治療中風的化合物和方法

2023-05-10 08:11:56

專利名稱：：治療中風的化合物和方法
技術領域：
：本發明涉及有用於治療缺血性失調的方法和藥劑。特別地，本發明的方法和藥劑可以使用於治療中風，包括缺血性中風和出血性中風。
背景技術：
：中風每年，全世界大概有一千五百萬人患有中風，導致死亡或感官運動神經及其它缺憾。中風是在工業化國家中僅次於心臟病和癌症的第三大死因。中風可分為兩類:因為血栓阻塞或防止血液流動的缺血性中風，和因為腦部或腦部附近大量出血的出血性中風。缺血性中風估計佔全部中風例子的大概80-86%。現行用於缺血性中風的藥物治療不多。溶栓劑，可分解血栓而恢復血液回流到受影響區域，例如組織纖溶原激物(tPA)，有使用上的限制。特別地，施用tPA只是中風發作的三小時內有效。這三小時的治療時期必須包括診斷時間，因為使用TPA治療中風是只限於缺血性中風，而不能施予出血性中風的病人。使用tPA以治療缺血性中風亦有其它限制，包括非所有臨床醫護人員有足夠訓練去施予tPA,而tPA也與血管外的有害影響有關，包括腦梗死出血轉換，微血管機能障礙，和興奮性毒性神經元損傷。而且，使用溶栓劑，例如tPA和其它現行的中風治療，只能針對一些特定的與中風有關聯或由中風引起的有害症狀，因此不能提供一個完整的治療途徑以應付中風後立即的和長時間的後遺症。此外，這樣的治療方式通常是非常昂貴而且其施用方式有限制。因此，一個有效治療所有類型中風的治療方案是有需要的，例如包括治療缺血性中風和出血性中風。而一個對於已經超出現行治療方式的治療時期而依然有效的中風治療方案亦是有需要的。一個可以以協調形式保護因素向上調整而對應因中風所產生的全系列症狀的治療方法也是有需要的。更可選地，該治療方法將會比現有治療方法便宜和允許及時和方便的施用。局部缺血局部缺血，即血液流量減少，可以因動脈封閉或栓塞,或靜脈因血栓(thrombus)或外來的栓塞物(embolus)栓塞，或因血管失調例如動脈粥樣硬化所引發。血液流量減少可以是突然發作和短期內發作(急性局部缺血)，或可以是長時間緩慢地發作或頻密的復發(慢性局部缺血)。急性局部缺血通常是與局部的，不可逆轉的組織壞死(梗塞)有關，而慢性局部缺血通常是與短暫的低氧性組織損害有關。如果血液長時間或嚴重地不能流向患處，此慢性局部缺血也可能與梗塞有關。梗塞區通常發生在脾，腎，肺，腦，和心臟，產生例如腸臟梗死，肺部梗死，缺血性中風，和心肌梗死等疾病。缺血性失調是發病率和死亡率的主要原因。例如，每年有一千五百萬宗與心血管疾病有關的死亡，佔世界上的死亡例30%。在各種的心血管疾病中，缺血性心臟病和腦血管疾病引起大概17%的死亡。現時，缺血性失調的治療主要集中在舒緩症狀和處理病理成因的失調。例如，治療心肌梗死可用包括硝化甘油和止痛劑以控制疼痛和減輕心臟的工作量。其它藥物包括地高辛，利尿藥，阿門利酮，P受體阻滯藥，降血脂劑和ACE酶抑制劑，可以用於穩定情況，但沒有一種治療可以直接對應因局部缺血所產生的組織損傷。因為現行療法的不足，現在有需要一個有效於治療缺血性失調的方法，例如，腦血管局部缺血(包括缺血性中風)，心血管局部缺血，體表血管局部缺血，和腎局部缺血。
發明內容本發明為有需要的對象，提供了治療中風的方法。在各實施方案中，本方法包括給所述對象施用一個有效劑量可抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性的藥劑，所述藥劑在診斷中風為缺血性中風或出血性中風之前已可以給予所述對象。本發明的方法優於現行治療中風方法，是本發明可以在診斷中風為缺血性中風或出血性中風之前,應用於一個已中風或懷疑中風的對象。本發明免除診斷中風性質為缺血性中風或出血性中風的需要，降低由中風發作到有適當之治療之間的時間延誤。本發明方法可應用於中風發作後超過三小時，相對現行治療方法是可延長治療時期。同樣地，在各實施方案中，本發明的方法可應用於中風發作後多於3小時，更多於3!/2小時，更多於4小時，更多於4^小時，更多於5小時，更多於5K小時，更多於6小時，更多於7小時，或更多於8小時。本發明另外還提供用於在對象中治療或改善與中風有關的腦部組織損傷的方法與藥劑，所述方法包含施用給所述對象施用一個有劑效量的藥劑，所述藥劑抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性。在各實施方案中，腦部組織損傷可以是梗死體積，水腫，損傷，神經元退化，或腦部組織損失。在其它實施方案中，本發明提供了用於在對象中治療或改善與中風有關的腦部組織損傷的方法與藥劑，所述方法包含給所述對象施用一個有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性,其中所述化合物於中風發作後多於3小時施予。同樣地，本發明所提供可治療或改善腦部組織損傷的方法與化合物，可應用於中風發作後多於3小時，更多於3^j、時，更多於4小時，更多於4W小時，更多於5小時，更多於5^小時，更多於6小時，更多於7小時，或更多於8小時。在某些實施方案中，本發明提供在曾經患有中風的對象中有用於改善或恢復感官運動神經功能的方法與藥劑，所述方法包含給所述對象施用一個有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性。在其它實施方案中，本發明提供在曾經患有中風的對象中有用於改善或恢復神經肌功能的方法與藥劑，所述方法包含給所述對象施用一個有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性。在本發明的目的中，適合以本發明的方法與化合物治療的對象是一個曾經患有中風或懷疑患有中風的對象。在不同的方面裡，所述對象是有糖尿病的對象。一種適合用於本發明方法的藥劑是一個2-酮戊二酸類似物。在某些實施方案中，用於本發明的方法的藥劑選自化學式i，化學式n，化學式ni,化學式iv，和化學式v的化合物。化學式i包括，但不限制於，化學式Ia,Ib，Ic，和id的化合物。化學式m包括，但不限制於，化學式IIIa的化合物。化學式IV的化合物包括，但不限制於，化學式IVA,IVB,IVC，和IVD的化合物。化學式V包括，但不限制於，化學式VA，VB，VC，和VD的化合物。在特定實施方案中，用於本發明的方法的藥劑選自包括喹啉2-氨甲醯，異喹啉-3-氨甲醯，噌啉-3-氨甲醯，beta-咔啉-3-氨甲醯，噻恩並吡啶，和N-取代的芳基磺醯基氨基羥肟酸。在特定實施方案中，本發明的方法所用的藥劑選自以下群組[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C);[(l-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物F);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基l乙酸(化合物G);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物H);2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I);[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物j);[(4-節氧基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-氯_7_羥基_噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L);[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟_苯基)_4-羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基P乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基P乙酸(化合物R);[(7-氯小氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物U);[(7-環己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V);[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基}-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y);([l-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物Z);[(4-羥基-1-甲基各苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物AA);{[4-羥基-6-(吡據-2國基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AB);[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩[3，2《]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AJ);[(1-甲醯基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基一異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AN);{[1-氰基-6-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AO);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八)；{[1-氰基-4-羥基_6_(2_甲基-苯並惡唑_6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ);[(7-苄基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AU);[(6，7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW);[(4-羥基-6，7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ);{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB);[(l-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC);和m-氰基-H^氟-苯氧基M-羥基異喹啉-3-羰基]-氨基V乙酸(化合物BD)。本發明提供了使用於任何一個本發明的方法的有效的藥物組合物或藥物。在各實施方案中，所述組合物包括一個有效份量，可抑制低氧誘導因子羥化酶(HIF-Hydrolase)活性的藥劑和一藥物載體。在本發明的各實施方案中，所述藥劑是經口服，全身性經注射和靜脈注射施予。在各實施方案中，本發明更進一步預期本發明的方法可結合一種或以上其它治療藥劑使用。本發明方法中的其它治療藥劑(如隨後使用的或整合施用的)包括溶栓劑，纖維蛋白溶解劑，抗血小板集結劑，抗凝血劑，抗高血壓劑，ACE抑制劑，ARB,(3受體阻滯藥，聯級通道阻滯劑，神經元保護劑，利尿劑，抑制素，凝血酶抑制劑，或組織纖溶原激物。附圖簡述圖l以數據闡明本發明的方法和化合物，可減少動物模型中短暫的大腦中動脈栓塞中風所引起的腦部損傷面積。圖2以數據闡明本發明的方法和化合物，可減少動物模型中短暫的大腦中動脈栓塞中風所引起的腦部神經元退化。圖3以數據闡明本發明的方法和化合物，可減少動物模型中短暫的大腦中動脈栓塞中風所引起的腦部組織損失。圖4以數據闡明本發明的方法和化合物，可改善動物模型中短暫的大腦中動脈栓塞中風後感官運動功能。圖5以數據闡明本發明的方法和化合物，可改善動物模型中短暫的大腦中動脈栓塞中風的神經肌功能。具體實施例方式在介紹本發明的組合物和方法之前，應當理解本發明不受具體方法，原則，細胞系，化驗和試劑的限制，因為這些都是可以變化的。還應當理解，這裡所用術語也只是為了說明本發明的特定實施方式，決不是為了限制權利要求中所設定的範圍。必須指出，說明書和權利要求中所用的單數形式"一"包括複數情況，除非文中明確指出。因此，舉例來說，"一個低氧誘導因子-特異性2-酮戊二酸雙加氧酶"可能包括一系列這樣的酶；"PHI"可以指一個或更多Pffls，等等。除非另有說明，這裡所用技術和科學術語的含義與本領域的技術人員通常理解的含義相同。儘管類似於或等價於這裡所描述的任何方法和材料都可用於本發明實踐或實驗中，下面仍給出優選方法，裝置和材料。這裡引用的所有文獻都以其整體形式作為參考，目的是介紹這些文獻中與本發明相關的方法，試劑和工具。這決不可誤解為我們承認本發明無權在先前的發明中作類似的介紹。除非另有說明，本發明在實踐中將採用本
技術領域：
中的常規化學，生物化學，份子生物學，細胞生物學，基因學，免疫學和藥理學方法。這些技術在文獻中有充分解釋。方法
技術領域：
：本發明提供治療中風的替代或改進的方法。特別地，本發明提供了方法，用於治療一已被診斷為或被懷疑為中風的對象，所述方法包括給予所述對象施用一個有效份量可穩定低氧誘導因子a(HIF-a)的藥劑。本發明還提供了以穩定HIF-a的藥劑來製造治療中風的藥劑。更可選地，所述藥劑是一個可抑制低氧誘導因子脯氨醯基羥化酶(HIFprolylhydroxylase)活性的化合物。本發明提供的方法，可有效治療中風，更特別地是有效治療缺血性中風和出血性中風。本發明消除要先診斷中風為缺血性或出血性中風的需要後，減少在中風發作後到治療之間的時間延遲，增加治療成功的機會。因此，在一些實施方案中，本發明有用於治療已被診斷為或被懷疑為缺血性中風的對象。在其它實施方案中，本發明有用於治療已被診斷為或被懷疑為出血性中風的對象。本發明提供了替代的或改良的方法，用於治療缺血性失調，或用於治療或減少缺血損傷。特別地，現行的缺血性失調治療，例如，使用利尿藥，只針對部分可發生的症狀。這樣的治療是被定向為穩定潛在的原因或情況，例如，停止溢血，溶解血栓，但並不針對組織損傷，梗死位置大小，或與生理情況有關，可導致缺血性剌激的情況如水腫。相對地，本發明的方法提供以整合上調保護因子以相應與缺血性損傷有聯繫的全部症狀。因此，本發明提供了用於治療一已被診斷為或被懷疑為缺血性失調，或相信曾經暴露於或已經暴露於一缺血性事件風險的對象，所述方法包括施用所述對象有效劑量的可穩定HIF-a的藥劑。本發明還提供了以穩定HIF-a的藥劑來製造治療缺血性失調的藥劑。更可選地，所述藥劑是一化合物以抑制HIF脯氨醯羥化酶(HIFprolylhydroxylase)。在某些方面，所述缺血性失調是腦血管局部缺血(例如，缺血性中風和短暫的缺血疾病發作)，心血管局部缺血(例如，心肌梗死)，體表血管局部缺血，和腎局部缺血。因此，在某些方面，神經保護因子和胞質保因子局部性表達(例如在毗連的缺血地區，梗死，或缺血半影區)。在某些實施方案中，本發明提供了在對象中減輕官能性損傷的方法(包括和中風有關的傷殘，包括說話，運動，記憶；改善/治療癱瘓；改善認知官能/減輕認知損害，等等)，或修補如此的損傷，包括修復所述對象回正常狀況。和中風有關的傷殘或官能性損傷和任何官能性的改進或修復，是可以使用任何本
技術領域：
的技術人員所熟悉的官能評估方法評估。官能評估方法的例子包括伯格氏平衡量表(BergBalanceScale),改良蘭金量表(ModifiedRankinScale),中風衝擊量表(StrokeImpactScale),和中風專屬生活質量量表(Stroke-SpecificQualityofLifeScale)。本發明可進一步包括隨後或整合施用的附加中風治療(例如，EPO，tPA等)或一附加缺血性失調治療(例如，地高辛，利尿藥等)。本發明的治療中風的方法可以使用於任何有效的治療時間窗之內。例如，所述方法可能於中風後l分鐘，5分鐘，IO分鐘，15分鐘，20分鐘，30分鐘，l小時，2小時，3小時，4小時，5小時，6小時，7小時，8小時，9小時，10小時，ll小時，12小時，15小時，20小時，或24小時使用。特別地，所述方法可以在中風後超過l小時，超過P/2小時，超過2小時，超過2^小時，超過3小時，超過3K小時，超過4小時，超過4K小時，超過5小時，超過51/2小時，超過6小時，超過7小時，超過8小時，超過9小時，超過10小時，超過11小時，超過12小時，超過15小時，超過20小時，超過24小時使用。更可選地，所述方法是在中風後越早使用越好。在特定的實施方案中，本發明還提供了在現行治療方法中儘管超過治療時間窗的有效治療中風方法和化合物。例如，一現行缺血性中風的治療是tPA，但只限制於治療缺血性中風。tPA是有效的，但只可以在中風發作後三小時的治療時間窗之內使用。本發明可以在中風發作後超過三小時後使用，因而延長現行治療方法的治療時間窗。同樣地，所述方法可能於缺血性事件後或相信曾經暴露於或已經暴露於一缺血性事件風險的對象之後l分鐘，5分鐘，IO分鐘，15分鐘，20分鐘，30分鐘，l小時，2小時，3小時，4小時，5小時，6小時，7小時，8小時，9小時，IO小時，ll小時，12小時，15小時，20小時，或24小時使用。特別地，所述方法在有事件引發缺血性失調後超過l小時，超過P/2小時，超過2小時，超過2K小時，超過3小時，超過31/2小時，超過4小時，超過4^小時，超過5小時，超過5K小時，超過6小時，超過7小時，超過8小時，超過9小時，超過10小時，超過11小時，超過12小時，超過15小時，超過20小時，和超過24小時使用。更可選地，所述方法是在有事件引發缺血性失調後越早使用越好。所述方法可以在所述對象再灌注後使用，例如在所述對象在缺血性傷害後經歷再灌注之後。本發明可以結合一個或多個其它治療藥劑施用。特別地，本發明可以結合一個或多個對治療或預防中風或由中風、缺血性失調或缺血性創傷所引發的破壞有療效的治療藥劑施用。所述治療藥劑包括溶栓劑(例如鏈激酶，tPA，複合纖溶酶鏈激酶，瑞替普酶，尿激酶和替奈普酶)；纖維蛋白溶解劑(Retavase);抗血小板劑或抗血小板聚集劑(例如阿士匹靈，噻氯匹定，氯吡格雷和雙嘧達莫)；抗凝血劑(例如華法令，肝素，希美加群)；抗高血壓劑，包括利尿藥例如丁苯氧酸，氯噻嗪，氯肽酮，腹安酸，二氫氯噻，美託拉宗，和安體舒通；抑制劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑)；卩受體阻滯藥(例如阿替洛爾，比索洛爾，卡維地洛，美託普爾，和普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如苯那普利，甲硫丙氨醯脯氨酸，依拉普利，福辛普利，賴諾普利，莫西普利，喹那普利，雷米普利，和群多普利)；血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦，尼貝沙坦，洛沙坦，鉀，和纈沙坦)；轉通道阻滯藥(例如氨氯地平，苄丙洛，地爾硫卓，非洛地平，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，尼索地平，和維拉帕米)；血管緊張素受體阻滯藥(ARBS);凝血酶抑制劑(例如華法令，希美加群)；和其它可以降低血壓的藥品(例如可樂定，胍法新，肼苯達嗪，甲基多巴，米諾地爾，和哌唑嗪)；和神經元保護劑(例如NXY-059)。所述治療藥劑可同時地，分開地，或連續地(例如給藥前或後)與本發明的藥劑施用。本發明的方法包括在對象中施用有效劑量可穩定HIFa的化合物。所述穩定可通過例如抑制HIF羥化酶的活性。本發明優選的化合物是一個可以抑制HIF脯氨醯羥化酶活性的化合物。所述抑制可以直接的或間接的，也可以是競爭性的或非競爭性的，諸如此類。在各實施方案中，本發明的化合物是一個2-酮戊二酸類似物。在一方面，2-酮戊二酸類似物是一雜環氨甲醯。在其它方面，所述雜環氨甲醯是喹啉氨甲醯，異喹啉氨甲醯，吡啶氨甲醯，噌啉氨甲醯，或beta-咔啉氨甲醯。本發明的示例性化合物包括..[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸(化合物C);[(1-氯-4-羥基-5_甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F);([7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物G);{[1-氯_4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物印;2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物1);[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基—異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J);[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-氯-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L);[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2，3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物R);[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物U);[(7-環己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物￥);[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物￥);{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物Z);[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA);{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)。本發明其它的示例性化合物包括[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2，4-二溴々-羥基-噻吩[3，2<]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3，20;{[1-氰基-6-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙斷化合物AO);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP);{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AQ);[(7-節基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU);[(6，7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物八\\0;[(4-羥基-6，7-二苯氧基國異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基p乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物八2);{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基)-乙酸(化合物BB);[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC);禾卩{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BD)。在此使用的所述"HIF脯氨醯羥化酶"和"HIFPH"，是指任何有能力羥基化一在HIFalpha亞單位或與之有聯繫的脯氨酸殘基的酶。在特定實施方案中，所述脯氨酸殘基是在LXXLAP模體中找到，例如在人HIF-la天然序列的L397TLLAP與L559EMLAP出現的。HIFPH包含EGL-9(EGLN)基因家族的成員，如Taylor(2001)Gene275:125-132所描述；和AravindandKoonin(2001)GenomeBiol2:RESEARCH0007所形容的；Epsteinetal.(2001)Cell107:43-54;禾QBruickandMcKnight(2001)Science294:1337-1340。HIFPH酶的例子包括人SM-20(EGLNl)(GenBankAccessionAAG33965;Dupuyetal.(2000)Genomics69:348-54)，EGLN2同工型l(GenBankAccessionCAC42510;Taylor,如前述)，EGLN2同工型2(GenBankAccessionNP_060025)，禾卩EGLN3(GenBankAccessionCAC42511;Taylor,如前述)；鼠EGLNl(GenBankAccessionNo.CAC42515)，EGLN2(GenBankAccessionCAC42511)，和EGLN3(SM-20)(GenBankAccessionCAC42517);和鼠SM-20(GenBankAccessionAAA19321)。此外，HIFPH可包括線蟲(Cae"o屍/wkito/se/ega"s)EGL-9(GenBankAccessionAAD56365)和黑腹果蟲雖(^Dra，Mawe/awogos—CGI114基因產物(GenBankAccessionAAF52050)。如在此使用的所述"HIF脯氨醯羥化酶"和"HIFPH"，是指任何有能力還原或在另一方面調整一HIFPH活性，如在此定義，的化合物。PHI可同時地顯示出抑制一個或更多其它的2-酮戊二酸雙加氧酶的活性，如FIH，原膠原P4H等。雖然PHIs可包括例如鐵的螯合劑，2-酮戊二酸類似物，和改良的胺基酸(如脯氨酸，類似物)，如2-酮戊二酸類似物般運作的化合物是優選的。因此，在特定實施方案中，本發明提供了2-酮戊二酸結構類似物的應用。所述化合物，對於2-酮戊二酸是競爭性地和對於鐵是非競爭性地抑制標耙2-酮戊二酸加雙氧酶家族成員。(Majamaaetal.(1984)EurJBiochem138:239-245;Majamaaetal.