芳族化合物和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-04-29 14:07:11

專利名稱：芳族化合物和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的具有有用藥理性質的芳族化合物及其可藥用鹽。更具體講，本發明化合物為增強疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗劑。本發明還涉及製備這類芳族化合物及其可藥用鹽的方法，含有它們的新藥物組合物以及它們在解除疼痛方面的應用。
本發明化合物可用於治療疼痛，如與關節病(如類風溼性關節炎和骨關節炎)有關的疼痛，手術後疼痛，產後疼痛，與牙病(如齲牙和牙齦炎)有關的疼痛，與灼傷(包括曬傷)有關的疼痛，骨病(如骨質疏鬆，惡性血鈣過多和佩吉特病)的治療產生的疼痛，與運動損傷和扭傷有關的疼痛以及所有其它其中E-型前列腺素起全部或部分病理生理作用的疼痛病症。
非甾類消炎藥(NSAIDS)和鴉片製劑是主要的兩類鎮痛藥物。但它們都具有不良的副作用。已知NSAIDS會引起胃腸刺激，而鴉片製劑則會成癮。
我們現已發現一類結構上不同於NSAIDS和鴉片製劑的化合物，它們可用於解除疼痛。
本發明化合物還具有消炎，解熱和止瀉作用，而且對於其中前列腺素E2(PGE2)起全部或部分病理生理作用的其它病症也有效。
根據本發明，提供了式I化合物及其化學上可能的-NR2的N-氧化物；化學上可能的含硫環的S-氧化物；以及它們的可藥用鹽和在體內可水解的酯或醯胺
其中A為任選取代的下述基團苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少兩個相鄰環碳原子的噻二唑基；其條件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OR4基團在環碳原子上的位置彼此成1，2關係，而且位於-OR4連接基鄰位(相對於-CHR3NR2-連接基則因此處於3位)的環原子則未被取代；B為任選取代的下述基團苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；R1在B環上與-CH(R3)N(R2)-連接基的位置成1，3或1，4-關係，而且R1為羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，異羥肟酸，磺酸，或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-C6烷基，以及Ra1為氫，C1-C6烷基(被滷素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元雜環基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，5-或6-元雜環基，或5-或6-元雜芳基，或者Ra和Ra1與它們所連接的醯胺氮(NRaRa1)一起形成胺基酸殘基或其酯；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(被滷素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，5-或6-元雜環基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元雜環基，5-或6-元雜芳基或苯基；其中Ra1中的任一雜環基或雜芳基任選地被滷素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，雜環基或雜芳基均任選地被下述基團取代滷素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p為0，1或2)，C1-6烷基氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基，二(C1-4烷基)氨基甲醯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷醯基氨基，C1-4烷醯基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺醯氨基，苯磺醯氨基，氨基磺醯基，C1-4烷基氨基磺醯基，二(C1-4烷基)氨基磺醯基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷醯氧基，C1-6烷醯基，甲醯基-C1-4烷基，羥基亞氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲醯基氨基；或者R1為式-SO2N(Rc)Rcl基團，其中Rc為氫或C1-4烷基，且Rc1為氫或C1-4烷基；或者R1為下述式(IA)，(IB)或(IC)基團
其中X為CH或氮，Y為氧或硫，Y』為氧或NRd，以及Z為CH2，NRd或氧，其條件是環氧原子不超過1個，而且至少有兩個環雜原子，以及其中的Rd為氫或C1-4烷基；R2為氫；C1-6烷基，該基團可任選地被羥基，氰基或三氟甲基取代；C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不位於1-位上)；C2-6炔基(條件是三鍵不位於1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3為氫，甲基或乙基；R4為任選取代的下述基團C1-6烷基，C3-7環烷基C1-3烷基或C3-7環烷基；其中不包括下列化合物2-[2-甲氧基苄基氨基]吡啶-5-羧酸，4-[2-甲氧基苄基氨基]苯甲酸，5-[2，3-二甲氧基苄基氨基]-2-氯-3-氨基磺醯基苯甲酸和5-[2，5-二甲氧基苄基氨基-2-羥基苯甲酸。
5-或6-元雜芳基環係為含有5或6個環原子的單環芳香環系，其中的1，2或3個環原子選自氮，氧和硫。
5-或6-元飽和或部分飽和雜環為含有5或6個環原子的環系，其中的1，2或3個環原子選自氮，氧和硫。
具體的5-或6-元單環雜芳基環包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基和噁唑基。
具體的5-或6-元飽和或部分飽和的雜環環系包括吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
A(雜環基或雜芳基環)中的環碳原子上的具體取代基包括滷素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p為0，1或2)，C1-6烷基(可任選地被羥基，氨基，滷素，硝基或氰基取代)，CF3S(O)p-(p＝0，1或2)，氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基，二-(C1-4烷基)氨基甲醯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷醯基氨基，C1-4烷醯基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺醯氨基，苯磺醯氨基，氨基磺醯基，C1-4烷基氨基磺醯基，C1-4烷醯氨基磺醯基、二(C1-4烷基)氨基磺醯基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷醯氧基，C1-6烷醯基，甲醯基-C1-4烷基，三氟C1-3烷磺醯基，羥基亞氨基C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基C1-6烷基和C1-6烷基氨基甲醯基氨基。
當A中的環氮原子可以被取代且不變成季銨化時，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
B中環碳原子上的具體取代基包括滷素，三氟甲基，硝基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，C1-6烷基S(O)p-(p為0，1或2)，氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基和二-(C1-4烷基)氨基甲醯基。
當B中的環氮原子可以被取代且不變成季銨化時，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
本文中所用的術語「烷基」包括直鏈和支鏈取代基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和異丁基，而且烷基鏈上的官能團可以位於鏈上的任何位置，例如羥基亞氨基C1-6烷基包括1-(羥亞氨基)丙基和2-(羥亞氨基)丙基。
被滷素取代的C1-6烷基包括三氟甲基。
由Ra和Ra1與它們所鍵合的氮一起形成的胺基酸殘基包括衍生自天然存在的和非天然存在的胺基酸的殘基(-NHCH(R)COOH)。合適的胺基酸的實例包括甘氨酸，丙氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，苯丙氨酸，穀氨酸，酪氨酸，賴氨酸和二甲基甘氨酸。
合適的式(IA)，(IB)和(IC)環系包括5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噁二唑-5-基，3-硫代-2，3-二氫-1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三唑-3-基，5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-1-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-羥基-2-甲基吡唑-5-基，3-氧代-2，3-二氫化異噁唑-5-基，5-氧代-1，5-二氫化異噁唑-3-基和5-氧代-2，3-二氫化吡唑-3-基。
C1-6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基，乙氧羰基和叔丁氧基羰基；羧基-C1-3烷基的實例包括羧甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基和3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-3烷基的實例包括甲氧基羰基甲基，乙氧羰基甲基和甲氧基羰基乙基；四唑基-C1-3烷基的實例包括四唑基甲基和2-四唑基乙基；C1-4烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基；C2-6鏈烯基的實例包括乙烯基和烯丙基；C2-6炔基的實例包括乙炔基和丙炔基；C1-4烷醯基的實例包括甲醯基，乙醯基，丙醯基和丁醯基；滷素的實例包括氟，氯，溴和碘；C1-4烷基氨基的實例包括甲氨基，乙氨基，丙基氨基和異丙基氨基；二-(C1-4烷基)氨基的實例包括二甲氨基，二乙氨基和乙基甲基氨基；C1-6烷基-S(O)p-的實例包括甲硫基，甲基亞磺醯基和甲磺醯基；C1-4烷基氨基甲醯基的實例包括甲基氨基甲醯基和乙基氨基甲醯基；二-(C1-4烷基)氨基甲醯基的實例包括二甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基和乙基甲基氨基甲醯基；C1-6烷基的實例包括甲基，乙基，丙基和異丙基；C1-4烷氧基羰基氨基的實例包括甲氧基羰基氨基和乙氧羰基氨基；C1-4烷醯基氨基的實例包括乙醯氨基和丙醯氨基，C1-4烷醯基(N-C1-4烷基)氨基的實例包括N-甲基乙醯氨基和N-甲基丙醯氨基；C1-4烷磺醯氨基包括甲磺醯氨基和乙磺醯氨基；C1-4烷基氨基磺醯基的實例包括甲氨基磺醯基和乙氨基磺醯基；二(C1-4烷基)氨基磺醯基的實例包括二甲氨基磺醯基，二乙基氨基磺醯基和乙基甲基氨基磺醯基；C1-4烷醯氧基的實例包括乙醯氧基和丙醯氧基；甲醯基-C1-4烷基的實例包括甲醯基甲基和2-甲醯基乙基；羥亞氨基-C1-6烷基的實例包括羥亞氨基甲基和2-(羥亞氨基)乙基；以及C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基的實例包括甲氧基亞氨基甲基，乙氧基亞氨基甲基和2-(甲氧基亞氨基)乙基。
不難理解，當式I化合物包含手性中心時，本發明化合物可以以旋光或外消旋形式存在並可以以這兩種形式分離得到。本發明包括具有鎮痛性質的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以採用本領域技術人員公知的有機化學標準方法進行，例如通過拆分外消旋型，由旋光性起始物質合成或通過不對稱合成來進行。同樣，應當理解，某些式I化合物可以幾何異構體形式存在。本發明包括具有鎮痛特性的式I化合物的任何幾何異構體。
同樣，不難理解，本發明的某些化合物可以以溶劑化形式如水合形式以及非溶劑化形式存在。本發明當然包括所有這些具有鎮痛性質的溶劑化形式。
本發明也當然進一步包括式(I)化合物的互變異構體。
A優選為任選取代的下述基團苯基，萘基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基或嘧啶基。
B優選為任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，噠嗪基，或噁唑基。
A最優選為任選取代的苯基或噻吩基。
B最優選為任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻吩基，噠嗪基或噻唑基。
A尤為任選取代的苯基。
B尤為任選取代的下述基團吡啶-2，5-二基，噠嗪-3，6-二基，苯-1，4-二基或噻吩-2，5-二基。
最特別的是B為任選取代的噠嗪-3，6-二基或吡啶-2，5-二基。
B最優選為噠嗪基。
A中環碳原子上的任選取代基優選為滷素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基，二-(C1-4烷基)氨基甲醯基，C1-4烷醯基氨基，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺醯氨基，苯磺醯氨基，C1-6烷醯基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-4烷基和羥基亞氨基-C1-4烷基。
當A為6-元環時，它優選為未取代的或在相對於-OR4基團的4-位上被取代。
B的環碳原子上的任選取代基優選為滷素，三氟甲基，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，硝基，羥基，C1-6烷氧基和氰基。
優選A為未取代的或被一個取代基取代。
較優選A為未取代的或被溴，甲磺醯基，氟或氯取代。
最優選A為未取代的或被溴或氯取代。
優選B為未取代的或被一個取代基取代。
最優選B為未取代的。
優選R1為羧基，氨基甲醯基或四唑基或R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基，Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為任選取代的下述基團C1-6烷基，苯基或5-或6-元雜芳基。
R1尤為羧基，四唑基或式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫且Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基或吡啶甲基，或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(任選地被羥基或氟取代)，苯基(任選地被乙醯氨基取代)，異噁唑基(任選地被甲基取代)，或1，3，4-噻二唑基(任選地被乙醯氨基取代)。
最優選R1為羧基，四唑基或式-CONHRa1基團，其中Ra1為吡啶甲基或羥基任選取代的C1-4烷基，或R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-4烷基，3，5-二甲基異噁唑-4-基或5-乙醯氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
另一方面，R1為羧基，氨基甲醯基或四唑基或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基且Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基-C1-3烷基或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基或苯基。
