生物可降解物質中的舒林酸製劑的製作方法

2023-05-19 00:10:11 3

專利名稱：：生物可降解物質中的舒林酸製劑的製作方法生物可降解物質中的舒林酸製劑本申請要求2009年3月27日提交的標題為「SulindacFormulationsInABiodegradableMaterial(生物可降解物質中的舒林酸製劑)」的美國專利申請號12/413，236以及2008年4月18日提交的標題為「SulindacFormulationsInABiodegradableMaterial(生物可降解物質中的舒林酸製劑)，，的美國臨時專利申請號61/046，246的申請日的權益。美國臨時專利申請號61/046，246和美國申請號12/413，236於此通過引用併入本公開。背景疼痛可以多種不同方式對患者發揮不利作用。它可使患者不能保持活力、睡眠良好、享受與家人和朋友的樂趣以及不能飲食。疼痛可使患者感到恐懼或沮喪並使其通常不能完全參與康復計劃，以及可能甚至減慢痊癒。適當的疼痛控制對任何人治療多種不同疾病或病症是非常重要的。適當的疼痛減輕對病人生理和心理具有顯著優勢。有效的疼痛減輕不但意味著更順利和更令人愉快的痊癒(例如，心情、睡眠、生活質量等等)，使患者儘早脫離醫療/手術/門診設備，而且還可減少慢性疼痛症候群的發作(例如纖維肌痛、肌痛等等)。疼痛在預示機體內損傷或疾病的存在方面發揮重要的生物學功能，並且通常伴有炎症(變紅、腫大和/或灼燒感(burning))。存在兩類疼痛急性疼痛和神經性疼痛。急性疼痛是指當組織正在被損傷或已被損傷時經歷的疼痛。急性疼痛具有至少兩個生理學有利目的。第一，它通過引發與危險性刺激原末端接觸的反射反應來警告危險性環境刺激原(例如熱或鋒利物體)。第二，如果反射反應不能有效避免危險性環境刺激原，或組織損傷或感染的另外結果，那麼急性疼痛可促進復原行為。例如，與損傷或感染相關的急性疼痛在損傷或感染痊癒時可促進生物保護缺乏免疫力的區域免於進一步的損害或利用。一旦危險性環境刺激去除，或者損傷或感染已消退，已發揮了它的生理學目的的急性疼痛結束。與急性疼痛相反，通常，神經性疼痛沒有有益目的。當損傷或感染一旦已消退，與損傷或感染相關的疼痛在一定區域持續時，產生神經性疼痛。存在多種需要適當的疼痛和/或炎症控制的疼痛疾病或病症，包括但不限於類風溼性關節炎、骨關節炎、脊柱椎間盤突出(即坐骨神經痛)、腕骨/跗骨隧道綜合症、下背疼痛、下肢疼痛、上肢疼痛、癌症、組織疼痛以及與頸、胸和/或腰椎骨或椎間盤、迴旋肌腱群、關節、TMJ、腱、韌帶、肌肉、脊椎盤突出、狹窄、椎間盤性背疼痛和關節疼痛或類似疼痛的損傷或修復相關的疼痛。一種具體的疼痛疾病是坐骨神經痛。坐骨神經痛是慢性疾病，其通過可令人非常衰弱，並且可對那些患有疾病的人以及它們的家人、朋友和看護造成重創。坐骨神經痛是非常疼痛的疾病，其與從脊髓下部(腰部區域)延伸至腿後部並至足部的坐骨神經相關。坐骨神經痛通常起始於椎間盤脫出，隨後引起局部免疫系統激活。椎間盤脫出還可通過收聚或壓縮來損害神經根，引起區域內另外的免疫系統激活。對開發這種疼痛疾病的有效治療已存在相當的興趣，但是迄今為止，目前的坐骨神經痛治療僅部分有效。另一個具體的疼痛疾病是椎管狹窄，在其中存在脊椎管的進行性收縮，並且當它變窄時，位於其中的神經元件逐漸變得更加擁擠。最後，管的尺寸變得足夠小一以至於顯著地壓縮神經元件並產生疼痛、衰弱、感覺變化、笨拙(clumsiness)和其他神經系統機能障礙的表現。該疾病引起下背疼痛、下肢疼痛、下肢衰弱、靈活性限制以及高殘疾比例，這在老年人中通常患有。脊椎前移是另一種疼痛疾病。脊椎前移是腰部或頸部脊椎的移位症，其中一個椎體向前移位至另一個椎體之上。脊椎前移可由創傷事件或脊椎變性引起。有時，移位症伴有一個或多個椎骨的骨折或部分斷裂或脊椎中一個椎盤的變性或由此引起。