囊封的金屬離子納米簇的製作方法
2023-07-31 21:16:26
囊封的金屬離子納米簇的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種具有式X(OH)aYbZcMd(H2O)e的金屬離子納米簇。X、Y、Z、M、a、b、c、d及e如本發明中所定義。所述納米簇具有2至500nm的顆粒尺寸和3500至1000000道爾頓的分子量。還公開了一種包含該納米簇的組合物及製備該納米簇的方法。
【專利說明】囊封的金屬離子納米簇
【技術領域】
[0001]本發明涉及囊封的金屬離子納米簇(nanocluster)。
【背景技術】
[0002]可用於治療礦物質缺乏的許多礦物僅在作為金屬離子時為可溶的，其通常對組織為刺激性的且具有不良味道。金屬絡合物已被代替使用以解決此問題。
[0003]金屬絡合物通常具有高濁點及低酸離解速率，在對於口腔及肌內應用所需的中性或酸性條件中不穩定。因此，它們通常被配製在鹼性溶液中。例如，維樂福(Venofer)，一種鐵蔗糖市售品，其必須僅經由肌內路徑被施用，具有高達11的PH值，使其不適合用於肌內注射之外的飲品及藥物製劑。
[0004]有需要開發在中性或酸性條件中穩定的金屬絡合物。
【發明內容】
[0005]本發明是基於發現具有低濁點及高酸離解速率的穩定的金屬離子納米簇。
[0006]在一方面，本發明的特徵在於金屬離子納米簇，其具有2至500nm(例如,2至150nm及2至80nm)的顆粒尺寸、3500至1000000道爾頓(例如，5000至300000道爾頓及10000至180000道爾頓)的分子量、8以下(例如，7以下及4.5以下)的濁點，以及I至180分鐘(例如，I至60分鐘)的離解速率。濁點是指在pH滴定期間發生沉澱的pH點。離解速率是指於0.75MHC1水溶液中，在37°C伴隨攪拌下，大於75%的納米簇離解成游離金屬尚子所需的時間。
[0007]本發明的金屬離子納米簇具有X(OH)aYbZcMd(H2O)e的化學式。
[0008]X 是金屬陽離子。實例包括,但不限於，Cr、Al、B1、Zn、Ba、Cu、T1、Mg、Mn、Pt、Ca、Se、In、Fe、Co、N1、V、La、Mo、Sr、Zr,及其組合的陽離子。優選地,該金屬陽離子是Mg(II)、Al(III)、Ca(II)、Cr (III)、Cu (II)、Zn (II)、Mn (II)、Ti (IV)、Fe (II/III)、Co (II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo(VI)、Sr (II)、Zr (IV)，或其組合。Y 是水溶性形成鹽的陰離子，其可為無機陰離子或有機陰離子。實例包括，但不限於，氟離子(fluoride)、氯離子(chloride)、溴離子(bromide)、碘離子(1dide)、硝酸根、硫酸根、乙酸根，或其組合。Z是水溶性配體。實例包括，但不限於，糖(carbohydrate)、氫化的糖、水解的糖、多元醇、聚醚，或其組合。優選地，其是木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山梨糖醇、聚異麥芽糖(polyisomaltose)、異麥芽寡糖(isomalto-oligosaccharide)、糊精、葡聚糖、果寡糖，或其組合。M是池點調節劑(turbidity point modifier)。實例包括,但不限於,形成絡合物的多價陰離子、氧化的糖(例如，葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉，及葡萄糖酯)、羧基化的多元醇、羧基化的聚醚、磺化的糖、磺化的多元醇、磺化的聚醚、磷酸化的糖、磷酸化的多元醇、磷酸化的聚醚、胺基酸、水溶性多肽、水溶性蛋白質，及其組合。形成絡合物的多價陰離子的實例包括，但不限於，檸檬酸根、蘋果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根、甘油磷酸根，或其組合。
