Dpp-iv抑制劑降低低血糖事件的用途的製作方法
2023-05-19 10:21:41
專利名稱：：Dpp-iv抑制劑降低低血糖事件的用途的製作方法DPP-IV抑制劑降低低血糖事件的用途本發明涉及降低由於抗糖尿病化合物特別是胰島素治療引起的低血糖事件、特別是嚴重低血糖事件的方法，其中患者是使用二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)或其可藥用鹽治療的。所治療的患者優選地患有高血糖諸如糖尿病，優選為非胰島素依賴型糖尿病或葡萄糖代謝受損(IGM)，優選葡萄糖耐量受損(IGT)。糖尿病是相對常見的障礙(估計約總人口的1%的發病率)，其特徵為高血糖。有三種基本類型的糖尿病，I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、和A型胰島素抵抗型。有I型或II型糖尿病的患者可能通過多種機制變得對外源性胰島素的作用不敏感("胰島素抵抗")。A型胰島素抗性是由於胰島素受體基因的變異或對葡萄糖代謝起關鍵作用的受體後位點缺陷。一般通過施用外源性胰島素(特別是在I型糖尿病中)、飲食控制和鍛鍊(特別是在II型糖尿病中)或兩者控制糖尿病。葡萄糖代謝受損(IGM)定義為血液葡萄糖水平高於正常範圍但又不足夠高到滿足2型糖尿病的診斷標準。IGM的發病率不同國家之間不同，但是通常比明顯糖尿病頻繁2-3倍。直到最近，IGM個體被認為是糖尿病前期，但是幾個流行病學研究資料爭辯有IGM的個體在糖尿病和心血管發病率和死亡率方面風險不同。資料提示有IGM的個體，尤其是IGT的那些人並不總M展為糖尿病，但是無論他們是否是糖尿病，他們的心血管發病和死亡的風險都高。在IGM個體中，大約58%具有葡萄糖耐量受損(IGT)，另29。/。具有空腹葡萄糖受損(IFG),而13%具有兩種異常(IFG/IGT)。如上討論，IGT以餐後(食後)升高的高血糖為特徵，而IFG由ADA(見下表)基於空腹血糖值而定義。1997年ADA(美國糖尿病協會)定義了葡萄糖耐量正常(NGT)、IGM和2型糖尿病。IGT在非糖尿病和糖尿病中作為一個獨立的危險因素這一事實證明將其從糖尿病中分離出來作為新的適應症是合理的，以利於預防和治療心血管和癌症的發病和死亡。另外，在血糖量正常和II型糖尿病之間的階段，特別是升胰島素階段，成為主要關注點，且強烈需要抑制或延遲2型糖尿病及許多心血管和微血管病症和疾病以及與IGM和特別是IFG和/或IGT相關聯的癌症i^艮的方法。II型糖尿病是進行性疾病，且儘管在一些患者中單一療法初始時可控制血糖，但是其與高的繼發失敗率相聯繫。這種高的治療失敗率是II型糖尿病患者中高比例的長期高血糖相關併發症的主要貢獻因素。單一成分的治療對於維持血糖控制的限制可能被克服，至少在一些患者中，且在有限的時間階段，通過結合多種口服藥以實現在長期用單一成分治療期間不能維持的血糖降低。可獲得的數據支持大多數2型糖尿病患者中口服單一療法失敗並且需要多種藥物治療的結論。但是，因為II型糖尿病是進行性疾病，甚至對聯合療法有好的初始響應的患者最終將需要增加劑量或進一步用胰島素治療，因為血糖水平m^在長時間保持穩定。儘管聯合療法有改善血糖控制的潛力，其不是沒有限制。許多結果表明低血糖的危險可能隨聯合治療而增加，且多種藥物的需要可能降低患者的依從性。另外，服用多種抗高血糖藥物增加了與患者可能正在服用的其他藥物的藥動學相互作用的潛在可能性。口服聯合療法的合理使用可能暫時延遲了多次胰島素注射的需要，促進了暫時維持低血糖水平或低糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平並幫助暫時預防血管併發症。申請人驚異地發現DPP-IV抑制劑特別是LAF237可用於與抗糖尿病化合物聯合使用，特別是與胰島素治療聯合使用，以降低由於抗糖尿病化合物特別是胰島素治療引起的嚴重的低血糖事件。另外，使用這種組合的長期治療比其他組合例如胰島素與格列酮組合有顯著地較少的不便。胰島素，是已知由美國食品藥品管理局批准的用於糖尿病治療性處理的化合物。在本文中術語"胰島素"亦指包含胰島素或其衍生物的任何形式諸如美國專利6620780中所描述的。人用胰島素有三個伯M基團A-鏈和B-鏈的N-末端基團和LysB29的e-M基團。這些基團的一個或多個基團中被取代的數種胰烏素衍生物在本領域中是已知的。因此，美國專利3,528,960(EIiLilly)涉及N-氛基芳醯基胰島素，其中胰島素分子的一個、兩個或三個伯M基團有氣基芳醯基。無特定的￡829-取代的胰島素被公開。根據GB專利1.492.997(Nat.Res.Dev.Corp.),已發現在￡829被#^曱醯基取代的胰島素有改善的降糖作用特性。P公開專利申請No.1-254699(KodamaCo"Ltd.)公開了其中脂肪酸與PheB1的M基團或與LysB29的s-#^基團或這兩者結合的胰島素。聲明的衍生化的目的是獲得藥理上可接受的、穩定的胰島素製劑。胰島素，其B30位具有能不必用核苷酸三聯體編碼的至少5個碳原子的胺基酸，描述於日本一^開專利申請57-067548(Shionogi)中。胰島素類似物要求用於糖尿病、特別是由於產生牛或豬胰島素抗體的胰島素抗性的患者中的治療的權利。美國專利5,359,030(Ekwuribe,ProteinDelivery,Inc.)描述了結合穩定的多肽組合物用於包含與包括直鏈聚亞烷基部分和親脂部分的聚合物共價偶聯的多肽的口服或腸胃外施用，所述部分被彼此相對排列，多肽對酶降解有改善的體內抗性。EP511600A2涉及即式[蛋白質][Zn的蛋白質衍生物，其中[蛋白質表示有n個氣基殘基每個可通過從氨基移去其一個氫原子而不是M基團而衍生的蛋白質。[Z是由式-CO-W-COOH表示的殘基，其中W是二價長鏈烴基基團，其亦可包含某些雜原子，且n代表[Z]和[蛋白質j之間醯胺鍵數量的均值。已提及本發明的蛋白質衍生物與其衍生的蛋白質原形相比有相當長的血清半衰期，並且其顯示無抗原性。亦應提及，胰島素是根據本發明可製備的衍生物的蛋白質之一，但無具體的胰島素衍生物在EP511600中公開，亦無優選的[Z]或[Z]中的優選的位置應被引入以便獲得有用的胰島素衍生物的任何跡象。在本說明書中，任何時候術語胰島素是使用複數形式，或一般意義上，其目的是包括天然存在的胰島素和胰島素類似物及其衍生物。本文使用的"胰島素衍生物"是指有與人體胰島素相似的包含Cys"和Cys"及CysA2°和CysB19之間的二闢u^:及CysA6和CysA11之間的內部二硫橋鍵分子結構的多肽，且有胰島素活性。優選地，胰島素是包含從約30nmol/ml至約3000nmol/ml的溶液，或120nmol/ml至1200nmol/ml約600nmol/ml胰島素溶液的藥物組合物的形式。胰島素的實例是NovoLog(rDNA來源門冬胰島素注射液)是快速起效、腸外血糖降低劑的人胰島素類似物。NovoLog的劑量應當個體化並基於醫生的建議、根據患者的需要而確定。總的日用個體胰島素需要通常在0.5-1.0單位/kg/曰之間。當用於膳食-相關的皮下注射治療方案中時，50-70%的總胰島素需要可由NovoLog提供，且剩餘的由中效或長效胰島素提供。InsulinglulisineAPIDRATM(谷賴胰島素[rDNA來源)是人體胰島素類似物，其是速效、胃腸外血糖降低劑。谷賴胰島素是由重組DNA技術使用非致病性實驗室菌林大腸桿菌(K12)製備的。谷賴胰島素與人體胰島素不同在於，在B3位置的門冬醯胺M酸被賴氨酸替換，且B29位置的賴氨酸被穀氨酸替換。化學上，38-賴氨酸-298-穀氨酸-人胰島素，經驗式C258H384N64078S6，分子量5823。APIDRA100單位/ml(U-100)有以下包裝10mL瓶NDC0088-2500-33。APIDRA的劑量應當個體化並基於醫生的建議、根據患者的需要確定。APIDRA通常應當在包含長效胰島素或基礎胰島素類似物的治療方案中使用。Humalog(賴脯人胰島素，rDNA來源)是快速起效、腸外血糖降低劑的人胰島素類似物。化學上，它是Lys(B28)、Pro(B29)人體胰島素類似物，當胰島素B-鏈上的28位與29位胺基酸顛倒時產生。LANTUS(甘精胰島素[rDNA來源]注射液)是甘精胰島素用作注射劑的無菌溶液。甘精胰島素是長效(作用持續達24-小時)、胃腸外血糖降低劑的重組人胰島素類似物(見臨床藥理)。LANTUS是由重組DNA技術使用非致病性實驗室菌林大腸桿菌(K12)作為生產有機體製備的。甘精胰島素與人胰島素不同在於A21位的門冬醯胺M酸被甘氨酸替換，且兩個精氨酸被加在B-鏈的C-末端。在未用過胰島素的已用口服抗糖尿病藥物治療的2型糖尿病患者的臨床研究中，LANTUS是以10IU—日一次的平均劑量開始，且接著按照患者的需要調整至每日總劑量範圍從2至100IU。Exubera⑧是吸入的短效胰島素製劑，適應症為l型和2型糖尿病患者的治療，由Pfizer開發(人胰島素[rDNA來源)吸入劑粉末)。Exubera是在吃飯前、使用掌上￡11^6^@吸入器通過口腔吸入至肺部的速效、乾粉人胰島素。術語"DPP-IV抑制劑"旨在指對DPP-IV和功能相關酶的酶活性表現出例如1-100%抑制並且特別地保持底物分子作用的分子，包括但不限於胰高血糖素樣肽-1、胃抑制性多肽、組氨酸甲硫氨酸肽、P物質、神經肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-IV抑制劑進行治療延長了肽底物作用的持續時間並且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列與所公開的本發明相關的生物學活性。因為DPP-IV的底物包括促胰島素的胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和胃抑制性多肽(GIP)，所以DPP-IV可用於控制葡萄糖代謝。GLP-1和GIP只有在其完整形式時才具有活性；移去其N-端兩個胺基酸則失活。體內施用合成性DPP-IV抑制劑阻止GLP-1和GIP的N-端降解，導致這些激素的血漿濃度較高、胰島素分泌增加並因此改善葡萄糖耐量。為此目的，測試了化合物抑制純化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。簡而言之，通過CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-對硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在體外(invitro)測量其活性。DPP-IV對Gly-Pro-pNA的切割釋放產物對硝基苯胺(pNA)，其出現速率與酶活性成正比。通過特異性的酶抑制劑抑制酶活性，減緩pNA的產生。抑制劑與酶之間作用越強，pNA的產生速率越慢。因此對pNA積累速率的抑制程度是酶抑制強度的直接度量。用分光光度計測量PNA的積累。通過固定量的酶與幾種不同濃度的抑制劑和底物溫育來測定每一化合物的抑制常數Ki。在本發明的上下文中，"DPP-IV抑制劑"還包括其活性代謝物和前體藥物，如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物。"代謝物"是當DPP-IV抑制劑被代謝時產生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物。"