患有這些病症的患者可經受胸骨結構的中度至嚴重變形、負重能力降低、靈活性喪失、極度並令人衰弱的疼痛，以及在神經功能中時常患有神經性缺陷。一類已知的治療疼痛的藥物是阿片。這類化合物被認可為控制疼痛的最有效藥物類型。不幸的是，由於阿片是全身施用，因此相關負作用引起顯著關注，包括使患者致殘，抑制呼吸系統，便秘和精神作用(psychoactiveeffects)例如鎮靜和欣快，從而對痊癒和恢復靈活性產生障礙。而且，由於這些副作用，醫生通常限制了阿片在手術後24小時內的施用。因此，對使用在靶組織位點遞送直接的局部疼痛控制的非麻醉藥物存在相當大的興趣。醫學界已知的一種藥物是舒林酸(可以從Sigma作為游離酸以ciinoril購得)，其被廣泛認可為芳基烷基酸類的非甾體抗感染藥。它可由下列化學式C2tlH17FO3S表示。舒林酸是前藥，衍生自亞磺醯茚，在體內被轉變至活性NSAID(非甾體抗炎劑)。更具體地，該藥劑由肝臟酶轉變至硫化物，其被分泌在膽汁中並在腸部再吸收。這被認為有助於維持恆定血液水平並具有降低的胃腸副作用。但是，迄今為止，舒林酸仍不被認為是在至少3天提供減輕的緩釋製劑中對疼痛和/或炎症的有效治療。因此需要開發這種化合物用於該應用的有效製劑。發明概述提供的是包括舒林酸或其藥學上可接受的鹽的組合物或方法，其被給藥以治療疼痛和/或炎症。當合適的製劑被提供在生物可降解聚合物中時，這種減輕可持續至少三天，至少二十五天。在一些實施方式中，這種減輕可以持續至少五十天、至少一百天、至少一百三十五天或者至少一百八十天。根據一種實施方式，存在藥物製劑，其包括舒林酸，其中所述舒林酸佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%；以及至少一種生物可降解聚合物。藥物組合物可以是例如藥物貯存庫的一部分。藥物貯存庫可以(i)僅由舒林酸(或其藥學上可接受的鹽的一種或多種)和生物可降解聚合物(或多種)組成；(ii)基本上由舒林酸(或其藥學上可接受的鹽的一種或多種)和生物可降解聚合物(或多種)組成；或(iii)包括舒林酸(或其藥學上可接受的鹽的一種或多種)、生物可降解聚合物(或多種)以及一種或多種其它活性成分、表面活性劑、賦形劑或其它成分或其組合。當製劑中有其它活性成分、表面活性劑、賦形劑或其它成分或其組合時，在一些實施方式中，這些其它化合物或其組合佔藥物貯存庫的20wt.%以下、16wt.%以下、15wt.%以下、14wt.%以下、13wt.%以下、12wt.%以下、Ilwt.%以下、IOwt.%以下、9wt.%以下、8wt.%以下、7wt.%以下、6wt.%以下、5wt.%以下、4wt.%以下、3wt.%以下、2wt.%以下、lwt.%以下或0.5wt.%以下。根據另一實施方式，存在藥物製劑，其包括舒林酸，其中所述舒林酸佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%；以及至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸-乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種生物可降解聚合物佔所述製劑的至少80wt.%。根據另一實施方式，存在可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入藥物貯存庫包括佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%的量的舒林酸以及至少一種生物可降解聚合物。根據另一實施方式，存在可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入藥物貯存庫包括佔所述藥物貯存庫的大約20wt.