；氰基-部分和COOR17基，優選來自H、CH3、CH2CH3和氰基-部分，更優選為所有的均代表H。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其特徵為B代表任選支鏈的、任選至少單取代的C1-3-烷基；COOR19-部分；或CH2OR23-部分，優選COOR19-部分、CH2OR23-部分或C1-2-烷基，更優選COOR19-部分或CH2OR23-部分。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其特徵為R10代表氫或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基，更優選H。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其特徵為R11選自未被取代的苯基；任選被一個或多個取代基至少單取代的苯基，該取代基獨立選自支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基、支鏈或無支鏈的C1-4-全氟烷基、支鏈或無支鏈的C1-4-全氟烷氧基、F、Cl、Br、環己基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲醯基、氰基、-C(＝O)C1-2-烷基、-C(＝O)OC1-2-烷基、羧基、-C(H)(OH)(苯基)、-C(H)(OH)(CH3)和-NRARB，其中RA，RB各自獨立選自H、支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和未被取代的苯基；未被取代的噻唑基；通式(A)的基團， 其中n為1或2，X代表CH或N，Y代表CH2、O、N-RC、CH-OH或C(＝O)，RC為H或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基，式(B)的基團 式(C)的基團 通式(D)的基團 其中RD為H或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基和通式(E)的基團 其中RE代表H；支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基或支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基，W代表兩個芳環之間的鍵、CH2、CH-OH或C(＝O)，Z代表CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF代表H或者支鏈的或無支鏈的C1-4-烷基。
10.權利要求1-7中任一項的化合物，其特徵為R10和R11與橋連氮原子共同形成飽和的6-元雜環，其被甲基至少單取代的和/或與未被取代或至少單取代苯基或環己基稠合，所述苯基或環己基優選被F和/或OCH3至少單取代。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其特徵為R12代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基，更優選H或CH3。
12.權利要求1-11中任一項的化合物，其特徵為R13代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基。
13.權利要求1-12中任一項的化合物，其特徵為R14代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基。
14.權利要求1-13中任一項的化合物，其特徵為R15和R16各自獨立選自H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選選自H、CH3、C2H5或苯基。
15.權利要求1-14中任一項的化合物，其特徵為R17代表H、C1-4-烷基、環己基或苯基，優選H、CH3、C2H5或苯基。
16.權利要求1-15中任一項的化合物，其特徵為R18代表H、C1-4-烷基或苯基，優選H、CH3或苯基。
17.權利要求1-16中任一項的化合物，其特徵為R19代表H或無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基。
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其特徵為R20代表H、無支鏈或支鏈C1-4-烷基或NR21R22-部分，優選H、C1-2烷基或NR21R22-部分。
19.權利要求1-18中任一項的化合物，其特徵為R21代表H或無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基。
20.權利要求1-19中任一項的化合物，其特徵為R22代表H或無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基。
21.權利要求1-20中任一項的化合物，其特徵為R23代表H或無支鏈或支鏈C1-4-烷基，優選H或C1-2烷基，更優選H。
22.權利要求1-21中任一項的化合物，其特徵為R1、R2、R3、R4各自獨立選自H、F、Cl、Br、OH、CH3和OCH3，R5代表氫，R6、R7、R8、R9均代表H，A代表-CH2-，B代表-CH2-OH或-(C＝O)-O-CH3，R10代表氫，R11選自未被取代的苯基、任選被一個或多個取代基至少單取代的苯基，該取代基獨立選自環己基、苯基、苯氧基、苯甲醯基、-C(＝O)-C1-2-烷基、-C(H)(OH)(苯基)和-C(H)(OH)(CH3)，通式(A)的基團 其中n為1或2，X代表CH，Y代表CH-OH或C(＝O)，式(B)的基團， 式(C)的基團， 和通式(E)的基團，
其中RE代表H、支鏈或無支鏈的C1-4-烷基或者支鏈的或無支鏈的C1-4-烷氧基，Z代表CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF代表H或者支鏈或無支鏈的C1-4-烷基，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
23.權利要求1-22中一項或多項的化合物，所述化合物選自
任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其至少兩種立體異構體的混合物的形式，優選以任何混合比例的對映異構體或非對映異構體，或者鹽，優選其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物。
24.權利要求1-23中一項或多項的化合物，所述化合物選自[1]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-基]-乙醯胺；[2]2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺；[3]2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基-]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙醯胺；[4]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙醯胺；[5]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-羥基甲基-6-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙醯胺；[6]2-{1-[(9-氧代-9H-芴-3-基氨基甲醯基)-甲基]-哌啶-4-基氨基}苯甲酸甲酯和[7]2-[4-(2-羥基甲基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙醯胺，[8]2-[4-(2-羥基甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-茚滿-5-基)-乙醯胺，任選鹽的形式，優選生理學上可接受的鹽，更優選生理學上可接受的酸加成鹽的形式，最優選鹽酸鹽或相應溶劑合物。