(1985)BiochemJ229:127-133)。本發明方法特別地應用的PHIs是如Majamaaetal.,如上述；KivirikkoandMyllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368;Bickeletal.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741;Franklin(1991)BiochemSocTrans19:812-815;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;和國際公開WO2003/049686,通過引用將所有上述文獻以其全文併入本申請。在一方面，本發明的一化合物是一種穩定HIFa的化合物。更可選地，所述化合物通過抑制HIF羥化酶活性來穩定一HIFa。本發明方法所用的示例性化合物在如WO2004/108121和WO2004/108681中公開的，上述兩項專利申請的全部內容均在此引為參考。在各種實施例中，所述活性是因一HIF脯氨醯羥化酶，如EGLN1,EGLN2或EGLN3等。在其他的實施例中，所述活性是因一HIF天冬醯胺醯羥化酶，如FIH。本發明的一優選化合物是抑制HIF脯氨醯羥化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或間接的；可以是競爭性的或非競爭性的，等。在一方面，本發明的一化合物是抑制或修飾2-酮戊二酸加雙氧酵活性的任何化合物。2-酮戊二酸加雙氧酶包括，但不限於，羥化酶。羥化酶羥基化靶底物殘基和包括例如脯氨醯基，賴氨醯，天冬醯胺醯(aspamginyl)(門冬醯，天冬氨醯)羥化酶等等。羥化酶有時以靶底物形容，如HIF羥化酶，原膠原羥化酶等，和/或以底物裡的目標殘基形容，如脯氨醯基羥化酶，賴氨醯羥化酶等，或以全部方式，如HIF脯氨醯基羥化酶，原膠原脯氨醯基羥化酶等。具代表性的2-酮戊二酸雙加氧酶包括，但不限制於，HIF羥化酶，包括HIF脯氨醯基羥化酶，(如EGLN1，EGLN2，和EGLN3)，fflF天冬醯胺醯羥化酶，(如可抑制HIF因子(FIH)等)；原膠原羥化酶，(如原膠原賴氨醯羥化酶，原膠原脯氨醯基羥化酶，如原膠原脯氨醯基3-羥化酶，原膠原脯氨醯基4-羥化酶a(I)與(X(II)等)；胸腺嘧啶7-羥化酶；天冬氨醯(天冬醯胺醯)P-羥化酶；e-N-三甲基賴氨酸羥化酶；Y-丁內銨鹽羥化酶等。雖然酶活性可包括任何與任何2-酮戊二酸雙加氧酶有關連的活性，但在底物內的胺基酸殘基的羥基化反應是特別被注意的。雖然在底物內的脯氨酸和/或天冬醯殘基的羥基化反應是特別被包括的，其它胺基酸的羥基化反應也被注意的。在一方面，本發明的化合物顯示對一或更多2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性，也可顯示對一或更多附加的2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性，如一化合物可抑制一HIF羥化酶也可附加地抑制一膠原脯氨醯基羥化酶的活性，一化合物可抑制一HIF脯氨醯基羥化酶可附加地抑制一HIF天冬醯胺醯羥化酶的活性等。在某些實施方案中，本發明方法的化合物選自於化學式(I)的化合物A是l，2-亞芳基，1，3-亞芳基，1，4-亞芳基；或(d-Q)-亞烴基(任選為一或二個滷素，氰基，硝基，三氟甲基取代)，(C廣C6)-垸基，(C廣C6)-羥垸基，(d-C6)-烷氧基，-0-[<3112]}4-011(2&1-§)滷素8,(CrC6)-氟烷氧基，(CrC8)-氟烯氧基，(d-C8)-氟炔氧基，-0CF2C1，-0-CFrCHFCl;(CrC6)-烴基巰基，(d-C6)-烴基亞磺醯基，(d-Q)-烴基磺醯基，(d-C6)-烴基羰基，(Q-C6)-烷氧基羰基，氨基甲醯，N-(d-C4)-垸基氨基甲醯基，N，N-二-(d-Q)-烷基氨基甲醯基，(CrC6)-烷基羰基氧基，(CrC8)-環垸基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氫硫基，苯磺醯基，苯亞硫醯基，氨磺醯基，N-(d-Q)-烷基氨磺醯基，N，N-二-(d-C4)-垸基氨磺醯基；或以一(C6-C,2)-芳氧基代替，(C7-Cn)-芳垸氧基，(CVd2)-芳香基，(C7-Cu)-芳烷基自由基(在芳基部分中具有l-5個相同的或不同的取代基，所述取代基選自滷素，氰基，硝基，三氟甲基)，(C廣C6)-垸基，(C廣C6)-垸氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+H)卣素g，-0CF2C1，-0-CF2-CHFCl，(CrC6)-烴基巰基，(CVQ)-烴基亞磺醯基，(d-C6)-烴基磺醯基，(d-C6)-烴基羰基，(CrC6)-垸氧基羰基，氨基甲醯，N陽(d-C4)-烷基氨基甲醯基，N，N-二-(C廣C4)-垸基氨基甲醯基，(C廣C6)-垸基羰基氧基，(C3-C8)-環垸基，氨磺醯基，N-(d-C4)-垸基氨磺醯基，N，N-在其中二-(CrQ)-烷基氨磺醯基；或者A為-CR5116，R，116各自獨立地選自氫，(CVC6)-垸基，(C3-C7)-環烷基，芳基，或者a胺基酸的a-碳原子的取代基，其中胺基酸是天然L-胺基酸或其D型異構體。B是-C02H，-NH2，NHS02CF3，四唑基，咪唑基，3-羥異唑基，-CONHCOR，"，-CONHSOR，"，CONHS02R"，，其中R"，是芳香基，雜芳基，(C3-C7)-環垸基，或(d-C4)-垸基，任選的被(C6-d2)-芳香基單替代，雜芳基，OH，SH，(C廣C4)-烷基，(d-C4)-烷氧基，(d-C4)-硫代烷基，(C廣CO-亞磺醯基，(CrC4)-磺醯基，CF3，Cl，Br，F，I，N02，-COOH，(C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，單-(d-C4-烷基)-氨基，二-(CrCV烷基)-氨基，或(CVC4)-全氟代烷基；或其中B為一C02-G羧基，其中G是一酒精G-OH的自由基，而其中G選自(d-C2Q)-烷基，(CVC8)環烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-Q)-環烯基，視黃基，(C2-C2o)-炔基，(CrC2Q)-鏈多烯基,其中所述烯基，環烯基，炔基，和鏈多烯基包含一個或更多的多鍵；(CVd6)-碳環芳基，(CVd6)-碳環芳垸基，雜芳基，或雜芳烷基，其中一雜芳基或一雜芳垸基的雜芳基部分包含5或6環原子；和其中G的自由基定義是可以替代自一或更多羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C廣d2)-垸基，(C3-Cs)-環垸基，(Cs-C8)-環烯基，(Crd2)-芳香基，(CVd6)-芳烷基，(C2-d2)-烯基，(C2-d2)-炔基，(CrC12)-垸氧基，(A-d2)-烷氧基(Crd2)-烷基，(d-d2)-垸氧基(d-d2)-烷氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-d6)-芳垸氧基，(d-C8)-羥烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg,-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(Crd2)-烴基羰基，(C3-Cs)-環烴基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，肉桂醯，(C2-d2)-烯基羰基，(CVQ2)-炔基羰基，(Q-d2)-烷氧基羰基，(d-^2)-垸氧基(d-d2)-垸氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-環烷氧基羰基，(C2-Q2)-烯氧基羰基，(C2-d2)-炔氧基羰基，醯氧基，(d-Q2)-烷氧基羰基氧基，(d-C12)-烷氧基(Q-d2)-烷氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(d-d2)-垸基氨基甲醯基，N。N-二(Crd2》垸基氨基甲醯基，N-(CVC8)-環垸基-氨基甲醯，N-(C6-d6)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯，N-(d-d。)-垸基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲醯，N-(d-do)-烷基-N-(C7-Q6)-芳垸基氨基甲醯，N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)-氨基甲醯，N-((C6-d2)-芳氧基-(Crdo)-烷基)-氨基甲醯，N-((C7-Cw)-芳烷氧基-(CrC1)-烷基)-氨基甲醯，N-(CrC1)-烷基-N-((CrC1)-烷氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲醯，N-(C廣do)-垸基-N-((C6-d6)-芳氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲醯，氨基甲醯氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲醯氧基，N,N-二-(Crd2)-垸基氨基甲醯氧基，N-(C3-Q)-環烷基氨基甲醯氧基，N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-(Crdo)-烷基-N-(C6-Cu)-芳基氨基甲醯氧基，N(C廣do)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯氧基，N-((C廣do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-((C6-C12)-芳氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-((C7-C16)-芳垸氧基(d-do)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-((CrC1)-垸氧基-(Crdo)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-(CrC10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-(CrC10)-烷基->^-(((:7-(:16)-芳烷氧基(<:1-(:1)-垸基)-氨基甲醯氧基，氨基，(cvd2)-垸氨基，二-(Q-Cu)-烷氨基，(C3-C8)-環烷氨基，(C2-d2)-烯氨基，(C2-d2)-炔氨基，N-(CVd2)-芳氨基，N-(C-Cu)-芳垸氨基，N-烷基-芳烷氨基，N-烷基-芳氨基，(d-d2)-垸氧氨基，(C,-d2)-垸氧基-N-(d-do)-烷氨基，(Crd2)-垸基羰基氨基，(C3-C8)-環烷基羰基氨基，(C6-d2)芳基羰基氨基，(CVd6)-芳垸基羰基氨基，(Crd2)-烴基羰基-N-(d-do)-垸氨基，(C3-C8)-環烴基羰基-N-(d-do)-烷氨基，(C6-d2)-芳基羰基-N-(d-do)垸氨基，(CVCu)-芳烷基羰基-N-(Crdo)-烷氨基，(d-d2)-烷基羰基氨基(d-C8)-烷基，(C3-Cs)-環垸基羰基氨基(CrC8)垸基，(C6-d2)-芳基羰基氨基(d-C8)-烷基，(C7-d2)-芳烷基羰基氨基(CrQ)-垸基，氨基-(Crd。)-烷基，N-(d-do)垸基氨基-(d-do)-垸基，N.N-二-(d-do)-垸基氨基-(d-CK))-烷基，(<:3《8)-環垸基氨基((:1-(:10)-垸基，(C廣d2)-烴基巰基，(d-d2)-烴基亞磺醯基，(CrC,2)-烴基磺醯基，(CVd6)-芳基巰基，(C6-d6)-芳基亞磺醯基，(CVd2)-芳基磺醯基，(C7-C16)-芳烷基巰基，(C7-d6)-芳烷基亞磺醯基，(C7-d6)-芳垸基磺醯基，氨磺醯基，N-(d-do)-垸基氨磺醯基，N.N-二(d-do)-垸基氨磺醯基，(C3-Q)-環垸基氨磺醯基，N-((Vd2)-垸基氨磺醯基，N-(Crd6)-芳垸基氨磺醯基，N-(CrC10)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨磺醯基，N-(d-do)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺醯基，(Q-Cu))-烷基磺醯氨基，N-((d-do)-烷基HCVCK))-垸基磺醯氨基，(Crd6)-芳烷基磺醯氨基，或N-((d-d。)-垸基-(C7-d6)-芳烷基磺醯氨基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基，可自芳基上替代自以l-5個相同的或不同的羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(d-C!2)-垸基，(C3-C8)-環垸基，(C6-C!2)-芳基，(C7-d6)-芳烷基，(Crd2)-烷氧基，(d-d2)-垸氧基(C廣d2)烷基，(d-d2)-垸氧基(dd2)烷氧基，(C6-C!2)-芳氧基，(Crd6)-芳垸氧基，(Q-C8)-羥垸基，(d-d2)-烴基羰基，(C3-Q)-環垸基-羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(CVd6)芳垸基羰基，(d-d2)-烷氧基羰基，(d-d2)-垸氧基(Crd2)-垸氧基羰基，(C6-d2)-芳氧基羰基，(CVd6)-芳烷氧基羰基，(CrC8)-環垸氧基羰基，(C2-d2)-烯氧基羰基，(C2-d2)-炔氧基羰基，(d-d2)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環垸基羰基氧基，(CVd2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(CrC12)-垸氧基羰基氧基，(CrC12)-垸氧基(CrC12)-烷氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基，(CVC8)-環垸氧基羰基氧基，(C2-Co)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(Crd2)-垸基氨基甲醯基，N.N-二-(d-d2)-烷基氨基甲醯基，N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯，N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯，N-(C廣do)-烷基-N-(CVd6)-芳烷基氨基甲醯，N-((d-do)-烷氧基(d-do)-烷基)-氨基甲醯，N-((Q-d2)-芳氧基(CrCn))-烷基)-氨基甲醯，N-((C7-d6)-芳垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-N-((C廣do)-垸氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲醯，N-(d-do)-烷基-:^-(((:6-(:12)-芳氧基((:1-(:1)-烷基)-氨基甲醯，:^((:1-(:10)-烷基"^(((:7《16)-芳垸氧基(CrCuO-烷基)-氨基甲醯，氨基甲醯氧基，N-(Crd2)-烷基氨基甲醯氧基，N.N-二-(Crd2)-垸基氨基甲醯氧基，N-(C3-C8)-環垸基氨基甲醯氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯氧基，N-(C廣do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯氧基，N-((d-do)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-((C6-d2)-芳氧基(d-do)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-((C7-d6)-芳垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-((d-Cn))-烷氧基(d-d。)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-(CrC1)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(CrC1)-垸基)-氨基甲醯氧基，N畫(C廣do)-烷基-N-((Crd6)-芳烷氧基(d-d。)-烷基)-氨基甲醯氧基，氨基，(C廠d2)-垸氨基，二-(C廣d2)-垸氨基，(CVC8)-環烷氨基，(CVd2)-烯氨基，(CrCu)-炔氨基，N-(C6-d2)-芳氨基，N-(CrCn)-芳垸氨基，N-垸基芳烷基氨基，N-烷基芳氨基，(C廣d2)-垸氧氨基，(C廣d2)-垸氧基-N-(C廣do)-烷基氨基，(Crd2)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-環垸基羰基氨基，(C6-d2)-芳基羰基氨基，(C7-d6)-烷基羰基氨基，(d-d2)-烴基羰基-N-(d-Cn))-烷基氨基，(CrC8)-環烴基羰基-N-(d-do)-垸基氨基，(C6-d2)-芳基羰基-N-(d-do)-垸基氨基，(CrCn)-芳垸基羰基-N-(d-d)-烷基氨基，(CVd2)-烷基羰基氨基(C廣Q)-烷基，(C3-C8)-環垸基羰基氨基(d-Q)-烷基，(Q-d2)-芳基羰基氨基(C廣C8)-垸基，(C7-d6)-芳垸基羰基氨基(d-C8)-垸基，氨基-(Crdo)-垸基，N-(d-do)-垸基氨基(d-CK))烷基，N.N-二-(Crdo)-烷基氨基(d-do)-烷基，(C3-C8)-環烷基氨基(d-C,Q)-烷基，(d-d2)-烴基巰基，(d-d2)-烴基亞磺醯基，(Crd2)-烴基磺醯基，(C6-d2)-芳基巰基，(CVd2)-芳基亞磺醯基，(Q-d2)-芳基磺醯基，((Vd6)-芳垸基巰基，(C7-d6)-芳烷基亞磺醯基，或(C7-d6)-芳烷基磺醯基；X是O或S;Q是O，S，NR'，或一化學鍵；其中，如果Q是化學鍵，則R"是滷素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是O，S，或NR'，則R4是氫，(CVdo)-烷基，(C2-d。)-烯基，(C2-do)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一個或二個C-C多鍵；具有化學式-[CH丄-CfH(2f+Lg)-Fg的未取代氟烷基，(Q-C8)-烷氧基(d-C6)-垸基，(CrC6)-烷氧基-(CrC4)-烷氧基(C,-C4)-垸基，芳基，雜芳基，(C7-Cu)-芳烷基，或具有化學式的基團Z-[CH2]v-w-[CH2]t-E(Z)其中，E是雜芳基，(C3-Q)-環垸基或具有式F所示化學式的苯基Fformulaseeoriginaldocumentpage33v是0-6，w是O或l，t是0-3，而且R7，R8，R9，R^和R"可以相詞或不同,可以是氫，滷素，氰基，硝基，三氟甲基，(CVCs)-垸基，(C3-C8)-環烷基，(Q-Q)-垸氧基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg,-OCFrCl，-0-CF2-CHFCl，(C廣C6)-烴基巰基，(C廣C6)-羥垸基，(CrC6)-烷氧基-(d-C6)-垸氧基，(d-C6)-烷氧基-(CrC6)-烷基，(C廣C6)-烴基亞磺醯基，(C廠Q)-烴基磺醯基，(d-C6)-烴基羰基，(d-C8)-垸氧基羰基，氨基甲醯，N-(d-C8)-烷基氨基甲醯基，N，N-二-(d-Q)-烷基氨基甲醯基，或(CVCu)-芳垸基氨基甲醯，任選為以下基團所取代，即氟，氯，溴，三氟甲基，(Q-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基，N-(CrC8)-環垸基(d-C4)-烷基氨基甲醯基，(CrC6)-垸基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，nrYrz，其中Ry和RZ獨立選自氫，(c廣d2)-烷基，(d-c8)-垸氧基(CrC8)-垸基，(C7-d2)-芳垸氧基(d-Q)-垸基，(C6-d2)-芳氧基(d-C8)-烷基，(Crd。)-環烷基，(C3-d2)-烯基，(Crd2)-炔基，(Q-d2)-芳基，(CVCn)-芳垸基，(Crd2)-垸氧基，(Crd2)芳烷氧基，(C!-d2)-烴基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(C6-d2)芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基；或者Ry和RZ都是_[CH2]h，其中CH2可為0，S，N-(d-C4)-烷基羰基亞氨基或N-(d-C4)-烷氧基羰基亞氨基；苯氫硫基，苯磺醯基，苯亞硫醯基，氨磺醯基，N-(d-C8)-烷基氨磺醯基，或N,N-二-(d-C8)-烷基氨基磺醯基；或者W和R8，RS和R9，R9和R1或R^和R"均選自-[CH2]n-或-CH:CH-CH-CH-，其中012任選為0，S，SO，S02，或NRY取代；n是3，4或5;如果E是雜芳基，則所述基團可含1-3個為R7-Ru所定義的取代基，或者如果E是環烷基，則所述基團可含一個為R、RH所定義的取代基；或者當Q是NR'，R"是R"，其中R'和R"可以相同或不同，具體可以是氫，(C6-Cu)-芳基，(C7-Cu)-芳烷基，(CrCs)-烷基，(CVC8)-垸氧基-(d-C8)-烷基，(C7-Q2)-芳烷氧基(CrC8)-垸基，(C6-d2)-芳氧基-(CrC8)-烷基，(d-Q。)-烴基羰基，任選取代的(C7-d6)-芳烷基羰基或任選取代的(C6-d2)-芳基羰基；或者R'和R"均為-[CH2]h，其中CH2為0，S，N-醯亞氨基或N-(d-do)-垸氧基羰基亞氨基，h是3-7。Y是N或CR3;R1，R、RS可以相同或不同，具體為氫，羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(d-C20)-烷基，(C3-Q)-環垸基，(Q-C8)環烷基(d-d2)-烷基，(CrC8)-環烷氧基，(CVC8)-環垸基(d-d2)-垸氧基，(CrC8)-環垸氧基(C廣d2)-垸基，(CrC8)-環烷氧基(CVd2)-烷氧基，(C3-C8)-環烷基(d-Q)-垸基(d-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環烷基(d-Cs)-烷氧基(CVC6)-烷基，(C3-Q)-環烷氧基(C廣C8)-烷氧基(C廣C6)-烷基，(C3-Q)-環烷氧基(C廣C8)-烷氧基(d國Q)-垸氧基，(C6-CJ-芳基，(Crd6)-芳垸基，(C7-d6)-芳烯基，(C7-d6)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(CrC2Q)-炔基，(d-C2Q)-垸氧基，(C2-C2Q)-烯氧基，(CrC20)-炔氧基，視黃氧基，(cvc2o)-烷氧基(d-d2)-垸基，(01-<:12)-烷氧基((31-(:12)-垸氧基，(CVd2)-烷氧基(d-C8)-烷氧基(d-C8)-烷基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-d6)-芳垸氧基，(C6-d2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基，(CVd6)-芳烷氧基(C廣C6)-烷氧基，(Crd6)-羥烷基，(C6-d6)-芳氧基(d-C8)-烷基，(CVd6)-芳烷氧基(CVC8)-烷基，(C6-d2)-芳氧基(d-Q)-垸氧基(CVC6)-烷基，(CrC12)-芳烷氧基(CrC8)-烷氧基(d-C6)-垸基，(C2-C2Q)-烯氧基(CrC6)-烷基，(C2-C20)-炔氧基(C廣C6)-烷基，視黃氧基(CrC6)-垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，-OCF2-CHFCl，(Cl-C2o)-烴基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(<:6《12)-芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基，肉桂醯，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(CVC2o)-烷氧基羰基，(C廠d2)-烷氧基(Crd2)-烷氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基，(CrC8)-環烷氧基羰基，(C2-C2Q)-烯氧基羰基，視黃氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-d2)-芳氧基-(CrC6)-垸氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基-(d-C6)-烷氧基羰基，(C3-Q)-環垸基-(d-C6)-垸氧基羰基，(C3-Q)-環烷氧基-(d-C6)-垸氧基羰基，(Crd2)-烷基羰基氧基，(C3-Cs)-環垸基羰基氧基，(CVd2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳垸基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(CVd2)-烷氧基-(d-d2)-垸氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(d-d2)-烷基氨基甲醯基，N，N-二-(d-d2)-烷基氨基甲醯基，N-(CVC8)-環垸基氨基甲醯基，N，N-雙環-(C3-Cs)-垸基氨基甲醯基，N-(C廠do)-烷基-N-(C3-C8)-環垸基氨基甲醯基，N-((cvc8)-環烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲醯，；^-((:1《6)-烷基-:^(((:3-(:8)-環垸基(Ci-C6)-垸基)-氨基甲醯，N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(d-C6)-垸基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯，N-(CVd6)-芳垸基氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-N-(CVd6)-芳基氨基甲醯，N-(Crdo)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯，N-((d-d8)-垸氧基(d-do)-垸基)-氨基甲醯，N-((C6-d6)-芳氧基(d-do)-垸基)國氨基甲醯，^-((芳氧基(d-do)-垸基)-氨基甲醯氧基，N-((C7-C16)-芳垸氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-(C廣Qo)-烷基-N-((d-do)-垸氧基垸基)-氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(CrC1)-烷基)-氨基醯氧基，N-(d-do)-烷基-^((1-((:6-0:12)-芳基氨磺醯基，N-(Crdo)-垸基-N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺醯基，(d-do)-垸基磺醯氨基，N-((d-CK))-烷基)-(C廠CK))-垸基磺醯氨基，(C7-C16)-芳烷基磺醯氨基，和N-((d-do)-烷基-(C7-d6)-芳垸基磺醯氨基；其中芳基自由基可為l-5可代分子選自於羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(CVC8)-環烷基，(C3-Q)-環烷基-(d-d2)-垸基，(C3-Cs)-環垸氧基，(C3-C8)-環烷基-(d-d2)-烷氧基，(C3-C8)-環垸氧基-(d-d2)-烷基，(C3-C8)-環垸氧基(d-d2)-垸氧基，(C3-Q)-環烷基-(CrC8)-烷基-(d-C6)-烷氧基，(C3-C8)-環烷基(d-C8)-垸氧基(d-C6)-垸基，(C3-C8)-環垸氧基(d-Cs)-垸氧基(Q-C6)-烷基，(C3-Cs)-環垸氧基(CVC8)-烷氧基(d-C8)-垸氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-d6)-芳垸基，(C2-d6)-烯基，(C2-d2)-炔基，(d-d6)-烷氧基，(C廣d6)-烯氧基，(Crd2)-烷氧基-(d-d2)-烷基，(d-d2)-烷氧基(d-d2)-烷氧基，((Vd2)-烷氧基(d-C8)-烷氧基(CrQ)-烷基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-d2)-芳氧基(d-C6)-烷氧基，(CVd6)-芳烷氧基-(CrC6)-烷氧基，(d-C8)-羥垸基，(C6-d6)-芳氧基-(CrC8)-烷基，(C7-d6)-芳垸氧基(CrC8)-烷基，(C6-d2)-芳氧基-(d-C8)-垸氧基(d-C6)-烷基，(C7-d2)-芳垸氧基(C廣C8)-垸氧基-(C廣C6)-烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg，-0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C廣d2)-烷基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(CVd6)-芳垸基羰基，(Crd2)-烷氧基羰基，(Crd2)-垸氧基(d-d2)-垸氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(Crd6)-芳垸氧基羰基，(C3-Q)-環烷氧基羰基，(C2-C,2)-烯氧基羰基，(C2-d2)-炔氧基羰基，(C6-d2)-芳氧基(d-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳垸氧基(CVC6)-烷氧基羰基，(CrC8)-環垸基(d-C6)-垸氧基羰基，(CrC8)-環垸氧基(Q-C6)-烷氧基羰基，(Crd2)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-環烷基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(Crd6)-芳烷基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(CrC12)-烷氧基(CrCJ-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(CVd6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(d-d2)-烷基氨基甲醯基，N,N-二(CrC,2)-烷基氨基甲醯基，N-(CVC8)-環烷基氨基甲醯基，N，N-雙環(C3-Cs)-烷基氨基甲醯基，N-(Crdo)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基，N-((C3-C8)-環烷基(d-C6)-垸基)氨基甲醯，N-(d-C6)-垸基-N-((C3-C8)-環烷基(CrC6)-垸基)氨基甲醯，N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，>^-(<:1-(:6)-烷基-:^(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯，N-(C廣do)-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲醯，N-(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯，N-((CrC^)-烷氧基(d-do)-垸基)氨基甲醯，N-((C6-C16)-芳氧基(Crdo)-烷基)氨基甲醯，N-((Crd6)-芳烷氧基(d-Cn))-垸基)氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)氨基甲醯，N-(CrC10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(d-do)-垸基)氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-^((<:7-(:16)-芳烷氧基((:1-<31。)-烷基)-氨基甲醯，coN(cH2)h，其中CH2可取代自O，S，N-(d-Q)-垸基亞氨基，N-(C3-C8)-環垸基亞氨基，N-(C3-Cs)-環烷基(CrC4)-烷基亞氨基，N-(C6-d2)-芳基亞氨基，N-(C7-d6)-芳烷基亞氨基，N-(d-C4)-烷氧基(d-C6)-烷基亞氨基，h是3-7;氨基甲醯氧基，N^d-Cu)-垸基氨基甲醯氧基，N，N-二-(C,-d2)-垸基氨基甲醯氧基，N-(C3-Q)-環垸基氨基甲醯氧基，N-(C6-d6)-芳基氨基甲醯氧基，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(d-Qo)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-((d-do)-垸基)氨基甲醯氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(CrC1)-烷基)氨基甲醯氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(CrCu))-垸基)氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-((d-Cu))-烷氧基(CrCH))-垸基)氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-((C6-d2)-芳氧基(d-C一-烷基)氨基甲醯氧基，N-(C1《10)-垸基^-(((37-(:16)-芳烷氧基((:1-(:10)-垸基)氨基甲醯基氧基，氨基，(Q-d2)-烷基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(C3-C8)-環垸氨基，(C3-d2)-烯氨基，(C3-d2)-炔氨基，N-(C6-Cu)-芳氨基，N-(CrCn)-芳烷基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳氨基，(d-d2)-烷氧氨基，(Crd2)-垸氧基-N-(d-d。)-烷基氨基，(d-d2)-垸醯氨基，(CrC8)-環垸醯氨基，(C6-C12)-芳醯氨基，(C7-d6)-芳烷醯氨基，(CVQ2)-醛基-N-(d-do)-烷基氨基，(CrC8)-環醛基-N-(d-do)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醯基-N-(d-C!Q)-垸基氨基，(C7-C)-芳烷醯基-N-(d-do)-烷基氨基，(CVd2)-烷醯氨基(Q-C8)-烷基，(C3-Cs)-環烷醯氨基(CrC8)-烷基，(C6-d2)-芳醯氨基(d-C8)-烷基，(CVd6)-芳烷醯基氨基(CrQ)-垸基，氨基-(C!-do)-烷基，N-(d-do)-烷基氨基(d-CK))-垸基，N，N-二-(d-do)-烷基氨基(CrCu))-烷基，(CrC8)-環烷基氨基(d-Cu))-烷基，(C廣d2)-烴基巰基，(Crd2)-烴基亞磺醯基，(d-d2)-烴基磺醯基，(C6-C16)-芳基巰基，(C6-c,6)-芳基亞磺醯基，(C6-d6)-芳基磺醯基，(cvc^)-芳垸基巰基，(CVd6)-芳垸基亞磺醯基，或(C7-d6)-芳烷基磺醯基；或者R/與R2，或W與R形成鏈[CH2]。，可以是飽和鏈，也可以是含OC雙鍵的不飽和鏈，其中1或2個CH2任選為0，S，SO，S02或NR'取代，其中R'是氫，(CVd2)-芳基，(C廣C8)-烷基，(C廣C8)-垸氧基-(C廣C8)-烷基，(C7-d2)-芳垸氧基(d-Q)-烷基，(C6-Q2)-芳氧基(CrQ)-烷基，(d-CK))-烷醯基，任選取代(C7-d6)-芳垸醯基，或任選取代(Q-d2)-芳醯基；o是3，4或5;或者W與R2，或112與113同包含它們的吡啶或噠嗪，形成5，6，7，8-四氫異喹啉環，5，6,7，8-四氫喹啉環或5，6,7，8-四氫噌啉環；或者W與R2，或112與仗3形成5元或6元碳環或芳雜環；或者W與R2，或W與RS同包含它們的吡啶或噠嗪形成任選取代的雜環體系，所述體系可選自噻吩幷吡啶，呋喃並吡啶，吡啶並吡啶，嘧啶並吡啶，咪唑並吡啶，噻唑幷吡啶，惡唑並吡啶，喹啉，異喹啉和噌啉；其中，喹啉，異喹啉或噌啉而符合式Ia，Ib和Ic:formulaseeoriginaldocumentpage39(Ia)formulaseeoriginaldocumentpage39(Ib)formulaseeoriginaldocumentpage39(Ic)其中R。至R23各自獨立，定義同R1，R^PR3;或者基團Ri與W同包含它們的吡啶形成式Id所示化合物:formulaseeoriginaldocumentpage40其中V是S,O或NRk，其中Rk選自氫，(d-C6)-垸基，芳基或苄基；其中芳基可如上所述為l-5個取代基取代；而且R24，R25，R26和R27各自獨立，定義同R1，R^R3;提l-8;g是0或l到(2f+l);X是0-3;禾口h是3-7;包括上述化合物的生理活性鹽和前藥。根據式(I)的示例性化合物在歐洲專利號EP0650960與EP0650961有描述。所有在EP0650960和EP0650961的化合物，特別地是那些在化合物權利要求和在實施例子中的最後成果，均在此引為參考。式(I)的示例性化合物包括但不限於[(3-羥基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸和[(3-甲氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸。此外，根據式(I)的示例性化合物在美國專利號.5，658，933有所描述。所有在美國專利號.5，658，933中公開的化合物，特別地是那些在化合物權利要求和在實施例子中的最後成果，均在此引為參考。式(I)的示例性化合物包括，但不限制於，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((十六烷基氧代)-羰基)-甲基)-醯胺鹽酸，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((l-辛氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((己氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((2-壬氧基)-羰基)-甲基)-醯胺外消旋物，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((庚氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((辛氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，5-(((3-(1-丁氧基)-丙萄-氨基)-羰萄-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苯甲氧基羰基)-甲基)-醯胺，5-(((3-(1-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰萄-3-甲氧基吡啶-2-甲酸^(((1-丁氧基)-羰基)-甲基)-醯胺，和5-(((3-十二氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((苄氧基)-羰基)-甲基)-醯胺。根據式(I)替代雜環羧基醯胺的附加化合物在美國專利號.5，620，995有描述；3-羥基吡啶-2-羧醯胺基酯在美國號.6，020，350有描述；磺醯氨基羰基吡啶2-羧醯胺類在美國專利號.5，607，954有描述；和磺醯氨基羰基-吡啶-2-羧醯胺類與醯胺羰基-吡啶-2-氨甲醯酯在美國專利號.5，610，172和5，620，996有描述。所有在上述專利明列的化合物，特別是那些在化合物權利要求和在實施例子中最後成果所列明的化合物，均在此引為參考。根據式(Ia)的示例式化合物在美國專利號.5，719，164和5，726，305中有描述。所有在前述專利中列明的化合物，特別是那些在化合物權利要求和在實施例子中最後成果所列明的化合物，均在此引為參考。式(Ia)的示例性化合物包括，但不限於，1^((3-羥基-6-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-氨基)-乙酸，N-((6-(l-丁氧基)-3-羥基喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸，[(3-羥基-6-三氟甲氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，N-((6-氯-3-羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸，N誦((7-氯-3-羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸，和[(6-氯3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實施方案中，本發明所使用的化合物是喹啉-2-羧醯胺類。在一實施方案中，本發明方法所用化合物選自化學式Ia所示化合物，其中A是-CR5R6-，和R5與R6各自獨立選自氫，(CrC6)-烷基，(CVC7)-環烷基，芳基，或者(x-胺基酸的a-碳原子的取代基，其中胺基酸是天然L-胺基酸或其D型異構體；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基團，G選自(C廣C2o)-烷基，(CVC8)環烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-環烯基，視黃基，(C2-C2o)-炔基，(CrC2o)-鏈多烯基；X是O;Q是O;R4選自氫，(Crdo)-烷基，(C2-do)-烯基，(C2-do)-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學式-[CH2]x-C科2f+KFg的未取代氟垸基，芳基，雜芳基和(C7-Cn)-芳烷基；R1，R12，R13，R"和R"可以相同或不同，可以是氫，羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(d-C2。)誦垸基，(CrC8)-環垸基，(C3-Cs)曙環烷氧基，(CVd2)-芳基，(C7-d6)-芳垸基，(C7-d6)-芳烯基，((Vd6)-芳炔基，(C2-C2Q)-烯基，(C2-C20)-炔基，(d-C2Q)-垸氧基，(C2-C2Q)-烯氧基，(CrC20)-炔氧基，視黃氧基，(CVd2)-芳氧基，(Crd6)-芳烷氧基，(d-d6)-羥烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C廣C2o)-烷基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(CVd6)-芳烷基羰基，肉桂醯，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(CrC2Q)-垸氧基羰基，(C6-d2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-Q)-環垸氧基羰基，(C2-C2Q)-烯氧基羰基，視黃氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(Crd2)-垸基羰基氧基，(C3-C8)-環垸基羰基氧基，(CVd2)-芳基羰基氧基，(Crd6)-芳垸基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(Crd6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-Cs)-環垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(C廣d2)-垸基氨基甲醯基，N,N-二-(C廣d2)-烷基氨基甲醯基，N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基，N，N-雙環(C3-C8)-烷基氨基甲醯基，N-(d-do)-烷基->^-((:3-(:8)-環烷基氨基甲醯基，N-((C3-C8)-環垸基(Q-C6)-烷基)-氨基甲醯，N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(d-C6)-烷基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯，N-(d-Cu))-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲醯，N-(d-CK))-垸基-N-(Crd6)-芳垸基氨基甲醯，氨基甲醯氧基，N-(d-d2)-垸基氨基甲醯氧基，N，N-二-(d-d2)-垸基氨基甲醯氧基，N-(CrCs)-環烷基氨基甲醯氧基，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(C7-C,6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C6-C,2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-((C廣do)-烷基)畫氨基甲醯氧基，N-(Crdo)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(d-do)-烷基)-氨甲醯氧氨基，(CrC!2)-烷基氨基，二-(d-d2)-垸基氨基，(C3-Q)-環烷氨基，(Crd2)-烯氨基，(C3-d2)-炔氨基，N-((Vd2)-芳氨基，N-(CVCu)-芳垸基氨基，N-烷基-芳垸基氨基，N-烷基-芳氨基，(CrQ2)-烷氧氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(d-do)-垸基氨基，(Crd2)-垸醯氨基，(C3-C8)-環烷醯氨基，(C6-C12)-芳醯氨基，(C7-d6)-芳烷醯氨基，(Q-d2)-醛基-N-(Crd。)-烷基氨基，(CrC8)-環醛基-N-(d-d。)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醯基-N-(d-d。)-垸基氨基，(C7-C)-芳醛基-N-(CrCu))-垸基氨基，氨基-(d-Cu))-垸基，(d-C2。)-烴基巰基，(C廣C20)-烴基亞磺醯基，(d-C2Q)-烴基磺醯基，(C6-CJ-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞磺醯基，(C6-d2)-芳基磺醯基，(CVd6)-芳烷基巰基，(C7-d6)-芳垸基亞磺醯基，(C7-d6)-芳垸基磺醯基，氨磺醯基，N-(d-d。)-烷基氨磺醯基，N，N-二-(Crdo)-垸基氨磺醯基，(C3-C8)-環垸基氨磺醯基，N-(CVCu)-芳基氨磺醯基，N-(Crd6)-芳烷基氨磺醯基，N-(d-d。)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨磺醯基，N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨磺醯基，(d-C!Q)-垸基磺醯氨基，(C7-d6)-芳垸基磺醯氨基，和N-((d-dQ)-烷基-(C7-d6)-芳垸基磺醯氨基；其中一芳基可以l-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(C3-Q)-環烷基，(C3-Cs)-環烷氧基，(C6-C。-芳基，(CVd6)-芳烷基，(CVd6)-烯基，(C2-C!2)-炔基，(C廣d6)-烷氧基，(d-d6)-烯氧基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-d6)-芳垸氧基，(d-Q)-羥烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.grFg，-0CF2C1，ftl-OCF2-CHFCl;x是0-3;f是l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。在某些實施方案中，所述喹啉-2-氨甲醯選自一式(Ia)的化合物，其中A是-CHRS和RS是氫或甲基；B是畫C。2H;X是O;Q是O;R4是氫；R1,R12，R13，R"和R"可以相同或不同，選自氫，氯，芳基，芳氧基和芳氧基替代，包括上述化合物的生理活性鹽，酉旨，和前藥。式la的喹啉-2-羧醯胺類進一步包括，但不限於，[(7-氯3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨萄-乙酸]，[(3-羥基-6-苯氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基〗-乙酸和{[7-氯3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸。式(Ib)的示例性化合物在美國專利號.6，093，730中有描述。所有記載在美國專利號.6，093,730，的化合物，特別是那些在化合物權利要求和在實施例子中最後成果所列明的化合物，均在此引為參考。式(Ib)的示例性化合物包括，但不限於，N-((l-氯-4-羥基-7-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰萄-甘氨酸，N-((l-氯-4-羥基-6-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A)，N-((l-氯-4-羥基-7-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯4-羥基-6-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基)-l-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((6-苄氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸，((7-苄氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯，N-((7-苄氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸，N-((8-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸。在某些實施方案中，本發明所使用的化合物是異喹啉-3-羧醯胺類。