[0009]該術語「糖」是指單糖(例如，木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖，及核糖)、二糖(例如，蔗糖、乳糖、麥芽糖，及異麥牙糖)、寡糖(即，由3-9個單糖殘基經由糖苷鍵聯連接而構成的糖，諸如棉子糖、松三糖、麥芽三糖、阿卡波糖(acarbose)、水蘇糖、果寡糖，及半乳寡糖)或多糖(例如，糊精、聚葡萄糖、聚異麥牙糖，及麥芽糊精)。
[0010]回到化學式X(OH)aYbZcMd(H2O)e, a 是 0.1 至 20 (例如，I 至 10)，b 是 O 至 9(例如，0.1至9、0至3，及0.1至3)，C是0.1至10 (例如，I至6)，d是0.1至9 (例如，0.1至6)，及e是O至25 (例如，O至10)。
[0011]本發明的另一方面涉及包含上述納米簇的組合物。此組合物，為透明水溶液或用於重構(reconstitut1n)成透明水溶液的水溶性固體,是不含有未螯合的離子、化學惰性的(unreactive)水溶性配體，以及不穩定的(labile)低分子量離子絡合物(即，低於3500道爾頓)。該透明水溶液的PH值可為3至11.5，例如，3.5至9。透明水溶液是指清澈或半透明水溶液，即，膠體溶液或膠體混懸劑。
[0012]也在本發明的範圍中的是通過向有需要的對象施用有效量的上述納米簇用於治療病症或用於檢測組織影像的方法。該病症的實例包括礦物質缺乏病症(mineraldeficiency disorder)、胃反流病症(gastric reflux disorder)及慢性腎功能衰竭(chronic renal failure) ?該組織影像是用於區分不正常組織與正常組織。
[0013]術語「治療(treating) 」或「治療(treatment) 」是指施用納米簇至對象,其具有上述病症、這樣的病症的症狀，或朝向這樣的病症的傾向，目的是提供治療效果，例如，治癒、緩解、變更、影響，或改善上述病症、其任何症狀，或朝向其的傾向。
[0014]仍在本發明的範圍中的是製備上述納米簇的方法。該方法包括步驟(1)提供包含X、Y、Z及OH的水分散體；(2)調節該水分散體的pH到預定值以獲得pH經調節的水分散體；
(3)加熱該pH經調節的水分散體至50-180°C，以使納米簇形成；以及⑷在任何上述步驟後添加M。注意M變成該由此形成的納米簇的組成部分(integral part)。如以上定義的X: Y: Z: M的比率，為1: 0-9: 0.1-10: 0.1-9。在水溶液中由此形成的納米簇可通過納米過濾收集並接著被乾燥(例如，於烘箱中，通過真空、通過噴霧，及通過冷凍)以產生固體納米簇。
[0015]本發明的一個或多個實施方案的細節描述於下面的說明中。本發明的其他特徵、目的及優點由該說明書及權利要求書將是明顯的。
【具體實施方式】
[0016]本文中描述的是金屬離子納米簇，其每個包含一個或多個金屬陽離子、一個或多個水溶性形成鹽的陰離子、一個或多個水溶性配體，及一個或多個濁點調節劑。
[0017]任何具有飲食或健康益處的金屬陽離子可被用於本發明的納米簇中。實例包括Mg(II)、Al (III)、Ca(II)、Cr (III)、Cu (II)、Zn (II)、Mn (II)、Ti (IV)、Fe (II/III)、Co (II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo (VI)、Sr (II)，及 Zr (IV)。多於一個的陽離子，例如，Fe(III)和Mg(II)，可被包括在該納米簇中。
[0018] 合適的水溶性形成鹽的陰離子可為有機或無機的，例如，氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根，及乙酸根。