前體藥物"是被代謝成DPP-IV抑制劑或被代謝為與DPP-IV抑制劑相同的代謝物的化合物。在本發明的上下文中，"DPP-IV抑制劑"還包括其可藥用鹽。DPP-IV抑制劑在現有技術中是已知的。在下列參考文獻中列舉了代表性的DPP-IV抑制劑。在以下各文獻中一般地和具體地公開了DPP-IV抑制劑例如在WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01/72290、WO01/52825、WO03/002553、WO9310127、WO99/61431、WO9925719、WO9938501、WO9946272、WO9967278和WO9967279中。33在下面的專利申請中描述優選的DPP-IV抑制劑；WO02053548，特別是化合物1001到1293和實施例1到124;WO02067918,特別是化合物1000到1278和2001到2159;WO02066627，特別是所描述的實施例；WO02/068420，特別是實施例I到LXIII中特別列出的所有化合物和所描述的對應的類似物，甚至優選的化合物是報告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，諸如在權利要求1至5，特別是實施例1到13和庫又利要求6至10描述的化合物；US2003096846，特別是具體描述的化合物；WO2004/037181，特別是實施例1到33;WO0168603，特別是實施例1到109的化合物；EP1258480,特別是實施例1到60的化合物；WO0181337，特別是實施例1到118;WO02083109，特別是實施例1A到ID;WO030003250，特別是實施例1到166的化合物,最優選1到8;WO03035067,特別是實施例中描述的化合物；WO03/035057特別是實施例中描述的化合物；US2003216450，特別是實施例1到450;WO99/46272，特別是權利要求12、14、15和17中的化合物；WO0197808，特別是權利要求2的化合物；WO03002553,特別是實施例1到33的化合物；WO01/34594，特別是實施例1到4中描述的化合物；WO02051836，特別是實施例1到712;EP1245568,特別是實施例1到7;EP1258476,特別是實施例1到32;US2003087950，特別是所描述的實施例；WO02/076450，特別是實施例1到128;WO03000180，特別是實施例1到162;WO03000181，特別是實施例1到66;WO03004498，特別是實施例1到33;WO0302942,特別是實施例1到68;US6482844，特別是所描述的實施例；WO0155105,特別是實施例1和2中列出的化合物；WO0202560，特別是實施例1到166;WO03004496，特別是實施例1到103;WO03/024965，特別是實施例1到54;WO0303727，特別是實施例l到209;WO0368757，特別是實施例1到88;WO03074500，特別是實施例1到72、實施例4.1到4.23、實施例5.1到5.10、實施例6.1到6.30、實施例7.1到7.23、實施例8.1到8.10、實施例9.1到9.30;WO02038541，特別是實施例1到53;WO02062764,特別是實施例1到293，優選實施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氫-6-異喹啉基}氧基}乙醯胺鹽酸鹽)；WO02308卯，特別是卯頁的實施例1-1到1-109、實施例2-1到2-9、實施例3、實施例4-1到4-19、實施例5-1到5-39、實施例6-1到6-4、實施例7-1到7-10、實施例8-1到8-8、實施例7-1到7-7、91到95頁的實施例8-1到8-59、實施例9-1到9-33、實施例10-1到10-20，US2003225102,特別是化合物1到115、實施例1到121的化合物，優選化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk)，WO0214271，特別是實施例1到320,2001年2月16日提交的US2003096857、U.S.申請系列號09/788,173(代理人文件LA50)特別是描述的實施例，WO99/38501特別是描述的實施例，W099/46272特別是描述的實施例和DE19616486Al特別是val-pyr、val-瘞唑烷，異亮氨酸-噻唑烷，異亮氨酸-吡咯烷、和異亮氨酸-噻唑烷和異亮氨酸-吡咯烷的富馬酸鹽。更優選的DPP-IV抑制劑包括美國專利6124305和US6107317、國際專利申請、,〉開號WO9819998、WO9515309和WO98187637>開的具體實施例；諸如l2-[(5氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基乙醯基-:2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-l-[(2S)-2氨基-3，3-二甲基丁醯基-2-吡咯烷腈。在更優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-0-芳醯基-羥胺或其可藥用鹽。芳醯基，例如，萘基羰基；或未取代的或例如被低級烷氧基、低級烷基、卣素、或優選地硝基單-或二取代的苯甲醯基。肽基部分優選地包含兩個a-胺基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥胺氮原子連接的優選是脯氨酸。在各種情況中，特別是在化合物權利要求和工作實施例的終產物的情況下，將這些公開物中終產物、藥物製劑和權利要求的主題內容在此引入本申請作為參考。WO9819998公開了N-(N'-取代的甘氨醯基)-2-氰基吡咯烷，特別是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基氨基-乙基氨基乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的優選化合物被列在第9至11頁上，將其引入本申請中作為參考。DE19616486Al公開了val-pyr、val-瘞哇烷、異亮氨醯基-蓉唑烷、異亮氨醯基-吡咯烷以及異亮氨醯基-噻唑烷和異亮氨醯基-吡咯烷的富馬酸鹽(fumarsalt)。WO0034241和US6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨醯基)-4-氰基吡咯烷。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權利要求1至4中所列舉的那些。WO9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的氛基酸2-氛基吡咯烷醯胺類物質，WO9529691公開了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特別是具有脯氨酸或相關結構的那些。感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是表1至8中所列舉的那些。在WO01/72290中，感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是在實施例1和權利要求l、4和6中所列舉的那些。WO01/52825尤其是公開了(S)-l-(2-[5-氰基吡咬-2基1氨基}乙基-tJ^乙醯基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。WO9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是在實施例1至19中所列舉的那些。公開的專利申請WO9925719公開了sulphostin—一種通過對鏈黴菌屬孩吏生物進行培養製得的DPP-IV抑制劑。WO9938501公開了N-取代的4-至8-元雜環。感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是權利要求15至20中所列舉的那些。WO9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的含磷化合物。感興趣的DPP-IV抑制劑尤其是權利要求1至23中所列舉的那些。其它優選的DPP-IV抑制劑有專利申請WO03/057200第14至27頁中所公開的式I、II或III的化合物。最優選的DPP-IV抑制劑是在第28和29頁所具體描述的化合物。公開的專利申請WO9967278和WO9967279公開了DPP-IV前體藥物和A-B-C形式的抑制劑，其中C是穩定或不穩定的DPP-IV抑制劑。優選地，N-肽基-O-芳醯基羥胺是式VII的化合物(VII)其中j是0、l或2;Ru表示天然胺基酸側鏈；和Ra表示低級烷氧基、低級烷基、卣素或硝基；或其可藥用鹽。在本發明的一個非常優選的實施方案中，N-肽基-O-芳醯基羥胺是式Vila的化合物formulaseeoriginaldocumentpage14formulaseeoriginaldocumentpage15或其可藥用鹽。H.U.Demuth等人在J.EnzymeInhibition1988，第2巻，第129-142頁，尤其是在第130-132頁對N-肽基-O-芳醯基羥胺例如式VII或Vila及其製備進行了描述。優選的DPP-IV抑制劑是MonaPatel等人(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003年4月；12(4):623-33)在第5段、尤其是P32/98所述的那些、K-364、FE-99卯11、BDPX、NVP-DDP-728等，該公開物在此被引入作為參考，尤其是所述的DPP-IV抑制劑。另一個優選的DPP-IV抑制劑是Tanabe的No.815541(T6666)。優選的DPP-IV抑制劑亦描述於專利申請WO02/083128,特別是實施例1至13中描述的化合物，US6,395,767實施例1至109及W003/033671，所有具體描述的化合物例如化合物1至393，第67-70頁的化合物。在專利申請WO95/15309的第14頁中描述了FE-999011,其化合物編號為18。另一種優選的抑制劑是在WO2001068603或美國專利No.6,395,767中所公開的化合物BMS-477118(實施例60的化合物)，其也被稱為(18,38，58)-2-[(28)-2-氨基-2-(3-羥基三環[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮雜二環[3丄0]己烷-3-腈，苯甲酸鹽(l:l)(如專利申請WO2004/052850第2頁的式M所示)，和相應的游離鹼(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環[3.3.1.13，71癸-1-基)-1-氧代乙基-2-氮雜二環-[3.1.0]己烷-3-腈(M，)及其單水合物(M")(如專利申請WO2004/052850第3頁的式M所示)。所述的4匕合物BMS-477118也被稱為saxagliptin。