R2優選為氫，甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，氰基甲基，烯丙基或3-丙炔基。
R2較優選為氫，甲基，乙基或丙基。
R2更優選為氫或乙基。
R2最優選為乙基。
R3優選為氫。
R4優選被下述基團任選取代滷素，羥基，C1-4烷氧基，氨基，羧基，C1-4烷基S(O)p-(p＝0，1或2)，氨基甲醯基，三氟甲基，氧代或氰基。
R4更優選被氟，氯或溴任選取代。
R4最優選被氟，三氟甲基，氰基或羥基任選取代。
優選R4為C1-4烷基，C3-6環烷基或C3-6環烷基甲基。
更優選R4為丙基，異丙基，丁基，2-乙基丁基，2(R)-甲基丁基，2(S)-甲基丁基，2，2，2-三氟乙基，環戊基甲基，環丙基甲基，環丙基或環戊基。
最優選R4為丙基，異丁基，丁基，2-乙基丁基，環戊基，環丙基甲基或環丙基。
一類優選的化合物為下述式(II)化合物
其中R1和R2的定義同上，R4為C1-4烷基，C3-6環烷基或C3-6環烷基甲基，R5為氫或同上A中環碳原子上的取代基的定義，以及B為苯基，噻吩基，噠嗪基，吡啶基或噻唑基。
應當理解，上面定義的某些式(I)化合物由於含有不對稱碳原子而可以以旋光形式或外消旋形式存在。本發明的關於活性成分的定義包括所有這些具有鎮痛性能的旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以用本領域公知的有機化學標準方法進行，例如，可通過用旋光性起始物質合成或通過拆分外消旋形式而進行。類似地，鎮痛性能可以用下文所述的標準實驗方法評價。
含有羧基的式(I)化合物的體內可水解酯為，例如，在人體或動物體內能水解產生母體酸的可藥用酯，例如，與(1-6C)醇(如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇或丁醇)，或與酚或苄醇(如苯酚或苯甲醇)或取代的酚或苄醇形成的可藥用酯，其中的取代基是例如滷素(如氟或氯)，(1-4C)烷基(如甲基)或(1-4C)烷氧基(如乙氧基)。此術語還包括α-醯氧基烷基酯和能裂解產生母體羥基的相關化合物。α-醯氧基烷基酯的實例包括乙醯氧基甲氧基羰基和2，2-二甲基丙醯氧基甲氧基羰基。
含有羥基的式(I)化合物的體內可水解酯為例如在人體或動物體內能水解產生母體醇的可藥用酯，此術語包括無機酸酯如磷酸酯和α-醯氧基烷基醚以及在體內水解酯能產生母體羥基的相關化合物。α-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2，2-二甲基丙醯氧基甲氧基。就羥基而言，形成體內可水解酯的基團可選自烷醯基，苯甲醯基，苯乙醯基和取代的苯甲醯基和苯乙醯基，烷氧羰基(產生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲醯基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲醯基(產生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙醯基和羧乙醯基。
對於含羧基的式(I)化合物的在體內可水解醯胺，合適的醯胺為，例如，N-(1-6C)烷基或N，N-二(1-6C)烷基醯胺如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基醯胺。
適宜的式(I)化合物的可藥用鹽是例如具有足夠鹼性的式(I)化合物的酸加成鹽，例如，與無機或有機酸成形的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸；或者，為例如具有足夠酸性的式(I)化合物的鹽例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或者為與有機鹼形成的鹽，這些鹼如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉或三-(2-羥乙基)胺。
本發明的另一方面是提供了製備式(I)化合物或其可藥用鹽或在體內可水解的醯胺或酯的方法，該方法包括脫保護式(III)化合物
其中R6為R1或被護的R1，R7為R2或被保護的R3，R4，A和B的定義同上，任何任選存在的取代基都可任選地被保護，並且至少存在一個保護基；隨後如果需要i)形成可藥用鹽；ii)形成在體內可水解的酯或醯胺；
iii)將一種任選的取代基轉化成另一種任選的取代基。
一般說來，保護基可選自文獻中所述的或有經驗的化學家已知的且對所述基團的保護合適的基團，它們用常規方法引入。
保護基可以用文獻中所述的或者有經驗的化學家已知的且對所述基團的除去合適的任何簡便方法除去。選擇除去方法以便能有效去除保護基，同時對分子中的其它部位基團的影響最小。
合適的羥基保護基為，例如，芳甲基(尤其是苄基)，三-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基)，芳基二-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是二甲基苯基甲矽烷基)，二芳基-(1-4C)烷基甲矽烷基(尤其是叔丁基二苯基甲矽烷基)，(1-4C)烷基(尤其是甲基)，(2-4C)鏈烯基(尤其是烯丙基)，(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)，或四氫吡喃基(尤其是四氫吡喃-2-基)。脫除上述保護基的條件必然隨所選擇的保護基而改變。例如，芳甲基如苄基可通過利用催化劑如鈀-炭氫化除去。另一方面，三烷基甲矽烷基或芳基二烷基甲矽烷基如叔丁基二甲基甲矽烷基或二甲基苯基甲矽烷基可通過如用合適的酸(如鹽酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸)或用鹼金屬和銨的氟化物如氟化鈉，或(優選)氟化四丁銨處理除去。此外，烷基則可通過如用鹼金屬(1-4C)烷基硫化物如乙硫醇鈉處理除去，或者可通過如用鹼金屬二芳基磷化物(如二苯基磷化鋰)或用三滷化硼或鋁(例如三溴化硼)處理除去。另一方面，(1-4C)烷氧基甲基或四氫吡喃基可通過例如用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理除去。
另一方面，合適的羥基保護基還可以為例如醯基，例如(2-4C)烷醯基(尤其是乙醯基)或芳醯基(尤其是苯甲醯基)。上述保護基的脫保護條件也必然隨所選擇的保護基種類而變化。例如，醯基如烷醯基或芳醯基可通過用例如合適的鹼(如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉)水解除去。
對於氨基，亞氨基或烷基氨基而言，合適的保護基為例如醯基，例如(2-4C)烷醯基(尤其是乙醯基)，(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(尤其是苄氧基羰基)或芳醯基(尤其是苯甲醯基)。上述保護基的脫保護條件必定隨所選擇的保護基種類而變化。例如，醯基如烷醯基，烷氧基羰基或芳醯基可通過例如用合適的鹼(如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉)水解來除去。另一方面，醯基如叔丁氧基羰基也可以通過例如用合適的酸(如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基則可通過利用催化劑(如鈀-炭)氫解除去。
合適的羧基保護基為，例如，酯化基團，例如(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)，它們可通過用合適的鹼(如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉)水解除去；或者為能通過用合適的酸(如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理除去的叔丁基。
另一方面，式(I)或式(III)化合物可按下所述製備a)還原式(IV)化合物
b)當B為活化雜環且R7為氫或C1-6烷基時，使式(V)化合物與式(VI)化合物反應
c)將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應
d)將式(IX)化合物中的X2轉化成R6
e)當R7不為氫時，使式R7X3化合物與式(X)化合物反應
f)使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應
g)使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應
h)使式(XV)化合物與式X7R4的化合物反應
其中R3，R4，R7，R9』A和B的定義同上；X和X1為離去基團，X2為R7的前體，X3為離去基團，X4為可除去的活化基團，X5為離去基團，X6為活化基團以及X7為離去基團；隨後如果需要，則i)除去任何保護基；ii)形成可藥用鹽；iii)形成在體內可水解的酯或醯胺；iv)將一種任選取代基轉化成另一種任選取代基。
離去基團的具體實例包括滷素，例如氯，溴和碘，磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，對-溴苯磺酸酯，對-硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，或磷酸酯如二芳基磷酸酯。
式(IV)化合物可以用如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等試劑還原。通過式(VII)化合物與下述式(XV)化合物反應可以製得式(IV)化合物
其中A，R3和R4的定義同上。
式(VII)化合物與式(XV)化合物間的反應可在本領域已知的形成亞胺(席夫鹼)的標準條件下進行，其中的亞胺可被就地還原。例如，亞胺形成及其就地還原可以在還原劑(如氰基硼氫化鈉(NaCNBH3))存在下，於酸性條件下，在惰性溶劑(如甲苯或四氫呋喃)中進行[合成(Synthesis)135，1975；Org.Prep.Proceed.Int.11，201，1979]。
式(V)與式(VI)化合物可以在標準條件下一起反應，例如，在弱鹼存在下，在非質子傳遞溶劑如DMF中，於室溫至180℃下反應。X的合適實例包括滷素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤為氯或溴。
式(VII)和式(VIII)化合物可以在鹼(如碳酸鉀或氫化鈉)存在下，在非質子傳遞溶劑如DMF中，於0℃至100℃下一起反應。X1的合適實例包括滷素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤為溴。
R7的前體為能轉化成R7的基團。
X2的具體實例包括氰基，氨基甲醯基，烷氧基羰基，羧基和活化羧基如醯氯和活化酯。
例如，通過在非質子傳遞溶劑如DMF中，於100℃至130℃下與疊氮化銨或錫反應，氰基可以轉化成四唑環。關於四唑合成的其它資料參見S.J.Wittenberger和B.J.Donner有機化學雜誌(JOC)，1993，58，4139-4141；BE Huff等人，四面體通訊(Tet.lett.)，1993，50，8011-8014；和J.V.Duncia等人，有機化學雜誌(JOC)，1991，56，2395-2400。
烷氧羰基可通過用酸或鹼水解轉化成羧基。例如，鹼水解可以在有機溶劑如甲醇或THF中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，於室溫至100℃下進行。
酸水解可以在純甲酸或純三氟乙酸中進行，也可以任選地在惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行。
通過在惰性溶劑如DMF或二氯甲烷中，在鹼如三乙胺存在下，於0℃至150℃(優選大約室溫)下與合適的胺反應，烷氧基羰基或活化羧基(如醯氯或活化酯)，或醯基(如烷醯基)可轉化成醯胺基。
式(X)化合物與R7X3化合物可以在非質子傳遞溶劑(如DMF)中，在鹼(如碳酸鈉或氫化鈉)存在下反應。X3的合適實例包括滷素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟磺酸酯，特別是滷素如碘。
式(XI)與式(XII)化合物間的反應適宜在對於Mitsunobu反應已知的溫和條件下進行，例如，在二(C1-4烷基)偶氮二羧酸酯和三苯膦或11，11-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦存在下，在惰性溶劑(如甲苯，苯，四氫呋喃或乙醚，特別是甲苯)中進行(Tet.Lett.34，1993，1639-1642)。可除去的活化基團的實例為叔丁氧基羰基和三氟乙醯基。
式(XIII)與(XIV)化合物通常是在強鹼(如氫化鈉，二異丙基氨化鋰或LiN(SiMe3)2)存在下，在DMF或醚類溶劑(如乙醚或THF)中，於-78℃至室溫下一起反應。X5的合適實例包括滷素，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，。就X6而言，活化基團的實例包括叔丁氧基羰基，滷素和三氟乙醯基。
式(XV)和X7R4化合物間的反應可在惰性有機溶劑(如丙酮或DMF)中，在弱鹼存在下，於室溫至60℃下進行。合適的離去基團包括甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和滷素(例如氯或溴)。例如，當X7為溴時，式(XV)化合物與X7R4化合物的反應是在鹼(如碳酸鉀)存在下，在室溫下，於DMF中一起進行。另一方面，也可使用相轉移體系。X7可以是可採用Mitsunobu反應就地活化的羥基(參見有機合成(O.Synthesis，1981，1.)。
其中R6為R1且R7為R2的式(XV)化合物本身具有鎮痛性能。
式(IV)，(V)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XIII)和(XV)化合物可採用類似方法h)形成低級連接基-OR4的方法，由合適起始物質製備。
式(IX)化合物可利用方法a)，b)，c)，e)，f)，g)或h)由合適的起始物質(其中R6由X2替換)製備。
式(X)化合物可採用方法a)，b)，c)，d)，f)，g)或h)中的任一種，由合適的起始物質(其中R7為氫)製備。
式(XII)化合物可以很容易地由式(VII)化合物製備。
式(VI)，(VII)，(XII)，(XIII)和(XIV)化合物一般是本領域中公知的，或者可以用類似實施例中所用方法或本領域已知的製備相關化合物的方法製備。某些式(VI)化合物(其中X為氯或溴)可通過氧代環系與氯化劑(如磺醯氯，三氯化磷，五氯化磷或P(O)Cl3)或溴化劑(如三溴化磷或P(O)Br3)在惰性非質子傳遞溶劑中反應，將環系上的氧代基團轉化成氯或溴來製備。
也可以用基本的環合成反應來合成某些中間體乃至被護化合物。這方面可參見有關的文摘「雜環化合物化學(The Chemistry ofHeterocyclic Compounds)」，E.C.Taylor和A.Weissberger(JohnWileySons出版)和「綜合雜環化學」(Comprehensive HeterocyclicChemistry)，A.R.Katritsky和C.W Rees(Pergamon Press出版)。
任選的取代基可轉化成其它任選的取代基。例如，烷硫基可被氧化成烷基亞磺醯基或烷磺醯基，硝基可被還原成氨基，羥基被烷基化成甲氧基，或者將溴轉化成烷硫基。
如果合適的話，採用本領域中公知的標準方法，可以將各種取代基引入到式(I)和(III)化合物和製備式(I)和(III)化合物的中間體上。例如，醯基或烷基可採用弗-克反應引入到活化苯環上，甲醯基可利用四氯化鈦和二氯甲基乙基醚的甲醯化反應引入，硝基可通過濃硝酸和濃硫酸硝化反應引入，溴化反應則利用溴或三溴化四正丁銨進行。
不難理解，在製備式(I)化合物的反應序列中的某些步驟裡，為避免副反應，有必要對中間體中的某些官能團加以保護。脫保護可以在反應序列中不再需要保護後的適當步驟中進行。
如前所述，式(I)化合物為增強疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗劑，並具有解除伴隨有炎症(如類風溼關節炎或骨關節炎)的輕度至中度疼痛。本發明化合物的某些性質可採用下述試驗方法證實(a)體外豚鼠迴腸試驗，該試驗測定了受試化合物對PGE2誘發的迴腸收縮的抑制特性；將迴腸浸入到含有消炎痛(4μg/ml)和阿託品(1μM)的充氧克氏溶液內，溶液保持37℃；對迴腸施加1g張力；得到PGE2誘發的迴腸收縮的對照物的劑量反應曲線；將受試化合物(溶在二甲亞碸中)加到克氏溶液內，得到受試化合物存在下的PGE2誘發的迴腸收縮的劑量反應曲線；計算出受試化合物的pA2值；(b)小鼠體內試驗，該試驗測定了受試化合物對腹膜內施用如稀乙酸或苯基苯醌(以下簡稱為PBQ)等毒性劑誘發的小鼠腹部收縮反應的抑制特性，試驗採用歐洲專利申請0218077中公開的方法進行。
