作為藥用產品的對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白的濃縮物的製作方法

2023-05-18 18:30:16

專利名稱：作為藥用產品的對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白的濃縮物的製作方法
作為藥用產品的對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白的濃縮物本發明涉及用於治療切昆貢亞熱(Chikungunya)的新的藥用產品，即 對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白的濃縮物，以及其製備方法。前言切昆貢亞熱(縮寫為CHIK)是由蟲媒病毒(披膜病毒科(Togaviridae)家族曱病毒屬(Alphavirus))引起的通過伊蚊(Je&力屬蚊子傳播的傳染性熱帶疾病。所述名稱來自班圖語，意思是彎曲的人、巻曲的人、或彎曲人的疾病，因為它引起非常嚴重的關節疼痛並且合併僵硬，這使被感染的患者呈現出極典型的彎曲表徵。在其循環中利用節肢動物媒介的病毒被歸於通用術語上的蟲媒病毒。蟲媒病毒被WHO定義為基本上或主要通過藉助吸血節肢動物的易 感脊推動物宿主間的生物性傳播存在於自然界的病毒；在外潛伏期之後， 它們在脊推動物體內繁殖並引發病毒血症，在節肢動物的組織內增殖並 通過叮咬昆蟲被傳播到另 一脊推動物。所述病毒乂人病毒血症宿主向成年雌蚊的傳4番經由叮咬發生時被吸出 的血液發生。所述病毒在蚊子體內繁殖，穿過該動物的胃屏障，在唾液 腺中被發現。通過剛好在蚊子叮入血管之前釋方文的抗凝唾液實現對健康 人的感染。窗口期〗又有幾天，在此期間人是發病前的病毒血症宿主。在超過950種的蚊子中，有幾種能夠傳播切昆貢亞熱，但到目前為 止只有埃及4尹蚊(Jecfes aegy/^)和白糹丈^尹蚊("ed^ a/6o/ /"M力尋皮確定為流 行性的傳病媒介，因為它們適應人類居住的區域。這些相同的物種還與 其它的蟲媒病毒的傳播有關登革熱、登革出血熱(HDF)、黃熱病等。臨床特徵主要表現為與登革熱(登革熱經常被誤認為是切昆貢亞熱， 反之亦然)發熱近似的高熱，且合併有導致失去活動能力的關節疼痛，以 及有時出現的皮滲。然而，還有直到現在仍被忽視的一些嚴重形式爆 發性肝炎、心臟病發作、腦膜腦炎等。諸如羅斯河病毒(Ross River)、阿 尼昂尼昂病毒(O，nyong-nyong)、馬雅羅病毒(Mayaro)的幾種其他的曱病毒屬蟲媒病毒(約30-KD衣殼，且3'端聚腺苷酸化的RNA)與相似的症狀有 關。疾病的潛伏期平均持續4至7天。病毒血症延續大約5天，該階段 病毒存在於血液中，因此可能引起傳播。隨後抗體產生。病毒仍存留於 血液中。因此通常是獲得終生免疫或至少持續一年(參見下面的II期實 驗)。現有技術目前沒有殺病毒治療，也沒有獲得上市核准的疫苗。 治療純粹是針對症狀進行的，以減輕發熱和減輕疼痛。 在美國，針對切昆貢亞熱疫苗的I期和II期實驗已被美軍傳染病醫 學研究所實施。II期(Edelman R et al""Phase II safety and immunogenicity study of live chikungunya virus vaccine"("活切昆貢亞熱病毒疫苗的II期安全和免疫 原性研究")TSI-GSD-218. June 2000; Am J Trop Med Hyg, 62:681-5)的 隨機、雙盲、安慰劑對照研究包括板上活的純化的切昆貢亞熱(CHIK)疫 苗的安全性和免疫原性研究，該研究在73名健康的成年志願者中進行。 59名志願者通過皮下注射CHIK疫苗被免疫一次，14名志願者被注射安 慰劑。