在一實施方案中，所述異喹啉-3-氨甲醯選自式(Ib)所示的化合物，其中A為-CR5R6-，R5和R6各自獨立選自氫，(C廣C6)-烷基，(C3-C7)-環烷基，芳基，或者a-胺基酸的(x碳原子的取代基，其中胺基酸是天然L-胺基酸或其D型異構體；B是-co2H或co2-G羧基，其中G是醇G-OH中的基團，0選自(<:1-(:20)-烷基，(CrC8)環垸基，(C2-C20)-烯基，(C3-Cs)-環烯基，視黃基，(C2-C2Q)-炔基，(C4-C20)-鏈多烯基；X是O;Q是O;R4選自氫，(d-do)-垸基，(C2-do)-烯基，(C2-do)-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學式-[CH2]x-CfH(2fu-g)-Fg的未取代氟烷基，芳基，雜芳基和(CVCn)-芳烷基；R3，R16，R17，R"和R"可以相同或不同，可以是氫，羥基，縣，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(d-C2。)-烷基，(C3-Q)-環烷基，(C3畫C8)-環烷氧基，(CVd2)-芳基，(CVd6)-芳烷基，(Crd6)-芳烯基，(CVd6)-芳炔基，(C2-C2Q)-烯基，(C2-C2Q)-炔基，(C廣C20)-垸氧基，(C2-C2Q)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，視黃氧基，(CVd2)-芳氧基，(C7-d6)-芳烷氧基，(Crd6)-羥垸基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg，-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl，(C廣C2o)-烷基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，肉桂醯，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C2o)-炔基羰基，(CrC20)-烷氧基羰基，(C6-d2)-芳氧基羰基，(C7-C!6)-芳垸氧基羰基，(CrC8)-環烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，視黃氧基羰基，(C2-C2Q)-炔氧基羰基，(Q-d2)-烷基羰基氧基，(C3-Cs)-環烷基蘿炎基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-Q)-環烷氧基蘿發基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(Crd2)-烷基氨基甲醯基，N，N-二-(d-d2)-垸基氨基甲醯基，N-(CrC8)-環垸基氨基甲醯基，N，N-雙環(C3-Q)-烷基氨基甲醯基，N-(d-do)-垸基-N-(CrQ)-環烷基氨基甲醯基，N-((C3-Q)-環烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲醯，N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(d-C6)-垸基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(C6-Q2)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲醯，N-(d-do)-烷基-N-(Crd6)-芳烷基氨基甲醯，氨基甲醯氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲醯氧基，N，N-二-(Q-Cn)-烷基氨基甲醯氧基，N-(CrC8)-環烷基氨基甲醯氧基，N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(Crd6)-芳垸基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(Crd6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-((Crdo)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-(d-C^)-烷基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨甲醯氧氨基，(Crd2)-垸基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(CVC8)-環烷氨基，(C3-d2)-烯氨基，(Crd2)-炔氨基，N-(C6-C!2)-芳氨基，N-(C7-Cn)-芳烷基氨基，N-烷基-芳垸基氨基，N-垸基-芳氨基，(Crd2)-垸氧氨基，(d-d2)-垸氧基-N-(d-C^)-烷基氨基，(d-Cu)-烷醯氨基，(C3-Cs)-環垸醯氨基，(C6-C12)-芳醯氨基，(C7-d6)-芳烷醯氨基，(C!-d2)-醛基-N-(d-Q。)-烷基氨基，(C3-C8)-環醛基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醯基-N-(d-d。)-垸基氨基，(C7-Cu)-芳醛基-N-(d-Cn))-烷基氨基，氨基-(d-Cn))-烷基，(d-C2o)-烴基巰基，(C廣C2Q)-烴基亞磺醯基，(d-C20)-烴基磺醯基，(CVd2)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞磺醯基，(C6-d2)-芳基磺醯基，(CVd6)-芳垸基巰基，(CVd6)-芳垸基亞磺醯基，(Crd6)-芳垸基磺醯基，氨磺醯基，N-(d-Cu))-烷基氨磺醯基，N，N-二-(d-do)-烷基氨磺醯基，(CrQ)-環烷基氨磺醯基，N-(C6-d2)-芳基氨磺醯基，N-(CrC,6)-芳烷基氨磺醯基，N-(d-d。)-烷基-N-(C6-C,2)-芳基氨磺醯基，N-(d-d。)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺醯基，(CrQo)-烷基磺醯氨基，(Crd6)-芳垸基磺醯氨基，和N-((d-do)-垸基-(C7-d6)-芳烷基磺醯氨基；其中一芳基可以l-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(CVd6)-烷基，(C3-C8)-環垸基，(C3-Cs)-環垸氧基，(C6-d2)-芳基，(CVd6)-芳垸基，(C2-d6)-烯基，(C2-d2)-炔基，(C廣d6)畫烷氧基，(Crd6)-烯氧基，(C6-d2)-芳氧基，(CVd6)-芳烷氧基，(d-Cs)-羥'烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg，-0CF2C1，禾口-OCFrCHFCl;X是0-3;提l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。在一實施方案中，所述異喹啉-3-氨甲醯選自式(Ib)所示的化合物，其中A是-CHRS其中RS是選自氫或甲基；B是-C02H;X是O;Q是O;R4是氫，(CrC3)-垸基，或(Q-C3)-垸基替代；R3是氫，氯，或氰基；和R16，R17，R"和RW各自獨立選自氫，滷素，烷基，烷基替代，芳基，雜芳基，雜芳基替代，-OR7，-SR7Q，-SOR7，-S02R7D，其中R^選自烷基，垸基替代，環烷基，環烷基替代，芳基，芳基替代，雜芳基和雜芳基替代;包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。在其它實施方案中，本發明所使用那些異喹啉-3-羧醯胺類包括在國際公開WO2004/108681中公開和如式IV，IVA，IVB，IVC，IVD，VA，VB，VC和VD在以下所示的。本發明式I(b)，IV，IVA，IVB，IVC，IVD，VA，VB，VC或VD,和在本說明書提供各實施例提供的示例性異喹啉-3-羧醯胺類包括，但不限於，[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-8-苯基異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸；{[4-羥基-7-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；(8)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；{[4-羥基-7-(2-甲基-苄基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(苄基[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-環己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)_異喹啉_3_羰基]_氨基}_乙酸；2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸；{[1-(4_氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[6-(苄基[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2，3-二氫苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-節基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苄基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)_4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-甲醯基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-節氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-節基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-羥基-6，7-二苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸。此外，可以使用於本發明方法與式(I)有關的化合物包括，但不限於，6-環己基-l-羥基-4-甲基-lH-吡啶-2-酮，7-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-5-苯基巰基甲基-喹啉-8-醇，4-硝基-喹啉-8-醇，5-丁氧基甲基-喹啉-8-醇，[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)和[(4-羥基-7-苯基巰基異-喹啉3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物C)。此外，本發明提供附加的示例性化合物，其中如位置A和B可以一起是，例如己酸，氰基甲基，2-氨乙基，苯酸，1H-苯基咪唑-2-基甲基等。在另一實施方案中，本發明所使用的化合物在國際公開WO2006/094292以式II公開formulaseeoriginaldocumentpage48(H)其中R"選自氫，(CVC6)-垸基，(Q-C7)-環垸基，芳基或者a-胺基酸的a-碳原子的取代基，其中胺基酸是天然L-胺基酸或其D型異構體；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的基團，G選自(C廣C2o)-垸基，(C3-Cs)-環垸基，(C2-C2Q)-烯基，(C3-Q)-環烯基，視黃基，(CrC20)-炔基，(Q-C2o)-鏈多烯基；R"選自氫，(C廣do)-烷基，(C2-do)-烯基，(C2-do)-炔基，其中烯基或炔基包含一或兩個C-C多鍵；具有化學式-[CH2]x-CfH(2f+^Fg的未取代氟烷基，芳基，雜芳基和(C7-Cn)-芳垸基；其中D或M任一個是-S-，而其它是-C(R")-;R32，R"和R"可以相同或不同，可以是氫，羥基，卣素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(CrC2Q)-烷基，(CrCs)-環烷基，((:3《8)-環烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-d6)-芳烷基，(C7-Q6)-芳烯基，((Vd6)-芳炔基，(C2-C2Q)-烯基，(C2-C2Q)-炔基，(d-C20)-烷氧基，(CVC2)-烯氧基，(C2-C2Q)-炔氧基，視黃氧基，(c6-c12)-芳氧基，(c7-c16)-芳垸氧基，(crc16)-羥烷基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg，-0CF2C1，-0CF2-CHFC1，(C廣C2。)國烷基羰基，(C3-C8)-環烴基羰基，(C6-Q2)-芳基羰基，(CVd6)-芳烷基羰基，肉桂醯，(CrC20)-烯基羰基，(C2-C2Q)-炔基羰基，(d-C20)-垸氧基羰基，(C6-C!2)-芳氧基羰基，(Crd6)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-環垸氧基羰基，(C2-Qo)-烯氧基羰基，視黃氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(Crd2)-垸基羰基氧基，(C3-C8)-環烷基羰基氧基，(CVd2)-芳基羰基氧基，(C7-Ct6)-芳垸基羰基氧基，肉桂醯氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-環烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲醯，N-(Crd2)-烷基氨基甲醯基，N，N-二-(d-d2)-垸基氨基甲醯基，N-(C3-C8)-環垸基氨基甲醯基，N，N-雙環(C3-Q)-烷基氨基甲醯基，N-(C廣do)-烷基-N-(C3-C8)-環烷基氨基甲醯基，N-((C3-Q)-環烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲醯，N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(d-C6)-烷基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲醯，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯，N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲醯，N-(d-do)-垸基-^KC6-C16)-芳基氨基甲醯，N-(Crdo)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯，氨基甲醯氧基，N-(C廣d2)-烷基氨基甲醯氧基，N，N-二-(C廣d2)-垸基氨基甲醯氧基，N-(C3-C8)-環垸基氨基甲醯氧基，N-(CVd2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲醯氧基，N-(Crd。)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲醯氧基，N-(d-do)-烷基-N-(CrQ6)-芳垸基氨基甲醯氧基，N-((d-do)-烷基)-氨基甲醯氧基，N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(d-do)-烷基)-氨甲醯氧氨基，(Crd2)-烷基氨基，二-(Crd2)-烷基氨基，(C3-C8)-環烷氨基，(Crd2)-烯氨基，(C3-d2)-炔氨基，N-(C6-C,2)-芳氨基，N-(CrCu)-芳烷基氨基，N-垸基-芳垸基氮基，N-垸基-芳氨基，(Q-d2)-烷氧氨基，(Crd2)-垸氧基-N-(CrC一-垸基氨基，(d-d2)-垸醯氨基，(C3-Cs)-環烷醯氨基，(C6-C12)-芳醯氨基，(Crd6)-芳烷醯氨基，(d-d2)-醛基-N-(Crdc)-垸基氨基，(C3-C8)-環醛基-N-(d-CK))-烷基氨基，(C6-d2)-芳醯基-N-(d-do)-垸基氨基，(CVCu)-芳醛基-N-(d-Cu))-垸基氨基，氨基-(Crdo)-垸基，(d-C2o)-烴基巰基，(C廣C2o)-烴基亞磺醯基，(C廣C2。)-烴基磺醯基，(Q-d2)-芳基巰基，(C6-C12)-芳基亞磺醯基，(C6-d2)-芳基磺醯基，(Crd6)-芳烷基巰基，(Crd6)-芳垸基亞磺醯基，(C7-d6)-芳垸基磺醯基，氨磺醯基，N-(d-d。)-烷基氨磺醯基，N,N-二-(d-do)-烷基氨磺醯基，(C3-Cs)-環烷基氨磺醯基，N-(CVd2)-芳基氨磺醯基，N-(C7-d6)-芳烷基氨磺醯基，N-(Crdo)-烷基-N-(CVCu)-芳基氨磺醯基，N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺醯基，(Odo)-垸基磺醯氨基，(C7-d6)-芳烷基磺醯氨基，和N-((Crd。)-烷基-(C7-d6)-芳烷基磺醯氨基；其中一芳基可以l-5個可代分子替代，所述可代分子選自羥基，滷素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(CVd6)-烷基，(C3-Cs)-環烷基，(C3-Q)-環烷氧基，(Q-d2)-芳基，(C7-d6)-ar垸基，(C2-Cw)-烯基，((32-(:12)-炔基，(C廣d6)-烷氧基，(C廠d6)-烯氧基，((Vd2)-芳氧基，(C7-d6)-芳烷氧基，(CVC8)-羥垸基，-0-[CH2]x-CfH(2f+1.grFg，-OCF2Cl，和-OCF2-CHFCl;X是0-3;f是l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。在某些實施方案中，本發明方法的化合物選自於化學式(II)的化合物，其中B是C02H;R3a和R"是氫；R"選自氫，滷素，芳基，芳基替代，芳氧基和芳氧基替代；R"選自氫，滷素，氰基，烷基，炔基和雜芳基；其中D和M任一個是-S-，而其它是-CXR34)-;和R"是氫，芳基或芳基替代；包括上述化合物的生理活性鹽，酯，和前藥。式11的化合物包括但不限於[(2-溴代-4-羥基-噻吩[2，3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴代-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羥基_2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸，{[7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[3，2《]-吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羥基-2，7-二甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2，4-二甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5_羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，[(2，7-二溴-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴代-7-氯-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2_漠代_4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨萄-乙酸，[(7-羥基-2-苯基巰基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-2-苯基巰基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨蜀-乙酸，[(4-羥基-2，7-聯苯-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2，4-聯苯-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯乙烯-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸，{[4-溴代-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-(:]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，[(2-氰基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻吩[3，2<]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羥基-2-(2-三氟甲基苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，{[4-溴代-3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，{[3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氯-苯)-6-羥基-噻吩[3，2七]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯)-7-羥基-4-甲基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，{[4-氰基-3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，{[2陽(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，{[2-(4-氟-苯)-7-羥基-4-甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基r乙酸，[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[2，3-bis-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6國羰基]-氨基}-乙酸，{[7-溴代-3-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2，3-<:]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸，{[2-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸，{[2-(4-氟-苯)-4畫羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸，[(7-氯-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-氯-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]國乙酸，[(7-溴代-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-溴代7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7-苯基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨蜀-乙酸，[(7-羥基-4-苯基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2，3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸，2-(7-(呋喃-2-基)-4-羥基噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基醯胺基)乙酸，[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，2-(4-羥基-7-(噻吩2-基)噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基醯胺基)乙酸，[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羥基-4-甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2，3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7_氰基_4_羥基_噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸。在其它實施方案中，本發明方法所使用的化合物選自式(m)的化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中a是l-4的整數；b是0-4的整數；c是0-4的整數；Z選自(C3-d。)環烷基，由一或更多y獨立替代的(CrCu))環烷基，3-10元雜環垸基和由一或更多Y^蟲立替代的3-10元雜環烷基；(CVC2o)芳基，由一或更多Yi獨立替代的(Cs-C2o)芳基，5-20元雜芳基和由一或更多f獨立替代的5-20元雜芳基；Ar^選自(C5-C2o)芳基，由一或更多Y^蟲立替代的(C5-C2o)芳基，5-20元雜芳基和由一或更多Y3蟲立替代的5-20元雜芳基；每一Yi是獨立地選自一親脂的官能團，(Cs-C2Q)芳基，(C6-C26)烷芳基，5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基；每一Y2是獨立地選自-R'，-OR',-OR",-SR',-SR"，-NR'R'，-N02，-CN，-卣素，-三卣甲基，三卣甲氧基，-C(O)R'，-C(O)OR'，-C(O)NR'R'，-C(O)NR'OR'，-C(NR'R')=NOR'，-NR'-C(O)R'，-S02R'，-S02R"，-NR'-S02-R'，隱NR'-C(O)-NR'R'，四唑基-5-基，-NR'-C(O)-OR'，-C(NR'R')-NR'，畫S(O)-R'，-S(O)-R"和-NR'-C(S)-NR'R';禾卩每一R'是獨立地選自-H，(d-C8)垸基，(C2-C8)烯基和((VC8)炔基；和每一R"是獨立地選自(C5-C2o)芳基和由一或更多-OR'，-SR'，-NR'R'，-N02，-CN，滷素或三滷甲基獨立替代的(Cs-C2o)芳基，或其中c是0和Ar1是一N'替代尿素-芳基，所述化合物有式(IIIa):或其藥學上可接受的鹽，其中a，b和Z定義如上；和R35和R36是獨立選自氫，(d-C8)烷基，(C2-Cs)烯基，(C2-Q)炔基，(CrC10)環烷基，(Cs-C2o)芳基，(C5-C2C)芳基替代，(CVC26)垸芳基，((36-(:26)垸芳基替代，5-20元雜芳基，5-20元雜芳基替代，6-26元烷雜芳基和6-26元烷雜芳基替代；和R37是獨立選自氫，(CrQ)垸基，(C2-C8)烯基和(C2-Cs)炔基。