另一種優選的抑制劑是在WO03/002531(實施例9)中所公開的化合物GSK23A，也被稱為(2S，4S)-l-((2R)-2-氨基-3-[(4-曱氧基爺基)磺醯基]-3-甲基丁醯基)-4-氟吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。P32/98(CAS號251572-86-8)也被稱為3-[(2S，3S)-2-氨基-3-曱基-l國氧代戊基]噻唑烷，可以以如下所示的3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基蓉唑烷和(2E)-2-丁烯二酸鹽/酯(2:1)混合物的形式被使用並且在WO99/61431中也在Diabetes1998,47，1253-1258中以Probiodrug的名稱並且還以化合物P93/01的名稱由相同的公司進行了描述。其它非常優選的DPP-IV抑制劑有在專利申請WO02/083128中所公開的化合物，如權利要求1至5中所述的化合物。最優選的DPP-IV抑制劑是實施例1至13和權利要求6至10中具體描述的化合物。其他非常優選的DPP-IV抑制劑是由Bristol-MyersSquibb公開的化合物諸如Saxagliptin(BMS477118)。在國際專利申請WO02/076450(尤其是實施例1至128)和WallaceT.Ashton(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)中對本發明的其它非常優選的DPP-IV抑制劑進行了描述，尤其是化合物1和在表l和2中所列出的化合物。優選的化合物是下式的化合物21e(表l)在專利申請WO2004/037169(尤其是實施例1至48)和WO02/062764(尤其是實施桐1至293)中對其它優選的DPP-IV抑制劑進行了描述，更優選的是在第7頁中描述的化合物3-(氨基曱基)-2-異丁基(isobuthyl)-l-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異會啉曱醯胺和2-{[3-(氨基曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異壹啉基氧基}乙醯胺，在專利申請WO2004/024184(尤其是參考實施例1至4)中也有描述。在專利申請WO03/004498(尤其是實施例1至33)中對其它優選的DPP-IV抑制劑進行了描述，最優選實施例7所述的下式的化合物其也糹皮稱為MK-0431或西他列汀。西他列汀優選的日施用劑量在25和100mg之間。在各種情況中，特別是在化合物權利要求和工作實施例的終產物的情況下，將這些公開物中終產物、藥物製劑和權利要求的主題內容在此引入本申請作為參考。在專利申請WOMO4/037181(尤其是實施例1至33)中也對優選的DPP-IV抑制。劑進行了描述，最優選在其權利要求3至5中所述的化合物。優選的DPP-IV抑制劑有N-取代的金剛烷基-氨基-乙醯基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨醯基)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代的甘氨醯基)-2-氰基吡咯烷、N-氨基醯基塞唑烷、N-氨基醯基吡咯烷、L-別-異亮氨醯基瘞唑烷、L-蘇-異亮氨醯基吡咯烷和L-別-異亮氨醯基吡咯烷、1-[2-[(5-氰基他咬-2-基)^J^乙基M]乙醯基-:z-^J^(s)-吡咯烷、MK-431以及它們的可藥用鹽。最優選的DPP-IV抑制劑選自問-l-[2-(5-氰基-2-吡啶^J0乙氨基乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽、(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-氰基-吡咯烷和L-蘇型異亮氨醯噻唑烷(根據Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨曱基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氬-6-異會啉羧醯胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異全啉基氧基}乙醯胺及任選的其藥用鹽。問-1_[2-(5-氰基-2-吡咬基氨基)-乙基氨基j乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽和(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)-氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷分別是WOMK043198/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1中具^^Hf的。DPP-IV抑制劑P32/98(見上文)是Diabetes1998，47，1253-1258中具體描述的。問-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)-乙基氨基]乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽和(S)-l-P-羥基-l-金剛烷基)^J^乙醯基-2-氰基-吡咯烷如WO98/19998的第20頁或WO00/34241中所描述可^皮製成製劑。尤其優選的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基}乙醯基-2(S)-氰基-吡咯烷(也稱為[S-l-[2-(5-腈基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙醯基-2-吡咯烷腈單鹽酸鹽)，尤其是其二鹽酸鹽和單鹽酸鹽，和下式的(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基乙醯基-2-氰基-吡咯烷(也稱為(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷、LAFM7或維達列汀)以及L-蘇-異亮氨醯基塞唑烷(如上所述，根據Probiodrug的化合物代碼P32/98)、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異奮啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基氧基}乙醯胺以及任選地在任意情況中其藥用鹽。DPP728和LAF237分別在WO98/19998的實施例3和WO00/34241的實施例1中被具體公開。在Diabetes1998，47，1253-1258中對DPP-IV抑制劑P32/98(見上)進行了具體描述。DPP728和LAF237可以如WO98/19998第20頁或WO00/34241或國際專利申請No.EP2005/000400(申請號)中所述的那樣來進行配製。可能可用作DPP-IV抑制劑來實施本發明本發明單獨使用的dpp-iv抑制劑可以與載體一起使用。本文中的載體是一種工具(天然的、合成的、肽類的、非肽類的)，例如轉運特定物質穿過其#:包埋於其中的細胞膜並進入細胞的蛋白質。需要用不同的載體(天然的、合成的、肽類的、非肽類的)來轉運不同的物質，這是因為其各自被設計僅用於識別一種物質或者一組類似的物質。可以用本領域技術人員已知的任何檢測手段來檢測dpp-iv與載體的結合，例如通過對標記載體來進行檢測。所述的dpp-iv抑制劑可以是肽類或者優選地為非肽類dpp-iv抑制劑。最優選的是口服有效的dpp-iv抑制劑及其藥用鹽。本發明的活性成分(dpp-iv抑制劑)或其可藥用鹽還可以以溶劑合物的形式被使用，如水合物或包含用於結晶的其它溶劑的溶劑合物。已驚異地發現DPP-IV抑制劑或其鹽，特別是LAF237可用於與至少一種抗糖尿病化合物(例如一種或兩種抗糖尿病化合物)特別是胰島素聯合使用以降低由抗糖尿病化合物的治療引起的嚴重低血糖事件特別是由於胰島素治療引起的嚴重的低血糖事件。因此在第一個實施方案中，本發明提供了用於降低嚴重低血糖事件的方法，包括給使用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種或兩種抗糖尿病化合物)治療的患者特別是用胰島素治療的患者施用治療有效量的DPP-IV抑制劑或其鹽。或者用於降低由於使用至少一種抗糖尿病化合物(即，一種或兩種抗糖尿病化合物)特別是由於胰島素治療引起的低血糖事件或嚴重低血糖事件的方法，包括紿"使用抗糖尿病藥治療的患者特別是以胰島素治療的患者施用治療有效量的dpp-iv抑制劑或其鹽。或者dpp-iv抑制劑或其鹽與至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種或兩種抗糖尿病化合物)特別是胰島素聯合用於生產降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。或者dpp-iv抑制劑或其鹽用於生產降低使用至少一種抗糖尿病化合物(例如一種或兩種抗糖尿病化合物)治療的患者特別是使用胰島素治療的患者的低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。如本文所述的用途，其中低血糖事件或嚴重低血糖事件是由於胰島素治療引起的，即胰島素治療的結果。如本文所述的用途，其中低血糖事件或嚴重低血糖事件是由於治療即用抗糖尿病化合物例如一種、兩種或三種選自二甲雙胍、那格列奈、格列酮類(優選地吡格列酮或羅格列酮)、磺醯脲類、GLP-1或GLP-1類似物(優選地exendin-4)、大麻素受體-l(CBl)拮抗劑(優選地利莫那班)和胰島素治療的結果。當患者用兩種抗糖尿病化合物治療時，組合可以是；二甲雙胍+磺醯脲類，二曱雙胍+格列酮，二甲雙胍+GLP-l類似物，二曱雙胍+CBl拮抗劑，格列酮+磺醯脲，二甲雙胍+胰島素，格列酮+胰島素，GLP-1類似物+磺醯脲，磺醯脲+胰島素，或GLP-l類似物+胰島素。術語"低血糖事件"，，或"低血糖發作"是本領域技術人員熟知的。低血糖定義為提示證實SMBG<3.1mmol/L血漿葡萄糖等價物的低血葡萄糖的症狀。嚴重低血糖定義為需要另一方協助的任何發作(低血漿葡萄糖值<3.1mmol/L，除非事件的嚴重性不能進行葡萄糖測定)。因此根據本發明，術語"嚴重低血糖事件，，是優選地定義為低血漿葡萄糖值<3.8mmol/L,優選地<3.1mmol/L的發作。優選地，DPP-IV抑制劑是式(I)的(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或維達列汀)N或其可藥用鹽。在本發明中，術語"(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-:2-^J^吡咯烷"或"LAF237"或維達列汀亦指包括其任何鹽或晶體形式。