一種中藥組合物在製備治療糖尿病神經病變藥物中的應用的製作方法

2023-10-27 15:11:42 1

專利名稱：一種中藥組合物在製備治療糖尿病神經病變藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發明涉及一種中藥組合物在製備治療糖尿病性多發性神經病變的藥物中的應用，屬中藥應用領域。
背景技術：
糖尿病多發性神經病變是糖尿病常見併發症之一，若以周圍神經傳導速度或臨床判斷，幾乎佔到糖尿病患者的47%-91%。隨著人們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發生率的增加，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。糖尿病在中國的發病率達到2%，據統計，中國已確診的糖尿病患者達4000萬，並以每年100萬的速度遞增。在糖尿病患者人群中，多發性神經病變的患病率很高，每四個人中就至少會有一個，這種併發症在部分患者會表現為嚴重的神經性疼痛，增加死亡率，嚴重影響生活質量。臨床上對神經病變的治療主要包括四個方面1)針對病因治療——控制血糖；2) 針對發病機制進行治療；3)對症治療；4)避免危險因素和併發症的發生。近期的實驗性研究顯示，糖尿病神經病變的發生機制是多因素的。從臨床的角度看，重要的是要針對發病機制進行治療，目前，一些治療措施正在臨床試驗中進行評價。在這些治療藥物中，只有 α-硫辛酸(α-lipoic acid)在幾個國家中獲準用於糖尿病神經病變的治療，依帕司他 (印alrestat)在日本獲準用於治療糖尿病神經病變。儘管有幾種新的止痛藥如度洛西汀和普瑞巴林被引入臨床，但對內科醫生來說，治療糖尿病神經病變的慢性疼痛仍是個很大的挑戰。在選擇任何治療方案時，個體的耐受性都是很重要的影響因素。流行病學資料顯示，不僅是飲酒，一些傳統的心血管危險因素(如高血壓、吸菸和血脂異常)都會影響糖尿病神經病變的發展，因此也需要進行預防和處理。臨床證據顯示，糖尿病神經病變是在除外其它原因後發生於糖尿病背景下的周圍神經病變。其臨床表現包括周圍神經系統的軀幹神經和/或自主神經的表現。然而，由於糖尿病神經病變的多樣性，而且不同表現之間相互交錯，至今仍沒有統一的分類標準。較常用的分類方法多是為了區別神經病變是可逆性的還是持久性，或者病變是局灶性的或多發性的。臨床最常見的類型是對稱性末梢感覺異常或末梢感覺運動性多神經病變，在住院患者中達到30%，在社區糖尿病人群中接近25%。糖尿病神經病變的年發病率達2%，其發病是多因素的、複雜的，其最主要因素有高血糖、病程、腹型肥胖和身高，其他可能的因素包括高血壓、年齡增大、吸菸、胰島素水平過低以及血脂異常。現在對糖尿病神經病變有了更深入了解，嘗試對其進行藥物治療的臨床試驗也很多，但尚未獲得重大突破，主要因為個體藥物耐受性嚴重。而本病在中醫學上屬痺證、痿證範疇，多數學者將其歸屬於消渴合併痺證、痿證範疇，也有將其歸於血痺、脈痺者。其病因病機主要為「陰虛為本，燥熱為標」。病久則陰損氣耗陽傷而致氣陰兩傷、陰陽俱虛、脈絡瘀阻、筋脈失養、臟腑受損，進而出現一系列併發症。故本病的發生不僅與陰虛燥熱有關，還與痰瘀痺阻、陽虛寒凝、瘀血阻絡等因素相關。氣陰兩傷、脈絡瘀阻是糖尿病及各種併發症的基本病機。本發明藥物中應用了益氣通絡藥(人參)以絡虛通補，蟲類化瘀通絡藥(土元、水蛭)和搜風通絡藥(全蠍、蟬蛻、蜈蚣)因性善走竄可剔邪搜絡，以及辛香通絡藥(降香、冰片)以流氣暢絡。在理論和實踐中均證實可行，證藥相合，能明顯改善糖尿病周圍神經病變的。本發明是在第01131203. 3號和第200410048292. 2號專利的基礎上進行的改進發明，在此全文引用該兩專利文件記載的內容。上述兩項專利未公開該中藥組合物在治療糖尿病性多發性神經病變中的應用。

發明內容
本發明目的是提供一種中藥組合物在製備治療糖尿病性多發性神經病變的藥物中的應用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥製成
人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10 制乳香1-5 赤芍3_9 降香1_5 檀香1_5全蠍3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7炒酸棗仁3-10; 優選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參6 水蛭10 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍7 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5;
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人參10 水蛭8 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍9 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5;
pt/ . 'τΛ ·
人參6 水蛭11 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5; 更優選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成 a平均粒徑小於100 ？ m的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉； b冰片藥粉；
c由降香和檀香提取的揮髮油； d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏；