58名接種疫苗的志願者中有57名(98%)在第28天產生了抗-CHIK 中和抗體，並且在此後一年有85%的接種疫苗的個體仍然是血清反應陽 性的。兩種抗病毒化合物的組合物，利巴韋林(ribavirin)和幹擾素a，也已 經-故測試用於切昆貢亞熱(Briolant S et al., "In vitro inhibition of Chikungunya and Semliki Forest viruses replication by antiviral compounds: synergistic effect of interferon-alpha and ribavirin combination(抗病毒化合 物對切昆貢亞熱和塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)複製的體外抑 制幹擾素-a和利巴韋林組合的協同作用)",Antiviral Res, 2004年2月；61 (2): 111-7)。 IFN-a2b和利巴韋林的這種組合對切昆貢亞熱呈現出協同的 抗病毒作用，其非常有希望被考慮應用於治療。然而，這種治療將會是極其昂貴的並需要重複，而且還會引起許多已知的幹擾素副作用。 發明概述面對缺乏建立的治療方法，在短期內不會研製出的疫苗，以及讓人 難以負擔的抗病毒治療，本申請人尋求提供針對切昆貢亞熱的新療法。本申請人以令人驚喜的方式表明，對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白 的濃縮物的給藥可以用於解決這一技術問題。定義術語"濃縮物"指通過去除特定成分獲得的產物。免疫球蛋白濃縮物 通過去除血漿中的特定成分獲得，以得到富含免疫球蛋白的血漿部分。術語"免疫球蛋白，，(Ig)指天然的球蛋白，主要存在於血漿中，具有抗 體功能，其可以被用於治癒性或預防性治療。免疫球蛋白是由通過二硫鍵連接的2條重鏈和2條輕鏈組成的異源 二聚體。每條鏈都由N端的可變結構域或區(輕鏈由重排的V-J基因編碼， 重鏈由重排的V-D-J基因編碼)和C端的恆定區組成，所述可變結構域或 區對抗體針對的抗原是特異的，所述恆定區由輕鏈的單一 CL結構域或重 鏈的三個結構域(CH1、 CH2和CH3)組成。重《連和輕《連的可變結構域以及 CH1和CL結構域的組合形成了 Fab部分，所述Fab部分由極具彈性的 鉸鏈區連接到Fc區，所述鉸鏈區允許每個Fab結合到其靶抗原的同時， 使介導抗體的效應特性的Fc區仍然能夠接近諸如FcyR受體和Clq的效 應分子。IgG是數量最多的免疫球蛋白(佔循環抗體的75%到80%)。它們保護 機體抵'抗在血液和淋巴液中循環的細菌、病毒和毒素。另外，它們迅速地結合到補體(免疫系統的一個組分)。它們還參與記憶應答，所述記憶應 答是免疫的基礎，疫苗接種的機制就是建立在其上的。最後，免疫球蛋 白G穿過胎盤屏障，從而在胎兒體內建立被動免疫。IgA被發現主要在諸如唾液、腸液、汗液和母乳的分泌物中。免疫球 蛋白A的主要作用是阻止致病體結合到細胞上，特別是結合到組成黏膜 和表皮的保護細胞上。IgM是人體與抗原初次接觸時分泌的免疫球蛋白。它們是由漿細胞 釋放的第一類免疫球蛋白。IgM在血液中的存在提示現症感染。免疫球蛋白經木瓜蛋白酶酶性蛋白水解產生2個相同的被稱為 Fab(抗原結合片段)的片段和一個Fc片段(可結晶部分)。Fc片段提供了免 疫球蛋白的效應功能。經胃蛋白酶蛋白水解，產生了 F(ab')2片段，其中所述兩個Fab片段 仍然通過兩個二硫鍵保持結合，而所述Fc片段被裂解成幾個肽。所述 F(ab') 2片段從兩個Fab'片段(一個Fab'片段由一個Fab和絞鏈區組成)形 成，通過相互懸鏈的二硫鍵連接以形成F(ab') 2。術語"色語層析"指分離混合物組分的方法，所述方法基於它們被合 適介質的選l奪性保留。