正如所預料的那樣，儘管式I化合物的藥理性質隨結構變化而變化，但一般來講，式I化合物所具有的活性可以用上述試驗(a)和(b)中的一個或兩個在下述濃度或劑量下加以證實試驗(a)pA2＞5.3；試驗(b)ED30在例如0.01-100mg/kg範圍內(口服)在試驗(b)中，當式I化合物按幾倍於其最低抑制劑量施用時，未觀測到有明顯的毒性或其它不良作用。
Kennedy等人已對前列腺受體，特別是PGE2受體作了初步研究(Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，1983，11，327)。已知PGE2拮抗劑SC-19220阻斷PGE2對某些組織(如豚鼠迴腸或狗胃底條)的作用，但對另一些組織(如貓氣管或小雞迴腸)則不起作用。那些顯示出SC-19220敏感介導作用的組織被認為具有EP1受體。根據這一點，在試驗(a)中顯示出活性的本發明化合物是EP1受體。
本發明的再一方面是提供了一種藥物組合物，其中包括式(I)化合物或其在體內可水解的酯或醯胺，或它們的可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
組合物可以為適合口服施用的形式，例如片劑，膠囊，水或油溶液，懸浮液或乳劑；適合局部施用的形式，如乳油，油膏，凝膠，噴霧劑或水基或油基溶液或懸浮液；適合經鼻施用的形式，例如嗅劑，鼻用噴霧劑或鼻用滴劑；適合陰道或直腸施用的形式，如栓劑或直腸用噴霧劑；適合吸入施用的形式，例如細粉劑或液體氣溶膠；適合舌下或經頰施用的形式，如片劑或膠囊；或適合非腸道(包括靜脈內，皮下，肌內，血管內或輸注)施用的形式，例如無菌水基或油質溶液或懸浮液。上述組合物一般可以按常規方法採用常用的賦形劑來製備。
與一種或多種賦形劑結合形成單劑量形式的活性組分(即式(I)化合物或其可藥用鹽)的量必然會隨所治療的宿主或施用的特定途徑而變化。例如，計劃用於人類口服的製劑一般含例如0.5mg至2g活性化合物和適當及方便數量的賦形劑，賦形劑的數量可以在組合物總重量的約5％至約98％間變化。
本發明的又一方面是提供了一種用於受治療動物體(包括人)的治療方法中的式(I)化合物或其可在體內水解的酯或醯胺，或它們的可藥用鹽。
本發明的再一方面是提供了式I化合物或其可在體內水解的酯或醯胺或者它們的可藥用鹽在製備用於解除動物(包括人)體疼痛的藥物中的應用。
本發明的另一方面是提供了解除需要這種治療的動物(包括人)體疼痛的方法，該方法包括給所述宿主施用有效量的式I化合物，或其可在體內水解的酯或醯胺，或它們的可藥用鹽。
如上所述，式(I)化合物用於治療例如伴隨有炎症(如類風溼性關節炎和骨關節炎)的疼痛。當使用式I化合物用於治療或預防目的時，所施用的日劑量一般應在例如0.1mg-75mg/kg體重，如果需要則分成分劑量施用。一般說來，當以非腸道途徑施用時，所用的劑量較低。例如，對於靜脈內施用，所用劑量一般在0.05mg-30mg/kg體重範圍內。類似地，對於吸人給藥，一般使用0.05mg-25mg/kg體重的劑量。
雖然式(I)化合物的主要價值是用作溫血動物(包括人)的治療藥劑，但是根據試驗a)，它們還可在需要拮抗PGE2在EP1受體上的作用的任何情況下使用。因此，它們可作為藥理標準用於開發新的生物試驗和研究新的藥物。
由於能夠鎮痛，式(I)化合物在治療某些炎性和非炎性疾病方面非常有價值，其中所述疾病目前是用抑制環加氧酶的非甾類消炎藥(NSAID)治療的，這些非治療消炎藥例如消炎痛，酮咯酸，乙醯水楊酸，布洛芬，蘇靈大，苯甲醯吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物與NSAID的聯合施用能夠降低產生治療效果所需的後一藥劑的用量。從而也減小了NSAID的有害副作用(如胃腸道作用)發生的可能性。因此，本發明的再一方面是提供了一種藥物組合物，其中包括式(I)化合物，或其體內可水解的酯或醯胺或它們的可藥用鹽，同時還結合有或混合有抑制環加氧酶的非甾類消炎藥，以及可藥用的稀釋劑或載體。
本發明化合物還可與其它消炎藥如5-脂氧合酶的抑制劑(如歐洲專利申請0351194，0375368，0375404，0375452，037547，0381375，0385662，0385663，0385679，0385680中所公開的那些)一起使用。
式(I)化合物也可以與抗關節炎藥(如金製劑，氨基甲葉酸，甾類化合物和青黴胺)結合用於治療諸如類風溼性關節炎等病症，並且還可以與甾族化合物相結合用於治療骨關節炎等病症。
本發明化合物還可以與軟骨保護劑，抗退化劑和/或修復劑(例如雙醋瑞因，玻璃糖醛酸製劑如Hyalan，Rumalon，Arteparon和葡糖胺鹽如Antril)一起用於退化性疾病，例如骨關節炎。
本發明組合物還可另外含有一種或多種已知對疼痛治療有價值的其它治療或預防藥劑。例如，已知的鴉片類鎮痛劑(如右旋丙氧芬，脫氫可待因或可待因)或其它疼痛或炎性介體的抑制劑(如緩激肽，神經激肽和降鈣素基因相關肽(CGRP))或α2-腎上腺素受體興奮劑，GABAB受體興奮劑，鈣通道阻斷劑，鈉通道阻斷劑，CCKB受體拮抗劑，神經激肽拮抗劑，或NMDSA受體上的穀氨酸作用的拮抗劑或調製劑，也可以用在本發明的藥物組合物中。
本發明化合物可以與降鈣素和雙磷酸鹽一同用於骨病如骨關節炎。
本發明在此用下述非限制性實施例加以說明，其中，除非另有說明(i)蒸發是利用旋轉蒸發儀在真空下進行，後處理步驟是在過濾除去殘留固體後進行；(ii)所給出的產率僅為說明性的，不一定是可得到的最高產率。
(iii)式I最終產物具有令人滿意的微量分析結果，其結構一般用NMR和質譜技術確認；(iv)熔點未經校正，用Mettler SP62自動熔點儀或油浴裝置測定；式I最終產物的熔點是在用常規有機溶劑(如乙醇，甲醇，乙醚或己烷，單獨或混合使用)重結晶後測得；(v)本文中使用了下列縮寫DMF N，N-二甲基甲醯胺；THF 四氫呋喃DMSO 二甲亞碸TLC 薄層色譜MPLC 中壓液相色譜實施例12-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸將2-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(參考實施例1)(0.12g，0.29mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液用氫氧化鈉水溶液(1N，1.8ml)處理。將反應物在40℃下攪拌18小時。減壓蒸除溶液，殘留物用水(3ml)稀釋並用乙酸(1N，3ml)酸化。濾出固體，得到標題化合物(0.7g，88％)，為白色固體。
MS(CI+)393/395(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，J＝7Hz，3H)；1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.75(m，2H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.98(t，J＝7Hz，2H)；4.73(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；7.02(m，2H)；7.4(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H)實施例22-[N-(5-溴-2-(2-甲基)丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸採用與實施例1所述類似的方法，使用合適的酯(參考實施例2)製備標題化合物。
MS(CI+)；407(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.0(d，J＝6Hz，6H)；1.05(t，J＝7Hz，3H)，2.02(m，1H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；3.8(d，J＝6Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)；7.05(d，J＝2Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.9 Hz，1H)；7 9 (dd，J＝2.9 Hz，1H)；8 61(d，J＝2Hz，1H)；12.35(bs，1H).實施例36-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪3-羧酸採用與實施例1所述類似的方法，使用合適的丁基酯(參考實施例4)製備標題化合物。
mp73-80℃MS(FAB+)；406(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6+HOAc-d4)δ0.15(m，2H)；0.38(m，2H)；1.02(m，4H)；3.55(q，J＝7Hz，2H)；3.7(d，J＝7Hz，2H)；4.68(s，2H)；6.78(m，1H)；7.0(m，2H)；7.22(d，J＝9Hz，1H)；7.5(d，J＝9Hz，1H).實施例42-[N-(5-溴-2-(環戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸將2-[N-(5-溴-2-(環戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(參見參考實施例5)(0.37g，0.83mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(4ml)處理。將反應在40℃攪拌18小時。減壓蒸除溶液，殘留物用水1N乙酸(4ml)酸化，並攪拌2天。濾出沉澱，水洗並在45℃下真空乾燥，得到標題化合物，為白色固體(0.32g，89％)。MS(ESP+)433(M+H)+NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ1.2(t，J＝7Hz，3H)；1.35 (m，2H)；1.58(m，4H)；1.75(m，2H)；2.30(m，1H)；3.60(q，J＝7Hz，2H)；3.9(d，J＝7Hz，2H)；4.74(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.10(d.J＝2Hz，1H)；7.88(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.92(d＝2.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2Hz，1H)；12.4(vbs.大約1H).實施例56-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸採用與實施例1中所述類似的方法，由6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例6)製備標題化合物。MS(ESP+)；394/396(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝6.7Hz，3H)；1.16(t，J＝6.7Hz，3H)；1.73(m，J＝6.7Hz，2H)；3.7(q，J＝6.7Hz，2H)；3.98(t，J＝6.7Hz，2H)；4.82(s，2H)，7.0(d，J＝9.3Hz，1H)；7.12(d，J＝9.3Hz，1H)；7.17 (d，J＝2.0Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)；7.83(d，J＝10.0Hz，1H).實施例66-[N-(5-溴-2-正丁氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸採用與實施例1中所述類似的方法，由6-[N-(5-溴-2-正丁氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例7)製備標題化合物。MS(ESP+)408/410(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.9(t，J＝6.7Hz，3H)；1.14(t，J＝6.7Hz，3H)；1.40(m，J＝6.7Hz，2H)；1.67(m，J＝6.7Hz，2H)；3.67(q，＝6.7Hz，2H)；4.00(t，J＝6.7Hz，2H)；4.8(s，2H)；7.0(d，J＝8.3，1H)；7.11(d，J＝10.0Hz，1H)；7.15(d，J＝1.7Hz，1H)；7.40(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)7.84(d，J＝10.0Hz，1H)實施例7N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺將6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例3)(0.166g，0.409mmol)的DMF(4ml)溶液用3，5-二甲基-4-磺醯氨基異噁唑(0.08g，0.455mmol)，二甲氨基吡啶(0.15g，1.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.12g，0.627mmol)處理。室溫攪拌反應過夜。TLC(10％MeOH/CH2Cl2+1％HOAc)檢測表明反應沒有完全進行。再加入二甲氨基吡啶(0.05g，0.409mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.08g，0.418mmol)，室溫下攪拌反應60小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用硫酸鎂乾燥並蒸發，殘留物用色譜法提純(洗脫劑∶甲醇/二氯甲烷/乙酸)，得到標題化合物，為泡沫物(0.073g)。MS(ESP+)564(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.3(m，2H)；0.53(m，2H)；1.55(m，4H)；2.40(s，3H)；2.70(s，3H)；3.70(q，J＝7Hz，2H)；3.87(d，J＝7Hz，2H)；4.85(s，2H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.22(d，J＝2Hz，1H)；7.24(d，J＝9Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.83(d，J＝9Hz，1H).實施例8使用與實施例7中所述類似的方法，由合適的羧酸和合適的磺醯胺化合物製備下表中所列化合物。

「「 568 b-SO2CH2CH2CH3「「 469 c
環戊基 534/536 d-SO2CF3「 507/509 e-SO2CH2CH2CH3環丁基甲基480 f
環丁基甲基534 g附註a)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，6H)；1.15(t，3H)；2.02(m，1H)；2.40(s，3H)；2.69(s，3H)；3.70(q，2H)；3.80(d，2H)；4.85(s，2H)；7.03(m，2H)；7.20(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.82(d，1H).
元素分析C23H28ClN5O5S+0.13摩爾甲苯理論值(％) 實測值(％)C 53.853.4H5.5 5.5N 13.112.7b)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)；1.14(t，3H)；2.00(m，1H)；2.23(s，3H)；3.67(q，2H)；3.80(d，2H)；4.83(s，2H)；7.04(d，)J＝8Hz，1H)；7.14(d，J＝3Hz，1H)；7.28(dd，J＝8，3Hz，1H)；7.57(d，J＝9Hz，1H)；8.05(d，J＝9Hz，1H)；12.84(S，1H).
元素分析C22H26ClN7O5S2+0.1mole CH2Cl2+0.2mole H2O.