e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水提浸膏。本發明還公開了含有上述中藥組合物的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、 口服液或丸劑。本發明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上海科學技術出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學工業出版社)。本發明中藥組合物還可以按常規的提取和製劑工藝，例如，範碧亭《中藥藥劑學》 (上海科學出版社1997年12月第1版)記載的製備工藝，製成藥劑學可接受的任意常規劑型，例如膠囊劑、片齊 、顆粒齊 、散劑、口服液或丸劑等。本發明的應用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑製劑中的一種，為使上述劑型能夠實現，需在製備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如 填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成將上述配比的水蛭、全蠍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗淨，低溫烘乾，備用；檀香、降香提取揮髮油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合併，加入赤芍、炒酸棗仁，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20-1.25 (60°C)的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫乾燥，粉碎成細粉；制乳香與水蛭等五味共粉碎成細粉；冰片研細，分別與上述細粉配研，混勻，噴入揮髮油，混勻，裝入膠囊，即得。或者，本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成
a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1_5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、炒酸棗仁3-10份；
b)藥材粉碎工藝
將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於100 ？ m;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；
c)提取濃縮和乾燥工藝
降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後， 待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏；
d)製劑工藝
在沸騰制粒乾燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填， 製成膠囊。或者，本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成
a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1_5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、炒酸棗仁3-10份；
b)藥材粉碎工藝
將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於100 ？ m;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；
c)提取濃縮和乾燥工藝
降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後， 待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧乾燥成噴霧粉；
d)製劑工藝
將超微粉碎粉與步驟c)所得噴霧乾燥粉一起加到沸騰制粒乾燥機中，再噴溶媒製成顆粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成膠囊。實驗證實，本發明中藥組合物對於所有糖尿病性多發性神經病變患者均有明顯改善胰島素抵抗作用，也可以降低糖尿病人血糖，且無明顯不良反應。優選的，本發明中藥組合物在製備治療II型糖尿病性多發性神經病變藥物中的應用。本發明中藥組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用 2-4次，優選為每次1. 11-2. 22克，每日服用三次。
具體實施例方式實施例1
a)原料藥配方為
人參 39.6g 水蛭 72.6g 土鱉蟲 46. 2g 制乳香 13. 2g 赤芍 33g 降香 13. 2g 檀香 13. 2g 全蠍19.8g 蟬蛻46. 2g蜈蚣
6.6g 冰片 33g 炒酸棗仁33g;
b)藥材粉碎工藝
將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於30-40 ？ m;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後， 配料；
c)提取濃縮和乾燥工藝
降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次，每次3 小時，合併水提液，過濾後，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成相對密度為0. 9 1. 1 (600C )醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻後濃縮至相對密度為0.9 1. 1(60°C)的清膏， 備用；
d)製劑工藝