發明詳述首先，本發明涉及作為藥用產品的、對切昆貢亞熱病毒特異的免疫 球蛋白的濃縮物。自,人Cohn開發了乙醇沉澱方法(Cohn et al. 1946, J. Am. Chem. Soc. 68, 459; Oncley et al. 1949, J. Am. Chem. Soc. 71， 541),使用富含免疫球蛋 白的人類血漿部分治療各種感染或先天性免疫缺陷已為人所知。特別地，本發明所述的濃縮物由作為藥用產品的特異性針對切昆貢 亞熱病毒的免疫3求蛋白A、 G和M的濃縮物組成，或只由特異性針對切 昆貢亞熱病毒的免疫球蛋白G的濃縮物組成，或只由特異性針對切昆貢 亞熱病毒的免疫球蛋白m的濃縮物組成。特別優選地，本發明所述的濃縮物包括至少50%的IgG免疫球蛋白， 以及90%至98%的與特異針對人體免疫球蛋白的抗體進行反應的蛋白。除了完整的對切昆貢亞熱病毒特異的免疫球蛋白之外，本發明所述 的濃縮物還可以包含對切昆貢亞熱病毒特異的F(ab)'2和/或Fab片段，特 別包含5%至50%的F(ab)'2和/或Fab,特別包含至少50至60 g/L的Ig 和片段用於藥物製備。這種包含抗體結合部位的F(ab)'2或Fab片段可能已經失去了衍生它 們的完整抗體的某些特性，例如結合到Fcy受體的能力。除了完整的對切昆貢亞熱病毒特異的免疫球蛋白之外，本發明所述的濃縮物可以包含只來自於IgG和IgM的對切昆貢亞熱病毒特異的 F(ab)'2或Fab片段。根據本發明，1至10 mmol的鎂和/或鋅可以添加到濃縮物中。本發明的另 一個主題在於使用本發明所述的濃縮物製備用於治療切 昆貢亞熱的藥用產品。這種治療是預防性和/或治癒性的。它用於向在傳染病地區未被感染 的人提供被動免疫，或者用於治療已經被病毒感染的患者。所述藥用產品可以通過局部、皮下、口服、黏膜、肌內或靜脈內途 徑給予。這種給藥在幾周內有效，大約是21天，超過了這個時間，如果傳染 病或症狀仍存在，必須重複給藥。本發明還涉及製備本發明的濃縮物的方法。這種方法的第一步包括建立一個至少由1000份捐獻的血漿組成的血 漿庫，每份捐獻的血漿都包含足夠滴度的抗-切昆貢亞熱Ig。例如，當通 過酶聯免疫吸附測定方法測定滴度時，包含足夠滴度的血清相當於被稀 釋到1/1000後抗-切昆貢亞熱的抗體#:測仍呈現陽性的血清。這些捐獻的血漿來自於已經接觸所述疾病的人或已經產生所述疾病 的患者。可以按照在C. van de Water et al.， Journal of Immunological Methods, 166(1993)， 157-164中描述的操作進行滴定。為了使所述血漿庫富含免疫球蛋白，被稱為"脂類和蛋白汙染物"的 血漿的其他組分以一步法被沉澱。這種通過一步法沉澱的純化可以通過 才艮據Steinbuch (Steinbuch M., Archiv. Biochem. Biophys.， 134, 279-284)的 沉澱條件下稀釋血漿並加入辛酸進行。它還可以通過在諸如例如磷酸三 4丐和鳥粘土等吸附劑存在的條件下，加入諸如利凡諾、氯化鋁、西吡氯 銨、辛酸、多聚磷酸鹽的沉澱劑來獲得。由沉澱產生的上清液可以構成本發明所述的免疫球蛋白濃縮物。因 此，它包含IgG 、 IgA和IgM的混合物。這種上清液^皮回收，例如通過離 心或過濾，4壬選i也通過加入至少一種過濾添加劑。然後可以將由離心或過濾產生的上清可以進行病毒滅活處理，例如利用溶劑/去汙劑(Triton XI OO)進行常規的病毒滅活處理。如果實施的沉澱是如上所述的辛酸沉澱，上清中的辛酸殘留物用 P04鉤去除。為了得到IgG、 IgA或IgM的濃縮物，可以應用專利申請EP1385886 中描述的方法，特別是對應於PH值調節、吸附到預載柱、將包含免疫球 蛋白和伴隨蛋白的上清吸附到柱、洗柱以及如諸如例如IgG、 IgA或IgM 的各種類型免疫球蛋白的連續洗脫的操作。