%至大約40wt.%的量的舒林酸以及至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種生物可降解聚合物佔所述製劑的至少80wt.%。根據另一實施方式，存在可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入藥物貯存庫包括佔所述藥物貯存庫的大約20wt.%至大約40wt.%的量的舒林酸以及至少一種聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯或D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯、乙交酯-己內酯、D，L-乙交酯-ε-己內酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己內酯或其組合。根據另一實施方式，存在治療疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括將藥物貯存庫植入在生物體(如哺乳動物)中以減輕、預防或治療疼痛和/或炎症，其中所述藥物貯存庫包括佔所述藥物貯存庫的大約20wt.%至大約30wt.%的量的舒林酸以及至少一種生物可降解聚合物。根據另一實施方式，有治療急性疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括將包括舒林酸和至少一種生物可降解聚合物的藥物組合物施加給生物體，其中所述舒林酸佔所述藥物貯存庫的大約20wt.%至大約40wt.%。不同實施方式的另外特徵和優點將部分地在下面的說明書中闡述，並且部分地將從說明中顯而易見，或者可通過不同實施方式的實施而得知。不同實施方式的目的和其它優點將通過說明書和所附權利要求書中特別指出的元素和組合的方式認識和獲得。部分地，這些實施方式的其它方面、特徵、益處和優點將關於下列說明書、所附權利要求和附圖而明顯，其中圖1圖解患者中可能是疼痛發生位點的許多常見的位置以及包含舒林酸的藥物貯存庫可被局部給藥的位置。圖2圖解脊柱以及包含舒林酸的藥物貯存庫可能被局部給藥的位點的示意背視圖。圖3是下列給藥後作為基線百分比的熱縮爪潛伏期圖示第7、14、21、28、35、42、49和57天的舒林酸0.4mg/kg/天IP，85/15PLGA對照，85/15PLGA_20%，85/15PLGA_27%，DL-PLA-25%，100-DL-7E-30%，100-DL-7E-20%以及85/15PLGA-30%。圖4是第8、15、22、29、36、43、50和57天的舒林酸0.4mg/kg/天IP，85/15PLGA對照，85/15PLGA-20%，85/15PLGA-27%，DL-PLA-25%，100-DL-7E-30%，100-DL-7E-20%禾口85/15PLGA-30%的作為基線百分比的機械閾限圖示。圖5和6顯示一組示例性舒林酸製劑。圖7-18顯示示例性舒林酸製劑的體外洗脫曲線。圖19-25顯示示例性舒林酸製劑的體外洗脫與體內洗脫曲線。應當理解，這些圖不是依比例畫的。此外，圖中物體之間的關係可能不成比例，並且事實上關於尺寸可能具有相反的關係。這些圖意欲使對所示每種物體的結構有個了解和更加清楚，並且因此，為了圖解結構的具體特徵，一些特徵可能被誇大。發明詳述對於本說明書和所附權利要求的目的來說，除非另外指明，在說明書和權利要求中表達成分的量、物質的百分數或比例、反應條件或者其它數值的所有數字在所有情況中應當被理解為被術語「大約」所修飾。因此，除非有相反指示，下列說明書和所附權利要求中提出的數值參數是可根據本發明所試圖獲得的期望特性變化的近似值。