理論值(％) 實測值(％)C45.845.4H4.6 4.5N16.916.8m.p.240-242℃.
c)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，9H)，1.15(t，3H)；1.75(m，2H)；2.03(m，1H)；3.45(t，2H)；3.70(q，2H)；3.81(d，2H)；4.86(s，2H)；7.03(m，2H)；7.20(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.87d，1H).
元素分析C21H29ClN4O4S
理論值(％) 實測值(％)C53.853.9H 6.2 6.2N11.911.9d)M.S.(ESP+)；534/536(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6δ1.13(t，3H)；1.65(br，m)；1.88(br m，2H)；2.38(s，3H)；2.68(s，3H)；3.65(q，2H)；4.76(s，2H)；4.85(m，1H)；7.00(d，1H)；7.03(d，1H)；7.18(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.82(d，1H)；e)M.S.(ESP+)507/509(MH+).NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，3H)；1.60(br m，6H)；1.88(m，2H)；3.63(q，2H)；4.75(s，2H)；4.85(m，1H)；7.02(d，1H)；7.30(m，2H)；7.88(d，2H)；8.20(d，2H).
f)M.p.111-113℃NMR(MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H)；1.1(t，3H)；1.5-2.2(m，8H)；2.65(m，1H)；3.25(m，2H)；3.68(q，2H)；3.95(d，2H)；4.8(s，2H)；7.0(m，2H)；7.15(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H).元素分析C22H29ClSN4O4·0.75H2O理論值(％) 實測值(％)C53.4 53.3H6.2 5.8N11.3 11.4g)M.p.140-142℃NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.75-2.2(m，6H)；2.25(s，3H)；2.55(s，3H)；2.70(m，1H)；3.65(q，2H)；4.0(d，2H)；4.75(s，2H)；7.0(m，3H)；7.25(dd，1H)；7.8(d，1H).
元素分析C24H28SClN5O5·H2O
理論值(％) 實測值(％)C 52.251.8H 65.4 5.0N 12.712.5實施例96-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例10)(0.22g，0.47mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中用1N氫氧化鈉水溶液(3ml)處理，並室溫下放置1.5小時(隨後用TLC(1∶1乙醚/己烷)檢測表明無酯存在)。蒸發反應混合物至少量體積，溶於少量水中，用乙酸酸化，產生膠狀物。膠狀物不固化，故將其用乙酸乙酯(×2)提取，合併的提取液用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到膠狀物。將膠狀物在甲苯和二氯甲烷中蒸發，得到標題化合物，為一泡沫物(140mg，73％)。
MS(CI+)408，410(M+H)+MS(EI+)408，410(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝10Hz，6H)；1.16(t，J＝8.3Hz，3H)；1.93-2.15(m，1H)；3.69(q，J＝8.3Hz，2H)；3.80(d，J＝6.67Hz，2H)；4.84(s，2H)；6.98(d，J＝10Hz，1H)；7.12(m，2H)；7.40(dd，J＝2，8.3Hz，1H)；7.84(d，J＝10Hz，1H)實施例106-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸使用與實施例1所述類似的方法，水解6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例12)，製得標題化合物。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，6H)；1.15(t，3H)；2.04(m，1H)；3.69(q，2H)；3.80(d，2H)；4.84(s，2H)；7.03(m，2H)；7.11(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.83(d，1H).MS(ES-)362(M-H)-元素分析C18H22C1N3O3理論值(％) 實測值(％)C 59.4 59.4H 6.15.9N 11.5 11.4m.p.132-134℃.MS(CI+)181(M+H)+實施例116-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基]噠嗪-3-甲醯胺氬氣氛下，將N-乙基-5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄胺(參考實施例13)(12.56g)溶於NMP(59ml)中，加入6-氯噠嗪-3-甲醯胺(6.17g，3.9mmol)和碳酸氫鈉(8.24g，98mmol)，將混合物加熱至110℃反應24小時。然後冷卻混合物並用乙酸乙酯稀釋，隨後傾入氯化銨飽和水溶液和1N鹽酸(50ml)中。濾出所形成的白色沉澱，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到標題化合物，爾後在真空箱中於55℃下乾燥(11.46g，72.1％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34，(m，2H)；0.55(m，2H)；1.17(m，4H)；3.69(q，2H)；3.88(d，2H)；4.80(s，2H)；6.96(d，1H)；7.15(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.42(brs，1H)；7.84(d，1H)；8.14(brs，1H).MS(ESP+)405(M+H)-實施例125-[6-(N-[5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑氬氣氛下，將6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例14)(1.63g)溶於二甲基乙醯胺(DMA)(17ml)。加入三乙胺鹽酸鹽(0.87g，6.3mmol)和疊氮化鈉(0.82g，12.6mmol)，混合物在95-110 ℃下加熱3小時。然後冷卻並分配在氯化銨飽和水溶液和乙酸乙酯之間。有機層用10％2N HCl氯化銨飽和水溶液(×2)和鹽水(×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘留物用乙腈重結晶，得到標題產物(1.34g，74.0％)。
NMR(200MHz，DMSO6)δ0.34(m，2H)；0.56(m，2H)；1.20(m，4H)；3.74(q，2H)；3.88(d，2H)；4.84(s，2H)；6.96(d，1H)；7.25(d，1H)；7.29(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.03(d，1H).
元素分析C18H20BrN7O理論值(％) 實測值(％)C 50.2 50.2H 4.74.8N 22.8 22.8MS(ESP+)；430M+H)+實施例135-(6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-基)四唑使用與實施例12所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例15)製備標題化合物。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，6H)；1.18(t，3H)；2.04(m，1H)；3.72(q.2H)；3.82(d，2H)；4.86(s，2H)；7.04(d，1H)；7.09(d，1H)；7.27(m，2H)；8.03(d，1H)元素分析C18H22ClN7O理論值(％) 實測值(％)C 55.7 55.6H 5.75.7N 25.3 24.9MS(ES+)388(M+H)+m.p.204-206℃.實施例14N-丙磺醯基-6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺氬氣氛下，混合6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例3)(1.0g，2.46mmol)，丙磺醯胺(0.32g，2.6mmol)，4-(二甲氨基)吡啶(0.90g，7.38mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.71g，3.7mmol)。加入DMF(12.0ml)並室溫攪拌混合物過夜。
然後將混合物傾入到氯化銨飽和水溶液中，用乙酸乙酯(x2)提取。合併的有機提取液用5％2NHCl/氯化銨飽和水溶液，碳酸氫鈉飽和水溶液(×1)和鹽水(×1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘留物通過MPLC純化，採用2.5％IPA/二氯甲烷+0.2％乙酸洗脫。蒸發含有標題化合物部分，殘留物依次與甲苯、異己烷以及(最後)乙醚一同餾，結果，通過高真空乾燥後，得到白色泡沫狀標題產物(1.00g，79.4％)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.30，(m，2H)；0.55(m，2H)；1.00(t，3H)；1.16(m，4H)；1.75(m，2H)；3.45(t，3H)；3.73(q，2H)；3.87(d，J＝7.5Hz，2H)；4.85(s，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)；7.18(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)；7 39(dd，J-8.3，3.1Hz，1H)；7.86(d，J＝8.7Hz，1H)元素分析C21H27BrN4O4S理論值(％) 實測值(％)C 49.3 49.7H 5.35.6N 11.0 10.7實施例156-[N-(5-溴-2-(2-羥基-3，3，3-三氟丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸使用實施例1的類似方法，由相應的正丁基酯(參考實施例16)製備標題化合物。NMR(250Mhz，DMSOd)δ1.15(t，3H)；3.68(g，zH)；4.20(m，2H)；4.44(m，1H)；4.89(s，2H)；7.08(m，3H)，7.4(dd，1H)，87.83(d，1H).MS463(M+H)+實施例165-[6-(N-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑使用與實施例12中所述類似的方法，由合適的氰基化合物(參考實施例17)製備標題化合物，其中只是將混合物在85℃加熱大約20小時，並利用TLC監測反應。(80％收率)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.36(m，2H)；0.57(m，2H)；1.14-1.35(m，4H)；3.08(s，3H)；3.78(q，2H)；4.03(d，J＝6.2Hz，2H)；4.93(s，2H)；7.25(d，J＝8.3Hz，1H)；7.35(d，J＝8.3Hz，1H)；7.68(d，J＝2.1Hz，1H)；7.83(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；8.05(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ESP+)430(M+H)+實施例175-[6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑將6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例18)(1.0g，2.67mmol)溶於DMA(15ml)，先用疊氮化鈉(520mg，8.0mmol)處理，繼之用三乙基氯化銨(550mg，4.0mmol)處理，並在110℃加熱混合物3小時。將溶液傾入到2M鹽酸(50ml)中，用乙酸乙酯和二氯甲烷(各100ml)提取，合併的提取液用水(3×100ml)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮。加入乙醚和己烷後沉澱出固體。此固體用乙腈/甲苯研製，得到標題化合物(965mg，87％)。MS(ESP+)418(M+H)+，390(M+H-N2)-元素分析C17H20BrN7O計算值 ％C，48.8； H，4.82； N，23.4實測值 ％C，49.1； H，4.7； N，23.5.NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)；1.17(t，J＝6Hz，3H)；1.72(m，2H)；3.72(q，J＝6Hz，2H)；4.0(t，J＝7Hz，2H)；4.82(s，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；7.22(d，J＝2Hz，1H)；7.27(d，J＝8Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，1H).實施例186-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例18)(1.5g，4mmol)在乙醇(100ml)中用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M，40mmol)處理，並加熱至70℃反應16小時。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於水中，用乙酸酸化並用乙酸乙酯(x4)提取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮。所得膠狀物用乙醚研製，得到標題化合物，為固體(1.24g，79％)。M.p.135-137℃MS(ESP-)392(MH)-元素分析C17H20BrN7O計算值 ％C，51.8；H，5.1；N，10.7實測值 ％C，51.9；H，5.3；N，10.6.實施例19N-丙基-6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-甲醯胺將6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-羧酸(實施例18)(500mg，1.27mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(365mg，2.07mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(465mg，3.81mmol)和丙磺醯胺(190mg，1.54mmol)。混合物在氬氣氛中於室溫下攪拌過夜，隨後TLC(5％甲醇/二氯甲烷)檢測表明反應已完成。將反應混合物直接裝到MPLC柱中(矽膠)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為一泡沫物(380mg，60％)。MS(ESP+)499(M+H)+元素分析C20H27BrN4O4S計算值 ％C，48.1； H，5.45；N，11.2實測值 ％C，48.2； H，5.8； N，10.8NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，6H)，1.17(t，J＝6Hz，3H)；1.7(m，2H)；3.37(t，J＝8Hz，2H)；3.67(q，J＝6Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.82(s，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12(d，J＝2Hz，1H)；7.17(d，J＝8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8.5Hz，1H)實施例20N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-甲醯胺將6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-羧酸(實施例18)(500mg，1.27mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(365mg，2.07mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(465mg，3.81mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯胺(270mg，1.53mmol)。混合物在氬氣氛中於室溫下攪拌過夜，隨後TLC(5％甲醇/二氯甲烷)檢測表明反應已完成。將反應混合物直接裝到MPLC柱中(矽膠)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，系膠狀物，用乙醚進一步研製提純，得到需要的固體產物(180mg，33％)。M.p.122-124℃MS(ESP+)552(M+H)+元素分析C22H26BrN5O5S·1.1H2O計算值 ％C，47.8；H，4.7；N，12.7實測值 ％C，46.2；H，4.9；N，12.2NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，J＝6Hz，3H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.72(m，2H)；)；2.27(s，3H)；)；2.55(s，3H)；3.62(q，J＝7Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.72(s，2H)；6.93(d，J＝8.5Hz，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.77(d，J＝8.5Hz，1H).實施例216-[N-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺將N-乙基-5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄胺(參考實施例20)(4.4g，18.4mmol)，6-氯噠嗪-3-甲醯胺(3.0g，19mmol)，二異丙基乙胺(5.0ml，29mmol)和DMF(25ml)的混合物攪拌回流16小時。冷卻混合物並用水(50ml)稀釋，使膠狀物沉澱出來，潷去上清液。將膠狀物溶於二氯甲烷，邊攪拌邊加入2N鹽酸(50ml)。10分鐘後有沉澱形成。濾出固體，用二氯甲烷(10ml)和乙醚(20ml)洗滌，得到米色固體(3.8g，61％)，m.p.177-8℃。MS(ESP+)361/363(M+H)+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，2H)，0.57(m，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，1H)，3.70(q，J＝7Hz，2H)，3.78(d，2H)，4.81(s，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝2Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.25(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.45(broad s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，8.07(brs，1H).實施例226-[N-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸使用與實施例26類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺(實施例21)製得標題化合物，為白色粉末。(收率86％).m.p.119-120℃MS(ESP+)362/364(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，2H)，0.56(m，2H)；1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，1H)，3.72(q，J＝7Hz，2H)3.90(d，J＝7Hz，2H)，4.83(s，2H)，7.02(d.J＝8Hz，)7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.26(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H).元素分析計算值 ％C，59.8；H，5.6；N，11.6；Cl，9.8實測值 ％C，59.7；H，5.6；N，11.7；Cl，9.9.