25.一種製備權利要求1-24中任一項的1，4-二取代哌啶化合物的方法，其特徵為通式(II)的至少一種化合物， 其中R10和R11具有權利要求1-24中一項或多項的含義，和通式(III)的至少一種化合物反應， 其中A具有權利要求1-24中一項或多項的含義，F代表滷素、羥基或O-醯基且G代表滷素，優選氯，在適當的反應介質並優選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下，使獲得的通式(IV)的化合物， 其中A、G、R10和R11具有上述定義的含義，和至少一種通式(V)的哌啶化合物和/或鹽，優選其鹽酸鹽反應， 其中R1-R9具有權利要求1-24中一項或多項的含義，並在適當的反應介質中，任選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下。
26.一種製備權利要求1-24中一項或多項的通式(I)的1，4-二取代哌啶化合物的方法，其中R1-R23和A具有上述含義並且B代表取代的脂烴基或-CH2OR23-部分，根據該方法，至少一種通式(II)的化合物 其中R10和R11具有權利要求1-24中一項或多項的含義，和通式(III)的至少一種化合物反應， 其中A具有上述含義，F代表滷素，羥基或O-醯基並且G代表滷素，優選氯，在適當的反應介質中並優選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下，並使獲得的通式(IV)的化合物， 其中A、G、R10和R11具有上述定義的含義，和至少一種通式(V)的哌啶化合物和/或鹽，優選其鹽酸鹽反應， 其中R1-R9具有前面定義的含義且Rx代表包括氫的任何取代基，優選氫，在適當的反應介質中優選在至少一種鹼和/或至少一種輔助劑存在下，得到通式(VI)的化合物， 其和鹼反應，優選在適當的反應介質中，更優選在水和乙醇的混合物中生產通式(I)的化合物，其中R1-R4和R6-R23與A具有前面定義的含義，R5代表H並且B代表被取代的脂烴基或-CH2OR23-部分。
27.一種製備權利要求1-24的1，4-二取代哌啶化合物的生理學上可接受的鹽的方法，其特徵為至少一種具有至少一個鹼性基團的通式(I)的化合物和至少一種酸反應，優選無機酸或有機酸，優選在適當的反應介質存在下。
28.一種製備權利要求1-24的1，4-二取代哌啶化合物的生理學上可接受的鹽的方法，其特徵為至少一種具有至少一個酸性基團的通式(I)的化合物和至少一種鹼反應，優選在適當的反應介質中。
29.一種藥物，所述藥物包含權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選旋光異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物，並任選一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
30.權利要求29的藥物，所述藥物用於調節神經肽Y受體，優選神經肽Y5(NPY5)受體；改善認知；調節食慾；調節體重；調節食物攝取(進食)，優選用於預防和/或治療食物攝取紊亂，優選肥胖症、厭食症、惡病質、貪食症或(II)型糖尿病，用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂、中樞神經系統紊亂、糖尿病、關節炎、癲癇、焦慮症、抑鬱症、認知障礙，優選記憶障礙、心血管疾病、疼痛、高血壓症候群、炎性疾病或免疫性疾病，用於預防和/或治療驚恐發作，用於預防和/或治療雙相障礙。
31.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於調節神經肽Y受體，優選神經肽Y5(NPY5)受體的藥物上的用途。
32.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療至少部分經神經肽Y受體優選經神經肽Y5(NPY5)受體介導的紊亂或疾病的藥物上的用途。
33.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於調節食慾的藥物上的用途。
34.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於調節體重的藥物上的用途。
35.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於調節食物攝取(進食)，優選用於預防和/或治療食物攝取紊亂的藥物上的用途。
36.權利要求35的用途，用於預防和/或治療肥胖症。
37.權利要求35的用途，用於預防和/或治療厭食症。
38.權利要求35的用途，用於預防和/或治療惡病質。
39.權利要求35的用途，用於預防和/或治療貪食症。
40.權利要求35的用途，用於預防和/或治療(II)型糖尿病。
41.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂的藥物上的用途。
42.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療中樞神經系統紊亂的藥物上的用途。
43.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療關節炎的藥物上的用途。
44.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療癲癇的藥物上的用途。
45.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療焦慮症的藥物上的用途。
46.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療抑鬱症的藥物上的用途。
47.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療認知障礙優選記憶障礙的藥物上的用途。
48.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療心血管疾病的藥物上的用途。
49.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療疼痛的藥物上的用途。
50.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療高血壓症候群的藥物上的用途。
51.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療炎性疾病的藥物上的用途。
52.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療免疫性疾病的藥物上的用途。
53.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療驚恐發作的藥物上的用途。
54.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療雙相障礙的藥物上的用途。
55.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於預防和/或治療糖尿病的藥物上的用途。
56.權利要求1-24中任一項的至少一種1，4-二取代哌啶化合物，任選其立體異構體的其中一種形式，優選對映異構體或非對映異構體、其外消旋體或其以任何混合比例的至少兩種立體異構體的混合物的形式，或其各自的生理學上可接受的鹽或者相應的溶劑合物在製造用於改善認知的藥物上的用途。
全文摘要
本發明的目標之一是提供適當的尤其作為藥物中活性物質的新型化合物，優選在藥物中用於調節神經肽Y受體，特別優選神經肽Y5(NPY5)受體，用於調節食物攝取(進食)，優選用於預防和/或治療食物攝取紊亂，例如肥胖症、厭食症、惡病質、貪食症或II型(非胰島素依賴)糖尿病，用於預防和/或治療周圍神經系統紊亂，中樞神經系統紊亂，焦慮症、抑鬱症、認知障礙，優選記憶障礙，心血管疾病、疼痛、癲癇、關節炎、高血壓症候群、炎性疾病、免疫性疾病和其他動物中和哺乳動物中包括人的NPY5介導的紊亂。通過提供通式(I)的1，4－二取代哌啶化合物達到了所述目標，其中權利要求1定義了取代基。
文檔編號A61K31/4525GK1832745SQ200480022263
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月29日 優先權日2003年7月30日
發明者A·託倫斯霍韋爾, J·馬斯普裡奧, M·A·費薩斯埃斯卡薩尼 申請人:埃斯特韋實驗室有限公司