因為一點沒有限制將等同原則應用於權利要求書的範圍，所以每個數值參數應當至少根據所報導的有效數字的數並且通過運用普通的四捨五入技術進行解釋。儘管闡明本發明寬範圍的數值範圍和參數是近似值，但是具體實施例中列出的數值被儘可能精確地報導。然而，任何數值固有地包含一定的誤差，其必然地源於在其各自的試驗測量中發現的標準偏差。此外，本文公開的所有範圍應當理解為包含其中包含的任何和所有子範圍。例如，範圍「1至10」包括在最小值1和最大值10之間(並且包括1和10)的任何和所有子範圍，即，具有等於和大於1的最小值以及等於或小於10的最大值的任何和所有子範圍，例如5.5至10。定義應當注意，如本說明書和所附權利要求所用，除非清楚且明確限於一個指示物，單數形式「一(a)」、「一(an)」、「所述(the)」包括複數的指示物。因此，例如，提及「一藥物貯存庫」包括一個、兩個、三個或更多的藥物貯存庫。「藥物貯存庫(drugd印ot)」是其中舒林酸被施加給身體的組合物。因此，藥物貯存庫可包括幫助在期望位點(例如，患者的盤間隔、椎管、組織，尤其手術位點處或附近等)植入和保留的物理結構。藥物貯存庫也包括藥物本身。如本文所用的術語「藥物」一般地意思是指改變患者生理學的任何物質。術語「藥物」可在本文中與術語「治療劑」、「治療有效量」和「活性藥物成分」或「API，，互換使用。應當理解，除非另外規定，「藥物」製劑可包括一種以上的治療劑，其中治療劑的示例性組合包括兩種或多種藥物的組合。藥物提供濃度梯度的治療劑傳遞到位點。在各種實施方式中，藥物貯存庫在距離靶位點高達大約1cm、高達大約5cm或高達大約IOcm的距離上提供最佳藥物濃度梯度的治療劑，並且包括舒林酸。在一些實施方式中，治療劑被放置在距離靶位點至少1cm。「治療有效量」或「有效量」是這樣的量，以致於當被施加時，該藥物引起生物活性的改變，例如，舉例來說，炎症的抑制、疼痛和/或炎症或痙攣的減輕或緩和、通過肌肉鬆弛的疾病的改善等。根據各種因素，施加給患者的劑量可以是單劑量或多劑量，其包括藥物的給藥藥物動力學特性、給藥途徑、患者情況和特點(性別、年齡、體重、健康狀況、尺寸等)、症狀程度、同時發生的治療、治療頻率和期望效果。在一些實施方式中，製劑被設計為立即釋放。在其它實施方式中，製劑被設計為持續釋放。在其它實施方式中，製劑包括一個或多個立即釋放表面以及一個或多個持續釋放表面。「貯存庫，，包括但不限於膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、納米顆粒、包衣、基質、薄膜、丸劑、小球、乳狀液、脂質體、膠束、凝膠或其它藥物輸送組合物或其組合。藥物貯存庫可包括可保持並給予藥物的泵。在一些實施方式中，藥物貯存庫具有孔，允許藥物從貯存庫中釋放。藥物貯存庫應允許在貯存庫中流動以轉移藥物。但是，細胞滲透至貯存庫應由貯存庫孔的尺寸阻止。在這種方式中，在一些實施方式中，貯存庫不應作為組織支架的功能並允許組織生長。更確切地，藥物貯存庫應單獨用於藥物遞送。在一些實施方式中，藥物貯存庫中的孔應小於250至500微米。該孔尺寸應防止細胞滲透藥物貯存庫並放置支架細胞。因此，在該實施方式中，藥物應隨著流體進入藥物貯存庫而從藥物貯存庫中洗脫，但應防止細胞進入。在一些實施方式中，當很少存在或不存在孔時，藥物將通過酶的作用、水解作用和/或其他人體內類似的機制從藥物貯存庫中洗脫。適合用作貯存庫的物質理想地是藥學上可接受的生物可降解和/或任何生物可吸收物質，其優選地是FDA批准的或GRAS物質。這些物質可以是聚合的或非聚合的，以及合成或自然存在的，或其組合。術語「生物可降解的」包括全部或部分的藥物貯存庫將在人體中通過酶的作用、通過水解作用和/或通過其它類似機理隨著時間的過去而降解。在各種實施方式中，「生物可降解的」包括在治療劑已經釋放之後或正釋放時該貯存庫(例如微粒、微球等)可在體內被分解或降解成無毒成分。