優選抗糖尿病化合物選自胰島素信號傳導途徑調節劑，例如蛋白酪氨酸褲酸酶(PTPases)抑制劑、非小分子模擬化合物和穀氨醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑、影響失調的肝臟葡萄糖產生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶(F-l，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素敏感度增強劑、胰島素分泌促進劑、a-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和(X2-腎上腺素能拮抗劑或CB1大麻素受體拮抗劑。本文中所用的術語"胰島素敏感度增強劑，，是指可以增強組織對胰島素的敏感度的各種藥理學活性化合物。胰島素敏感度增強劑包括例如GSK-3的抑制劑、視網膜樣X受體(RXR)激動劑、P-3AR激動劑、UCP激動劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(格列酮類(glitazone))、非格列酮類型PPARy激動劑、雙重PPARy/PPARa激動劑、抗糖尿病的含釩化合物和雙胍，例如二曱雙胍。胰島素敏感度增強劑優選選自抗糖尿病的噻唑烷二酮類、抗糖尿病的含釩化合物和二甲雙胍。在一個優選的實施方案中，胰島素敏感度增強劑是二曱雙胍。二甲雙胍已經廣泛,皮開藥方用來降低NIDDM患者中的血糖並且以500、750、850和1000mg規格上市。然而，因為其是短效藥物，二曱雙胍需要每天兩次或者每天三次給藥(500-850mg片劑2-3/天或者1000mg，每次兩天隨膳服用)。美國專利號3,174,901中公開的雙胍抗高血糖藥二甲雙胍當前在美國以其鹽酸鹽(Glucophage(^)，Bristol-MyersSquibbCompany)形式上市。二甲雙胍(二曱基雙胍)和其鹽酸鹽的製備是現有技術並且首次由EmilA.Werner和JamesBell,丄Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍可以例如，以如以商標GLUCOPHAGE上市的形式施用。Mefformin增加宿主的外周組織中對胰島素的敏感性。Mefformin還參與抑制從腸的葡萄糖吸收、抑制肝糖異生，和抑制脂肪酸氧化。Mefformin的合適的劑量方案包括500mg單位劑量，每天2到3次，並且可以甚至增加到每天5次或者850mg，每天1次或兩次。Martindale，TheCompleteDrugReference)。使用抗高血糖藥如鹽酸二曱雙胍的某些控釋或者緩釋製劑已經局限於使用發泡劑或者膠凝劑來控制藥物從劑型的釋放。該研究的實例是WO96/08243的教導和GLUCOPHAGEXR產品插入物，其是通過商業途徑從Bristol-MyersSquibb可以得到的控釋二甲雙胍產品。GLUCOPHAGE(鹽酸二甲雙胍片劑)應該以分份劑量隨膳服用，而GLUCOPHAGEXR(鹽酸二甲雙胍延長釋放片劑)將一般每天一次，隨著晚餐服用。二曱雙胍優選為鹽酸二曱雙胍的形式。本文使用的術語"二曱雙胍"指二甲雙胍或者其可藥用的鹽，如鹽酸鹽、二甲雙胍(2:1)延胡索酸鹽，和1999年3月4日申請的美國申請序號09/262,526中公開的二曱雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對-氯代苯氧基乙酸鹽或者雙羥萘酸鹽，和單和二鹼羧酸的其他已知的二甲雙胍鹽，包括美國專利號3,174,901中公開的那些，將所有鹽都一起稱作二甲雙胍。優選本文j吏用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGEXR上市的二曱雙胍鹽酸鹽(Bristol-MyersSquibbCompany的商標)。在本上下文中，"DPP-IV抑制劑"、"二甲雙胍"、"格列酮"或者任何特定格列酮，。像"吡格列酮"、"羅格列酮"意在包含其任何可藥用的鹽、晶體形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或者對映異構體。抗糖尿病劑瘞唑烷二酮(格列酮)為例如，(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-曱基)-2H-l-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-曱基-環己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮)、5-{4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]}節基)-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-嘍唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基千基)-瘞唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(l-苯基-l-環丙烷^l&氨基)-千基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲味-1-基)乙氧基)苯基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基)]-2-丙炔基}-5-苯基磺醯基}噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基)-2-丙炔基)-5-(4-氟代苯基-磺醯基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡咬基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-嚷唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基J-吡啶基)乙氧基)苯基卜曱基}瘞唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5,7，8-四曱基-2H-l-苯並吡喃-2-基)甲氧基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基曱基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯並嗜、唑-5曙基-甲基〉噻唑烷-2，4-二酮(T曙174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5畫基甲基)-2咖曱氧基-N-(4-三氟代甲基-節基)苯甲醯胺(KRP297)。特定的格列酮像"匹格列酮"、"羅格列酮"，也意在包括其任何可藥用鹽、晶體形式、水合物、溶劑合物、非對映異構體或其對映體。為了將PPAR抗糖尿病劑，特別格列酮施用於成年糖尿病患者(體重50kg)，例如，每日劑量通常為0.01到1000mg，優選0.1到500mg。該劑量可以每天施用一次到幾次。特別地，當鹽酸吡格列酮用作胰島素致敏劑時，每天鹽酸吡格列酮的劑量通常是7.5到60mg，優選15到45mg。當曲格列酮用作胰島素致敏劑時，每天曲格列酮的劑量通常為100到1000mg,優選200到600mg。當羅格列酮(或者其馬來酸鹽)用作胰島素致敏劑時，每天羅格列酮的劑量通常為1到12mg,優選2到12mg。格列酮優選為吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或者羅格列酮(或者其馬來酸鹽)，特別優選鹽酸吡格列酮。在單一療法或者與磺醯脲、二曱雙胍或者胰島素組合療法中，ACTOS⑧(吡格列酮)的劑量將不超過45mg，每天一次。ACTOS與二甲雙胍組合可以以15mg或者30mg、每天一次開始。當前的二甲雙胍劑量可以在起始ACTOS治療時繼續。二曱雙胍的劑量不可能由於在與ACTOS的組合療法中的低血糖而將需要調整。ACTOS可以以15mg、30mg和45mg的片劑得到。AVANDIA⑧(羅格列酮)可以作為單次日劑量以4mg起始劑量施用或者分份並且在早晨和晚上施用。對於治療8到12周後應答不足(如通過FPG的減少測定的)的患者，劑量可以作為單一療法或者與二曱雙胍組合增加到每天8mg。AVANDIA的劑量應該不超過每天8mg，作為單次劑量或者分成每天兩次。AVANDIA可以以2mg、4mg和8mg片劑得到。還可以根據本發明使用包含二曱雙胍和瘞唑烷二酮衍生物的上市的組合。具體地，可以以例如按商標AVANDAMET⑧上市的形式施用羅格列酮與二曱雙胍的組合。使用AVANDAMET的抗糖尿病療法的劑量應該基於有效性和耐受性個體化並且不超過8mg/2，000mg的最大推薦日劑量。AVANDAMET⑧提供了不同種類的片劑。每個片劑含有如下的作為馬來酸鹽的羅格列酮和鹽酸二甲雙胍1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/l，000mg、4mg/1，000mg。非格列酮型PPARr激動劑特別是N-(2-苯甲醯基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如，GI-262570和JTT501。胰島素分泌促進劑是具有促進胰腺P-細胞分泌胰島素的特性的藥理學活性化合物。胰島素分泌促進劑的實例包括高血糖素受體拮抗劑(見上)、磺醯基脲衍生物、腸促胰島素激素、特別是胰高血糖素類肽-l(GLP-l)或GLP-1激動劑、(3細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促分泌劑，例如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物和T.Page等在《英國藥理學雜誌》(Br.丄Pharmacol.)1997,122,1464-1468中所述的BTS67582。磺醯基脲衍生物是例如格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲^rr脲、妥拉磺脲、格列吡噪、氨磺丁脲、格列會酮、格列己脲、苯磺丁脲或甲磺環己脲；優選格列美脲或格列齊特。甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、格列波脲、格列會酮、格列派特和格列美脲分別可以其用商標RASTINONHOECHST、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABAN和AMARYLTM銷售的形式施用。GLP-1是一種促胰島素蛋白質，其記載於例如W.E.Schmidt等，《糖尿病理學》(Diabetologia)28,1985，704-707和US5,705,483。本文中所用的術語"GLP-1激動劑"是指GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，其具體公開於US5，120，712、US5，U8666、US5,512,549、WO91/11457和C.Orskov等，J.Biol.Chem.264(1989)12826。