在沸騰制粒乾燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填， 製成1000粒膠囊。本發明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。實驗例為闡明本發明中藥組合物對糖尿病性多發性神經病變的治療活性，用按上述實施例1 方法製得的膠囊劑(以下稱本發明藥物)進行了下列臨床試驗以證明其療效，但其不能對本發明的範圍構成任何限制。1. 1 一般資料全部病例均選自河北以嶺醫院病房患者，共計80例，將患者隨機分為治療組和對照組。治療組40例，男25例，女15例，平均年齡為55歲，平均糖尿病病程 (10士5)年；對照組40例，男22例，女18例，平均年齡為56歲，病程平均為(10士5)個月。 經統計，兩組在性別、年齡、病程等方面無顯著性差異(P>0. 05)，具有可比性。1. 2病例選擇入選標準(1)符合糖尿病性多發性神經病變診斷標準①確診為糖尿病患者；②肢體遠端自覺感覺障礙；③肢體遠端感知覺減退和(或)肢體遠端小肌肉肌力減退；④腱反射遲鈍或消失；⑤神經傳導速度(NCV)減慢。(2)年齡30-70歲；(3) 經藥物治療血糖控制良好，空腹血糖(FPG)<61mmol/L。(4)輕、中度神經病變。(5)2支或 2支以上神經的傳導速度減慢，且低於正常人的2個標準差。排除標準①其他原因所致多發性神經病變；②並發糖尿病視網膜病變；③有嚴重心、肝、腎功能障礙；④既往腦卒中史。1. 3治療方法對照組使用VitBfSOO Ug肌內注射，每日一次，谷維素IOmg 口服， 每日3次，VitB1IOmg 口服，每日3次。治療組用本發明藥物，3粒/次，3次/日。療程均為4周，治療期間均同時予降糖及胰島素控制血糖，治療前後藥物劑量不變。1. 4觀察指標(1)患者臨床療效比較；(2)振動覺閾值
1.5療效判定標準根據《中醫病症診斷療效標準》進行療效判斷。顯效自覺症狀消失；有效自覺症狀明顯改善，麻木或疼痛範圍減小、程度減低；無效症狀無改善，麻木或疼痛範圍及程度無改善。1. 6統計學處理採用SPSS13. 0統計軟體進行數據處理，計量資料以均數士標準差(士S )表示，採用 檢驗，計數資料採用χ2檢驗。2 結果
2.1臨床療效比較經統計，治療組患者總有效率明顯高於對照組0° < 0. 05)。結果見表1。
權利要求
1.一種中藥組合物在製備治療糖尿病性多發性神經病變的藥物中的應用，其特徵在於該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10 制乳香1-5 赤芍3_9 降香1_5 檀香 1-5 全蠍3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1_7炒酸棗仁3_10。
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參6 水蛭10 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2檀香2 全蠍7 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5。
3.如權利要求1所述的應用，其特徵在於該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參10 水蛭8 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2檀香2 全蠍9 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5。
4.如權利要求1所述的應用，其特徵在於該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參6 水蛭11 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2檀香2 全蠍3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 炒酸棗仁5。
5.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特徵在於所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小於100 ？ m的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉； b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮髮油； d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏；e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水提浸膏。
6.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特徵在於該中藥組合物的藥物製劑為膠囊齊U、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7.如權利要求5所述的應用，其特徵在於該中藥組合物的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
8.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特徵在於該中藥組合物在製備治療II型糖尿病性多發性神經病變的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種中藥組合物在製備治療糖尿病性多發性神經病變藥物中的應用。本發明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蠍、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，治療糖尿病性多發性神經病變有顯著療效，可有效降低糖尿病性多發性神經病變患者血糖及各種症狀，通過臨床試驗證明該藥物組合物治療糖尿病性多發性神經病變安全有效，且未發現不良反應。
文檔編號A61P25/02GK102451248SQ201010525649
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月29日 優先權日2010年10月29日
發明者吳以嶺, 安軍永, 李向軍, 王超, 趙韶華 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司