「生物可侵蝕的」，它是指該貯存庫由於至少部分與周圍組織中發現的物質、流體接觸或者通過細胞作用隨著時間的過去將消蝕或降解。「生物可吸收的」，它是指該貯存庫將在人體內被例如細胞或組織分解或吸收。「生物相容的」是指該貯存庫在靶組織位點將不會引起實質的組織刺激或壞死。短語「持續的釋放」和「持續釋放」(也被稱為延長釋放或控制釋放)在本文中被互換地使用，是指這樣的一種或多種治療劑(或多種)，其被引入人或其它哺乳動物的體內並且在預定時間段以整個時間段中足以達到期望治療效果的治療水平持續地或連續地釋放一種或多種治療劑(或多種)流。提及持續的或連續的釋放流意欲包括由於藥物貯存庫或其基質或成分的體內生物降解或者由於治療劑(或多種)或治療劑(或多種)結合物的代謝轉化或溶解而發生的釋放。短語「立即釋放(immediaterelease)」在本文中被用於指這樣的一種或多種治療劑(或多種)，其被引入體內中並且其被允許在其施加的位置溶解或被吸收，而沒有意欲延遲或延長藥物的溶解或吸收。兩種類型的製劑(持續釋放或立即釋放)可被聯合使用。持續釋放和立即釋放製劑可以在一種或多種相同的貯存庫中。在各種實施方式中，持續釋放和立即釋放製劑可以是獨立貯存庫的部分。例如，舒林酸的大丸劑或立即釋放製劑可被置於靶位點處或附近並且持續釋放製劑也可被置於相同位點處或附近。因此，甚至在大丸劑變得完全可到達後，持續釋放製劑將繼續給目的組織提供活性成分。短語「初始爆發(initialburst)」、「爆發效應(bursteffect)」和「大丸劑量(bolusdose)」在本文中被互換地使用，並且是指在該貯存庫與含水流體(例如滑液、腦脊液等)接觸後的第一個72小時期間治療劑從該貯存庫的釋放。「爆發效應」被認為是由於治療劑從該貯存庫的釋放增加。在各種實施方式中，藥物貯存庫可被設計得在植入後第一個72小時內引起治療劑的初始爆發劑量。在可選實施方式中，該貯存庫(例如凝膠)被設計得避免這種初始爆發效應。疾病或病症的「治療(treating)，，和「治療(treatment)，，是指執行這樣的方案，其可包括給患者(人、其它正常或另外的或其它哺乳動物)施加一種或多種藥物以努力減輕疾病或病症的跡象或症狀。減輕可發生在疾病或病症的跡象或症狀出現之前以及它們出現之後。術語「治療(treating)」和「治療(treatment)」包括疾病或不期望病症的「預防(preventing)」或者「預防(prevention)」。此外，「治療(treating)」或「治療(treatment)，，不要求跡象或症狀的完全減輕，不要求治癒並且特別地包括對患者僅具有微小作用的方案。「減輕疼痛」包括疼痛降低並不要求疼痛徵兆或症狀的完全緩解，並不要求治癒。在各種實施方式中，減輕疼痛甚至包括疼痛邊緣降低。例如，一種或多種有效劑量舒林酸的給予可用於預防、治療或減輕坐骨神經痛、spondilothesis、狹窄等等的疼痛和/或炎症症狀。「局部(Localized)」遞送包括這樣的遞送，其中一種或多種藥物被沉積在組織內，例如神經系統的神經根或者腦的區域，或者與其非常接近(例如，大約IOcm內，或者優選地大約5cm內)。術語「哺乳動物」是指來自分類學類別「哺乳動物」的生物體，其包括但不限於人、其它靈長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、狗、牛、馬等。短語「疼痛治療藥物(painmanagementmedication)」包括給藥以預防、減輕或完全去除疼痛的一種或多種治療劑。這些包括抗炎劑、肌肉弛緩藥、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥等等和其組合。