術語"GLP-1激動劑"特別包括化合物例如GLP-l(7-37)，在該化合物中，Arg"的M-末端醯胺功能基被GLP-1(7-36)NH2分子第37位的Gly代替，其變體和類似物包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9-GLP-1(7-37)、LYSi8-GLP-l(7-37)和尤其是GLP-l(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-l(7-37)、THR8-GLP-l(7-37)、METS-GLP曙1(7隱37)和4-卩米喳丙醯基-GLP-l。還特別優選Greig等人記載於Diabetologia1999,42,45-50中的GLP激動劑類似物exendin-4。BYETTA(exendin-4)是用於治療II型糖尿病藥物的新類別中的第一個，叫作腸降血糖素模擬物，並顯示許多與人體腸降血糖素激素胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)相同的作用並在美國專利5,424,286中要求其權利。BYETTA被製成製劑用於以固定的劑量自我施用，在早餐與晚餐前皮下注射給予。BYETTA將做成每個劑量5-mg和每個劑量10-mg兩種的預填充筆式注射器裝置。CB1大麻素受體的拮抗劑是這樣的化合物，其結合受體但自身缺乏活化受體的如何基本能力。因此，拮抗劑可防止或降低受體的功能性活化或者^L激動劑如安南得邁佔據(在激動劑存在情況下)。在一些實施方案中，拮抗劑的ICso為約lfiM至約lnM。在另外的實施方案中，拮抗劑的ICso為約0,1至0.01pM、1.0jiM至0.1或0.01至1nM。在一些實施方案中，拮抗劑與激動劑竟爭與受體上的共享結合位點的結合。第一組適宜的大麻素CB1受體拮抗劑是吡唑衍生物。專利申請EP-A-576357和EP-A-658546描述了對大麻素受體具有親和性的示例性吡峻衍生物。更特別地，專利申請EP-A-656354公開了示例性吡唑衍生物並要求保護^哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基吡唑-3-曱醯胺或SR141716及其可藥用鹽，它們對中樞的大麻素受體具有^艮好的親和性。另外的示例性CB1受體拮抗劑公開於美國專利號5,596,106，其公開了阻斷或抑,，j哺乳動物大麻素受體的芳基苯並[b噻吩和苯並[b]呋喃化合物。優選地，此大麻素拮抗劑對CB1受體具有選擇性，其對CB1受體的ICs。是對CB2受體的四分之一或更低，或者更優選地是對CB2受體的IC50的十分之一，或者甚至更優選地是對CB2受體的ICsg的百分之一。上述的每一文獻在此全部引入作為參考。用於本發明的選擇性CB，拮抗化合物的另外的實例包括(但不限於)1)由Sanofi公開的作為選擇性CB,受體拮抗劑的二芳基吡唑類，代表性實例例如在EP0969835或EP1150961(Centralmediationofthecannabinoidcue:activityofaselectiveCBiantagonist,SR141716APerioA,Rinaldi-CarmonaM,MaruaniJBehaviouralPharmacology1996，7:1(65-71))中公開的化合物SR-141716A、SR-147778、SR-140098和利莫那班及其相關化合物；由Sanofi-Winthrop所公開的WIN-54461(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，5:10(1245-1253))。描述了用於製備治療食慾障礙的藥物的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺(SR141616-CAS號168273-06-1)、其可藥用鹽及其溶劑合物。SR141616，(pINN:利莫那班)由下式表示CI利莫那班特別描述於EP-B-656354中或者M.Rinaldi-Carmona等人的文章中(FEBSLett.,1994，350，240-244)。EP1446384Al描述了利莫那班的新多晶形，包含利莫那班的製劑描述於WO2003082256中，並且利莫那班在食慾障礙中的用途描述於WO99/00119中。2)已經作為CBi受體拮抗劑公開的氨烷基吲咮類，代表性的實例例如4t合物Iodopravadoline(AM-630),3)由EliLilly描述的作為選擇性CBi受體拮抗劑的芳基-芳醯基取代的苯並p夫喻，例》口LY-320135(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996,5:10(1245-1253)),4)由Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(會議31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience，SanDiego，USA，10-15.11.2001)，以及在例如U.S.2003-114495或WO03/007887中公開的取代咪唑基衍生物，5)由AventisPharma在例如WO02/28346或EP1328269中^>開的氮雜環丁烷f斤生物，6)來自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCBlandCB2receptors,FelderCC，JoyceKE，BrileyEM，MansouriJ，MackieK,BlondO，LaiY，MaAL,MitchellRL,MolecularPharmacology1995,48:3(443)),6，)在專利申請EP1622876、EP1622902、EP1622卯3、EP1622卯、EP1622909、EP1638570、EP1594872、EP1592691、EP1558615、EP1556373、EP1572662,特別是其中描述的特定實施例中描述的Pfizer化合物，特別是CP-945598。7)在例如WO03/051851中描述的來自AstraZeneca的二芳基-吡漆-醯胺f汙生物，8)來自威斯康星醫學院(阿伯丁大學)的ACPA和ACEA("EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCBlantagonists,onpalatablefoodintakeinlewisrats"J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999),9)由康乃狄克大學在例如WO01/29007中描述的吡唑衍生物，10)來自耶5^t冷希伯萊大學YissumR&DCo的HU-210(國際疼痛研究學會一第九界國際44義(第II部分)，奧地利維也納，DickensonAH，CarpenterK,SuzukiR，IDDB會議報告，1999年8月22-27日)和HU-243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists,BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，8:3(301-313》，11)來自OrganixInc.的0-823(Drugdevelopmentpipeline:0-585，0-823，0-689，0-1072，nonamines,Orgaix,AltropaneOrganixInc，公司通訊，1999年S月10日；IDDb資料庫)和來自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093(，，Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil,endocannabinoidandvanilloidhybrid.",MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL,BrandiI，BisognoT，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，300:3(984-991))，12)作為大麻素受體配體描述的3-烷基-5,5'-二苯基咪唑烷二酮，13)BayerAG當前正在開發的CB，拮抗化合物(IDDb資料庫公司通i孔，2002年2月28日)。14)CB1受體拮抗劑是根據美國專利號6,028,084的式(I)的吡唑矛汙生物，該文獻在此全部引入作為參考。15)美國專利號6,017,919公開了用於本發明的另一類適宜大麻素受體拮抗劑。這些拮抗劑具有下列通式formulaseeoriginaldocumentpage28其中取代基如在美國專利號6,017,919中所定義，該文獻在此全部引入作為參考。16)CB1大麻素拮抗劑是在美國專利號5,747,524和於2001年12月20日公布的美國專利申請號2001/0053788A1中教導的具有CBl-拮抗劑活性的4,5，二氫-lH-吡唑衍生物。17)CB1受體拮抗劑是在美國專利申請號2001/0053788A1中教導的具有CBl-拮抗劑活性的4，5，二氫-lH-吡唑衍生物，並且特別公開於其中的式(I)。美國專利申請號2001/0053788A1公布於2001年12月20日並且在此全部引入作為參考。18)描述於WO2005049615的CB1受體拮抗劑，特別是實施例1-8的化合物。19)描述於WO2005047285中的CB1受體結抗劑，特別是實施例1-99的化合物。20)Solvay公司開發的CB1受體拮抗劑(4R)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-lH-吡唑-l-carboximidamide(SLV326—34thNeuroscience,Abs1009.4，2004年10月)(WO0170700Al):SolvayCB1受體拮抗劑描述於專利申請WO2005040130Al、WO2005028456Al、WO2005020988Al、WO2004026301Al、WO2003078413Al、WO2003027076A2、WO2003026648Al、WO2003026647Al、WO2002076949Al、WO0170700Al的實施例中。在實施本發明方法中所需的利莫那班日劑量可以取決於例如施用模式和待治療病症的嚴重性而變化。對於口服施用，所指出的活性劑的日劑量範圍為大約1至大約100mg，例如5至50mg或者5至20mg，可方便地一次施用或者以分開的劑量施用。優選地才艮據本發明治療的患者患有高血糖症。更優選地所述的患者患有選自糖尿病、I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抵抗型、糖代謝受損(IGM)、空腹血糖受損(IFG)或葡萄糖耐量受損(IGT)的疾病。在優選的實施方案中，所述的患者患有II型糖尿病或IGT。在最優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑或其鹽被加至患者的標準糖尿病治療，患者的疾病即糖尿病不能被單用胰島素或被一種、兩種或三種抗糖尿病化合物充分控制。評價適當的疾病控制標準是本領域技術人員熟知的，並描述在文獻中，例如每年由美國糖尿病協會在糖尿病治療的綜述中(糖尿病醫學治療標準2006-29:S4-42S)。