[0019]合適的配體可溶於水且結合至金屬陽離子以形成本發明的納米簇。實例包括木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山梨糖醇、聚異麥芽糖、異麥芽寡糖、糊精、葡聚糖，及果寡糖。更多的實例描述於美國專利申請公開案2012/0093898中。
[0020]濁點調節劑被用於調節納米簇的濁點至預定範圍，例如，7以下，並由此使該納米簇在中性或酸性溶液中穩定，這是肌內注射或口腔製劑的重要特徵。另外，濁點調節劑縮短用於製備納米簇的時間。濁點調節劑也降低於該製備程序中所需的溫度。濁點調節劑，其與一個或多個金屬陽離子、陰離子或配體相互作用，是納米簇的組成部分。納米簇中的濁點調節劑可為與其中的水溶性形成鹽的陰離子不同的形成絡合物的多價陰離子。多價陰離子的實例包括檸檬酸根、蘋果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根，及甘油磷酸根。在這些之中，檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根，及酒石酸根是優選的。
[0021]本發明的納米簇可使用各種方法製備。在一個實施方案中，其是通過在適當溫度下(例如，50-180°C或優選65-105°C )將水溶性金屬鹽(例如，氯化鐵)、配體(例如，木糖醇)、鹼性試劑(例如，氫氧化鈉)，以及濁點調節劑(例如，檸檬酸鈉)混合在水中持續預定的處理時間(例如，30分鐘至10小時)而獲得。備選地，所述金屬鹽、配體，及鹼性試劑被混合及加熱以形成納米簇前體。濁點調節劑接著在加熱或不加熱下(例如，50-180°C及65-105°C )被引入該前體。該濁點的種類及含量可被調節以獲得具有預定濁點值的納米簇。
[0022]由此形成的納米簇是在水溶液中，其可使用納米過濾被分離以獲得濃縮的含納米簇的溶液，其不含未螯合的金屬陽離子、化學惰性的配體及不穩定的低分子量離子絡合物。注意到未螯合的金屬陽離子對組織有刺激性且具有不良的金屬性味道。其也可導致蛋白質沉澱及幹擾生理機能。化學惰性的配體增加溶液的微生物汙染及滲透壓。不穩定的低分子量離子絡合物，其快速離解並擴散至組織，導致氧化性損害。見Wyck, Journal of AmericanSociety of Nephrology, 15，S107-11(2004)。
[0023]所述濃縮的含有納米簇的溶液是任選地使用合適的乾燥方法被乾燥以生產納米簇，例如，烘箱乾燥、真空乾燥、噴霧乾燥，及冷凍乾燥。該納米簇固體可被重構為納米簇溶液，同時不改變濁點及其他性質。
[0024]以下為用於製備本發明的納米簇的示例性程序。金屬陽離子及陰離子，作為鹽或鹽混合物，在水溶液中與水溶性配體混合，以產生溶液或分散體。使用鹼鹽或鹼調節pH。該pH經調節的溶液或分散體被加熱直至納米簇前體形成或直至該溶液或分散體變清澈。接著添加池點調節劑至該前體並加熱至50-105°C以產生納米簇,該納米簇經由納米過濾分離並接著在烘箱中乾燥以獲得納米簇固體。其他分離技術諸如溶劑誘導沉澱(例如，使用水溶性有機溶劑如乙醇)也可被使用。所得的固體產物可被重構為納米簇膠體溶液或配製成其他劑型。
[0025]由此形成的納米簇具有8以下(例如，4.5以下)的濁點，其可通過描述於下列實施例1中的程序或通過類似程序被測定，以及2nm至500nm(例如，2-80nm)的顆粒尺寸，其可通過描述於 B.J.Berne 等，「Dynamic Light Scattering, 」 J.Wiley 和 Sons,Inc., New York, 1976 ;P.J.Freud 等、「A New Approach to particle Sizing by DynamicLight Scattering, ^Microtrac, Inc.；及 Μ.N.Trainer 等，「High-concentrat1nsubmicron particle size distribut1n by dynamic light scattering,，』AmericanLaboratory, Julyl992中的動態雷射光散射技術而測定。