式(III)的示例性化合物在國際公開.WO00/50390有描述。所有在WO00/50390列明的化合物，特別是那些在化合物權利要求和在實施例子中最後成果所列明的化合物，均在此引為參考。式(ni)的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-二苄基-脲基)-苯磺醯基H2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙醯胺(化合物D)，3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺醯基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙醯胺和3-((4-[3-(1，2-二苄基-乙基)-脲基]-苯磺醯基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙醯胺。本發明亦提供識別本發明的化合物的方法。在某些方面，本發明的化合物是可以穩定HIFa。一化合物的HIFot穩定或激活能力是可測量的，例如直接地在樣本中量度HIFa，間接的量度HIFa如測量與vonHippelLindau蛋白有關聯的HIFa的下降(參見如，國際公開.WO2000/69卯8)，或激活HIF反應靶基因或報告構建體(參見如，美國專利號.5，942，434)。在所述化合物的缺乏和存在時測量與比較HIF和/或HIF-反應靶基因蛋白的水平可以識別可以穩定HIFa和/或激活HIF的化合物。在其它方面，本發明的化合物可抑制HIF羥化酶活性。在現有技術中，測量羥化酶活性的實驗是標準的。所述實驗可直接地或間接地測量羥化酶的活性。例如，一實驗可以測量在酶底物中，如靶蛋白，被羥基化的殘基，如脯氨酸，天冬醯等，一合成肽類似物，或一與其有關的片段。(參見如，Palmerinida/.(1985)JChromatogr339:285-292。)在一化合物中被羥基化的殘基如脯氨酸或天冬醯的減少，代表該化合物表示是可抑制羥化酶活性。此外，實驗可以測量其它羥基化反應的結果，如由2-酮戊二酸形成琥珀酸鹽。(參見如，Cunliffe"<a/.(1986)BiochemJ240:617-619)KauleandGunzler(1990;AnalBiochem184:291-297)描述一可以測量由2-酮戊二酸形成琥珀酸鹽的示例性程序。如上述程序所示，所述程序可以應用於識別調整HIF羥化酶活性的化合物。靶蛋白可包括HIFct或一與其有關的片段，如HIF(556-575)。酶可包括，如HIF脯氨醯羥化酶(參見如，GenBankAccessionNo.AAG33965,etc.)或HIF天冬醯胺醯羥化酶(參見如，GenBankAccessionNo.AAL27308，etc.)，由任何來源得到。酶也可以天然細胞溶解物或部分純化的型態呈現。例如，Ivan"a/.描述的測量HIF羥化酶活性的程序。(2001，Science292:464-468;和2002，ProcNatlAcadSciUSA99:13459-13464)和Hirsila&a/.(2003，JBiolChem278:30772-30780);額外方法在國際公開.WO03/049686描述。在所述化合物的缺乏和存在時測量與比較HIF禾n/或HIF-反應靶基因蛋白的水平可以識別抑制HIF(X羥化反應。在某些實施方案中，本發明所應用的化合物如在國際公開.WO2004/108681，以式(IV)公開R5ff'ORR,Ra為-COOH或-WRS前提是當Ra是-COOH而p是0和當Ra是-WRs而p是1;W選自氧，-8(0)11-和-順9-其中11是0，l或2，R9選自氫，烷基，垸基替代，醯基，芳基，芳基替代，雜芳基，雜芳基替代，雜環和雜環替代和rs選自氫，烷基，烷基替代，醯基，芳基，芳基替代，雜芳基，雜芳基替代，雜環和雜環替代，或當w是-nr、而rs和r9，與氮原子結合，可形成一雜環或一替代雜環群組，前提是當W是-S(0)n-和n是l或2，而RS不是氫；W選自氫，烷基，替代垸基，垸氧基，替代烷氧基，氨基，替代氨基，氨醯基，芳基，替代芳基，滷素，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，和-XR鳴中X是氧，-3(0)-或^仗7-其中11是0，1或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和^是氫，烷基或芳基，或當X是-NR、而f7和R8，與氮原子結合，可形成一雜環或一替代雜環群組；R2和R3是獨立地選自於氫，垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，.羥基，氰基，-S(O)n-N(R6)-R^*r^0，1，或2，-NR6C(0)NR6R6，-雙6其中乂是氧，-8(0)11-或^117-其中11是0，1或2，每個R6是獨立選自氫，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，環烷基，替代環烷基,雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，前提是當X是-SO-或-S02-，而R6不是氫，和W選自氫，烷基，芳基，或R2，RS與側接於其上的碳原子組合，並連接形成芳基，替代芳基，雜芳基，或替代雜芳基；R，卩RS獨立選自氫，滷素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，在其中q是0或l;p是0或l;芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR鳴中X是氧，-S(0)n^-NR7-其中n是0，1，或2，W選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基，或當X是-NR:，而W和R8，與氮原子結合，可形成一雜環或一替代雜環群組；R選自氫，気和甲基；R'選自氫，氘，烷基和替代垸基；或可選擇地，R和R，與側接於其上的碳原子組合，並連接形成環垸基，替代環烷基，雜環或替代雜環群組；R"選自氫和垸基或R"與側接於其上的氮原子組合，並連接形成雜環或替代雜環群組；R'"選自羥基，烷氧基，替代垸氧基，醯氧基，環烷氧基，替代環烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，芳基，-8(0)-儀1其中R"選自垸基，替代垸基，環烷基，替代環垸基，芳基，替代芳基，雜芳基和替代雜芳基而n是0，l或2;和其藥學上可接受的鹽，酯和前藥；條件是當R，R鄰R"是氫和q是O，和Ra是-COOH(p是0)或-WRS(p是l)任一種和W是氧和RS是氫，而最少以下一個情況發生1)R,是氟，溴，碘，烷基，替代烷基，烷氧基，氨醯基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，和-XRS其中X是氧，-8(0)11-或^^-其中11是0，l或2，W選自烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和R7是氫，烷基或芳基；或2)f是替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，氟，溴，碘，氰基，-XRS其中X是氧，4(0)11-或->^7-其中11是0，l或2，116選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基，前提是a)其中W是替代烷基，而這樣的可替代分子並不包括三氟甲基；b)0016不是烷氧基；和c)當-乂116是替代垸氧基，而這樣的可代分子並不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代，所述可替代份子選自(CrC5)垸基和(CrCs)烷氧基或並不包括式-0-[CH2]x-CfH(2f+Lg)-Fg的一個氟垸氧基可替代份子，其中X是0或1;提一由1到5的整數；和g是一到(2f+l)的整數；或3)RS是替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，溴，碘，-孤6其中乂是氧，-8(0)11-或-服7-其中11是0,1或2，W選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和w是氫，烷基或芳基，前提是-.a)當RS是替代垸基，而這樣的可替代分子並不包括三氟甲基；b)-雙6不是垸氧基；和c)當-雙6是替代烷氧基，而這樣的可代分子並不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代，所述可替代份子選自(Q-C5)垸基和(C!-C5)垸氧基或並不包括式-0-[CH2]x-CfH(洲-g)-Fg的一個氟烷氧基可替代份子，其中X是0或1;f是一由l到5的整數；禾口g是一到(2f+l)的整數；或4)尺4是碘，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2,W選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和^是氫，垸基或芳基，前提是a)當W是替代烷基，而這樣的可替代分子並不包括三氟甲基；b)-雙6不是烷氧基；和c)當-X^是替代垸氧基，而這樣的可代分子並不包括式-O-[CH丄-CfH(洲.g)-Fg的一個氟烷氧基可替代份子，其中X是0或1;f是一由l到5的整數；和g是一到(2f+l)的整數；或5)RS是碘，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，-XR6其中X是氧，-S(OV或-NR:其中n是0,l或2，116選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和R"是氫，烷基或芳基，前提是a)當RS是替代烷基，而這樣的可替代分子並不包括三氟甲基；b)0^6不是烷氧基；和c)當-XRS是替代垸氧基，而這樣的可代分子並不包括式-0-[(^丄《射(2&1.8)^的一個氟垸氧基可替代份子，其中x是0或l;提一由l至廿5的整數；和g是一到(2f+l)的整數；和進一步的條件是當R1，R3，R4，和R5是氫，而R2不是溴。在另一實施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVA)表達:formulaseeoriginaldocumentpage58其中R1，R2，R3，R4，R5，R，R，，R"，R"，和如上述定義的q;和其藥學上可以接受的鹽，酯，和前藥。在另一實施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVB)表達formulaseeoriginaldocumentpage58其中R1，R2，R3R4R1，ivbR4，R55，R"，R"',WR8和如上述定義的q;和其藥學上可以接受的鹽，酯，和前藥。在另一實施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVC)表達formulaseeoriginaldocumentpage58其中R1，R2，R3，R4，R5，R,R',R"，R"',WRS和如上述定義的q;和其藥學上可以接受的鹽，酉旨，和前藥。在另一實施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVD)表達formulaseeoriginaldocumentpage58其中R1，R2，R3，R4，R5，R,R',R"，R"'和如上述定義的q;禾口其藥學上可以接受的鹽，酯，和前藥。在其它實施方案中，所述發明是指化學式(VA)，(VB)，(VC)，(V)所示的化合物，其中所述化學式定義如下。式VA:W選自氫，垸基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，滷素，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，和-X^其中X是氧，-S(0)n-或-NR、其中n是0，l或2，W選自烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和^是氫，垸基或芳基；W和RS獨立選自氫，烷基，替代烷基，垸氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，羥基，氰基，OCRS其中X是氧，-S(OV或-NR、其中n是0,l或2，RS選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和^是氫，烷基或芳基；R，卩RS獨立選自氫，滷素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-X^其中X是氧，-8(0)。-或-:^7-其中n是0,l或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，垸基或芳基；R選自氫和甲基；R'選自烷基和替代垸基；或R和R'可連接形成一環烷基，替代環垸基，雜環或替代雜環；R"選自氫和垸基或R"和R'與側接於其上的氮原子組合，並連接形成雜環或替代雜環群組；或其藥學上可以接受的鹽和/或前藥。q是0或l;式VB:tableseeoriginaldocumentpage60在其中其中q是0或l;W選自氧，-8(0>1-和-順9-其中11是0，1或2，W選自氫，烷基，替代烷基，醯基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和RS選自氫，烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環；R"選自氫和烷基；W選自氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，羥基，氰基，-XR嘆中X是氧，-S(OU-NR7-其中n是0,l或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和R"是氫，垸基或芳基；W和W獨立選自氫，垸基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，羥基，氰基OC^其中X是氧，-S(0)n-或-NR、其中n是0，l或2，W選自烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和R"是氫，烷基或芳基；W和RS獨立選自氫，滷素，垸基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR嘆中X是氧，-S(0)nj-NR7-其中n是0，l或2，W選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基；或其藥學上可以接受的鹽和/或前藥。式VC:HSR、YN、R"、R4R1(0)qvc糾q是0或l;W選自氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，卣素，羥基，氰基，-XR鳴中X是氧，-S(0)n^-NR7-其中n是0，l或2，W選自垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基；112和113獨立選自氫，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，滷素，羥基，氰基，oa^其中x是氧，-s(o)n-或-NR:其中n是0，l或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基；W和RS獨立選自氫，卣素，烷基，替代垸基，垸氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR鳴中X是氧，-S(OU-NR7-其中n是0，l或2，W選自烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基；R選自氫和甲基；R'選自垸基和替代垸基；或R和R'可連接形成一環烷基，替代環烷基，雜環或替代雜環；R"選自氫和烷基或R"和R'與側接於其上的氮原子組合，並連接形成雜環或替代雜環群組；W選自氧，-8(0)11-和-服9-其中11是0，1或2，W選自氫，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和RS選自氫，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環；或其藥學上可以接受鹽和/或前藥。式VD:formulaseeoriginaldocumentpage62其中q是0或l;R"選自氫和烷基；Ri選自烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，卣素，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，和-XRS其中X是氧，-S(0)n-或-NR^其中n是0,l或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，烷基或芳基；f和RS獨立選自氫，烷基，替代烷基，垸氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，齒素，羥基，氰基，-孤6其中乂是氧，-s(o)n-或-NR^其中n是0,l或2，RS選自垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基,替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，垸基或芳基；R，卩RS獨立選自氫，滷素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基和-XR鳴中X是氧，-S(0)n^-NR7-其中ti是0,l或2，W選自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環，和W是氫，垸基或芳基；或其藥學上可以接受的鹽和/或前藥。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)的化合物中，R/優選地選自氫，垸基，替代浣基，滷素，垸氧基，芳氧基，替代芳氧基，替代芳基，垸基硫代，氨醯基，芳基，替代氨基，雜芳基，雜芳氧基，-s(ov芳基，-S(OV替代芳基，-S(O)n-雜芳基，和-S(O)n-替代雜芳基，其中n是O，l或2。Q更優選地，W選自(3-甲氧基苯基)巰基；(4-氯苯基)巰基；(4-甲基苯基)巰基；2-氟苯氧基；2-甲氧基苯氧基；(2-甲氧基苯基)巰基3-氟苯氧基；3-甲氧基苯氧基；4-(甲基羰基氨基)苯氧基；4-(甲基磺醯基氨基)苯氧基;4-氟苯氧基；4-甲氧基苯氧基；4-甲氧基苯基巰基；4-甲基苯基；溴；氯；二甲基氨基甲基；乙氧基；乙基硫基；氫；異丙基；甲氧基；甲氧基甲基；甲基；N，N-二甲基氨基羰基；奈-2-基氧基；奈基巰基；苯氧基；苯基；苯基氨基；苯亞硫醯基；苯基巰基；吡啶-2-基氧基；吡啶-2-基；禾口吡啶-2-基巰基。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，禾口(IVD)的化合物中，W優選地選自替代氨基，芳氧基，替代芳氧基，垸氧基，替代烷氧基，滷素，氫，烷基，替代烷基，芳基，-s(ov芳基，-S(OV替代芳基，-S(OV環烷基，其中n是0，l或2，氨基羰基氨基，雜芳氧基和環烴氧基。更優選地，112選自(4-甲氧基)苯基磺醯基氨基；2，6-二甲基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3,5-二氟苯氧基；3-氯-4-氟苯氧基；3-甲氧基-4-氟苯氧基；3-甲氧基-5-氟苯氧基；4-(甲基亞磺醯氨基)苯氧基；4-(苯基磺醯基氨基)苯氧基；4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧基苯氧基；4-硝基苯氧基；苄氧基；溴；丙氧基；CF3;氯；環己氧基；環己硫基；環己磺醯基；氟；氫；碘；異丙氧基；甲基；苯氧基；苯基；苯基巰基；苯亞硫醯基；苯磺醯基；苯尿基；吡啶-l-基巰基；吡啶-3-基氧基；和吡啶-4-基巰基。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)的化合物中，R3優選地選自替代芳氧基，替代烷氧基，烷氧基，替代垸基，烷基，氨基，環烴氧基，氫，滷素，芳基，-S(O)n-芳基，-S(OV替代芳基，-S(O)n-雜芳基，和-S(OV替代雜芳基，其中n是0,l或2，氨基羰基氨基和雜芳氧基。更優選地，R3選自'氨基；(4-甲基)苯基磺醯基氨基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氟-5-甲氧基-苯氧基；3-氯-4-氟苯氧基；4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧基苯氧基；苄氧基；溴；丙氧基；CF3;氯；環己氧基；氫；碘；異丙氧基；苯氧基；苯基；苯基巰基；苯磺醯基；苯亞硫醯基；苯尿基；吡啶-l-基巰基；吡啶-3-基氧基；和吡啶-4-基巰基。可選擇地，W和RS與側接於其上的碳原子組合，並連接形成芳基。優選地，所述芳基組是苯基。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)中的化合物，R4優選地選自於替代芳基硫代，滷素，氫，替代垸基和芳基。更優選地，114選自4-氯苯基巰基；氯；氫；甲氧基甲基；禾口苯基。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)中的化合物，115優選地選自氫或芳基。更優選地，RS是氫或苯基。在化學式(IV)，(IVA)和(IVC)中的化合物，R優選地選自氫，氖，芳基和垸基。更優選地，R選自苯基，氫，氘和甲基。在化學式(IV)，(IVA)和(IVC)中的化合物，R，優選地選自氫，氘，烷基，替代烷基和替代氨基。更優選地，R，選自4-氨丁基；4-羥苯基；苯甲基；羧甲基；氘；羥甲基；咪唑鬥基甲基；異丙基；甲基；禾口丙基。可選擇地，R和R，與側接於其上的碳原子組合，並連接形成環烷基和更優選的環丙基。在化學式(IV)，(IVA)和(IVC)的化合物中，R"優選地是氫，烷基或替代烷基。更優選地，R"是氫，甲基或羧甲基(-CH2C(0)OH)。可選擇地，R和R'與側接於其上的氮原子組合，並連接形成雜環組和更優選的吡咯基。在化學式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)和(IVD)中的化合物，R"，優選地選自氫，羥基，烷氧基，替代垸氧基，環烷氧基，替代環烷氧基，硫醇，醯氧基和芳基。優選地，R'"選自羥基；苄氧基；乙氧基；硫醇；甲氧基；甲基羰基氧基；和苯基。在化學式(IV)，(IVB)和(IVC)中的化合物，WRS優選地選自氨基，替代氨基，氨醯基，羥基和垸氧基。更優選地，WRS選自甲氧基；和本發明申請具代表性的化合物在表A-D表示，其中所述表用字母相對於化學式的字母(如具代表性的化合物IVA在表A)。表Atableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83[(4-羥基-1-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[i_氯_4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[丄_氛_4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1_氯_4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1_氯_4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1_氯_7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(吡啶4-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(吡啶4-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；[(7-苯磺醯基4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯磺醯氨基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[1-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[4-羥基-1-(吡啶2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-1-(3-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-1-(2-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-1-(萘磺酸2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[4-羥基-7-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；-乙酸；({4-羥基-7-[4-(甲苯4-磺醯基氨基)-苯氧基]-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙{[4-羥基-7-(4-硝基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[7-(4-苯磺醯基氨基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(4-甲垸磺醯基氨基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6畫(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸；{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(SH[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸；2-(S)-([6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基^丙酸；2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(SH(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸；2-(RH(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸；2-(R)-[(4-羥基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2陽(SH[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰萄-氨基P丙酸；2-(SH(7-苯磺醯基4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸；(R)-2-[(4-羥基-l-甲氧基甲基7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-丙酸；(^2_[(4_羥基_1-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(4-硫醇7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(8)-2-{[1-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-2-([l-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基〉-丙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)鬥羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-溴代-7_(2，6-二甲基-苯氧基>4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[4_輕基_1_(4-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羥基-7-碘異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；傲甲基-(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；潔甲基-(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-醯胺(三氟乙酸鹽)；1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；L氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-di甲基氨基-乙基)-醯胺；1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-乙醯基氨基-乙基)-醯胺；1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1_氯_4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-醯胺(三氟乙酸b氯—4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-醯胺；1_氯_4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-醯胺(三氟乙酸1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；1_氯_4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙萄-醯胺；1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺；(S)-2-[(6-節氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸；(3)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-3-羥基-丙酸；(S)-2-[(l-氯卑羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸；(S)-2-[(l-氯^-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-3-羥基-丙酸；2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lH-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽)；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lH-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽)；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(8)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(8)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-[(6-節氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；(R)J-[(l-氯-冬羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(11)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(5)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(11)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(8)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；(R)-2-[(l-氯^-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；(S)-:[(l-氯^-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；(R)-1-(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；(S)-l-(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；(R)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；(S)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽)；(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-己斷三氟乙酸鹽)；(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸鹽；(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽)；(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸鹽；(8)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；(三氟乙酸鹽)；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；1_[(1_氣_4_羥基_異喹啉-3_豫基)-氛基]-環丙甲酸；1_[(1_氛_4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-環丙甲酸；二気_[(1_氣_4_羥基_異喹啉_3_羰基)-氨基]-乙酸；(R)-2-[(6-節氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(8)-2-[(7-節氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(11)-2-[(7-節氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸；(S)々-[(l-氯鬥羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)々-[(l-氯l羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(6-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；恥-2-[6-異丙氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(S)-2-[(7-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基-丙酸；(R)-2-[(7-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基兩酸；1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-醯胺；1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-醯1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-醯胺；{[7-(3，5-D慮-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[6-(3，5-Di氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸；({7_[4_(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；({6_[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；{[7_(3_氯_4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6_(3_氯_4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；(S)-2-([7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸；2-(S)-[(7-環己氧基-4-羥基-異喹啉-3-幾萄-氛基]-丙酸；2-(S)-([7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸；2_(S)-{[7-(4-氟-苯氧基M-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(S)-([4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸；{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；[(7-環己氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-環己氧基-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸；[(7-環己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-環己基磺醯基4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基小異丁基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸；[(4-羥基小吡啶-2-基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸；[(1-乙基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(l-二甲基氨基甲基-4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-l-甲基-7-苯S巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羥基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸；[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸；[(1_氯_4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸；[(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(4-氯-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰萄-氨基]-乙酸；[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2，3《]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羥基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧萄-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基〉-乙酸；{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸；{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[7-(2，3-二氫苯並呋喃5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-[(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸；吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-溴代7_羥基-噻吩[3，2-C]吡啶-6-羰萄-氨基]-乙酸；{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氰基-7_羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸；[(1-甲醯基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[6-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2，3-二氫苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1_氰基4-羥基-6-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；-乙酸；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；-乙酸；{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；及其藥學上可以接受的鹽，酯和前藥。在特定實施方案中，本發明的藥劑選自喹啉-2-氨甲醯，異喹啉-3-氨甲醯，噌啉_3_氨甲醯，beta-咔啉-3-氨甲醯，噻吩並吡啶，或N-替代芳基磺醯基氨基異羥肟鹽。在某些實施方案中，所述喹啉-2-氨甲醯是式Ia的一4t合物。在某些實施方案中，所述異喹啉-3-氨甲醯是式Ib，式IV，式IVA，式IVB，式IVC，式IVD，式V，式VA，式VB，式VC，或式VD的一化合物。在某些實施方案中，所述噌啉-3-氨甲醯是式k的一化合物。在某些實施方案中，所述beta-咔啉-3-氨甲醯是式ld的一化合物。在某些實施方案中，所述噻吩並吡啶是式II的一化合物。在某些實施方案中，所述N-替代芳基磺醯基氨基異羥肟鹽是式m或式nia的一化合物。在特定實施方案中，本發明方法所用的藥劑選自[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物C);[(1-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物F);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物G);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物H);2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I);[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J);[(4-苄氧基小甲基-7-苯氧基—異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物K);[(4-氯-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L);[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)_4_輕基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟-苯基>4-羥基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟畫苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物R);[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物U);[(7-環己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V);[(l-氰基^-羥基-S-苯氧基-異喹啉-:3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y);{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙斷化合物Z);[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物人八)；{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉^-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AB)。其他本發明的示例性化合物包括[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3，2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJM(l-甲醯基^-羥基吝苯氧基-異喹啉-:3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AN);{[1-氰基-6-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八0);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)—異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AP);{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯並惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AQ);[C7-節基-l-氰基鬥羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AU);[(6，7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW);[(4-羥基-6，7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ);{[8-(4-氟-苯氧基)-4國羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基^乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BB);[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]—乙酸(化合物BC);和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基卜乙酸(化合物BD)。如在此處使用，"垸基"是指有1至10個碳原子的單價烷基官能團，可取的是有1至5個碳原子的，而更可取的是有1至3個碳原子的。所述名詞是由如甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基和類似的官能團所例示。"替代烷基"是指一由1至10個碳原子，更可取的是有1至5個碳原子，所組成的烷基官能團，擁有1至5個可代分子，更可取的是1至3個可代分子，獨立選自烷氧基，替代烷氧基，醯基，丙醯胺，醯氧基，氨基，替代氨基，氨醯基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，氨基羰氧基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，芳氧基芳基，替代芳氧基芳基，氰基，滷素，羥基，硝基，氧代，巰基，羰基，羰基酯，環烷基，替代環烷基，硫醇，垸基硫代，替代垸基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，環烷基硫代，替代環垸基硫代，雜芳基硫代，替代雜芳基硫代，雜環硫代，替代雜環硫代，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，環烷氧基，替代環烷氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，雜環氧基，替代雜環氧基，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-08(0)2-垸基，-08(0)2-替代垸基，-08(0)2-芳基，-OS(O)r替代芳基，OS(0)2-雜芳基，-OS(0)2-替代雜芳基，-08(0)2-雜環，-os(ov替代雜環，-OS(0)2-NR4R4G，其中每一個R4G是氫或垸基，-NR，S(0)2-烷基，-NR柳S(0)2-替代垸基，^&,(0)2-芳基，-NR4(X)S(0)2-替代芳基，-NR4QS(0)2-雜芳基，^^,(0)2-替代雜芳基，^114(^(0)2-雜環，-1^4(^(0)2-替代雜環，-艦4(^(0)2^尺4-垸基，-順4°^(0)2-肌4-替代垸基，-順,(0)2->^4-芳基，^114008(0)2"^尺4-替代芳基，^114^(0)2-服4-雜芳基，-NR400S(O)2-NR40-替代雜芳基，->^41)8(0)2-]^4-雜環和-]^48(0)2-]^4-替代雜環，其中每一個R4G是氫或烷基。"烷氧基是指"烷基-O-"官能團，其中包括，例如，甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基和類似的官能團。"替代烷氧基"是指"替代烷基-O-"官能團。"醯基"是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，替代垸基-C(O)-，烯基-C(O)-，替代烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，替代炔基-C(O)-，環垸基-C(O)-，替代環垸基-C(O)-，芳基-c(o)-，替代芳基-c(o)-，雜芳基-c(o)-，替代雜芳基-c(o)，雜環-c(o)-和替代雜環-c(o)-前提是一所述雜環或替代雜環的氮原子不是與所述-c(o)-基團結合，在其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環烷基，替代環烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環在此定義。