實施例235-[6-(N-[5-氯-2-環丙基甲氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑使用實施例12的類似方法，由6-[N-(5-氯-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例21)製備標題化合物(收率41％)。m.p.190-192℃MS(ESP+)386/388(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.57(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，3.77(q，J＝7Hz，2H)，3.90(d，J＝7Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.8 Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)元素分析計算值％C，56.0；H，5.2；N，25.4實測值％C，55.9；H，5.3；N，25.0.實施例24N-三氟甲磺醯基-6-[N-(5-氯-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例7中所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例22)和三氟甲磺醯胺製備標題化合物(收率18％)。m.p.150℃(分解)。MS(ESP+)493/495(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.57(m，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，3.67(q，J＝7Hz，2H)，3.88(d，J＝7Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.95-7.10(m，3H)，7.24(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H).實施例256-[N-(5-氯-2-環戊氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺將N-乙基-5-氯-2-環戊氧基苄胺(參考實施例22-未經進一步純化直接使用)(4.27g，16.8mmol)在二甲基甲醯胺(25ml)中用6-氯噠嗪-3-甲醯胺(見參考實施例3中所述)(3.03g，19.2mmol)和乙基二異丙胺(5ml，29mmol)處理，隨後在140℃下回流16小時。加水(50ml)，將產物提取到二氯甲烷和乙醚中，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並通過柱色譜純化(2％丙-2-醇/二氯甲烷)，得到1.44g黃色膠狀物。用乙醚研製，得到標題化合物(790mg，13％)。MS(ESP+)375/377(M+H+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，3H)；1.60(m，6H)；1.87(m，2H)；3.62(q，2H)；4.74(s，2H)；4.85(m，1H)；7.03(m，2H)；7.13(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.42(brs，1H)；7.82(d，1H)；8.08(brs，1H).實施例266-[N-(5-氯-2-環戊氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-氯-2-環戊氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺(實施例25)(0.75g，2.0mmol)溶於乙醇(50ml)，加入2N氫氧化鈉溶液(15ml)，並將溶液在80℃回流16小時。冷卻後，真空除去溶劑，加入水(100ml)。溶液用冰乙酸酸化並將標題化合物提取到二氯甲烷中，水(2×100ml)洗並用無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，產物用二氯甲烷，乙醚和己烷放置重結晶(100mg，13％)。MS(ESP+)；376/378(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6，373K)δ0.79(t，3H)；1.62(m，6H)；1.88(m，2H)；3.15(m，2H)；4.38(s，2H)；4.80(m，1H)；6.80(brs，1H)；6.95(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.93(d，1H).實施例275-[6-(N-[5-氯-2-環戊氧基苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑使用與實施例12所述類似的方法，由6-(N-[5-氯-2-環戊氧基苄基]-N-乙基氨基)-3-氰基噠嗪(參考實施例23)製備標題化合物，其中只是將反應在150℃下攪拌9小時，溶液用1N鹽酸酸化，產物提取到二氯甲烷(2×100ml)中，並通過柱色譜純化(10％丙-2-醇，0.1％甲酸/二氯甲烷)，乙醚研製後得到標題化合物(225mg，18％)。MS(ESP+)400/402(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)；1.60(m，4H)；1.70(m，2H)；1.88(m，2H)；3.65(q，2H)；4.78(s，2H)；4.87(m，1H)；7.02(d，1H)，7.1 3(d，1H)；7.28(m，2H)；8.03(d，1H).實施例28N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例14所述類似的方法，由6-[5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-3-羧酸(實施例9)和3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯胺製備標題化合物。NMR(200Hz，DMSO-d6)δ 0.98(d，6H)；1.15(t.3H)；1.95-2.06(m，1H)；2.38(s，3H)；2.7(s，3H)；3.69(q，2H)；3.8(d，2H)；4.85(s，2H)；6.98 (d，1H)；7.13(d，1H)；7.2(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.8(d，1H).實施例296-[N-(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-(N-(5-甲磺醯基-2-(環丙氧基)苄基)-N-乙基氨基)-3-氰基噠嗪(900mg，2.3mmol)在乙醇(30ml)和水(6ml)中用片狀氫氧化鈉(0.93g，23mmol)處理，並將所形成的溶液在80℃加熱過夜(反應用TLC檢測)。然後蒸發混合物至少量體積，加水，混合物用乙酸乙酯(×3)(少量不溶物忽略不計)提取。水層用乙酸酸化並用乙酸乙酯提取。合併的有機提取液用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到膠狀物。將此膠狀物溶於二氯甲烷並蒸發，得到標題化合物，為一泡沫物(0.56g，60％).MS(ESP-)404(M-H-).NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.3-0.4(m，2H)；0.52-0.6(m，2H)；1.1-1.3(m+t，4H)；3.05(s，3H)；3.72(q，2H)；4.0(d，2H)；4.87(s，2H)；7.18(d，1H)；7.24(d，1H)；7.58(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.84(d，1H).實施例30N-(丙磺醯基)-6-[N-(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例14中所述類似的方法，由6-[N-(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例29)製備標題化合物。MS(ESP+)511.2(M+H)+.NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.38(m，2H)；0.5-0.62(m，2H)；0.98(t，3H)；1.3-1.1(m+t，4H)；1.65-1.82(m，2H)；3.05(s，3H)；3 43(t，2H)；3.75(q，2H)；4.0(d，2H)；4.9(s，2H)；7.23 (d，1H)；7.27(d，1H)；7.56(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.85(d，1H).實施例31N-丙磺醯基-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺採用與實施例7所述類似的方法，由相應的酸(實施例9)製備標題化合物。NMR(250MHz DMSO-d6)δ1.00(m，9H)；1.15(t，3H)；1.75(m，2H)；2.03(m，1H)；3.45(m，2H)；3.70(q，2H)；3.80(d，2H)；4.86(s，2H)；7.0(d，1H)，7.13(d，1H)；7.21(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.87(d，1H).實施例32N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羥基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例7所述類似的方法，由6-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羥基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例15)製備標題化合物。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.63(s，3H)；3.68 (q，2H)；4.2(m，2H)；4.40(m，1H)；4.82(s，2H)；6.65(d，1H)；7.05(m，2H)；7.2(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.80(d，1H)；MS(ESP+)622(M+H)+實施例336-[N-(5-溴-2-(環丁氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸採用與實施例29中所述類似的方法，由相應的腈(參考實施例24)製備標題化合物。MS(ESP+)；406(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.73(m，2H)；2.00(m，2H)；2.42(m，2H)；3.69(q，2H)；4.72(quintet，1H)；4.81(s，2H)；6.82(d，1H)；7.12(d，1H)；7.16(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.83(d，1H).實施例345-[6-(N-[5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羥基丙氧基)苄基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑採用與實施例12中所述類似的方法，由相應的腈(參考實施例25)製備標題化合物。MS(ESP)+488(M+H)+.NMR(250MHzDMSO-d6)δ1.18(t，3H)；3.72(q，2H)；4.16(m，1H)；4.27(m，1H)；4.44(m，1H)；4.84(s，2H)；6.66(bd，1H)；7.08(d，1H)；7.19(d，1H)；7.25(d，1H)；7.41(dd，1H)；8.03(d，1H).實施例352-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸將2-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(參考實施例26)(7.5g，19.43mmol)溶於乙醇(400ml)，依次加入氫氧化鈉(7.8g，174mmol)和水(80ml)。加熱回流混合物16小時，真空除去乙醇，殘留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。有機提取液用乙酸酸化並水洗(100ml)，得到6.8g固體。隨後將固體溶於正丁醇(400ml)中，加入氫氧化鈉(6.75g，169mmol)和水(80ml)，並加熱回流混合物72小時。真空除去丁醇，加入100ml水，殘留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。有機提取液用乙酸酸化並用水(100ml)洗滌。合併的水層然後用乙酸酸化，用乙酸乙酯(4×100ml)提取，得到標題化合物，為固體(2.4g，30％)，M.p.175-177℃.MS404(M-H)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ0.30(m，2H)；0.55(m，2H)；1.12(m，4H)；3.55(q，2H)；3.85(d，2H)4.68(s，2H)；6.62(d，1H)；6.92(d，1H)；7.05(d，1H)；7，35(dd，1H)；7.88(dd，1H)；8.58(d，1H)12.30(s，1H).元素分析C19H21BrN2O3計算值％C，56.3；H，5.2；N，6.9實測值％C，56.1；H，5.3；N，6.8實施例366-[N-(5-氯-2-環丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸採用與實施例18所述類似的方法，通過在水(20ml)和乙醇(100ml)中用氫氧化鈉(2.6g，65mmol)處理6-[N-(5-氯-2-環丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例27)(2.3g，6.46mmol)製備標題化合物，得到的膠狀物用乙醚研製固化(1.15g，47％)。M.p.140-142℃MS374(M-H)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.95(m，6H)；2.70(m，1H)；3.68(q，2H)；4.0(d，2H)；4.8(s，2H)；7.0(m，3H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H).元素分析C19H22ClN3O3計算值％C，60.5；H，5.9；N，11.2實測值％C，60.5；H，6.0；N，10.9實施例376-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-丙基氨基]噠嗪-3-羧酸採用與實施例1中所述類似的方法，由相應的酯製備標題化合物[其中的酯使用與參考實施例3和參考實施例4中所述的類似方法，利用丙胺代替乙胺來製備](20％)。MS(ESP+)420/422(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.25(m，2H)；0.57(m，2H)；0.91(t，3H)；1.21(m，1H)；1.61(m，2H)；3.63(t，2H)；3.88(d，2H)；4.83 (s.2H)；6.96(d，J＝8Hz，1H)；7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.1 6(d，J＝2Hz，1H)；7.38(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.82(d，J＝9Hz，1H).實施例38N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-丙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例7中所述的類似方法，由6-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例37)製備標題化合物，所不同的是其中使用二氯甲烷作為溶劑，並且柱色譜純化不是必需的。重結晶(乙醚/己烷)得到標題化合物(340mg，49％)。
MS(ESP+)578/580(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.33(m，2H)；0.54(m，2H)；0.88(t，3H)；1.19(m，1H)；1.60(m，2H)；2.40(s，3H)2.68(s，3H)；3.60(t，2H)；3.87(d，2H)；4.84(s，2H)；6.96(d，J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.23(d，J＝9Hz，1H)；7.38(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.81(d，J＝9Hz，1H).實施例396-[N-5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-甲基氨基]噠嗪-3-羧酸使用合適的N-甲基化合物和與實施例37所述類似的方法，製備標題化合物。MS(ESP+)392/394(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.33(m，2H)；0.55(m，2H)；1.19(m，1H)；3.38(d，2H)；4.86(s，2H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝10Hz，1H)；7.20(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；7.84(d，J＝10Hz).實施例40N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺醯基)-6-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-甲基氨基]噠嗪-3-甲醯胺使用與實施例38中所述類似的方法，由相應的羧酸製備標題化合物。MS(ESP+)550/552(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.30(m，2H)；0.52(m，2H)；1.16(m，1H)；2.39(s，3H)；2.69(s，3H)；3.22(s，3H)；3.85(d，2H)；5.87(s，2H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.20(d，J＝2Hz，1H)；7.27(d，1H)；7.39(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.84(d，1H).參考實施例12-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯將6-氯煙酸(100mg，0.63mol)用乙胺(70％水溶液，500ml)處理。將反應物密封到高壓釜內，加熱到170℃反應6小時。蒸發反應混合物，用濃鹽酸部分中和並用冰乙酸調節pH至5。濾出固體並真空乾燥18小時，得到6-(乙基氨基)煙酸(87.8g，84％)。
MS(CI+)＝167(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；6.45(d，J＝9Hz，1H)；7.25(brt，1H)；7.78(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.54(d，J＝2Hz，1H)；11.6(brs，1H).
用濃硫酸(30ml)處理6-(乙氨基)煙酸(50g，0.3mol)的甲醇(500ml)懸浮液。加熱回流反應18小時。隨後蒸發反應混合物，傾入冰水(1L)中，用固體碳酸氫鈉調節至pH8(有泡沫形成)。含水混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取，合併有機層，用硫酸鎂乾燥並蒸發，得到6-(乙氨基)煙酸甲酯，為灰白色固體(45.5g，84％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；6.46(d，J＝9Hz，1H)；7.39(brt，1H)；7.80(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.56(d，J＝3Hz，1H).
將5-溴水楊醛(12.0g，59.7mmol)的DMF(50ml)溶液用碳酸鉀(16.5g，120mmol)和苄基溴(11.2g，65.6mmol)處理。室溫攪拌反應18小時，用乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液用HCl(0.05M)，碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發，殘留物用己烷/乙酸乙酯研製。濾出產物得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛，為白色固體(15.8g，90％)，m.p.70-72℃。
MS(CI+)291(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)；7.5(m，6H)；7.9(m，2H)；10.41(s，1H).