[0026]因具有低濁點，本發明的納米簇與許多生理及賦形劑組分兼容。其可以固體或液體形式與這些組分配製。包含納米簇的固體組合物可方便地用於製備飲料、糊劑、凝膠、膠囊，或錠劑。另一方面，包含納米簇的液體組合物，其可為透明或半透明溶液，可被用於製備注射或口服製劑。
[0027]包含本發明的納米簇的組合物可為飲食增補劑、美容產品、造影成像產品，或藥物製劑。作為飲食增補劑，額外的營養劑，諸如礦物、胺基酸，或植物提取物，可被包括。作為美容產品，額外的成分，諸如保溼劑、增白劑、抗氧化劑，或植物提取物，可被包括。作為造影成像產品(例如，用於檢測組織影像)，其可被與合適藥學可接受的載體配製成口服或注射劑形式。重金屬組合物及磁性金屬組合物被廣泛用於顯影目的(例如，含鐵的組合物作為MRI對比劑及含鋇的組合物作為X光造影劑)。作為藥物製劑(包括但不限於下列形式:粉末、膠囊、錠劑、乳化液、水混懸劑、分散體，及溶液)，納米簇組合物可被單獨使用或與藥學可接受的載體組合使用。在造影成像產品或藥學組合物中的載體在與該製劑的活性成分相容的意義上需為「可接受的」(且，優選地，能夠使其穩定)，並對於被治療的對象為無害的。實例包括乳糖、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，及D&C黃#10。潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，通常被添加。對於為膠囊形式的口服施用，可用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水混懸劑或乳液被經口服用時，納米簇組合物可被混懸或溶解在水相中，與乳化劑或懸浮劑組合。如果需要，甜味劑、調味劑，或著色劑可被添加。
[0028]納米簇組合物也可為食品，即，液體、固體，或半固體材料，用於滋養人或動物、用於維續正常或加速生長，或用於維持體力或警覺性。實例包括茶類飲料、果汁、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、麵包、 甜甜圈、貝果、巧克力、點心棒、植物提取物、奶製品(例如，冰淇淋，及優格)、大豆產品(例如，豆腐)，及稻產品。
[0029]包含鐵的納米簇組合物可被用於治療鐵缺乏病症諸如缺鐵性貧血。包含鉻的組合物可被用於治療糖尿病(諸如II型糖尿病)、降低膽固醇水平，及治療肥胖。那些包含鎂及鋁/鐵的組合物可被用作抗酸藥，而那些包含Mg、Mn、Cr、Zn，及Cu離子的組合物，可被用作完全胃腸外營養注射劑。
[0030]另外，本發明涵蓋一種方法，該方法向具有在上述
【發明內容】
部分中描述的疾病的患者施用有效量的納米簇組合物。該納米簇組合物也可被用於診斷(例如，成像)，作為磷酸鹽結合劑，或作為用於胃反流病症的抗酸藥。
[0031]「有效量」是指對所治療對象提供治療效果所需的納米簇組合物的量。有效劑量將會變化，如本領域技術人員所認知的，這取決於被治療的病症的種類、施用的途徑、賦形劑使用，及與其他治療性治療的共同使用。