病毒滅活步驟之後，所述上清接著經過鹼性pH下進行的通過陰離子 交換器色譜層析的附加純化步驟。特別地，上清的pH值被預先調整到 8.9至9.1的pH值範圍，且用pH範圍為8.9至9.1的緩沖液裝載所述柱。 色譜層析步驟使免疫球蛋白吸附到柱上並使未被截留蛋白進入流出液。 色鐠層析可以在例如結合了 DEAE、 TMAE或QAE基團的網狀多糖或乙 烯聚合物凝膠上進行。用與裝載緩衝液相同的緩衝液洗柱去除未截留蛋白後，免疫球蛋白G 被用pH值為4至7，優選pH 6.2的磷酸鹽緩衝液洗脫。用pH值為6至6.3,補充有100至175 mM，優選為150 mM的氯化 鈉的相同磷酸鹽緩衝液進行的可任選的後續洗脫可以被用於收集IgA。用pH值淨皮調整到6至7且補充有250至350 mM，優選為300 mM 氯化鈉的相同磷酸鹽緩衝液進行的可任選的後續洗脫可以被用於收集 IgM。通過混合如上所述的濃縮物，可以得到IgA、 IgG和IgM間的任何一 種混合物。如此洗脫和收集的免疫球蛋白可以通過超濾方法濃縮，例如先通過 常規的滅菌過濾，然後通過孔隙從100降至15納米的納米過濾器過濾。向經過濃縮和過濾的免疫球蛋白的所述溶液中加入一種藥學上可接 受的穩定劑，例如在專利申請WO2004/091656中描述的那些。然後將這 一溶液包裝為無菌溶液並且任選地將其冷凍和/或凍幹。納米過濾技術的應用使去除那些抵抗病毒滅活溶劑/去垢劑處理的病 毒成為可能。為了製備對切昆貢亞熱病毒特異的Ig及F(ab)'2或Fab片段的濃縮 物，免疫球蛋白的濃縮物(l),即IgA、 G和M的混合物或IgG和IgM的 混合物或只有IgG或只有IgM，如上所述被製備，然後在第二步中，將 得到的Ig濃縮物的一部分經受蛋白水解，以獲得F(ab)'2或Fab片段(2)。 最後在第三步中，混合濃縮物(1)和(2)。為了得到F(ab)'2片段，在pH4.0、 35°C條件下用1%的胃蛋白酶進 行蛋白水解，所述百分比對應於胃蛋白酶與濃縮物中蛋白重量的總重的 重量比(IGLOO操作)。為了得到Fab片段，用1%的木瓜蛋白酶進行蛋白水解，該百分比對 應於木瓜蛋白酶與濃縮物中蛋白重量的總重的重量比。免疫球蛋白G、 A和/或M的蛋白水解還可以通過使用纖溶酶和/或 胰蛋白酶進行，這些蛋白酶的實際應用為本領域的技術人員所熟知。下面公開的實施例描述了本發明的特定實施方案，但並不應該被認 為限定其範圍。實施例1:抗-切昆貢亞熱的免疫球蛋白濃縮物的製備 1-1.血漿庫的建立從近期被切昆貢亞熱病毒感染且被從疾病徵狀中治癒的志願捐獻者 中採集1升富含抗-切昆貢亞熱抗體的血漿。抗體滴度通過酶聯免疫吸附 測定方法測定，所述方法在於將病毒抗原固定於^f敖量滴定板上，然後通 過針對免疫球蛋白的辣根過氧化物酶標記試劑顯示特異抗體。為建立所 述的血漿庫，在使用"特異的，，酶聯免疫吸附測定方法的情況下，至少 1/1000稀釋的陽性測定樣本才能4皮保留。1-2.免疫球蛋白的製備經1-1步驟得到的血漿庫被冷卻到-3。C,並且在冷卻過程中加入一定 體積的乙醇，所述乙醇體積足以得到8%的終乙醇濃度。棄除由此形成的 沉澱。然後將上清的pH值調整到5.9，如通過加入乙酸緩衝液，冷卻到-5。C， 最後加入一定體積的乙醇，所述體積足以得到19%的終乙醇濃度。由此形成的沉澱通過例如離心法被收集，且重懸於例如乙酸緩衝液中以獲得4.7至4.9的終pH值。然後在20。C下加入辛酸，強烈攪拌，以獲得20g/l的終辛酸濃度。由此形成的沉澱通過離心法或衝積過濾被分離並棄除。將磷酸三4丐 或活性炭加入到上清中，然後通過深床過濾澄清混合物。