本方法或用途是特別用於預防或延緩與II型糖尿病或IGT相關的病症、特別是心血管和微血管病症的進展。本發明還涉及DPP-IV抑制劑或其鹽用於生產降低在用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種或兩種抗糖尿病化合物)治療的患者或胰島素治療的患者、特別是用至少一種抗糖尿病化合物(例如一種或兩種抗糖尿病化合物)或僅用胰島素治療不能充分控制(例如II型糖尿病患者)即由至少一種抗糖尿病化合物或僅用胰島素葡萄糖水平不能充分控制的患者中的低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。優選地本發明涉及DPP-IV抑制劑或其鹽在與至少一種抗糖尿病化合物(一種、兩種或三種抗糖尿病化合物)或胰島素聯合，用於生產降低用一種或多種抗糖尿病化合物或僅用胰島素未被充分控制即用至少一種抗糖尿病化合物(一種、兩種或三種抗糖尿病化合物)或僅用胰島素糖尿病或葡萄糖水平未充分控制的患者(例如II型糖尿病患者)中低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。本文所述的方法或用途，其中在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的維達列汀或其鹽將被施用，優選每日(每日劑量)。此外，如本文所用，"每日劑量"意思是在24小時期間內給予的劑量。術語"預防，，指對健康患者預防性施用所述組合以防止本文提到的病症的爆發。此外，術語"預防"指對待治療的處於該病症的前期的患者施用這種組合。本文使用的術語"#的延緩"指對待治療的處於該病症的前期的患者施用組合，如組合製劑或者藥物組合物，在所述患者中，對應的病症的前期形式得到診斷。術語"治療"被理解為處理和照顧患者，目的是與疾病、病症或障礙做鬥爭。如本文所用，術語"患者"是指患有高血糖或糖尿病或IGM的動物。優選的動物是哺乳動物，諸如狗、貓、馬、牛和人類。優選患者是人類。在本領域中優選的患者人群年齡是45歲以上，最優選的是60歲以上。在相關領域的技術人員完全能夠選擇相關試驗模型和方案以證實本發明的有益作用。血糖狀態的監察，如由患者和醫務人員實施的，是本領域中熟知的，諸如在糖尿病治療中報導的"糖尿病中的血糖測試——美國糖尿病協會"200326:S106-108及下文中所述的。該出版物全文引入本文作為參考。應當查閱美國糖尿病協會的技術綜述以獲得進一步的信息(例如，GoldsteinDE，UttleRR，LorenzRA，MaloneJI，NathanD，PetersonCM:糖尿病中的血糖檢測(技術綜述)。糖尿病治療18:896-909，1995)。在近幾年中，由患者對血糖進行自我監察(SMBG)對糖尿病有革命性的作用。使用SMBG，有糖尿病的患者可以工作以實現和維持特定的血糖目標。SMBG的主題被兩個美國糖尿病協會共識會議廣泛論述，其提供了該主題的詳盡綜述(美國糖尿病協會血糖的自我監控(共識論述)，DiabetesCare17:81-86，1994-和-美國糖尿病協會血糖的自我監控(共識論述)，DiabetesCare10:93-99,1987)。對於大多數患者，SMBG已取代^4I檢測。患者在家中的^4I檢測是由基於單次排洩，或者不太經常的通過收集4-24h的多次定量"塊"的半定量測定組成的。原理是尿糖值反映了尿收集期間的平均血糖。血液和尿葡萄糖檢測和尿酮檢測提供了糖尿病每日治療的有用信息。但是，這些測試不能在持續的時間裡提供給患者和醫務人員定量和可靠的血糖測量值。糖基化蛋白、主要是血紅蛋白和血清蛋白的測量，增加了用於評價血糖的新的尺度。用單次測量，這些測試的每個可定量數周和數月的平均血糖，以此補充每日的檢測。糖基化血紅蛋白(GHb)檢測GHb，亦指糖血紅蛋白、糖基化血紅蛋白、HbAlc、或HbAn是用於描述從血紅蛋白和葡萄糖緩慢和非酶解形成的穩定的少量血紅蛋白成分系列的術語。GHb形成率是與周圍葡萄糖濃度直接成比例的。因為紅細胞可自由透過葡萄糖，血樣中的GHb水平提供了平均紅細胞生命期的前面120天的血糖歷史。GHb最準確地反映了前面2-3個月的血糖控制情況。可有許多不同類型的GHb測定方法用於常規臨床實驗室，例如HbAlc可通過高效液相色譜(HPLC)使用離子交換法在Bio-RadDiamat分析儀上測定。如果觀察血紅蛋白變體或血紅蛋白降解峰使用輔助親和法。對於測定的糖基化成分、幹擾、和非糖尿病範圍，方法顯著不同。糖基化血紅蛋白常報導為血紅蛋白Alc。HbAlc已成為用於評價血糖控制的優選標準。在本測試中，將使用術語"A1C檢測"。A1C檢測應在所有糖尿病患者中常規進行，首先在初始評價時記錄血糖控制程度，然後作為持續治療的一部分。因為AlC檢測反映了前2-3個月期間的平均血糖水平，需要約每3個月測定一次以確定患者代謝控制是否已達到且維持在靶範圍內。A1C檢測已顯示用於預測糖尿病患者中許多慢性併發症的發展的危險，與使用膽固醇測定預測心血管病發展的危險相似。糖基化血清蛋白(GSP)因為人體血清蛋白的周轉(半衰期14-20天)與血紅蛋白相比(紅細胞生命周期120天)短得多，血清蛋白(主要是白蛋白)的糖基化度提供了比血紅蛋白糖基化時間周期更短的血糖指數，總GSP和糖基化血清蛋白(GSA)的測量值彼此相關良好，且與糖基化血紅蛋白(A1C檢驗)的測量值相關良好。在A1C檢測不能進行或不能用(例如溶血性貧血)的情況下，GSP分析可能在治療方案的評價中有價值。已描述幾種方法定量總的GSP或總的GSA。最廣泛使用的之一叫做果糖胺測定。GSP的數值隨著可能在急性全身性疾病或肝病發生的血清蛋白的合成或清除的變化而變化。另夕卜，對於是否果糖胺測定應當對血清蛋白或血清白蛋白濃度進行校正有持續的爭議。GSP的單次測定提供了之前1-2周的血糖狀態指數，同時單次A1C測定提供了顯著地更長的時間段、2-3個月的血糖狀態指數。不論具體分析方法，GSP測定不應當認為與A1C檢測相當，因為其^(51^明短時間段的血糖控制。因此，GSP測定必須每月進行以收集與每年三至四次的A1C測定相同的信息。不^象A1C測定，GSP尚未顯示與糖尿病^^生併發症的發生與*的危險相關。葡萄糖水平*檢測(例如，GSP分析、A1C、胰島素)是醫生熟知的，並在本領域中例如已被美國糖尿病協會《^艮道。本發明亦涉及用於糖尿病治療例如II型糖尿病的治療方案，其中1.選擇用胰島素治療和僅用胰島素未充分控制的患者，2.在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與胰島素聯合每日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病治療例如II型糖尿病的治療的治療方案，其中1.選擇使用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種、兩種或三種)且僅用胰島素未充分控制的患者，2,在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與胰島素聯合每日施用於所述患者。在上文描述的治療方案中，術語"每日"，施用胰島素和(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(維達拉汀)或僅施用(S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷(維達拉汀)，例如當患者體內裝有遞送每日胰島素劑量的胰島素泵或任何相關裝置時。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中1)選擇使用胰島素治療)f且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷，被與胰島素聯合每日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中1)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種、兩種或三種)治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷，被與胰島素聯合每日施用於所述患者o本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中1)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，2)DPP-4抑制劑或其鹽被與胰島素聯合每日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種、兩種或三種)治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽被與至少一種抗糖尿病劑i)聯^日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽被與至少一種抗糖尿病劑i)聯M日施用給所述患者。iii)至少一種抗糖尿病化合物i)的劑量或日用劑量逐漸減少直至達到所需葡萄糖水平。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，1)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與胰島素聯合每日施用於所述患者。3)胰島素的劑量或日用劑量逐漸減少直至達到例如通過血HbAlc水平的分析的所需葡萄糖水平，即血糖水平。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與至少一種抗糖尿病化合物i)聯合每日施用於所述患者。iii)至少一種抗糖尿病化合物i)的劑量或日用劑量逐漸減少直至達到例如通過血HbAlc水平的分析的所需葡萄糖水平即血糖水平。胰島素，根據其遞送形式可例如每日兩次、每日一次、每2或3日一次的按天規則地施用。根據本發明的"至少一種抗糖尿病化合物，，可例如每日兩次、每日一次、每2或3日一次的按天規則地施用。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，1)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與降低劑量的胰島素聯合每日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽被與降低劑量的至少一種抗糖尿病化合物i)聯合每日施用於所述患者。本發明亦涉及用於糖尿病例如2型糖尿病治療的治療方案，其中，i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物(例如，一種、兩種或三種)治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之間，優選地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-氰基-吡咯烷或其鹽，被與降低劑量的至少一種抗糖尿病化合物i)聯合每日施用於所述患者。