將2-苄氧基-5-溴苯甲醛(14.5g，50.2mmol)在無水乙醇(250ml)中的懸浮液用硼氫化鈉(2.6g，68.8mmol)處理。攪拌反應並緩慢將溫度升至33℃。1小時後，蒸發反應混合物，將殘留物溶於乙酸乙酯中，隨後傾入冰水(200ml)和1N HCl(25ml)的混合物中。分出有機層，用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並蒸發，得到2-苄氧基-5-溴苄醇，為淺黃色油(14.85g，定量)。MS(CI+)292(M+).NMR(200MHz，DMS0-d6)δ4.52(d，J＝5Hz，2H)；5.12(s.2H)；5.17(t，J＝5Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.4(m，6H)；7.5(d，2H，1H).
將2-苄氧基-5-溴苄醇(14.75g，50.2mmol)的無水乙醚(150ml)溶液冷卻至4℃。滴加入PBr3(13.68g，50mmol)的無水乙醚(40ml)溶液，期間保持溫度低於10℃。將反應溫熱至室溫並攪拌1小時。通過矽膠(200g)過濾反應物。矽膠用乙醚洗滌，洗出所有產物。濾液用水(1×150ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(1×150ml)及鹽水(1×150ml)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到2-苄氧基-5-溴苄基溴，為淺黃色油(15.2g，85％)，放置結晶。MS(EI+)354(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ84.65(s.2H)；5.2(s，2H)；7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.4(m，6H)；7.66(d，J＝3Hz，1H).
將6-乙基氨基煙酸甲酯(15.2g，84.4mmol)的DMF(50ml)溶液冷卻至0℃，用氫化鈉(60％，75mmol)處理。攪拌反應1小時，加入2-苄氧基-5-溴苄基溴(25g，70.2mmol)的DMF(50ml)溶液。溫熱反應至室溫並攪拌18小時。加水驟冷終止反應，用乙酸乙酯提取(三次)。合併有機層，用水和鹽水洗滌兩次，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到白色固體。用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(22.7g，71％).MS(CI+)455/457(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.5(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.77(s，2H)；5.18(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；7.08(m，2H)；7.4(m，6H)；7.9(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.62(d，1H).
將2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(10.0g，22mmol)的二氯甲烷(950ml)溶液用三氯化硼二甲硫複合物(40ml，2M，80mmol)處理。室溫下攪拌反應48小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將各層用二氯甲烷洗滌。合併有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到灰白色固體，隨後進行層析提純(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷)，得到2-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(6.02g，75％)。MS(CI+)365(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.2(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).
用2-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(0.2g，0.55mmol)的DMF(4ml)溶液處理1-溴丙烷(0.12g，0.69mmol)。向此溶液中加入碳酸鉀(230mg，1.7mmol)並攪拌反應混合物18小時。蒸除溶劑，將殘留物溶於水(4ml)，用乙酸乙酯(3×3ml)提取。蒸發合併的提取液，層析殘留物(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為淺黃色油(0.122g，54％)，產物無需進一步純化直接用於隨後的步驟中。參考實施例22-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯將2-[N-(5-溴-2-(羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(參考實施例1，第7段)(0.5g，1.37mmol)的THF(15ml)溶液用三苯膦(0.39g，1.49mmol)和重氮二羧酸二乙酯處理。室溫下攪拌反應5分鐘，然後加入異丁醇(0.152，2.06mmol)。爾後在室溫下攪拌反應18小時，分配到乙酸乙酯和水中，水層用乙酸乙酯(×2)洗滌。合併有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，層析殘留物(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.35g，60％)，為灰白色固體。MS(CI+)；421(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.0(d，J＝6Hz，3H)；1.12(t，J＝7Hz，6H)；2.04(m，1H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；3.80(s，2H)；4.75(s，2H)；6.66(d，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.05(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2，9Hz，1 H)；8.73(d，J＝2Hz，1H).參考實施例36-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-氧代-1，6-二氫化噠嗪-3-羧酸(英國專利856409號)(52g，0.33mol)在nBuOAc(80ml)和丁醇(80ml)中的溶液用5ml濃硫酸處理。在迪安-斯達克分水器存在下加熱回流混合物。5小時後，不再有水產生。冷卻反應至室溫，放置過夜，隨後濾出沉澱，用乙醚洗滌，乾燥，得到6-氧代-1，6-二氫化噠嗪-3-羧酸丁酯，為白色固體(55.2g，85％)，m.p.81-83℃。
將上述丁酯(55.2g，0.28mol)的乙腈(220ml)溶液小心加到POCl3(55.2ml，0.60mol)中。所形成的溶液在100℃攪拌2小時。冷卻反應，減壓蒸發。將殘留物溶於二氯甲烷(280ml)，加到攪拌的碳酸鈉(55g)的水(280ml)溶液(冷卻)中。攪拌混合物直至無泡沫產生為止，隨後分離各層，乾燥(硫酸鎂)有機層，通過矽膠板過濾。蒸發溶液，得到6-氯噠嗪-3-羧酸丁酯，為淺粉色固體(51g，85％)。
將上步的氯噠嗪化合物(51g，0.238mole)在THF(375ml)中的溶液用甲醇合氨(飽和，80ml)處理。反應在室溫下放置過夜。過濾沉澱並乾燥，得到6-氯噠嗪-3-甲醯胺，為粉色固體(18.2g，49％)[通過減壓蒸發濾液並用THF(100ml)和甲醇合氨(40ml)處理殘留物，可得到更多的產物。如前所述分離產物，得到粉色固體(17.4g)。總收率(35.6g，95％)]。
將6-氯噠嗪-3-甲醯胺(28.5g，0.18mol)的甲醇(200ml)懸浮液用乙胺水溶液(70％溶液，77ml)處理。加熱回流反應3.5小時。冷卻反應至室溫，放置過夜。濾出沉澱，用少量水洗，乾燥，得到6-(乙氨基)噠嗪-3-甲醯胺，為粉色固體(8.9g)。[蒸發濾液至少量體積，用冷水(100ml)稀釋，濾出更多所需固體，水洗，乾燥(12.8g)。總收率(21.7g，72％)]。
將6-(乙氨基)噠嗪-3-甲醯胺(21.7g，0.131mol)在正丁醇(109ml)和BF3.Et2O(54ml)中的溶液在空氣冷凝器(容許蒸發乙醚)存在下於120℃加熱18小時。減壓蒸發反應混合物，將殘留物溶於冰水(400ml)中，在攪拌下用碳酸氫鈉固體中和。用含50ml甲醇的二氯甲烷(250ml)提取油狀沉澱物。乾燥(硫酸鎂)提取液並(真空)蒸發，得到稍具粘性固體，用乙酸乙酯(～250ml)重結晶，得到6-(乙氨基)噠嗪-3-羧酸丁酯，為灰白色固體(22.0g，75％)。
將上步的丁基酯(21g，0.094mol)在冰乙酸(400ml)中的懸浮液用4-溴苯酚(65.5g，0.378mol)和仲甲醛(3.15g，0.105mol)處理。反應在100℃加熱4.5小時，再加入一份仲甲醛(6.3g，0.21mol)，並將反應在100℃加熱16小時。蒸發所形成的黑色反應物，得到黑色油。層析(洗脫劑∶乙醚/己烷)，得到快速洗脫出的物質，為棕色油。將此油溶於乙酸乙酯(～70ml)，室溫下放置過夜，得到白色固體沉澱，過濾並用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯產物(12.3g，32％)。參考實施例46-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸正丁酯(參考實施例3)(0.286g，0.69mmol)的DMF(3.5ml)溶液用溴甲基環丙烷(0.1g，0.78mmol)和碳酸鉀(0.473g，3.4mmol)處理。室溫攪拌反應60小時。減壓(真空泵)蒸除溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯和水中。水層用乙酸乙酯(2×10ml)提取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥並蒸發。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為淺黃色油(0.3g，94％)。
MS(ESP+)462(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.32(m，2H)；0.55(m，2H)；0.93(t，J＝7Hz，3H)；1.15(m，4H)；1，42(m，2H)；1.7(m，2H)；3.7(q，J＝7Hz，2H)；3.89(d，J＝7Hz，2H)；4.3(t，J＝7H，2H)；4.84(s，2H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.4(dd，J＝3.9Hz)；7.82(d，J＝8Hz，1H).參考實施例52-[N-(5-溴-2-(環戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯使用與參考實施例2所述類似的方法(利用參考實施例1，第7段中的酚)，使用環戊基甲醇代替異丁醇來製備標題化合物，收率60％。MS(ESP+)(M+H)-447NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7Hz，3H)；1.35(m，2H)；1.58(m，4H)；1.77(m，2H)；2.3(m，1H)；3.6(q，J＝7Hz 2H)；3.79(s，3H)；3.9(d，J＝7Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.68(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.07(d，J＝2Hz，1H)；7.38(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.94(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.65(d，J＝2H，1H).參考實施例66-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯使用與參考實施例4中所述的類似方法，通過1-碘代丙烷與6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例3)反應，製備標題化合物。MS(ESP+)450/452(M+H+)參考實施例76-[N-(5-溴-2-丁氧基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯使用與參考實施例4中所述的類似方法，通過1-碘代丁烷與6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯反應，製備標題化合物。MS(ESP+)464/466(M+H+)參考實施例86-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例3)(0.36g，1.0mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(4ml)處理，並於室溫下放置1.5小時。將反應物蒸發至少量體積，加水稀釋，用乙酸酸化。放置18小時後，過濾沉澱，用水和乙醚洗滌，乾燥(硫酸鎂)，得到標題化合物，為白色固體(0.26g，71％)。MS(ESP+)352/354(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.67Hz，3H)；3.68(q，J＝6.67Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.83(d，J＝8.34Hz，1H)；7.10(d，J＝8.34Hz，1H)；7.13(d，J＝2.33Hz，1H)；7.25(dd，J＝10.00，2.33Hz，1H)；7.83(d，J＝10.00Hz，1H).參考實施例92-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸將2-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(參考實施例1)(10.2g，0.55mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(2.7ml)處理，並加熱至40℃反應24小時。減壓蒸除溶劑，殘留物用1N乙酸(2.7ml)處理，過濾沉澱，水洗並風乾，得到標題化合物(0.17g，92％)。MS(FAB+)351(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.64(s，2H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；6.83(d，J＝9Hz，1H)；7.06(d，J＝2Hz，1H)；7.23(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.59(d，J＝2Hz，1H).參考實施例106-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-3-羧酸丁酯(參考實施例3)(1.12g，2.76mmol)在二甲基甲醯胺(16ml)中先用碳酸鉀，隨後用1-溴-2-甲基丙烷(0.16ml，770mg，5.6mmol)處理，爾後在室溫下攪拌過夜。TLC表明反應未完全，因此再加入1.12g碳酸鉀和1-溴-2-甲基丙烷，將混合物在室溫下攪拌2天。然後蒸發混合物至少量體積，殘留物直接用MPLC純化，得到標題化合物，為無色膠狀物(1.26g，98％)。NMR(250MHz，DMSO d6)δ0.90(m，9H)；1.15(t，3H)；1.42(m，2H)；1.70(m，2H)；2.03(m，1H)；3.73(q，2H)；3.80(d，1H)；4.28(t，2H)，4.82(s，2H)；6.97(d，1H)，7.1(m，2H)；7.38(dd，1H)；7.81(d，1H).參考實施例116-[N-(5-氯-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯使用與參考實施例3中所述的類似方法，由6-(乙基氨基)噠嗪-3-羧酸丁酯和4-氯苯酚製備標題化合物，其中只是向反應混合物中加入0.4當量三氟乙酸。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H)；1.17(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.7(q，2H)；4.28(t，2H)；4.75(s，2H)；6.85(d，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.82(d，1H)；10.1(bs，1H).參考實施例126-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基]噠嗪-3-羧酸丁酯使用與參考實施例4所述類似的方法，通過6-[N-(5-氯-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例11)與1-溴-2-甲基丙烷反應，製備標題化合物。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(m，9H)；1.15(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；2.03(m，1H)；3.68(q，2H)；3.80(d，2H)；4.28(t，2H)；4.83(s，2H)；6.99(d，1H)；7.04(d，1H)；7.10(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.83(d，1H).MS(ES+)420(M+H)+參考實施例13N-乙基-5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄胺氬氣氛下，將1-甲基-2-吡咯烷酮(90ml)(NMP)加到無水碳酸鉀(27.6g，0.2mol)中，向此攪拌混合物中分批加入5-溴水楊醛(20.1ml，0.1mol)，攪拌混合物10分鐘。將溴甲基環丙烷(14.4ml，0.15mol)溶於NMP(10ml)，並在低於30℃的溫度下，於15分鐘內滴加到上述混合物中。將反應溫度升至35-40℃反應3小時，隨後於70℃反應1小時，爾後再冷卻至35℃。將乙胺鹽酸鹽(13.85g，0.17mol)溶於甲醇(60ml)中，並迅速加到上述混合物內，隨後在35-40℃加熱3小時並攪拌過夜(使之冷卻至室溫)。爾後在冰中冷卻反應混合物。將硼氫化鈉(5.3g，0.14mol)溶於NMP(58ml)，並滴加到上述混合物中[泡騰並放熱至15℃]，將混合物加熱至40-45℃反應2小時。隨後再將反應混合物在冰中冷卻，滴加2N鹽酸(250ml)，期間保持溫度低於30℃。將混合物轉到分液漏鬥內，用乙酸乙酯(×2)提取。合併的有機層用20％鹽水/水(×3)和鹽水(×1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘留物溶於乙酸乙酯(100ml)並在冰中冷卻。然後向攪拌溶液內鼓入氯化氫氣體，標題化合物以鹽酸鹽形式沉澱，過濾，用乙酸乙酯(×2)洗滌，高真空下乾燥(12.6g，28.5％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.37(m，2H)；0.58(m，2H)；1.27(m，4H)；2.95(q，2H)；3.89(d，2H)；4.07(s，2H)；7.02(d，J＝8.0Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)；7.73(d，J＝2.9Hz，1H)；9.25(br s，2H).MS(ESP+)284(M+H)+參考實施例146-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪將6-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺(實施例11)(2.03g)懸浮在吡啶(25ml)中，於氬氣氛下冷卻至4℃，先滴加入4.6ml(59.5mmol)甲磺醯氯(放熱至-8℃)，隨後滴加入吡啶(20ml)。溫熱反應混合物並攪拌過夜。減壓除去吡啶，將殘留物分配在乙酸乙酯和1N鹽酸之中。有機層用50％1N HCl/氯化銨飽和水溶液(×1)，碳酸氫鈉飽和水溶液(×1)和鹽水(×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘留物通過柱色譜法純化，洗脫劑為2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷，蒸發含有標題化合物餾分，得到膠狀物(1.65g，85.0％)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.30(m，2H)；0.54(m，2H)1.15(m，4H)；3.69(q，2H)；3.85(d，2H)；4.80(s，2H)；6.95(d，1H)；7.20(m，2H)；7.38(dd，1H)；7.80(d，1H).