將包含從澄清步驟得到的上清的免疫球蛋白的pH值通過例如添加 氫氧化鈉/甘氨酸緩衝液調整到pH 9，並將上清應用到陰離子交換柱(例如 Fractogel TMAE),所述陰離子交換柱在pH為9的條件下用pH為9的甘 氨酸/氯化鈉緩衝液裝載。用加載緩衝液進行衝洗直至所述柱流出液在280nm處的OD接近在 確立基線時一皮測量的OD280。然後用pH值為6.2的第 一磷酸鈉緩衝液進行IgG洗脫。用補充有300 mM氯化鈉的磷酸鹽緩沖液進行第二次洗脫。相應的洗脫物包含IgA、 IgM和部分IgG4。在EP 1385886中公開了 純化的具體操作過程。1-3.抗切昆貢亞熱的活性濃縮物的製備回收包含IgG的第一洗脫物的25%,並將其加入到包含IgG4、 IgA 和IgM的洗脫物。這種免疫球蛋白的混合物通過在薄膜上進行超濾，被 濃縮到50 g/1，所述薄膜的截留閾值等於或小於30kD。通過針對pH值為3.8至4.2的檸檬酸鹽緩衝液的透析過濾調整所述 濃縮混合物的pH值，以獲得包含在這一範圍內的酸性PH值。然後在所 述溶液中加入胃蛋白酶(10000 FlP/mg),以使胃蛋白酶的量達到濃縮混合 物中包含的蛋白總量的1%。然後將所述溶液在無菌條件下於0.2 jam處 過濾，並在37。C下孵育20小時。孵育後，中和蛋白水解液，例如通過添加pH值為6.2+/-0.2的氮氧 化鈉。中和的蛋白水解液被針對pH值為6.2+/-0.2的甘氨酸緩沖液進行 透析過濾，直到OD，達到約0.005,所述OD28o在30kD截留閾值膜的過 濾線上被測量。經胃蛋白酶水解產生的大小等於或小於30 kD的肽在經過截留閾值膜時被棄除。由此得到的蛋白水解物包含Fab片段、F(ab)'2片段，但缺 少Fc片段。然後將得到的蛋白水解物與包含IgG的第一洗脫物的剩餘75%混合。 接著將所述混合物通過超濾方法濃縮，依賴於所選擇的給藥途徑，達到 範圍在50至160 g/1的終濃度。濃縮物的滴度依照在如Edelman, R等 (American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 62(6)， 2000, 第 681-685頁)中描述的方法被測量。由此得到的濃縮物中抗-切昆貢亞熱特 異的抗體的滴度高於初始血漿的至少3至10倍。1-4.製備物的用途經1-3步得到的所述濃縮物通過與包含藥學上可接受的賦形劑的制 劑混合被穩定，所述賦形劑是諸如例如終濃度為0.22M的甘氨酸，或諸 如在專利申請WO 2004/091 656中描述的那些。加到濃縮物中的所述制 劑的pH值與獲得液體混合物是一致的，所述pH值範圍為4.2至5.6。依賴於接受者的靜脈狀態，可以通過例如靜脈內、皮下或肌內的途 徑給予得到的液體混合物。給予的劑量對應於0.2至0.8ml/kg，在流行病的情況下，作為預防措 施可以每3周一次給予特殊暴露的患者，如老人、孕婦或新生兒。
權利要求
1.作為藥用產品的對切昆貢亞熱病毒特異的免疫球蛋白的濃縮物。
2. 如權利要求1所述的濃縮物，其中它包含免疫球蛋白A、 G和M 的濃縮物。
3. 如權利要求1所述的濃縮物，其中它包含免疫球蛋白G的濃縮物。
4. 如權利要求1所述的濃縮物，其中它包含免疫球蛋白M的濃縮物。
5. 如權利要求1至4中任一項所述的濃縮物，包括90%至98%的免疫球蛋白。
6. 如權利要求1至5中任一項所述的濃縮物，其中它還包含對切昆 貢亞熱病毒特異的F(ab)'2片段。
7. 如權利要求1至6中任一項所述的濃縮物，其中它還包含對切昆 貢亞熱病毒特異的Fab片段。
8. 如權利要求7所述的濃縮物，其中包含5%至50%的F(ab)'2和/ 或Fab。
9. 如權利要求6、 7或8所述的濃縮物，其中F(ab)'2或Fab片段是 IgG和IgM的F(ab)'2或Fab片段。
10. 如權利要求1至9中任一項所述的濃縮物，其中將1至10 mmol 的鎂加入其中。