本文描述的治療方案，其中(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙醯基-2-M-吡咯烷可被任何其他DPP-4抑制劑特別是本文描述的那些替換，且劑量適合於選擇的具體DPP-4抑制劑。本文描述的治療方案、方法或用途，其中在25mg和20Omg之間的DPP-4抑制劑或其鹽被每日施用於所治療的患者。優選的西他列汀的每日施用在25和100mg之間。本文描述的治療方案、方法或用途，其中DPP-4抑制劑可與另外的抗糖尿病化合物諸如二甲雙胍、格列酮(例如匹格列酮或羅格列酮)或磺醯脲聯合施用。本文描述的治療方案、方法或用途，其中被治療的患者患有胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或A型胰島素抵抗。本文描述的治療方案、方法或用途，其中DPP-4抑制劑可與胰島素或另外的抗糖尿病化合物諸如一種、兩種或三種選自二曱雙胍、那格列奈、格列酮類(優選地匹格列酮或羅格列酮)、磺醯脲類、GLP-1或GLP-1類似物(優選地exendin-4)、大麻素受體-1(CB1)拮抗劑(優選地利莫那班)抗糖尿病化合物和胰島素聯合施用。當患者用兩種抗糖尿病化合物治療時，組合可以是；二甲雙胍+磺醯脲類，二甲雙胍+格列酮，二曱雙胍+GLP-l類似物，二曱雙胍+CBl拮抗劑，格列酮+磺醯脲，二甲雙胍+胰島素，格列酮+胰島素，GLP-1類似物+磺醯脲，磺醯脲+胰島素。優選地在以上描述的方法或用途中的^^治療的患者在遭受高血糖和低血糖時事件例如在胰島素施用後嚴重的低血糖事件。最優選地遭受高血糖的患者患有選自糖尿病、I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抵抗、IGM、IFG或IGT的疾病。在優選的實施方案中，患者患有II型糖尿病或IGT。在另一個優選的實施方案中，被治療的患者是疾病例如高血糖或葡萄糖水平僅用胰島素未被充分控制的患者。在另一個優選的實施方案中，被治療的患者是疾病例如高血糖或葡萄糖水平用至少一種抗糖尿病化合物未充分控制的患者。根據本發明的術語"至少一種抗糖尿病化合物"不包括DPP-4抑制劑。通過代碼、通用名或商標名標識的活性劑的結構可以從現行版本的標準手冊"默克索引(TheMerckIndex)，，得到或者從資料庫如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。其相應內容在此引入作為參考。本領域任何技術人員完全能夠鑑定活性劑，並且基於這些參考還能夠製造這些活性劑和在體外和體內標準測試模型中測試藥物適應症和特性。本文所述的藥物製劑可以經腸(例如口服)施用於恆溫動物，還可以經直腸或腸胃外施用於恆溫動物，其中所述藥物製劑僅包含藥物活性組分或者包含藥物活性組分和常規藥物輔助物質。例如，藥物製劑由大約0.1%至卯％、優選大約1%至大約80%的活性化合物組成。用於經腸或腸胃外以及經眼施用的藥物製劑可以是例如單位劑量形'式，諸如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑以及安瓿劑。它們可以以本身已知的方式製備，例如使用常規的混合、制粒、包衣、增溶或凍幹步驟。因此，用於口服使用的藥物製劑可以通過將活性化合物和固體賦型劑混合、將所得到的混合物制粒(如果需要的話)以及在加入適宜輔助物質以後將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯(如果需要或必需的話)。活性化合物的劑量取決於多種因素，諸如施用模式、恆溫動物種類、年齡和/或個體狀況。根據本發明藥物組合的活性成分的商業可得的優選劑量特別是治療有效的商業可得的劑量。活性化合物的劑量取決於多種因素，諸如施用模式、恆溫動物物種、年齡和/或個體狀況。相應的活性成分或其可藥用鹽亦可以使用其水合物的形式或包含用於結晶的其他溶劑。確切的劑量將當然地隨使用的化合物、施用方式和所需要的治療而變化。化合物可以任意傳統途徑、非口服或優選口服施用。一般地，當DPP-IV抑制劑特別是LAF237以從約0.01至50mg/kg的日用劑量、更優選的劑量範圍從O.l至50mg/kg施用時可獲得滿意的結果。用胰島素或用至少一種抗糖尿病化合物的治療在本領域中已有4艮好的描述。對於較大的動物，如所指出的總的日用劑量是在化合物從約0.01至100mg/kg的範圍，以每日2至4次、包含例如從約0.1至約50mg的緩釋形式的化合物的單位劑型方便地施用。優選地對於DPP-IV抑制劑特別是LAF237指出的總的日用劑量範圍是在1和500mg之間的範圍內，特別是10和200mg之間的活性成分。另一個優選的DPP-IV抑制劑特別是LAF237日口服劑量是在1和100mg之間優選地在10和100mg之間例如10mg,最優選地在25和100mg之間例如25mg或30或40或50、61、70、90、100、150mg。LAF237非常優選的日口服劑量是在50mg和100mg之間。用於口服施用的適當的單位劑量包含例如約25至約200，或約25至約100mg的DPP-IV抑制劑特別是LAF237，諸如優選地25、50或100mg。用於腸外施用的適當劑量包含例如約1至約100mg的化合物，例如從10至50mg。DPP-IV抑制劑亦可每天或僅每兩天、或每周兩次施用。化合物可以與已知標準相似的方式施用，以實現在這些應用中的用途。個別化合物的適當的日用劑量將依賴許多因素諸如其活性的相對強度。相關領域的技術人員完全能夠確定治療有效劑量。本發明的化合物可以游離鹼或可藥用酸加成或季銨鹽的形式施用。這些鹽可以傳統方式製備並與游離形式呈現相同級別的活性。如果這些化合物有例如至少一種鹼性中心，其可形成酸加成鹽。相應的酸加成鹽如果需要亦可以形成有另外的鹼性中心。有酸性基團的化合物(例如COOH)亦可與鹼形成鹽。例如，要結合的化合物可呈現為鈉鹽、馬來酸鹽或二鹽酸鹽。活性成分或其可藥用鹽亦可以水合物的形式或包含結晶使用的其他溶劑的形式使用。同時、分開或依序使用的包含游離形式或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和胰島素或至少一種(一種、兩種或三種)抗糖尿病化合物和任選的至少一種、即一種或多種例如兩種可藥用載體的組合製劑在一定意義上是特別的"成套藥盒"，組分游離形式或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和胰島素或至少一種抗糖尿病化合物可獨立地或通過使用有區別的量的組分的不同製劑，即不同時間點或同時給藥。成套藥盒的組分可以例如對成套藥盒的不同部分同時或時間交^l昔地、在不同的時間點以相等的或不同的時間間隔施用。優選地，選擇時間間隔〗吏對治療的疾病或病症的作用，各部分組合使用比僅使用組分中的任何一個獲得的作用更大。本發明的組合的每種成分的治療有效量可同時或依序並以任何順序施用，且組分可單獨地或以固定組合施用。根據本發明的藥物組合物可以本質上已知的方式製備，且是適於腸內、諸如口服或直腸、和腸外施用於哺乳動物(溫血動物)、包括人，其包含治療有效量的藥理活性化合物，單獨地或與一種或多種可藥用載體特別是適於腸內或腸外施用的可藥用載體組合。為了進一步闡明本發明，但不是以限制的方式，提供以下臨床研究。以上已通過參照優選實施方案描述了本發明，但對於本領域的技術人員應理解許多添加、刪減和改變是可能的，所有均在以下權利要求的範圍內。本說明書完整地引用所有專利和參考文獻作為參考。在不一致的情況下，將以本說明書包括定義與解釋優先。實施例1臨床研究使用胰島素作為抗糖尿病化合物包括低血糖事件的代表。等效研究可使用其他抗糖尿病化合物(例如一種、兩種或三種)進行以顯示DPP-4抑制劑要求的未預期的優點。試驗方案概要研究題目多中心、雙盲、隨機、平行組研究LAF23750mgbid與安慰劑的24周治療作為添加治療在使用胰島素治療的II型糖尿病患者中的作用。研究目的^Mf究設計用於證實用LAF23750mgbid添加治療在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。^研究支持LAF237在2型糖尿病患者中作為與胰島素聯合治療的全球註冊批准。目的主要目的通過檢驗LAF23750mgbid治療24周後的HbAlc降低超過安慰劑的假設，證實用LAF23750mgbid添加治療在使用胰島素的I1型糖尿病患者中的有效性。次要目的關鍵變量1-通過檢驗用LAF23750mgbid24周後降低空腹血糖(FPG)超過安慰劑的假設，證實LAF237添加治療在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中的有效性。2-通過顯示LAF23750mgbid添加治療24周後與安慰劑比較有相似的不良事件事件，證實LAF237在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中的安全性。3-通過顯示每日胰島素劑量的平均降低和與LAF23750mgbid聯合使用的每日胰島素注射數量的降低在24周治療後比安慰劑大，證實用LAF237添加治療在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中的有效性。4-通過顯示LAF23750mgbid的響應率在24周治療後比安慰劑大，證實LAF237添加治療在使用胰島素治療的2型糖尿病患者中的有效性。5-為了證實LAF237添加治療在使用胰島素跨過基線HbAlc亞組治療的2型糖尿病患者中的有效性，以評價LAF237在24周治療後是否(使用50mgbid與安慰劑相比HbAlc的降低)在高基線HbAlc(>9%)患者中比低基線患者(<9%)治療效果更好。探索性變量1-通過檢驗LAF23750mgbid在24周治療後相對於安慰劑改善|5-細胞功能(以空腹前胰島素濃度、空腹前胰島素/胰島素比值和HPMAB為指標)和降低胰島素抗性(以空腹胰島素濃度和HOMAIR為指標)的假設，探索在使用胰島素治療的II型糖尿病患者中用LAF237添加治療的作用機制。2-通過檢驗LAF23750mgbid在24周治療後相對於安慰劑對空腹血脂曲線和體重-中性的有益作用，探索LAF237添加治療在使用胰島素的2型糖尿病患者中的輔助臨床益處。3-通過顯示LAF23750mgbid在24周治療後相對於安慰劑對生命質量、患者滿意度、和工作效率的有利影響，探索LAF237添加治療在使用胰島素的II型糖尿病患者中的輔助臨床益處。人群胰島素未充分控制的2型糖尿病患者從其胰島素給藥方案的加強或通過加入口服抗糖尿病劑可受益。在本研究中，在第一次訪問前，每天胰島素30個單位最少4周，將有資格參加本研究。人群是由年齡在18至80歲的男性和女性患者組成(不能生育的或使用醫學認證的生育控制方法不能懷孕的)，HbAlc7.5-ll%。這是在美國和歐洲的約80個中心進行的門診患者多中心研究。將篩選約384名患者以便隨機化出192名患者。入選/排除標準入選標準有2型糖尿病的男性和女性(不能生育的或使用醫學認證的生育控制方法不能懷孕的)患者，前面用胰島素治療至少3個月，年齡18至80歲，體重指數22-45kg/m2，HbAlc7.5-11%(包括)，FPG—270mg/dL(15mmol/L)並同意維持當前的飲食和鍛鍊。