MS(ESP+)386.8(M-H)-.參考實施例156-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪氬氣氛下，將6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例10)(2.0g)溶於吡啶(30ml)中，並冷卻至4℃，向混合物中加入甲磺醯氯(0.75ml，9.7mmol)，在4℃攪拌1.5小時，得到暗紫色溶液。向溶液中鼓入氨氣2分鐘，得到暗紅色溶液(放熱至+15℃)，減壓蒸發溶液。將殘留物溶於吡啶(30ml)，在氬氣氛下冷卻至4℃，然後滴加入5.1ml(66mmol)甲磺醯氯(放熱至10℃)，室溫攪拌所形成的棕色懸浮液過夜。爾後蒸發棕色溶液，將殘留物分配在氯化銨飽和水溶液和乙酸乙酯中。有機層用10％2N HCl/氯化銨飽和水溶液(×2)，碳酸氫鈉飽和水溶液(×1)和鹽水(×1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘留物通過柱色譜法分離，洗脫劑為20％乙酸乙酯/異己烷(1.18g，62.2％).[OPPI 14396-9(1982)]。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，6H)；1.12(t，3H)；2.00(m，1H)；3.67(q，2H)；3.79(d，2H)；4.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.19(d，1H)；7.29(dd，1H)；7.84(d，1H).
MS(ES+)345(M+H)+.參考實施例166-[N-(5-溴-2-(2-羥基-3，3，3-三氟丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸正丁酯使用與參考實施例4類似的方法，通過3-溴-1，1，1-三氟丙-2-醇與6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯反應，製得標題化合物。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，3H)；1.15(t，3H)；1.42(m，2H)；1.68(m，2H)；3.7(q，2H)；4.20(m，4H)；4.42(m，1H)；4.83(s，2H)；6.65(d，1H)；7.1(m，3H)；7.42(dd，1H)；7.63(d，1H).參考實施例176-[N-(2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪將4-甲基苯硫酚(8.96g，64mmol)懸浮在甲苯(80ml)內，隨後加到甲醇鎂的甲醇溶液(5.5ml，8％溶液，41.4mmol)內，攪拌回流反應1小時。隨後將黃色溶液用甲苯(80ml)處理，從反應物中蒸除甲醇，直至反應溫度達到大約95℃。沉澱出一些固體。向混合物中加入仲甲醛(5.84g，194mmol)/甲苯(60ml)溶液，在氬氣氛下攪拌回流混合物3.5小時(溫度必須至少為95℃)。然後冷卻含有少量固體的反應混合物，用2N硫酸(80ml)，甲苯(80ml)處理，攪拌15分鐘，分離。有機層用水洗滌(×3)，乾燥並蒸發，得到橙色油(9.6g)，將此油通過MPLC純化，使用5％乙醚/異己烷洗脫，得到2-羥基-5-甲硫基苯甲醛(3.3g)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝2.3Hz，1H)；10.25(s，1H)；10.67(s，1H).MS(CI+)；168(M+).
使用與參考實施例4所述類似的方法，用溴甲基環丙烷烷基化2-羥基-5-甲硫基苯甲醛，得到2-環丙基甲氧基-5-甲硫基苯甲醛。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.36(m，2H)；0.6(m，2H)；1.26(m，1H)；2.46(s，3H)；4.0(d，J＝8.25Hz，2H)；7.2(d，J＝9.2Hz，1 H)；7.52-7.62(m，2H)；10.38(s，1H)；MS(Cl+)(M+H)+223.3採用與參考實施例19(1)中所述類似的方法，通過還原性氨化2-環丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺，製得N-乙基2-環丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.32(m，2H)；0.55(m，2H)；1.03(t，J＝7.3Hz，3H)；1.30-1.13(m，1H)；2.4(s，3H)；2.53(q，J＝7.3Hz，2H)；3.65(s，2H)；3.82(d，J＝6.25Hz，2H)；6.88(d，J＝8.3Hz，1H)；7.10(dd，J＝2.5.8.3Hz，1H)；7.25(d，J＝2.5Hz，1H).MS(ESP+)；252.4(M+H)+.
使用與實施例11所述類似的方法，反應3-氯-6-氰基噠嗪(由參考實施例18中製得)和N-乙基2-環丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺，得到6-[N-(2-環丙基甲氧基)-5-甲硫基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.28(m，2H)；0.52(m，2H)；1.20-1.08(m，4H)；2.35(s，3H)；3.70(q，2H)；3.84(d，J＝8.3Hz，2H)；4.8(s，2H)；6.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.03(d，J＝2.1Hz，1H)；7.19(dd，J＝10.4，2.1Hz，2H)；7.8(d，J＝10.4Hz，1H).MS(ESP+)；355(M+H)+.
用冰將6-[N-(2-環丙基甲氧基-5-甲硫基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(201mg，0.57mmol)/二氯甲烷(5ml)冷卻至大約-10℃，用50％間-氯過苯甲酸(196mg，0.57mmol)處理。將反應混合物在-10至0℃下攪拌1小時，然後用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(x2)提取。乾燥有機提取液並蒸發，得到淺棕色泡沫(180mg)。將此泡沫(180mg，0.49mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至-10℃，用間-氯過苯甲酸(170mg，0.49mmol)處理，攪拌1.25小時，期間溫度升至0℃。加入更多二氯甲烷，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)提取，乾燥並蒸發，得到的泡沫用MPLC純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到標題產物(100mg，53％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.32(m，2H)；0.54(m，2H)；1.27-1.08(m，4H)；3.08(s，3H)；3.7(q，2H)；3.98(d，J＝8.3Hz，2H)；4.88(s，2H)，7.22(d，J＝10.4 Hz，1H)；7.26(d，J＝10.4，Hz，1H)；7.61(d，J＝2.1Hz，1H)；7.77-7.78(m，J＝10.21Hz，2H)；MS(ESP+)(M+H)+387.2參考實施例186-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(1)將6-氯噠嗪-3-甲醯胺(見參考實施例3中所述)(15g，95.5mmol)和吡啶(22.6g，23.1ml，286.6mmol)懸浮在二氯甲烷中，並在氬氣氛下冷卻至-30℃，向此攪拌溶液中滴加入TFAA，期間保持內部溫度低於-20℃。攪拌反應19.5小時，並溫熱至室溫。將混合物傾入水(500ml)中，用水(4×500ml)，直至水相為淺黃色為止。用硫酸鎂乾燥有機相，通過矽膠板(50mm，直徑，30mm深)過濾，真空濃縮。所得固體通過MPLC純化(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氯-6-氰基噠嗪，為無色固體(5.25g，59％)。
MS(EI+)139(M+)NMR(250MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
(2)將5-溴水楊醛(20g，100mmol)的NMP(100ml)溶液用碳酸鉀(41.4g，300mmol)在40℃下處理30分鐘。加入正丙基碘(25.5g，150mmol)，將反應混合物於40℃下攪拌19小時。加入乙胺鹽酸鹽(11.41g，140mmol)的乙醇(50ml)溶液，混合物在40℃下再攪拌3小時，隨後於1小時內滴加入硼氫化鈉(5.292g，140mmol)的NMP(20ml)溶液(注意有大量泡沫產生)。將反應在40℃攪拌19小時，隨後冷卻至室溫，加入5M鹽酸(500ml)。爾後將溶液用5M氫氧化鈉溶液處理至pH14，用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合併的有機相用水(4×500ml)洗滌，用碳酸鉀乾燥，並向溶液中鼓入無水氯化氫氣體。真空濃縮漿液，得到黃色固體，用乙腈/甲苯重結晶，得到N-乙基2-丙氧基-5-溴苄胺鹽酸鹽，為白色固體(15.47g，50％)。MS(ESP)375(MH)NMR(250MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)；1.25(t，J＝6Hz，3H)；1.80(m，2H)；3.77(q，J＝6Hz，2H)；3.92(t，J＝7Hz，2H)；4.80(brs，2H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；6.75(d，J＝Hz，1H)；7.12(d，J＝2Hz，1H)；7.34(dd，J＝8.2Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H).
(3)將N-乙基2-丙氧基-5-溴苄胺鹽酸鹽2(5.17g，16.8mmol)和3-氯-6-氰基噠嗪(2.65g，16.8mmol)溶於NMP(25ml)中，加入碳酸氫鈉(3.54g，42.1mmol)。將混合物在氬氣氛下於110℃攪拌7.5小時，然後冷卻至室溫。將混合物傾入乙酸乙酯(200ml)中，用水(5×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物通過MPLC提純(20％乙酸乙酯/己烷)，隨後用乙醚/己烷結晶，得到標題產物(4.80g，76％)。MS(ESP)272(MH+)，227(M-EtNH2)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，J＝6Hz，3H)；1.26(t，J＝7Hz，3H)；1.78(m，2H)；2.92(q，J＝7Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.02(s，2H)；7.02(d，J＝8Hz，1H)；7.52(dd，J＝8，2Hz，1H)；7.75(d，J＝2Hz，1H)；9.32 (brs，2H).參考實施例196-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(1)將5-溴水楊醛(20.1g，0.1mmol)的THF(150ml)溶液用乙胺的甲醇溶液(2M，70ml，0.14mmol)處理。室溫攪拌反應1.5小時。在冰浴中冷卻後，分批加入硼氫化鈉(5.3g，0.14mol)，將反應在室溫下放置過夜。加水並減壓蒸除溶劑。殘留物溶於乙酸乙酯中，水洗，有機層用硫酸鎂乾燥並用氣體氯化氫酸化。過濾收集N-乙基-5-溴-2-羥基苄胺鹽酸鹽，為白色固體(17.53g，66％)。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，3H)；2.94(q，2H)；4.60(t，2H)；6.96(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.63(d，1H)9.02(bs，1H)；10.59(s，1H).
MS(ESP+)230/232(M+H)+(2)使用參考實施例18的類似方法，通過N-乙基-5-溴-2-羥基苄胺鹽酸鹽與3-氯-6-氰基噠嗪反應，製備標題化合物，其中在色譜純化過程中使用2％乙醚/二氯甲烷作為洗脫劑(收率50％)。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；8.37(q，2H)；4.75(s，2H)；6.81(d，1H)；7.07(d，1H)；7.15(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H)；10.12(bs，1H).參考實施例20N-乙基-5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄胺使用參考實施例4的類似方法，通過5-氯-2-羥基苯甲醛與溴甲基環丙烷反應，製得標題化合物。MS(CI+)240/242(M+H)+.NMR(200MHz，CDCl3)δ0.34(m，2H)；0.63(m，2H)；1.13(t，J＝7Hz，23H)；1.26(m，1H)；2.65(q，J＝7Hz，2H)；3.78(d，2H)；3.80(d，2H)；6.72(d，J＝8Hz，1H)；7.13(dd，J＝2，8Hz，1H)；7.21(d，J＝2Hz，1H).參考實施例216-[N-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪20℃下，於20分鐘內向攪拌著的6-[N-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲醯胺(3.5g，9.7mmol)在吡啶(120ml)的混合物內滴加入10.0ml(124mmol)甲磺醯氯。混合物於20℃攪拌60小時，隨後在劇烈攪拌下傾入冰(300mg)和10N鹽酸(100ml)中，爾後用乙醚(500ml)提取。有機層用1N鹽酸(500ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到標題化合物，為淺棕色膠狀物(3.3g，99％)。MS(ESP+)343/345(M+H)+.NMR(200MHz，CDCl3)δ0.32(m，2H)；0.60(m，2H)，1.20(m，1H)；1.25(t，J＝7Hz，3H)；3.82(d，2H)；3.85(q，J＝7Hz，2H)；4.85(s，2H)；6.78(d，J＝8Hz，1H)；7.06(d，J＝8Hz，1H)；7.09(d，J＝2Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.52(d，J＝8Hz，1H).參考實施例22N-乙基5-氯-2-(環戊氧基)苄胺向5-氯水楊醛(20.3g，130mmol)和溴環戊烷(22.0g，148mmol)在二甲基甲醯胺(100ml)的溶液中加入無水碳酸鉀(23.4g，169mmol)，溶液於50℃下攪拌16小時。提取無機固體並真空除去溶劑。將產物從水(200ml)中提取到二氯甲烷內，其後用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並減壓除去溶劑。再溶解產物通過矽膠板洗滌(二氯甲烷)純化，用2當量氫氧化鈉溶液(100ml×3)洗滌，得到5-氯-2-環戊氧基苯甲醛(19.22g，66％)。
M.S.(CI+)225/227(MH+)NMR.(200MHz，DMSO-d6)d1.80(m，8H)；4.98(m，1H)；7.24(d，J＝8 Hz，1H)；7.58(d，J＝2Hz，1H)；7.62(dd，J＝2.8 Hz，1H)；10.28(s，1H).