所述"氨醯基"或前綴"氨基甲醯"或"氨甲醯"或"替代氨基甲醯"或"替代氨甲醯"是指-C(0)NR"R"其中每一個R"是獨立選自氫，烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，芳基，替代芳基，環烷基，替代環垸基，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，和其中每一個R"是與雜環或替代雜環中的氮原子結合而成，其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環烷基，替代環烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環在此定義。"醯氧基"是指垸基-C(O)O-，替代垸基-C(O)O-，烯基-C(O)O-，替代烯基-c(o)o-,炔基-c(o)o-，替代炔基-c(o)o-，芳基-c(o)o-，替代芳基-c(o)o-，環烷基-c(o)o-，替代環烷基-c(o)o-，雜芳基-c(o)o-，替代雜芳基-c(o)o-，雜環-c(o)o-，和替代雜環-c(o)o-，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環烷基，替代環垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環在此定義。"烯基"是指有2至6個碳原子和更可取地有2至4個碳原子的烯基基團，和有最少1和更可取地有1至2個烯基不飽和位點。"替代烯基"是指有1至3個可代分子，和更可取地有1至2個可代分子，的烯基，所述可代分子選自烷氧基，替代垸氧基，醯基，丙醯胺，醯氧基，氨基，替代氨基，氨醯基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，滷素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環垸基，替代環烷基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環。"炔基"是指有2至6個碳原子和更可取地有2至3個碳原子的炔基基團，和有最少1和更可取地有1至2個炔基不飽和位點。"替代炔基"是指有1至3個可代分子，和更可取地有1至2個可代分子，的炔基，所述可代分子選自烷氧基，替代烷氧基，醯基，丙醯胺，醯氧基，氨基，替代氨基，氨醯基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，滷素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環烷基，替代環垸基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環。"氨基"是指-NH2基團。"替代氨基"是指-nr41114，其中每一個r"基團是獨立選自氫，烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環烷基，替代環烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，-802-烷基，-802-替代烷基，-S02-烯基，-502-替代烯基，.S02-環烷基，-802-替代環烷基，-sor芳基，-S02-替代芳基，-802-雜芳基，-802-替代雜芳基，-802-雜環，-s02-替代雜環，前提是兩者的r"基團不是氫；或r"基團可與氮原子連結而成雜環或替代雜環。"丙醯胺"是指-nr"c(0)垸基，-nr"c(0)替代垸基，-nr45c(0)環烷基，^1145<3(0)替代環烷基，-順45<:(0)烯基，-順45<:(0)替代烯基，-nr45c(o)炔基，^^5(3(0)替代炔基，-nr"c(0)芳基，-nr"c(0)替代芳基，-nr45c(0)雜芳基，^尺450(0)替代雜芳基，-順45^46(:(0)0-炔基，-nr46c(0)0-替代炔基，->^46^46^46(:(0)0-替代雜芳基，-nr46c(0)0-雜環和-nr46c(0)0-替代雜環，其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環垸基，替代環垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環在此定義。"氨基羰氧基"或前綴"氨基甲醯"或"氨甲醯"或"替代氨基甲醯"或替代氨甲醯，，是指-oc(0)nr"r47，其中每一個r"是獨立選自氫，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環垸基，替代環烷基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環或其中每一個r"是與氮原子結合而成雜環或替代雜環，而其中垸基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，環垸基，替代環垸基，芳基，替代芳基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環在此定義。"氨基羰基氨基"是指-NR"C(0)NR49-，其中R"選自氫和烷基。"芳基"或"Ar"是指一6至14個碳原子組成的單價芳香碳環基團，有一單環如苯基，或濃縮多環如萘基或蒽基，其中所述濃縮環可以是或不是芳香族的，如2-苯並惡唑酮，2H-1。4-苯並惡嗪-3(4H)-酮-7-基和類似的，前提是連接點是芳基。優選的芳基包括苯基和萘基。"替代芳基"是指芳基，如此定義，其中1至4位點是被替代的，更可取地是1至3，可代分子選自羥基，醯基，丙醯胺，羰基氨基硫代，醯氧基，烷基，替代垸基，垸氧基，替代烷氧基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，脒，氨基，替代氨基，氨醯基，氨基羰氧基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，環垸氧基，替代環垸氧基，雜芳氧基，替代雜芳氧基，雜環氧基，替代雜環氧基，羰基，羰基酯氰基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，雜芳基硫代，替代雜芳基硫代，環烷基硫代，替代環烷基硫代，雜環硫代，替代雜環硫代，環烷基，替代環烷基，胍基，滷素，硝基，雜芳基，替代雜芳基，雜環，替代雜環，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-8(0)2-烷基，-S(0)2-替代烷基，-3(0)2-環烷基，-S(0)2-替代環垸基，-8(0)2-烯基，-8(0)2-替代烯基，-S(0)2-芳基，-S(0)2-替代芳基，-S(OV雜芳基，-S(0)2-替代雜芳基，-8(0)2-雜環，-S(0)2-替代雜環，-08(0)2-烷基，-OS(O)r替代垸基，-08(0)2-芳基，-OS(0)r替代芳基，-OS(0)2-雜芳基，-08(0)2-替代雜芳基，-08(0)2-雜環，-OS(0)2-替代雜環，-OS(0)rNR51R51，其中每一個R"是氫或垸基，-服518(0)2-垸基，^尺58(0)2-替代烷基，^11513(0)2-芳基，-NR"S(0)2-替代芳基，-NR51S(0)2-雜芳基，^11518(0)2-替代雜芳基，-:^11518(0)2-雜環，-服518(0)2-替代雜環，-NR51S(0)2-NR"-烷基，^11518(0)2^尺51-替代烷基，-順518(0)2^1151-芳基，^!1518(0)2-順51-替代芳基，_11518(0)2-服51-雜芳基，-NR51S(0)2-NR51-替代雜芳基，^11518(0)2-:^51-雜環，-:^518(0)2-:^51-替代雜環，其中每一個R"是氫或烷基，其中每一名稱在此定義。"芳氧基"是指芳基-o-，包括，例如，苯氧基，萘氧基和類似基團。"替代芳氧基"是指替代芳基-o-基團。"芳氧基芳基"是指-芳基-o-芳基基團。"替代芳氧基芳基"是指由1至3個可代分子在一個或兩個芳香環替代的芳氧基芳基，所述可代分子如上定義。"羰基"是指-COOH或其鹽。"羰基酯"是指-C(O)O-烷基，-C(O)O-替代烷基，-C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基，其中烷基，替代烷基，芳基和替代芳基如此定義。"環烷基"是指有3至10個碳原子的環烷基並有單環或多環，包括，例如金剛烷基，環丙基，環丁基，環戊基，環辛基和類似的。"替代環垸基"是指一環垸基基團，所述基團有1至5個可代分子選自氧代(=0)，巰基(-S)，烷氧基，替代垸氧基，醯基，丙醯胺，醯氧基，氨基，替代氨基，氨醯基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，滷素，羥基，硝基，羰基，羰基酯，環垸基，替代環烷基，雜芳基，替代雜芳基，雜環和替代雜環。"環烷氧基"是指-O-環垸基基團。"替代環烷氧基"是指-O-替代環烷基基團。"滷素，，是指氟，氯，溴和碘，更可取地是氟或氯。"雜芳基"是指一由1至15個碳原子組成的芳香基團，更可取地是由1至10個碳原子組成，和1至4個不同的原子選自氧，氮和硫在環內組成。所述雜芳基基團可以是單環如吡啶基或呋喃基，或濃縮多環如氮茚基或苯並噻蒽基。優選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚，苯硫基和呋喃基。"替代雜芳基"是指由1至3個可代分子替代的雜芳基基團，所述可代分子選自如上述替代芳基所定義的可代分子。"雜芳氧基"是指-o-雜芳基和替代雜芳氧基是指-o-替代雜芳基。"雜環，，是指一飽和或不飽和基團，所述基團有單環或濃縮多環，由l至10個碳原子和1至4個不同的原子選自氮，硫或氧在環中組成，在封閉環系統中，一或更多的環可以是芳基或雜芳基，前提是連接位點是在雜環。"替代雜環，，是指由l至3個可代分子替代的雜環基團，所述可代分子如上述替代環烷基所定義的可代分子。雜環和雜芳基的例子包括但不限制於氮雜環丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吲嗪，異吲哚，吲哚，吲哚啉，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，二氮雜萘，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶橙，鄰二氮雜菲，異噻唑，吩嗪，異惡唑，吩惡嗪，酚噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，剛哚啉，酞醯亞胺，1，2，3，4-四氫異喹啉，4，5，6，7-四氫苯並[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯並[b]噻吩，嗎啉基，硫代嗎啉基(亦稱為thiamorpholinyl)，哌啶基，吡咯，四氫呋喃基和類似的。"雜環氧基"是指-O-雜環和替代雜環氧基是指-O-替代雜環。"硫醇"或"巰基"是指-SH。"垸基巰基"和"垸基硫代"是指-S-院基基團，其中垸基定義如上。"替代垸基硫代"和"替代垸基巰基"是指-S-替代垸基基團，其定義入上。"環烷基硫代"或"環垸基巰基"是指-S-環垸基基團，其中環烷基定義如上。"替代環垸基硫代"是指-S-替代環垸基基團，其中替代環烷基定義如上。"芳基硫代"是指-S-芳基基團和替代芳基硫代是指-S-替代芳基基團，其中芳基和替代芳基定義如上。"雜芳基硫代"是指-S-雜芳基基團和替代雜芳基硫代是指-S-替代雜芳基基團，其中雜芳基和替代雜芳基定義如上。"雜環硫代"是指-S-雜環基團和替代雜環硫代是指-S-替代雜環基團，其中雜環和替代雜環定義如上。"胺基酸"是指任何自然產生的胺基酸，以及類似化合物如自然產生的胺基酸的D-異構體如D-蘇氨酸，和其衍生物。a-胺基酸包含一與氨基，羰基，氫原子和稱為側鏈的特別基團連接的碳原子。所述自然產生的胺基酸的側鏈廣為現有技術熟悉，包括例如氫(如在甘氨酸內)，烷基(如在丙氨酸，纈氨酸，白氨酸，異白氨酸，脯氨酸內)，替代烷基(如在蘇氨酸，絲氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬醯，穀氨酸，穀氨醯胺，精氨酸和賴氨酸內)，芳基垸基(如在苯丙氨酸和色氨酸內)，替代芳基垸基(如在酪氨酸內)和雜芳基垸基(如在組胺酸內)。非自然的胺基酸也廣為現有技術所熟知，如Williams(ed.)，SynthesisofOpticallyActivealpha-aminoacids,PergamonPress(1989);Evans"a/"J.Amer.Chem.Soc.,112:4011-4030(19卯)；PuWa/"J,Amer.Chem.Soc.，56:1280-1283(1991);Williams""/.，J.Amer.Chem.Soc,，113:9276-9286(1991);和所有在此引為參考。本發明包括非自然的胺基酸的側鏈。"藥學上可以接受的鹽"是指一化合物藥學上可以接受的鹽，所述鹽衍生自多種廣為現有技術所熟知的有機和無機反荷離子，而且包括，如只從實例所示的鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷銨和類似的；和當所述分子包含一基本官能團，有機或無機酸的鹽，如鹽酸，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸，醋酯，馬來酸鹽，草酸鹽和類似的。前藥是指本發明的化合物，該化合物經改良後包括一生理上和生物適合的可分離的官能團，所述官能團可在體內消除以提供所述活躍的藥劑，其一藥學上可以接受的鹽或其一生物活躍的代謝物。適合的可分離的官能團廣為現有技術熟悉，和特別地優選的可分離的官能團包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇，替代烷基醇，羥基替代芳基和雜芳基和類似的酯。另一優選的可分離的官能團是包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的醯氨。適合的醯胺衍生自式HNR^R"的氨，其中R"和R"獨立選自氫，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基和類似的。所有如上定義的替代基團，以額外可代分子來定義可代分子以達成的聚合體(如一以替代芳基基團替代的替代芳基，其中的替代芳基基團本身已經由替代芳基替代過的，等等)並不打算包含在內。在這種情況下，所述最多的可代分子是3。這是由於上述的每個定義是由一限制因素所約束，例如替代芳基基團是限制於-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。同樣地，上述定義並不打算包括不容許的替代形態(如以5-氟代替代甲基或以一羥基alpha替代不飽和的乙烯或乙炔)。所述不容許的替代形態廣為本領域的技術人員所熟悉。根據本文教導，本領域技術人員易於實現本發明的這些及其它實施方案。實施例參考如下實施例可進一步理解本發明，所述實施例純粹是本發明的示例。這些實施例僅是舉例示出本發明。本發明非限於舉例說明的實施方案的範圍，它們僅是舉例說明本發明的各個方面。功能等價的任何方法均在本發明的範圍內。除了本文所述之外，本領域技術人員根據前述描述和附圖可以對本發明進行各種修改。這種修改包含在所附權利要求書的範圍內。實例1:在H印3B細胞內增加胞質保護和神經保護因子的表達本發明的化合物在細胞內胞質保護和神經保護因子的表達的影響評估如下。將由人類細胞衍生出的肝癌(Hep3B)組織(參見如AmericanTypeCultureCollection,ManassasVA)種植在35mm培養皿，並以最少的必要介質(MEM),Earle's平衡鹽溶液(Mediatechlnc.，HerndonVA),2mML-穀氨醯胺，O.lmM非必要的胺基酸，lmM丙酮酸鈉和10。/。FBS使之生長於37。C，20%O2，5%C02。當細胞層到達匯合點，更換培養液為OPTI-MEM培養液(InvitrogenLifeTechnologies，CarlsbadCA)而所述細胞層再培養於37。C，20%O2，5%C02大概24小時。然後將本發明各種的化合物或l。/。DMSO(負控制)加進原來的培養液並繼續培養過夜。緊隨培育之後，從細胞培養中收集已經過調整的培養液使用QUANTIKINE免疫分析(R&DSystems,Inc.,Minneapolis，MN)並根據廠方指示進行紅細胞生成素(EPO)表達分析。如下表1所示，在添加本發明的化合物進Hep3B細胞之後，紅細胞生成素(EPO)表達有所增加。這些結果顯示，本發明的方法和化合物對細胞內增加胞質保護和神經保護因子的表達有用。表ltableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105ND-沒有判定實例2:在神經母細胞瘤細胞中增加胞質保護和神經保護因子的表達本發明的化合物在神經母細胞瘤細胞內胞質保護和神經保護因子的表達的影響評估如下。Kelly神經母細胞瘤細胞(參見，如DSMZ,cat#ACC-355,Braunschweig,Germany)被本發明的各種化合物或lyoDMSO(負控制)處理。過夜培育後，從細胞培養中收集已經過調整的培養液使用QUANTIKINE免疫分析(R&DSystems,Inc。Minneapolis，MN)並根據廠方指示進行紅細胞生成素(EPO)和血管內皮生長因子(VEGF)表達分析。如下表2所示，在添加本發明的化合物進Kelly神經母細胞瘤細胞之後，紅細胞生成素(EPO)和血管內皮生長因子(VEGF)表達有所增加。這些結果顯示，本發明的方法和化合物對神經細胞內增加胞質保護和神經保護因子的表達有用。表2tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106實例3:動物的劑量以下是對本實驗的動物施予本發明化合物的指引。有甩於測量本發明化合物的體內影響的動物包括由Simonsen,Inc.(GilroyCA)，CharlesRiver(HollisterCA)，或Harlan獲得的SwissWebster雄鼠(30-32g)，C57BL/6雄鼠(25-35g)，必/必雄鼠(45-55g)，SpmgueDawley雄鼠(200-350g)，Wistar雄鼠(300-350g)和Lewis雌鼠。所述動物使用標準的程序維持，並且可以隨意得到食物和水。在治療期間，所述動物會被監控體重的變化和明顯的毒性和死亡率表徵。一般來說，化合物是經口部以灌胃(p.o.)或靜脈注射(i.v.)施用。經口服以灌胃形式治療的動物接受4-10ml/kg容積的含或不含0.1%聚山梨醇酯80的0.5。/。羧甲基纖維素(CMC;Spectrum，GardenaCA)，或含或不含0.1%聚山梨醇酯80(JTBaker,PhillipsburgNJ)的0.5。/。CMC內放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發明的化合物。經靜脈注射形式治療的動物接受2-6ml/kg容量的含當量克分子份量NaOH(JTBaker，PhilipsburgNJ)或葡甲胺(Spectrum，GardenaCA)的5。/。右旋糖(Spectrum，GardenaCA)，或含當量克分子份量NaOH或葡甲胺的5。/。右旋糖內放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發明的化合物。在治療時期，血液樣本會在適當的時間間隔從例如鼠尾部靜脈，腹部靜脈或以心臟穿刺術收集。一般來說，動物是以異氟烷麻醉並以Microtainer血清分離管(Becton-Dickinson,FranklinLakesNJ)收集血液樣本。在研究結束後，動物會被進行安樂死，例如再普通麻醉後放血或二氧化碳窒息，然後收集器官和組織樣本。組織以中性緩衝後的甲醛溶液定或以-70。C冷藏。用以染色體組分析的組織以RNAlatersolution(Ambion，AustinTX)儲存。實例4:增加體內胞質保護和神經保護因子表達本發明的化合物對體內胞質保護和神經保護因子的表達的影響評估如下。在其中一系列的實驗中，SwissWebster雄鼠(29-34g)經靜脈注射由近尾部的尾靜脈施予本發明不同的化合物。經靜脈注射治療的動物接受6ml/kg容積的含當量克分子份量NaOH或葡甲胺(載體對照)的5。/。右旋糖或含當量克分子份量NaOH的各種的5。/。右旋糖內放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發明的化合物或葡甲胺的5。/。右旋糖內放有20mg/kg本發明化合物。注射後四小時，將動物麻醉並放血。血漿樣本以EDTA和塗上肝素的Microtainer管收集。血漿樣本以市面有售的ELISAkits(購自R&Dsystems,MinneapolisMN)化驗紅細胞生成素和VEGF。如下表3所示，以靜脈注射施予各種本發明化合物的鼠，整體EPO和VEGF水平有所增加。這些結果顯示，本發明的方法和化合物對體內增加胞質保護和神經保護因子的表達有用。此外，這些結果顯示，以靜脈注射施予各種本發明化合物後，胞質保護和神經保護因子的整體表達有所增加。表3tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109*表示測量鼠EPO水平[mlU/ml]是以人EPOELISAkit所完成"表示測量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPOELISAkit所完成ND-沒有判定在另一系列的實驗中，SwissWebster雄鼠(29-34g)以球頂灌胃針經口部灌胃方式施予本發明不同的化合物。經口部灌胃治療的動物接受4-10ml/kgvohime含或不含0.P/。聚山梨醇酯80(載體對照)的0.5M羧甲基纖維素或含，含或不含O.1%聚山梨醇酯80的0.5%羧甲基纖維素內放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發明的化合物。收集得來的血液樣本和組織以上述方式處理。注射後六小時，將動物麻醉並放血。血漿樣本以EDTA和塗上肝素的MicrotainerTM管收集。血漿樣本以市面有售的ELISAkits(購自R&Dsystems,MinneapolisMN)化驗紅細胞生成素和VEGF。如下表4所示，以口服灌胃施予各種本發明化合物的鼠，整體EPO和VEGF水平有所增加。這些結果顯示，本發明的方法和化合物對體內增加胞質保護和神經保護因子的表達有用。此外，這些結果顯示，以口服灌胃施予各種本發明化合物後，胞質保護和神經保護因子的整體表達有所增加。表4tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110"^表示測量鼠EPO水平[mlU/ml是以人EPOELISAkit所完成"表示測量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPOELISAkit所完成ND-沒有判定實例5:增加腦內胞質保護和神經保護因子的表達本發明的化合物對腦內胞質保護和神經保護因子的表達的影響評估如下。在其中一系列的實驗中，SwissWebster雄鼠以靜脈注射施予本發明不同的化合物。經靜脈注射形式治療的動物接受6ml/kg容積的含當量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖或含當量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內放有20mg/kg的本發明的化合物。四小時後將動物進行安樂死，並將其腦部儲存於RNAlater(Ambion，AustinTX)作後來的分析。將組織放進研磨器(Qiagen，ValenciaCA)，加入Trizol(Invitrogen，CarlsbadCA)並使用5mm的鋼珠作均漿。從Trizol溶液中分離出RNA，然後進一步使用RNeasykit(Qiagen)純化。使用Omniscript逆轉錄酶(Qiagen)和隨機引物(RandomHexamers)將lmg總RNA製備成cDNA。在7卯0HT(AppliedBiosystems,FosterCityCA)中使用TaqManAssays-on-Demand(AppliedBiosystems)進行實時定量PCR。基因表達水平以18sRNA標準化。如下表5所示，本發明化合物有效地增加腦內胞質保護和神經保護因子，腎上腺髓質素(ADM)，血管內皮生長因子(VEGF)和紅細胞生成素(EPO)的基因表達。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有效地增加腦內胞質保護和神經保護因子的表達有用。此外，這些結果顯示，以靜脈注射施予各種本發明化合物後，腦內胞質保護和神經保護因子的表達有所增加。表5tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111ND-沒有判定在另一系列的實驗中，SwissWebster雄鼠以球頂灌胃針經口部灌胃方式施予本發明不同的化合物。經口部灌胃治療的動物接受4-10ml/kg容積的含或不含0.1%聚山梨醇酯80(載體對照)的0.5%羧甲基纖維素，或含或不含0.1%聚山梨醇酯80的的0.5。/。CMC內放有不同劑量(20-60mg/kg)的本發明的化合物。六小時後將動物進行安樂死，並將其腦部儲存於RNAlater(Ambion，AustinTX)作後來的分析。將組織放進研磨器(Qiagen,ValenciaCA)，加入Trizol(Invitrogen，CarlsbadCA)並使用5mm的鋼珠作均漿。從Trizol溶液中分離出RNA，然後進一步使用RNeasykit(Qiagen)純化。使用Omniscript逆轉錄酶(Qiagen)和隨機引物(RandomHexamers)將lmg總RNA製備成cDNA。在7900HT(AppliedBiosystems,FosterCityCA)中使用TaqManAssays-on-Demand(AppliedBiosystems)進行實時定量PCR。基因表達水平以18sRNA標準化。如下表6所示，本發明化合物有效地對腦內ADM，VEGF和EPO的基因表達有所增加。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有效地增加腦內胞質保護和神經保護因子的表達有用。