[0032]術語「施用(administering) 」涵蓋將本發明的組合物以任何合適的形式經口、局部、或胃腸外遞送至對象，例如，食品、飲料、錠劑、膠囊、混懸劑、乳液、乳膏、凝膠，及溶液。術語「胃腸外」是指皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內，瘤內和顱內注射，以及各種灌注技術。無菌注射組合物,例如,無菌注射水或油混懸劑,可根據本領域已知的技術，使用合適的分散劑或溼潤劑(諸如吐溫80)及需要的話，懸浮劑而配製。該無菌注射製劑也可為在無毒的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸劑，例如，作為在1，3_ 丁二醇、丙二醇，或甘油中的溶液。在這些可接受的載體及溶劑中，可使用木糖醇、甘露糖醇、水、林格溶液及等滲透氯化鈉溶液。另外，無菌、非揮發性油通常被用作溶劑或懸浮介質(例如，合成的甘油一酯或甘油二酯)。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑，作為天然藥學上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是作為它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或混懸劑也可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。其他常用的表面活性劑諸如吐溫或司盤(Span)或其他類似乳化劑或通常用於製造藥學可接受固體、液體，或其他劑型的生物利用度增強劑也可被用於配製的目的。
[0033]上述的納米簇可通過體外測定，針對它們在治療上述疾病中的效能而初步過篩，且接著由動物實驗及臨床試驗確認。其他方法對於本領域技術人員也為明顯的。
[0034]以下具體實施例要解釋為僅是舉例說明性的，且並非以任何方式限制本公開內容的剩餘部分。在沒有進一步的闡述下，認為本領域技術人員可基於此處的說明，利用本發明至其最充分的程度。本文中引述的所有出版物在此通過引用以其整體結合於此。
[0035]實施例1
[0036]組合物1，本發明的一種例示組合物，根據下述程序製備。在配備有攪拌及加熱裝置的容器中，通過將下列試劑溶解在87克的水中獲得水溶液:(I) 13.68克的木糖醇，作為水溶性配體，(2)2.18克的葡萄糖酸鈉作，為濁點調節劑，及(3)27克的氯化鐵六水合物，作為金屬陽離子及水溶性形成鹽的陰離子兩者。在將該水溶液加熱至介於75及80°C後，添加Na0H(12克於54克的水中)，接著在90°C加熱30分鐘以產生含有木糖醇葡萄糖酸氫氧化鐵(ferric hydroxide xylitol gluconate)納米族的組合物 I。
[0037]比較組合物I』完全根據上述相同程序而製備，除了未加入葡萄糖酸鈉。
[0038]濁點測定
[0039]組合物I及I』的等池點通過描述於Iron Sucrose Inject1n的USP專刊，USP28-NF23，第1064頁中的方法測定。組合物I的pH值使用0.1M鹽酸溶液調節至約6.0。將光源施加至該溶液以使光束照射通過該溶液。更多鹽酸溶液逐滴添加直至輕微但持續的混濁顯現。此時的pH值為濁點。
[0040]結果顯示於下表中。如該表所顯示的，相比於不含有任何濁點調節劑的比較組合物1』，組合物1，其含有含葡萄糖酸鹽，即濁點調節劑，具有出乎意料的低得多的濁點。
[0041]注意到下表還顯示每個包含濁點調節劑的組合物2-6以及每個不包含任何濁點調節劑的比較組合物2』、3』、5』，及6』的濁點。出乎意料地，組合物2-6每個相比於其對應的比較組合物，即比較組合物2』、3』、5』，及6中的一個，具有低得多的濁點。注意到組合物3』為組合物4的對應比較組合物。
[0042] 納米簇組合物的濁點
【權利要求】
1.一種金屬離子納米簇，所述納米簇具有2至500nm的顆粒尺寸、3500至1000000道爾頓的分子量，及X(OH) JbZcMd(H2O)e的化學式，其中X是金屬陽離子，Y是水溶性形成鹽的陰離子，Z是水溶性配體，M是濁點調節劑，a是0.1至20，b是O至9，c是0.1至10，d是0.1至9，並且e是O至25。
2.根據權利要求1所述的納米簇，其中所述顆粒尺寸是2至150nm或優選2至80nm。