排除標準懷孕或哺乳的女性；I型糖尿病史，胰損傷導致的糖尿病或糖尿病繼發形式、在過去的6個月內的急性代謝性糖尿病症候群；顯著糖尿病症候群的證據；在最近4周內可能影響血糖控制的急性感染；扭轉性室速、室性心動過速、心室顫動；在過去3個月內的經皮冠狀動脈介入；在過去6個月內的心IMC塞、冠狀動脈旁路手術，或不穩定性心絞痛；充血性心衰NYHA級III或IV;2度AV傳導阻滯(Mobitz1和2)，3度AV傳導阻滯，QTc延長；在最近5年內包括白血病和淋巴瘤的惡變；肝臟疾病；肢端肥大症或生長激素治療；在最近3個月內使用任何口服抗糖尿病藥物的治療；胰島素泵的治療；在最近8周內長期口服或胃腸外皮質類固醇治療；Ia、Ib、Ic、或III類抗心律失常的治療；顯著的實驗室檢查異常。研究和參比治療除了胰島素治療以外，患者按1:1的比例被分配到LAF23750mgbid或安慰劑的雙盲治療中。研究設計這是多中心、隨機、雙盲、安慰劑控制的研究。已用胰島素治療至少3個月的有2型糖尿病的患者(HbAlC7.5-11%)有資格參加試驗。有資格的患者除了繼續其胰島素治療以外相等地隨機到LAF23750mgbid組或安慰劑組。該胰島素劑量隨臨床顯示的可向下調整但向上調整應不超過基線胰島素劑量的25%。每個患者參加一次評價入選/排除標準的篩選訪問(第-4周)。合格的患者然後在第2次訪問隨機化(基線，第1天)並在24周的LAF237或安慰劑加胰島素的治療期間完成5次進一步的訪問。有效性評價主要有效性評價HbAlc;次要有效性評價空腹血漿葡萄糖，空腹脂質(甘油三酯，總膽固醇，計算的LDL、HDL、計算的非HDL、計算的VLDL)、體重、p-細胞功能(空腹前胰島素、空腹前胰島素/胰島素比值、HOMAB)、胰島素抗性(空腹胰島素、HOMAIR)、平均每日胰島素劑量、平均每日胰島素注射次數、和響應率，已使用胰島素治療至少3個月的II型糖尿病患者。其他評價安全性評價包括不良事件、生命體徵、身體檢查實驗室評價(血液學、生化和尿分析)、和心電圖。其他評價包括生活質量調查表。數據分析用於檢驗LAF23750mgbid比安慰劑優越的假設，LAF237和安慰劑與胰島素結合，用於降低HbAlc的作用將是Ho:SLAF5mgbid=S*慰劑對Ha:SLAF5mgbid與S安翻不同，其中3是從下標表示的治療組的基線的平均變化。擬合方差分析(ANCOVA)模型包括用於治療的術語、基線HbAlc和區域。對於每個治療組最小平方均值("調整均值")從基線的變化，在兩個治療組之間(LAF23750mgbid-安慰劑)之間最小平方平均變化的差異，而且差異的雙側95%置信區間以及對於治療比較的p值是從主要分析模型獲得並顯示的。使用相似的模型評價次要有效性變量。指導患者在任何懷疑低血糖時和在早餐前實施自我監控的血糖測定，每周至少3次。低血糖被定義為被SMBG<3.1mmol/L血漿葡萄糖等價物確認的提示低血糖的症狀。嚴重的低血糖定義為需要他方輔助的任何發作(低血漿葡萄糖值<3.1mmol/L，除非事件的嚴重性，不能進行葡萄糖測定)。因此根據本發明，術語"嚴重低血糖，，是優選地定義低血漿葡萄糖值<3.8mmol/L，優選地<3.1mmol/L的發作。所有實驗室評價由中心實驗室進行。HbA^用HPLC方法參照國家糖化血紅蛋白標準化程序(NGSP)(NGSP)l級證書實驗室(生物分析研究公司[BARC]-EU，Ghent,Belgium或Covance-US，Indianapolis,IN)或在NGSP網絡實驗室(糖尿病診斷實驗室，Columbia,MO)的DCCT標準定量。所有其他實驗室評價是由BARC-US(LakeSuccess,NY)或BARC-EU進行的。分析是按照標準化和經過驗證的程序按照良好實驗室規範實施的。結果數據證實LAF237當加至胰島素時，與較少的嚴重低血糖發作相關聯。僅用胰島素治療的患者顯示顯著高數量的低血糖發作特別是嚴重的低血糖發作(1)。用胰島素與LAF237治療的患者未顯示任何嚴重的低血糖發作(1)。(1)2級低血糖事件血糖<3.1且症狀提示低血糖。維達列汀(LAF237)似乎對胰島素誘導的低血糖有保護作用。表l顯示在隨機化維達列汀50mgbid或安慰劑加胰島素的患者中經歷一次或多次發作的患者數量(A組)，發作的總數(B組)和嚴重低血糖發作的數量(C組)。在維達列汀組中，33名患者報導總計113次事件，其中沒有嚴重的即需要他方幫助的事件。在安慰劑組中，45名患者報導了總計185次事件，其中6次是嚴重的。兩者的低血糖事件數量和嚴重事件數量統計學顯著意義地在維達列汀組較低(基於兩個泊松概率的卡方檢驗，分別為P<0.001和P=0.032)。_tableseeoriginaldocumentpage44表1:在用維達列汀50mgbid(n=144)或安慰劑(n=152)治療24周期間報導任何低血糖發作(A組)的患者的數量，報導低血糖發作總數(B組)和嚴重低血糖發作的數量(C組)與安慰劑相比AP〈0,05),***P<0.001。另外，在使用LAF237治療的患者中胰島素劑量可降低。權利要求1.降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的方法，其包括給用至少一種抗糖尿病化合物進行治療的患者施用治療有效量的DPP-IV抑制劑或其鹽。2.根據權利要求1的降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的方法，其包括給用胰島素進行治療的患者施用治療有效量的DPP-IV抑制劑或其鹽。3.降低用至少一種抗糖尿病化合物進行治療造成的低血糖事件或嚴重低血糖事件的方法，其包括給用所述的至少一種抗糖尿病化合物進行治療的患者施用治療有效量的DPP-1V抑制劑或其鹽。4.根據權利要求3的降低由於用胰島素進行治療造成的低血糖事件或嚴重低血糖事件的方法，其包括給用胰島素進行治療的患者施用治療有效量的DPP-IV抑制劑或其鹽。5.DPP-IV抑制劑或其鹽與至少一種抗糖尿病化合物組合用於生產降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。6.DPP-IV抑制劑或其鹽與胰島素組合用於生產降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。7.DPP-IV抑制劑或其鹽用於生產在用至少一種抗糖尿病化合物進行治療的患者中降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。8.DPP-IV抑制劑或其鹽用於生產在用胰島素進行治療的患者中降低低血糖事件或嚴重低血糖事件的藥物的用途。9.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽^:與至少一種抗糖尿病劑i)聯合每日施用於所述患者。10.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽被與至少一種抗糖尿病劑i)聯^日施用於所述患者，iii)至少一種抗糖尿病化合物i)的劑量或日用劑量逐漸減少直至達到所需葡萄糖水平。11.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用至少一種抗糖尿病化合物治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制劑或其鹽被與降低劑量的至少一種抗糖尿病化合物i)聯合每日施用於所述患者。12.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之間，優選50mg或100mg的維達列汀被與胰島素聯合每日施用於所述患者。13.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之間，優選50mg或100mg的維達列汀被與胰島素聯合每日施用於所述患者，iii)胰島素的劑量或日用劑量逐漸減少直至達到所需的葡萄糖水平。14.用於治療糖尿病的治療方案，其中；i)選擇使用胰島素治療並且顯示低血糖發作優選嚴重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之間，優選50mg或100mg的維達列汀被與降低劑量的胰島素聯合每日施用於所述患者。15.根據權利要求9至11的任意項的治療方案，根據權利要求1或3的任意項的方法，或根據權利要求5或7的任意項的用途，其中所述的患者用一種、兩種或三種抗糖尿病化合物進行治療。16.根據權利要求15的治療方案、方法或用途，其中所述的抗糖尿病化合物選自二甲雙胍、那格列奈、格列酮類(優選吡格列酮或羅格列酮)、磺醯脲類、GLP-1或GLP-1類似物(優選exendin-4)、大麻素受體-l(CBl)拮抗劑(優選利莫那班)和胰島素。17.根據權利要求16的治療方案、方法或用途，其中所述的患者用選自二甲雙胍和磺醯脲類，二曱雙胍和格列酮，二曱雙胍和GLP-1類似物，二曱雙胍和CB1拮抗劑，格列酮和磺醯脲，二甲雙胍和胰島素，格列酮和胰島素，GLP-1類似物和磺醯脲，磺醯脲和胰島素，和GLP-1類似物和胰島素的兩種抗糖尿病化合物治療。18.才艮據前述;^利要求中任意項的方法或用途，其中所治療的患者患有高血糖、糖尿病、胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、非胰島素依賴糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抵抗、糖代謝受損(IGM)、空腹血糖受損(IFG)或葡萄糖耐量受損(IGT)。19.根據前述權利要求中任意項的治療方案、治療方法或用途，其中所述的低血糖事件是嚴重的低血糖事件。20.根據前述權利要求中任意項的治療方案、方法或用途，其中所述的患者為其疾病或其葡萄糖水平用至少一種抗糖尿病化合物或僅用胰島素沒有得到充分控制的患者。21.根據權利要求20的治療方案、方法或用途，其中所述的用胰島素治療的患者為其葡萄糖水平僅用胰島素沒有得到充分控制的患者。22.根據前述權利要求中任意項的治療方案、方法或用途，其中所述的低血糖事件或嚴重低血糖事件是由胰島素治療或至少一種抗糖尿病化合物治療引起的。23.根據前述權利要求中任意項的治療方案、用途或方法，其中所述的DPP-IV抑制劑選自l-(2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基)乙醯基-2(S)-M-吡咯烷、維達列汀、L-蘇型異亮氨醯噻唑烷、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2_異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺以及任選地在任意情況中其藥用鹽。24.根據前述權利要求中任意項的治療方案、用途或方法，其中每天施用在25和200mg之間的DPP-4抑制劑或其鹽。25.根據前述權利要求中任意項的治療方案、用途或方法，其中每天施用在25和150mg之間、優選50mg或100mg的維達列汀或其鹽。全文摘要本發明涉及降低由於胰島素治療引起的低血糖事件、特別是嚴重低血糖事件的方法，其中患者是使用二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)或其可藥用鹽治療的。文檔編號A61K45/00GK101267838SQ200680034365公開日2008年9月17日申請日期2006年9月18日優先權日2005年9月20日發明者B·巴爾康,D·G·霍姆斯,E·B·維爾豪爾,T·E·休斯申請人:諾瓦提斯公司