11. 如權利要求1至10中任一項所述的濃縮物，其中將1至10 mmol的鋅加入其中。
12. 如權利要求1至11中任一項所定義的濃縮物用於製備治療切昆貢亞熱的藥用產品的用途。
13. 如權利要求12所述的製備藥用產品的用途，所述藥用產品以通 過局部、皮下、口服、肌內或靜脈內途徑給藥的形式存在。
14. 製備如權利要求1或2中所述的濃縮物的方法，其中所述方法包 括下述步驟-建立至少由1000份捐獻的血漿組成的庫，每份捐獻血漿包含足夠 滴度的抗-切昆貢亞熱的Ig，-以一步法沉澱脂類和蛋白汙染物， -在上清中回收Ig濃縮物。
15. 製備如權利要求1至5中任一項所述的濃縮物的方法，其中所述 方法包括下述步驟-建立至少由1000份捐獻的血漿組成的庫，每份捐獻血漿包含足夠 滴度的抗-切昆貢亞熱的Ig,-以一步法沉澱脂類和蛋白汙染物，-在鹼性pH條件下於陰離子交換器上對上清進行色譜層析， -用pH值為4至7,優選為6.2的磷酸鹽緩衝液洗脫IgG,, 陽4壬選地，隨後用添加了 100至175mM，優選為150mM的氯化鈉的相同磷酸鹽緩沖液在pH值為6至6.3的條件下洗脫IgA，-任選地，隨後用pH值為6至7且添加了 250至350mM氯化鈉的相同磷酸鹽緩沖液洗脫IgM,-任選地，混合IgG、 IgA和IgM濃縮物。
16.如權利要求15中所述的方法，其中將上清的pH值調整到8.9至 9.1,並且在色譜層析之前將色i瞽層析柱用pH值為8.9至9.1的緩沖液裝載。
17. 製備如權利要求6、 7或8所述的濃縮物的方法，其中所述方法 包括下述步驟(1) 製備如權利要求14或15所述的Ig的濃縮物，或者如權利要求 15或16所述的IgG的濃縮物，或者如4又利要求15或16所述的IgM的濃縮物，(2) 將初期的濃縮物的一部分經受蛋白水解，以獲得F(ab)'2或Fab 片段，(3) 混合(1)部分和(2)部分。
18. 製備如權利要求9所述的濃縮物的方法，其中所述方法包括下述 步驟(1) 製備如權利要求15或16所述的IgG的濃縮物，(2) 製備如權利要求15或16所述的IgM的濃縮物，(3) 混合(1)部分和(2)部分，(4) 將初期的混和物的一部分經受蛋白水解，以獲得IgG和IgM的 F(ab)'2或Fab片段，(5) 混合(3)和(4)。
19. 如權利要求17或18所述的方法，其中所述蛋白水解在胃蛋白酶 佔蛋白重量的1%、 pH值為4、 35°C的條件下發生以獲得F(ab)'2片段的。
20. 如權利要求17或18所述的方法，其中所述的獲得Fab片段的蛋 白水解發生在木瓜蛋白酶存在時。
21. 如權利要求14至20中任一項所述的方法，其中所述沉澱是辛酸 的沉澱，並且其中通過P04鈣去除上清中的辛酸殘留物。
22. 如權利要求14至21中任一項所述的方法，其中所述沉澱物在加入至少一種過濾添加劑後^皮過濾分離。
23. 如權利要求14至22中任一項所述的方法，其中所述上清用溶劑 /去垢劑處理。
24. 如權利要求15至23中任一項所述的方法，其中所述洗脫的免疫 球蛋白通過超濾方法濃縮，先進行常規的滅菌過濾法，然後再通過孔隙 從100納米縮小至15納米的納米過濾器過濾。
25. 如權利要求15至24中任一項所述的方法，其中將藥學上可接受 的穩定劑添加到經濃縮和過濾的免疫球蛋白的溶液中，然後將所述溶液 包裝成無菌溶液並且可任選地將其冷凍和凍幹。
全文摘要
本發明涉及用於治療切昆貢亞熱的新的藥用產品，即對切昆貢亞熱特異的免疫球蛋白的濃縮物，以及其製備方法。
文檔編號A61K39/42GK101410138SQ200780011158
公開日2009年4月15日 申請日期2007年4月2日 優先權日2006年3月31日
發明者羅蘭·施米特赫斯勒爾 申請人:分餾及生物技術法國實驗室股份公司