3.根據權利要求1或2所述的納米簇，其中所述金屬陽離子為Cr、Al、B1、Zn、Ba、Cu、T1、Mg、Mn、Pt、Ca、Se、In、Fe、Co、N1、V、La、Mo、Sr、Zr或其組合的陽離子；所述水溶性形成鹽的陰離子為氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、乙酸根或其組合；所述水溶性配體是糖、氫化的糖、水解的糖、多元醇、聚醚或其組合；並且所述濁點調節劑是形成絡合物的多價陰離子、氧化的糖、羧化的多元醇、羧化的聚醚、磺化的糖、磺化的多元醇、磺化的聚醚、磷酸化的糖、磷酸化的多元醇、磷酸化的聚醚、胺基酸、水溶性多肽、水溶性蛋白質或其組合。
4.根據權利要求3所述的納米簇，其中所述金屬陽離子是Mg(II)、Al(III)、Ca(II)、Cr(III)、Cu(II)、Zn(II)、Mn(II)、Ti (IV)、Fe(II/III)、Co(II)、Ni (II)、Bi (III)、V(V)、La(III)、Mo(VI)、Sr(II)、Zr(IV)或其組合；所述水溶性形成鹽的陰離子是氯離子、硝酸根、硫酸根、乙酸根或其組合；所述水溶性配體是木糖醇、甘露糖醇、核糖、甘露糖、木糖、半乳糖、果糖、乳糖、葡萄糖、異麥芽糖、異麥芽酮糖醇、蔗糖、麥芽糖醇、海藻糖、阿拉伯糖、山 梨糖醇、聚異麥芽糖、異麥芽寡糖、糊精、葡聚糖、果寡糖或其組合；並且所述形成絡合物的多價陰離子是檸檬酸根、蘋果酸根、富馬酸根、酒石酸根、乳酸根、草酸根、琥珀酸根、抗壞血酸根、磷酸根、焦磷酸根、甘油磷酸根或其組合。
5.根據前述權利要求中任一項所述的納米簇，其中所述納米簇具有8以下或優選4.5以下的濁點。
6.根據前述權利要求中任一項所述的納米簇，其中a是I至10，b是O至3，c是I至6，d是0.1至6，並且e是O至10。
7.根據前述權利要求中任一項所述的納米簇，其中所述納米簇具有5000至300000道爾頓，或優選10000至180000道爾頓的分子量。
8.根據前述權利要求中任一項所述的納米簇，其中所述納米簇具有I至180分鐘或優選I至60分鐘的離解速率。
9.一種組合物，所述組合物包含根據前述權利要求中任一項所述的納米簇，其中所述組合物具有3至11.5或優選3.5-9的pH值，並且不含有未螯合的離子、化學惰性的水溶性配體和不穩定的低分子量離子絡合物。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中所述組合物是透明水溶液或能夠被重構為透明水溶液的水溶性固體，所述透明水溶液具有3.5-9.5的pH值。
11.一種用於治療疾病或用於檢測組織影像的方法，所述方法包括向有需要的對象施用有效量的根據權利要求1-8中任一項所述的納米簇，其中所述疾病是礦物質缺乏病症、胃反流病症或慢性腎功能衰竭，並且組織影像是用於區分不正常組織與正常組織。
12.—種製備根據權利要求1-8中任一項所述的納米簇的方法，所述方法包括: 提供含有X、Y、Z和OH的水分散體； 將所述水分散體的PH調節至預定值以獲得pH經調節的水分散體；將所述PH經調節的水分散體加熱至50-180°C，以使納米簇形成；和 在任何上述步驟之後添加M, 其中X是金屬陽離子、Y是水溶性形成鹽的陰離子，Z是水溶性配體，M是濁點調節劑，並且 X: Y: Z: M 的比率是 1: 0-9: 0.1-10: 0.1-9。
13.根據權利要求12所述的方法，還包括，在添加M並且所述納米簇形成後，通過納米過濾收集所述納米簇 並乾燥所述納米簇以形成固體納米簇。
【文檔編號】A61K49/00GK104042592SQ201410092334
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月13日 優先權日:2013年3月15日
【發明者】巫建嶔 申請人:長春納米生技公司