此外，這些結果顯示，以口服施予各種本發明化合物後，腦內胞質保護和神經保護因子的表達有所增加。表6tableseeoriginaldocumentpage112ND-沒有判定實例6:減少永久大腦中動脈栓塞(pMCAO)鼠模型中的梗塞體積和水腫本實施例測試本發明化合物對在一缺血性中風動物模型中，因中風引起的梗塞體積和水腫的效用。在這些實驗中，小鼠是患有永久大腦中動脈栓塞。在腹腔內使用0.5mg/g的阿佛丁來麻醉小鼠。以一齧齒動物立體定位框(KopfInstmments,TujungaCA)固定小鼠並在有需要時維持施用阿佛丁。以70%乙醇擦淨小鼠頭部手術部位，並在右邊眼窩至右邊耳之間開一個側面切口。腮腺上側向下折回，部分頭蓋切除後顳肌如同折回。大腦中動脈(大腦中動脈栓塞)的末梢可以透過半透明的顱骨看到。以一微型鑽(FineScienceTools,FosterCityCA)進行小骨窗開顱手術。移除腦膜/腦硬膜並以雙極電凝止血使大腦中動脈凝結。取代肌肉和軟組織並以VetBondTM黏合劑(3M,St.PaulMN)封閉切口。如下述，這些研究在兩個不同的pMCAO小鼠模型中進行。。C57BL/6鼠中的pMCAO在其中一系列的實驗中，如上描述，使C57BL/6雄鼠(25-35g)大腦中動脈永久栓塞。以靜脈注射在大腦中動脈栓塞前或後不同的時候施予本發明的化合物(見表7)。經靜脈注射治療的動物接受6ml/kg容積的含當量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖，或含當量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內含20-60mg/kg本發明化合物。在手術期間和之後以熱墊保持動物的體溫。大腦中動脈栓塞的24小時後將動物以二氧化碳進行安樂死，並移除其腦部。移除腦部後，將所述腦部切成7塊冠狀斷層，每塊lmm厚。將所述斷層以喙面向下放置在培養皿，並以1%三苯基氯化四唑在37。C下染色20分鐘以判定梗塞體積。數碼拍照腦部斷層並分析梗塞體積和水腫程度的變化。梗塞體積以量度每塊腦部斷層的梗死面積(如未染色部分)並再乘以所述斷層的厚度得出。水腫程度以量度所述腦部斷層同側皮層容積的淨增加量，再比較對側皮層得出。如下表7所示，在比較沒有治療的動物控制和永久大腦中動脈栓塞動物模型後，本發明的化合物減少梗死體積和水腫程度。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有用於治療缺血性中風。此外，這些結果顯示，在大腦中動脈栓塞時或栓塞後四小時施用本發明化合物，有效減輕梗死體積和水腫程度。兩者合計，這些結果顯示本發明的化合物，在直至中風病發最少四小時後，能有效地減輕與中風有關聯的腦部組織損傷(如梗死體積和水腫)。表7tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114*表示水腫程度的增加在統計學上並不重要ND-沒有判定。本實施例測試本發明化合物在中風發作後不同時間施予的效果如下。在這些研究中，使用中風動物模型在永久大腦中動脈栓塞的0到8小時後施予本發明的化合物，並量度梗死體積的變化。在其中一系列的實驗中，雄性C57BL/6鼠(25-35g)受到永久大腦中動脈栓塞如上述。直至在大腦中動脈栓塞後五小時，以單一靜脈內注射給予化合物F予所述動物(見下表8)。經靜脈注射形式治療的動物接受6ml/kg容積的含當量克分子份量NaOH(載體對照)的5%右旋糖，或含當量克分子份量NaOH的5。/。右旋糖內放有60mg/kg的化合物F。在手術期間和之後以熱墊保持動物的體溫。梗死體積變化的判定如上。如下表8，與沒有治療的動物控制對比，在永久大腦中動脈栓塞動物模型的大腦中動脈栓塞後不同時間施予化合物F後，梗死體積減少。特別地，在比較沒接受治療的動物控制下，大腦中動脈栓塞後的0，1，3和5小時施予化合物F可分別減少50。/。，62%，53%和55%的梗死體積。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有用於治療缺血性中風。此外，這些結果顯示，在中風發作後0，1，3和5小時施用本發明的化合物，有效減輕與中風有關的梗死體積。兩者合計，這些結果顯示本發明的化合物，在直至中風病發最少5小時後，能有效地減輕梗死體積，因此是有效的中風治療。表8tableseeoriginaldocumentpage115在其它系列的實驗中，如上描述，使C57BL/6雄鼠(25-35g)大腦中動脈永久栓塞。在大腦中動脈栓塞後8小時，以單一靜脈注射施予化合物F(見下表9)。經靜脈注射治療的動物接受6ml/kg容積含當量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖，或含當量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內含60mg/kg化合物F。在手術期間和之後以熱墊保持動物的體溫。梗死體積變化的判定如上。如下表9，與沒有治療的動物控制對比，在永久大腦中動脈栓塞動物模型的大腦中動脈栓塞後不同時間施予化合物F後，梗死體積減少。特別地，在比較沒接受治療的動物控制下，大腦中動脈栓塞後的O，4，6和8小時施予化合物F可分別減少43y。，36%，15%和8%的梗死體積。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有用於治療缺血性中風。此外，這些結果顯示，在中風發作後O,4，6和8小時施用本發明的化合物，有效減輕與中風有關的梗死體積。兩者合計，這些結果顯示本發明的化合物，在直至中風病發最少8小時後，能有效地減輕梗死體積，因此是有效的中風治療。表9tableseeoriginaldocumentpage115必/必鼠內的pMCAO糖尿病是已確認的中風風險因子，與非糖尿病個體比較，在缺血性刺激後有比較大程度的組織損傷有關。此外，比較非糖尿病人中風個案下，糖尿病人中風有較高的死亡率，較差的神經學上後果，和更多嚴重的長期傷殘。因此，本實施例在db/db小鼠(一種已確認為非胰島素依賴(Type2)糖尿病的動物模型)確認中測試本發明化合物對與中風有關的梗死體積和水腫的效用。(參見Kaarisalo"fl/"(2005)DiabetesResandClinPract,69:293-298;參見Vannucci"a/,，(2001)JCerebBloodFlowMetab，21:52-60。)要評估本發明化合物在糖尿病動物模型內對梗死體積的效用，需要使db/db鼠患有缺血性中風。如上述，使八星期大的雄性db/db鼠永久大腦中動脈栓塞。在大腦中動脈栓塞後立刻以靜脈注射方式施予化合物F(20mg/公斤)或載體對照。在手術期間和之後以熱墊保持動物的體溫。大腦中動脈栓塞的24小時後將動物以二氧化碳進行安樂死，並移除其腦部。梗死體積變化的判定如上。與沒接受治療的糖尿病動物控制比較，對患有永久大腦中動脈栓塞的糖尿病動物施予化合物F顯示梗死體積有52。/。的減少。這些結果顯示，本發明的方法和化合物有用於在糖尿病個體中減輕梗死體積和治療中風。實例7:永久大腦中動脈栓塞(pMCAO)的鼠模型本研究使用雄性Wistar鼠(250-320g)。以異氟垸(3%導入，1-2%維護)麻醉動物。麻醉過程以腳趾鉗(toepinch)監控。本研究的所有過程是使用無菌技術。手術位置以酒精和外科用擦清洗。將動物放置在暖水熱墊保持體溫。在頸動脈上的頸部開一個正中旁切口。粗略切除組織並以暴露頸動脈和其分歧。在頸總動脈和頸外動脈或最接近的部位縫線。這些線材結紮。在頸總動脈裡，結紮位的末梢部開一切口。將一股預先準備的細絲(4-0單股線材或類似的物質)放進頸動脈並推進到頸內動脈之內。當細絲推進約20mm，通過頸動脈的分歧，直至當細絲楔入大腦中動脈就會感到輕微的阻力。在導入細絲時，小心不要弄破動脈。將細絲在適當的位置結紮，並將皮膚的切口合上。按BedersonScale如前述以評估成功做成栓塞並甦醒的動物。(參見Bedersonetal.,(1986)Stroke,17:1304-1308。)每十五分鐘量度體溫以保持正常體溫。經歷大腦中動脈栓塞程序的動物，可能在手術數小時後會難以調節體溫。根據它們的體溫，將動物放置進降溫或保暖箱。維持體溫在37.5。C。在進行大腦中動脈栓塞程序的六小時後，將動物放置在籠中過夜並監察。在大腦中動脈栓塞程序後24小時，將動物以二氧化碳進行安樂死並移除其腦部。移除腦部後，將所述腦部切成7塊冠狀斷層，每塊2mm厚，並將所述斷層以喙面向下放置在培養皿。以P/。三苯基氯化四唑在37。C下))每所述斷層染色20分鐘以判定梗塞體積。將腦部切片拍照並分析梗死面積，梗死體積，缺血陰影區和水腫。實例8:短暫大腦中動脈栓塞(tMCAO)的鼠模型本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以異氟烷(3%導入，1-2%維護)麻醉動物。手術位置以酒精和外科用擦清洗。手術位置以酒精和外科用擦清^先。在頸中在線的頸動脈部開一個切口，並將所述動脈切口開至其分歧位。將一單股線材引入頸內動脈並推進直至大腦中動脈。將線材在適當的位置結紮，並將皮膚的切口合上。在進行大腦中動脈栓塞程序的兩小時後，將動物再麻醉並移除栓塞。在手術過程中及之後，用熱墊保持體溫。在進行大腦中動脈栓塞程序的四小時後，監控動物。在大腦中動脈栓塞程序後24小時，將動物進行安樂死並移除其腦部。將所述腦部切成lmm厚的冠狀斷層並以三苯基氯化四唑染色以判定梗塞體積和水腫程度。實例9:在小鼠中補充祖細胞本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以異氟垸(3%導入，1-2%維護)麻醉動物。手術位置以酒精和外科用擦清洗。在頸中在線的頸動脈部開一個切口，並將所述動脈切口開至其分歧位。將一單股線材引入頸內動脈並推進直至大腦中動脈。將線材在適當的位置結紮，並將皮膚的切口合上。在進行大腦中動脈栓塞程序的兩小時後，將動物再麻醉並移除栓塞。在手術過程中及之後，用熱墊保持體溫。在短暫大腦中動脈栓塞後24小時幵始至殺死小鼠前一日(day14)，每日由腹膜內施予(50mg/kg)細胞增殖-特異性標記，BrdU(Sigma-Aldrich，St。LouisMO)，以偵査增殖中的細胞。14天後，將動物進行安樂死並移除其腦部。預備腦部切片並以免疫組織化學的技術染色為BrdU之用。與梗死區域和缺血半陰影區相鄰或有關連的細胞增殖區域以帶BrdU的細胞的存在肯定。預備腦部切片並染色為BrdU和具有神經，神經膠質，內皮和小膠質類型細胞特異性的標記結合使用。實例10:短暫大腦中動脈栓塞(tMCAO)的鼠模型本實施例測試本發明的化合物對在缺血性中風的動物模型內的梗死體積和水腫的效用。在這些研究中，雄性Wistar鼠(320g)受到短暫大腦中動脈栓塞。用3%異氟垸在氧中麻醉小鼠。本研究的所有過程是使用無菌技術。手術位置以酒精和外科用擦清洗。將每一動物放置在暖水熱墊以保持體溫。在頸動脈上的頸部開一個正中旁切口。粗略切除組織並以暴露頸動脈和其分歧。在最接近頸總動脈和頸外動脈的部位縫線並結紮。在頸總動脈裡，結紮位的末梢部開一切口，再將一股預先準備的細絲(3-0單股線材或類4以的物質)放進頸動脈並推進到頸內動脈之內當細絲推進約20mm，通過頸動脈的分歧，直至當細絲楔入大腦中動脈就會感到輕微的阻力。在導入細絲時，小心不要弄破動脈。將細絲在適當的位置結紮，並將皮膚的切口合上。在此時，截斷異氟烷並容許動物甦醒。手術後一小時，大腦中動脈栓塞的成功率以Bedersonscale如前述評估。(參見Bede腿etal"(1986)Stroke,17:1304-1308。)栓塞完成後六十分鐘，將動物重新麻醉以便重新灌注。將皮膚切口再打開，並將細絲小心地由所述大腦中動脈栓塞中取出但不完全移除。在研究過程中，每十五分鐘量度體溫以保持正常體溫。經歷大腦中動脈栓塞程序的動物，可能在手術數小時後會難以調節體溫。根據它們的體溫，將動物放置進降溫或保暖箱。維持體溫在37.5。C。本發明的各種化合物的各種劑量中(見下表IO)，在重新灌注時以口服灌胃(p.o.)，在重新灌注或在重新灌注，和在以0.5。/。CMC和0.1。/。聚山梨醇酯80重新灌注後24小時施予。在大腦中動脈栓塞程序後48小時，將動物以二氧化碳進行安樂死並移除其腦部。移除腦部後，將所述腦部切成7塊冠狀斷層，每塊2mm厚。將所述斷層以喙面向下放置在培養皿，並以1%三苯基氯化四唑在37。C下將所述斷層染色20分鐘以判定梗塞體積。將腦部切片數碼拍照並分析梗死體積和水腫。梗塞體積以量度每塊腦部斷層的梗死面積(如未染色部分)並再乘以所述斷層的厚度得出。水腫程度以量度所述腦部斷層同側皮層容積的淨增加量，再比較對側皮層得出。如下表10所示，與沒有治療的動物控制對比，在短暫大腦中動脈栓塞動物模型的重新灌注時施予本發明的化合物後，梗死體積和水腫減少。表IOtableseeoriginaldocumentpage119如下表ll所示，與在重新灌注時只接受單一劑化合物的動物比較，動物接受兩劑化合物F(60mg/kg)(第一劑在重新灌注時施予，第二劑在24小時後施予)後顯示出有比較大的梗死體積減少和比較大的水腫程度減退。表lltableseeoriginaldocumentpage119這些結果顯示出，本發明的方法和化合物對於治療中風有用。此外，這些結果顯示出，在缺血性刺激後施用本發明的化合物，可有效地限制與中風有關的腦部組織損傷，因此有用於治療中風。在其它系列的實驗測試了施用本發明化合物對中風和與中風有聯繫的腦部組織損傷的長期效果。這些研究測試了本發明化合物在短暫大腦中動脈栓塞28天後對中風後的損傷部位，神經元退化和腦部組織損失的效果。如上述，Wistar鼠(320g)受到短暫大腦中動脈栓塞。化合物F(60mg/kg)以口服灌胃方式在重新灌注後1.5小時和24小時施予，以後每隔一日施予為期28日(使用30mk/kg的劑量p.o.)。在短暫大腦中動脈栓塞後28日，以含3%異氟烷的氧麻醉動物，並以100ml的0.9。/。生理鹽水溶液(HospiraInc,LakeForestIL)作跨心臟灌注(transcardiallyperflised)。移除腦部並切成6塊冠狀斷層，2mm厚，並使用O.C.T.以ciyomoldstandard(SakuraFinetek，Ca)包埋。20微米厚的斷層自每一冠狀斷層切出並以Fluoro-JadeB(根據生產商指引)染色，以突顯垂死的或衰退中的神經元範圍。在螢光或如下述的光視野光下將已染色的斷層數碼拍照，以判定損傷範圍，神經元退化的程度和組織損失的範圍。(SeeSchmuedetal.,(1997)BrainRes,751:37-46。)測量損傷範圍的改變如下。將Fluoro-JadeB染色的斷層在光視野光之下所拍的數碼照片用作量度損傷範圍。損傷範圍以量度每一腦部斷層的梗死範圍(即非-Fluoro-JadeB染色)作判定。數值以如下的算式計算百分率損傷範圍[梗死(損傷)面積/缺血性半球(同偵lj)面積]x100。測量神經元退化的改變如下。將Fluoro-JadeB染色的斷層在螢光之下所拍的數碼照片用作量度神經元退化範圍的測量。在數碼照片中觀察到的Fluoro-JadeB陽性細胞使用ImagePro-Plus影像分析軟體(MediaCybernetics,SilverSpringMD)定量。神經元退化程度以比較接受治療組和相應的載體對照組同一區域的每平方毫米的Fluoro-JadeB陽性細胞數目來判定。每一前囪冠狀斷層的距離已確定。測量腦部組織損失範圍的改變如下。將Fluoro-JadeB染色的斷層在光視野光之下所拍的數碼照片用作量度損失範圍。使用影像分析軟體得出對側(即非缺血性)和同側(即缺血性)半球。與缺血性刺激有關的腦部組織損失範圍，以從同側半球面積減去對側半球面積所測定。將對側半球總面積除以和中風有關連的腦部組織損失面積，得出一百分率數值。[非缺血性半球(對側)面積-缺血性半球(同側)面積/非缺血性半球(對頂IJ)面積]X100。)如圖l，圖2和圖3所示，與沒接受治療的控制動物在缺血性刺激28天後比較，動物在短暫大腦中動脈栓塞後接受化合物F會顯示損傷面積，神經元退化和腦部組織損失分別地減少。沒接受治療的載體對照動物和曾施予化合物F的動物的損傷面積，神經元退化和腦部組織損失範圍的量度亦有顯示。圖l顯示的損傷範圍，以由前囪不同距離起的同側腦部半球陽性染色的百分比面積測定所呈現。圖2所顯示的神經元退化，以每平方毫米Fluoro-JadeB陽性細胞的數目呈現。圖3所顯示的腦部組織損失以對側半球百分率所呈現。沒接受治療的控制動物和接受化合物F的動物的損傷面積，神經元退化和腦部組織損失的測定如圖l，圖2和圖3顯示。這些結果顯示本發明的方法和化合物，有效地提供對與中風有關的腦部組織損傷的長期益處。兩者合計，這些結果顯示本發明的化合物，有減輕在與中風有關的中和長期腦部組織損傷的效用。實施例ll:在短暫大腦中動脈栓塞(tMCAO)的鼠模型的行為測試在短暫大腦中動脈栓塞後患有腦部局部缺血的小鼠，感官運動和神經肌功能均有不足，這可以使用各種不同的行為測試來評估。(參見如，Aronowskietal.JCerebBloodFlowMetab(l996)16:705-713;和ColbourneetaUCerebBloodFlowMetab(2000)20:1702-1708。)本發明的化合物對各種與中風有關連的功能性損害的效果，是使用一缺血性中風的動物模型來細査的。在這系列的實驗，雄性Wistar鼠(300g)在短暫大腦中動脈栓塞後經歷行為測試。在大腦中動脈栓塞手術前一天，使用握牢力儀表(gripstrengthmeter)和觸覺黏合測試訓練所述小鼠。訓練後，小鼠如上述實施例10相同的方法所示受到短暫大腦中動脈栓塞。化合物F(60mg/kg，p。o。)以口服灌胃方式於重新灌注後的1.5小時和24小時施予，以後每隔一日施予為期28日(使用30mk/kg的劑量p.0.)。在短暫大腦中動脈栓塞後的28天，使用兩個行為測試評估中風後的功能性損害-觸覺粘合測試和握牢力測試。在小鼠短暫大腦中動脈栓塞後的l，3，7，14和28天後完成兩個行為測試(如下述)。觸覺粘合測試使用觸覺粘合測試量度感官運動的不足和功能。在每一動物的前臂的背部應用黏合刺激(l平方釐米的"黏帶")。同側(右面)和對側(左面)前臂的潛伏時間分別記錄下來(即動物有前臂移除每一個刺激的所需時間)。每一小鼠做三次試驗，每次分隔5分鐘，平均潛伏時間數值以秒作記錄。握牢力使用握牢力評估神經肌功能。使用標準齧齒動物握牢力儀表(ColmnbusInstruments,ColumbusOH)確定鼠的握牢力。簡單地說，研究員手持小鼠，並允許小鼠伸縮前爪和抓住連接電子感應器的吊架橫槓。握牢力是在近尾部的方向以一溫和並一致的拉動所評估。紀錄儀表上的數碼讀數和報告三次實驗的平均值。對側(左面)和同側(右面)前臂的握牢力被測試。如圖4所示，與沒接受治療的pMCAO動物控制的潛伏時間比較，在pMCAO動物的第七日施用化合物F顯著地改良觸覺粘合測試的潛伏時間。(圖4所示的數據，在沒接受治療的動物控制(圖4的三角形)和已施予化合物F的動物(圖4的方形)的觸覺粘合測試，是以秒計的潛伏時間表示。圖4比較沒接受治療的動物控制和接受化合物治療的動物，*表示在潛伏時間的一重要差別。)這些結果顯示本發明的方法和化合物對減輕與中風有關和中風之後的感官運動不足有用。如圖5所示，與沒接受治療的pMCAO動物控制比較，在pMCAO動物的第7，14,21和28日施用化合物F顯著地改良握牢力。(圖5表示沒接受治療的動物控制(三角形)和已施予化合物F的動物(方形)的數據。圖5比較沒接受治療的動物控制和接受化合物治療的動物，*表示握牢力的一重要差別。)這些結果論證本發明的方法和化合物對減輕與中風有關和中風之後的神經肌不足有效。兩者合計，這些結果顯示本發明的方法和化合物對治療中風有用。此外，這些結果顯示在一缺血性刺激後施用本發明的化合物，可改良功能性復康和運動機能的復康，因此有用於治療中風。本領域技術人員從前面的介紹中不難理解，除了這裡所描述的實施方式外，可以對本發明作各種修改。這些修改包含在本發明權利要求書範圍之內。這裡引用的所有文獻都以其整體內容作為參考。權利要求1.一種用於在對象中治療中風的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制低氧誘導因子(HIF)羥化酶的活性，其中所述藥劑可在中風診斷為缺血性中風或出血性中風之前施用。2.如權利要求l的方法，其中所述對象有糖尿病。3.如權利要求l的方法，其中所述藥劑是2-酮戊二酸類似物。4.一種用於在對象中治療或改善與中風有關連的腦部組織損傷的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制HIF羥化酶的活性。5.如權利要求4的方法，其中所述腦部組織損傷是梗死體積。6.如權利要求4的方法，其中所述腦部組織損傷是水腫。7.如權利要求4的方法，其中所述腦部組織損傷是一損傷。8.如權利要求4的方法，其中所述腦部組織損傷是神經元退化。9.如權利要求4的方法，其中所述腦部組織損傷是腦部組織損失。10.如權利要求4的方法，其中所述對象有糖尿病。11.如權利要求4的方法，其中所述藥劑是2-酮戊二酸類似物。12.—種用於在對象中治療或改善與中風有關連的腦部組織損傷的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制HIF羥化酶的活性，其中所述藥劑在中風發作後多於三小時內給予。13.—種在曾經中風的對象中改善或恢復感官運動功能的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制HIF羥化酶活性。14.一種在曾經中風的對象中改善或恢復神經肌功能的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑抑制HIF羥化酶活性。15.—種用於治療被診斷為或被懷疑為患有中風的對象的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。16.如權利要求15的方法，其中所述對象被診斷為或被懷疑為患有缺血性中風。17.如權利要求15的方法，其中所述對象被診斷為或被懷疑為患有出血性中風。18.如任一項前述的權利要求的方法，其中所述施用步驟是中風發作後多於三小時施用。19.如任一項前述的權利要求的方法，其中所述施用步驟是中風發作後最少五個小時施用20.如任一項前述的權利要求的方法，其中所述方法進一步包含施用一種或更多的其它治療劑。21.如權利要求20的方法，其中所述一種或更多的其它治療劑選自溶栓劑，纖維蛋白溶解劑，抗血小板集結劑，抗凝血劑，抗高血壓劑，ACE抑制劑，ARB，(3受體阻滯藥，聯級通道阻滯劑，神經元保護劑，利尿劑，抑制素，凝血酶抑制劑，或組織纖溶原激物。22.如權利要求21的方法，其中所述一種或更多的治療劑是tPA。23.如權利要求20的方法，其中所述進一步施用步驟是與所述施用一藥劑以穩定HIFalpha的步驟連續的。24.如前述任一項權利要求的方法，其中所述對象是人。25.如前述任一項權利要求的方法，其中所述中風是缺血性中風。26.如前述任一項的權利要求的方法，其中所述中風是出血性中風。27.—種用於治療被診斷為或被懷疑為患有缺血性失調的對象的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。28.—種用於在對象中治療現有和/或預防進一步的缺血性損傷的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。29.—種在對象中減低缺血性損傷的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。30.如權利要求28或29的方法，其中所述缺血性損傷是神經元損傷。31.—種在治療缺血性失調時增加治療效力窗戶期的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFou32.如權利要求書27至31任一項的方法，其中所述缺血性失調是中風.33.如權利要求書27至31任一項的方法，其中所述缺血性失調是產生自非中風事件的損傷.34.如權利要求書27至31任一項的方法，其中所述缺血性失調選自心臟局部缺血，腦血管局部缺血，體表血管局部缺血，和腎局部缺血.35.—種在對象中減少梗死體積的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。36.如權利要求29的方法，其中所述缺血性損傷是因為腦部栓塞.37.如權利要求36的方法，其中所述栓塞是由中風引起.38.如權利要求36的方法，其中所述栓塞由非中風缺血性事件引起.39.—種在對象中減少功能性損傷的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。40.—種在對象中恢復功能性能力的方法，其特徵在於所述方法包含給於所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。41.一種在對象中引發對腦部有特異性的神經保護因子的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。42.—種在對象中減輕與中風有關的腦水腫的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。43.—種在對象中上調溶栓因子的內源性表達的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。44.一種在對象中上調纖溶因子的內源性表達的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。45.—種在對象中局部刺激祖細胞的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。46.如權利要求45的方法，其中所述祖細胞分化成不同類型細胞，所述細胞選自星細胞，內皮，神經元，神經膠質，小膠質等。47.—種在對象中增強感官運動恢復的方法，其特徵在於所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑，所述藥劑穩定HIFa。48.如前述任一項權利要求的方法，其中所述藥劑是一可抑制HIF脯氨醯羥化酶的化合物。全文摘要本發明涉及有用於治療中風，包括缺血性中風和出血性中風的方法和藥劑。特別地，本發明提供在對象中用於治療中風的方法與藥劑，其中所述藥劑在診斷中風為缺血性中風或出血性中風之前施用。文檔編號A61K45/00GK101420980SQ200780013671公開日2009年4月29日申請日期2007年2月8日優先權日2006年2月16日發明者C·T·雅各布,I·朗賽特默帕羅佰克,S·J·克勞斯申請人:菲布羅根公司