室溫下，將5-氯-2-環戊氧基苯甲醛(9.35g，41.6mmol)和乙胺鹽酸鹽(18.6g，229mmol)在甲醇(100ml)中反應30分鐘，隨後加入氰基硼氫化鈉(5.6g，88mmol)，並使反應在70℃回流70小時，期間不斷地用冰乙酸酸化至pH6。以滴加方式加入當量鹽酸(100ml)，用2當量氫氧化鈉溶液鹼化所得混合物至pH為11，隨後將產物提取到二氯甲烷(250ml×2)和乙酸乙酯(250ml×2)內。合併有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並除去溶劑，得到標題化合物(8.5g，80％)。參考實施例236-(N-[5-氯-2-(環戊氧基)苄基]-N-乙基氨基)-3-氰基噠嗪使用與參考實施例18(3)所述類似的方法，通過反應參考實施例22化合物和3-氯-6-氰基噠嗪(參考實施例18(1))，製備標題化合物。參考實施例246-[N-(5-溴-2-(環丁氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪採用參考實施例4的類似方法，用溴環丁烷烷基化合適的腈(參考實施例18)，製備標題化合物，其中所不同的是將反應於室溫下攪拌10天。MS(ESP)+387(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)；1.73(m，2H)；1.98(m，2H)；2.40(m，2H)；3.68(q，2H)；4.72(quintet，1H)；4.81(s，2H)；6.82(d，1H)；7.2(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.83(d，參考實施例256-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羥基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪使用與參考實施例4中所述類似的方法，反應6-[N-(5-溴-2-羥基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪和1，1，1-三氟-3-溴-丙-2-醇，製備標題化合物。M.S.(ESP)+；445(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；3.68(q，2H)；4.16(m，1H)；4.25(m，1H)；4.4(m，1H)；4.85(s，2H)；6.65(d，1H)；7.14(m，3H)；7.43(dd，1H)；7.83(d，1H).參考實施例262-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶使用與參考實施例18中所述類似的方法，反應N-乙基-5-溴-2-環丙基甲氧基苄胺(參考實施例13)和2-氯-5-氰基吡啶，製備標題化合物。MS386(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ；0.33(m，2H)；0.55(m，4H)；3.60(q，2H)；3.88(d，2H)；4.75(s，2H)；6.70(d，1H)；6.95(d，1H)；7.05(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.75(dd，1H)；8.45(d，1H).參考實施例276-[N-(5-氯-2-環丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪將環丁烷甲醇(5g，58mmol)溶於二氯甲烷(150ml)，用冰水浴冷卻。加入三乙胺(10.5ml，75.5mmol)，繼之滴加入甲苯磺醯氯(13.3g，69.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。移去冷卻浴，16小時內使混合物溫熱至室溫。混合物用水(2×100ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮，得到環丁烷甲醇甲苯磺酸酯，為黃色油，此產物無需進一步純化直接使用。MS241(M+H)+將5-氯水楊醛(7.7g，49.4mmol)溶於含有碳酸鉀(7.5g，54.1mmol)和環丁烷甲醇甲苯磺酸酯(13g，54.1mmol)的DMF(20ml)中。將混合物在氬氣氛下於50℃攪拌16小時。傾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合併有機部分，用1M氫氧化鈉溶液(100ml)、水(100ml)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮，得到5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯甲醛，為棕色油(13g)，此產物未經進一步純化直接使用。MS255(M+H)+將5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯甲醛(13g)溶於DMF(100ml)，加入碳酸鉀(16g，116mmol)，繼之加入乙胺鹽酸鹽(9.5g，117mmol)。混合物在40℃下加熱1小時，隨後用冰水浴冷卻，滴加入硼氫化鈉(4.3g，116mmol)在最少量DMF中的溶液。加完之後移去冷卻浴，將反應混合物加熱至40℃反應16小時。冷卻反應至室溫，小心加入5M鹽酸，直至混合物的pH為2。隨後加入固體氫氧化鈉調節pH至14，用乙酸乙酯(3×300ml)提取混合物，合併的有機部分用水(100ml)、飽和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮，得到一油狀物(15g)。該油狀物通過MPLC純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到N-乙基5-氯-2-(環丁基甲氧基)苄胺，為膠狀物，放置後結晶(2.1g，17％)。MS254(M+H)+NMR(MHz.DMSO-d6)δ1.05(t，3H)；1.95(m，6H)；2.50(m，1H)；2.75(q，2H)；3.65(s，2H)；3.92(d，2H)；6.95(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.28(d，1H).
使用與參考實施例18所述類似的方法，利用碳酸氫鈉(0.71g，8.45mmol)，在NMP(10ml)中偶聯N-乙基5-氯-2-(環丁基甲氧基)苄胺(2.1g，8.3mmol)和3-氯-5-氰基噠嗪(1.3g，8.25mmol)。標題化合物用MPLC純化(二氯甲烷，1％甲醇/二氯甲烷)，得到固體(2.3g，78％)。MS357(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.95(m，6H)；2.60(m，1H)；3.65(q，2H)；3.95(d，2H)；4.8(s，2H)；6.95(d，1H)；7.00(d，1H)；7.18(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H).參考實施例28N-乙基-5-溴-2-(環丙基甲氧基)苄胺向5-溴水楊醛(15.0g，74mmol)/二甲基甲醯胺中加入無水碳酸鉀(36.8g，266mmol)和溴甲基環丙烷(9ml，93mmol)，並將溶液在50℃攪拌60小時。然後加入丙胺(26.5g，450mmol)，室溫攪拌溶液2小時，隨後加入乙醚(50ml)和硼氫化鈉(2.6g，68mmol)，將溶液再攪拌1小時。爾後滴加6當量鹽酸(150ml)並攪拌溶液16小時。不純物用乙醚(200ml×2)提取，溶液用苛性液鹼化，隨後將產物提取到乙醚(250ml)內。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空除去溶劑，得到標題化合物(4.8g，22％)。MS(EI+)298/300(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，2H)；0.56(m，2H)；0.88(t，3H)；1.22(m，1H)；1.44(m，2H)；2.47 (t，2H)；3.66(s，2H)；3.82(d，2H)；6.86(d，J＝8 Hz，1H)；7.31(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.46 (d，J2Hz，1H)
權利要求
1.式I化合物或其化學上可能的-NR2的N-氧化物；或化學上可能的含硫環的S-氧化物；或它們的可藥用鹽或可在體內水解的酯或醯胺
其中A為任選取代的下述基團苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少兩個相鄰環碳原子的噻二唑基；其條件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OR4基團在環碳原子上的位置彼此成1，2關係，而且位於-OR4連接基鄰位(相對於-CHR3NR2-連接基則因此處於3位)的環原子則未被取代；B為任選取代的下述基團苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；R1在B環上與-CH(R3)N(R2)-連接基的位置成1，3或1，4-關係，而且R1為羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，異羥肟酸，磺酸，或者R1為式-CONRaRal基團，其中Ra為氫或C1-C6烷基，以及Ral為氫，C1-C6烷基(被滷素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元雜環基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，5-或6-元雜環基，或5-或6-元雜芳基，或者Ra和Ral與它們所連接的醯胺氮(NRaRa1)一起形成胺基酸殘基或其酯；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(被滷素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，5-或6-元雜環基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元雜環基，5-或6-元雜芳基或苯基；其中Ral中的任一雜環基或雜芳基任選地被滷素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，雜環基或雜芳基均任選地被下述基團取代滷素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p為0，1或2)，C1-6烷基氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基，二(C1-4烷基)氨基甲醯基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷醯基氨基，C1-4烷醯基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺醯氨基，苯磺醯氨基，氨基磺醯基，C1-4烷基氨基磺醯基，二(C1-4烷基)氨基磺醯基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷醯氧基，C1-6烷醯基，甲醯基-C1-4烷基，羥基亞氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲醯基氨基；或者R1為式-SO2N(Rc)Rcl基團，其中Rc為氫或C1-4烷基，且Rcl為氫或C1-4烷基；或者R1為下述式(IA)，(IB)或(IC)基團
其中X為CH或氮，Y為氧或硫，Y』為氧或NRd，以及Z為CH2，NRd或氧，其條件是環氧原子不超過1個，而且至少有兩個環雜原子，以及其中的Rd為氫或C1-4烷基；R2為氫；C1-6烷基，該基團可任選地被羥基，氰基或三氟甲基取代；C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不位於1-位上)；C2-6炔基(條件是三鍵不位於1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3為氫，甲基或乙基；R4為任選取代的下述基團C1-6烷基，C3-7環烷基C1-3烷基或C3-7環烷基；其中不包括下列化合物2-[2-甲氧基苄基氨基]吡啶-5-羧酸，4-[2-甲氧基苄基氨基]苯甲酸，5-[2，3-二甲氧基苄基氨基]-2-氯-3-氨基磺醯基苯甲酸和5-[2，5-二甲氧基苄基氨基1-2-羥基苯甲酸。
2.根據權利要求1的化合物，其中A為可任選取代的苯基。
3.根據權利要求1或2中任一項的化合物，其中R3為氫。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R2為氫，甲基，乙基或丙基。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中B為可任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，噠嗪基或噁唑基。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為羧基，氨基甲醯基或四唑基，或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基，Ral為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為任選取代的下述基團C1-6烷基，苯基或5-或6-元雜芳基。
7.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為羧基，四唑或式-CONHRa1基團，其中Ral為吡啶基甲基或羥基任選取代的C1-4烷基，或為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-4烷基，3，5-二甲基異噁唑-4-基或5-乙醯氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中A被下述基團取代滷素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲醯基，C1-4烷基氨基甲醯基，二(C1-4烷基)氨基甲醯基，C1-4烷醯基氨基，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺醯氨基，苯磺醯氨基，C1-6烷醯基，C1-4烷氧基亞氨基C1-4烷基或羥基亞氨基C1-4烷基。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中B被下述基團取代滷素、三氟甲基、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、硝基、羥基、C-6烷氧基或氰基，或者B為未取代的(與式(I)中所述的不同)。
10.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中R4為任選取代的C1-4烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基甲基。
11.根據權利要求1的化合物，所述化合物為實施例1至40中任一個的化合物或它們的可藥用鹽。
12.一種藥物組合物，其中包括權利要求1至11中任一項的化合物和可藥用載體。
13.一種解除疼痛的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量式(I)化合物。
14.製備權利要求1的化合物的方法，該方法包括脫保護式(III)化合物
其中R6為權利要求1所定義的R1或被護的R1，R7為權利要求1所定義的R2或被保護的R2，R3，R4，A和B的定義同權利要求1，任何任選存在的取代基都可任選地被保護，並且至少存在一個保護基；隨後如果需要i)形成可藥用鹽；ii)形成在體內可水解的酯或醯胺；iii)將一種任選的取代基轉化成另一種任選的取代基。
15.製備權利要求1的化合物或權利要求14中所定義的式(III)化合物的方法，該方法包括a)還原式(IV)化合物
或b)當B為活化雜環且R7為氫或C1-6烷基時，使式(V)化合物與式(VI)化合物反應
或c)將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應
或d)將式(IX)化合物中的X2轉化成R6
或e)當R7不為氫時，使式R7X3化合物與式(X)化合物反應
或f)使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應
或g)使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應
或h)使式(XV)化合物與式X7R4的化合物反應
其中R3，R4，R7，R9』A和B的定義同權利要求14，X和X1為離去基團，X2為R7的前體，X3為離去基團，X4為可除去的活化基團，X5為離去基團，X6為活化基團以及X7為離去基團；隨後如果需要，則i)除去任何保護基；ii)形成可藥用鹽；iii)形成在體內可水解的酯或醯胺；iv)將一種任選取代基轉化成另一種任選取代基。
16.權利要求14中所述的式(III)化合物。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ化合物和其化學上可能的－NR
文檔編號C07D401/04GK1193963SQ96196398
公開日1998年9月23日 申請日期1996年6月17日 優先權日1995年6月20日
發明者G·A·布雷奧特 申請人:曾尼卡有限公司