短語「釋放速度曲線」是指在固定的時間單位內釋放的活性成分的百分數，例如mg/小時，mg/天，對於十天來說每天10%等等。如本領域技術人員所知，釋放速度曲線布可能是但不必須是線性的。作為非限制性實例，藥物貯存庫可以是在一定時間內釋放舒林酸的小球。術語「固體」意欲指剛性物質，而「半固體」意欲指具有一定程度柔性的物質，因此允許該貯存庫彎曲並且符合周圍組織要求。短語「靶向遞送系統」是指提供一種或多種具有一定量治療劑的藥物貯存庫、凝膠或分散在凝膠中的貯存庫的遞送的系統，所述治療劑可沉積在需要治療疼痛、炎症或其它疾病或病症的靶位點處或附近。縮寫〃DLG"是指聚(DL-丙交酯-乙交酯)共聚物。縮寫『『DL"是指聚(DL-丙交酯)。縮寫〃LG"是指聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。縮寫〃CL"是指聚己內酯。縮寫〃DLCL〃是指聚(DL-丙交酯-己內酯)共聚物。縮寫〃LCL"是指聚(L-丙交酯-己內酯)共聚物。縮寫〃PGA"是指聚乙交酯。縮寫〃PEG"是指聚(乙二醇)。縮寫〃PLGA〃是指聚(丙交酯-乙交酯)共聚物。縮寫〃PLA"是指聚丙交酯。現在將詳細參考本發明的某些實施方式，其實例被圖解在附圖中。儘管本發明將結合圖解的實施方式進行描述，但是應當理解它們沒有意欲將本發明限於那些實施方式。相反，本發明意欲覆蓋可被包括在如所附權利要求書限定的本發明內的所有可選方式、修飾和等同形式。舒林酸當提及舒林酸時，除非另外指明或從上下文中顯而易見的，應當理解本發明人還指舒林酸的藥學上可接受的鹽、藥理學活性衍生物或舒林酸的活性代謝物。如本文所用，「藥學上可接受的鹽」是指所公開化合物的衍生物(如酯或胺)，其中母體化合物可通過製備其酸性或鹼性鹽進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺的礦物質或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的鹼金屬或有機鹽。藥學上可接受的鹽包括母體化合物從例如無毒無機酸或有機酸製成的常規無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規無毒鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的那些鹽；或者從有機酸諸如醋酸、呋喃酸(fuoric)、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、安息香酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸製備的鹽。藥學上可接受的也包括舒林酸的外消旋混合物((+)_R和(_)-S對映體)或者單個地舒林酸的右旋或左旋同分異構體中每一個。舒林酸可以為游離酸或鹼形式或者被加入聚乙二醇以具有長期作用活性。一種熟知的商用舒林酸鹽是它的鈉鹽(例如可從SpectrumChemical購得)或硫ο舒林酸或其藥學上可接受的鹽可與肌肉弛緩劑一起給藥。示例性的肌肉弛緩劑包括，例如且非限制性地，阿庫氯銨、苯磺阿曲庫銨、巴氯芬、氨基甲酸酯、乙氨膽鹼、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、環苯扎林、丹曲林、十烴溴銨、法扎溴銨、三碘季銨酚、己芴銨、美拉胼、麥酚生、美他沙酮、美索巴莫、碘二甲箭毒、潘可龍、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀膽鹼、琥珀醯膽鹼、硫秋水仙苷、替扎尼定、託哌酮、筒箭毒鹼、維庫溴銨或其組合。除了舒林酸，藥物貯存庫也可包括其它治療劑。治療劑在各種實施方式中阻礙TNF-α或其它蛋白在炎症級聯中轉錄或翻譯。合適的治療劑包括但不限於整聯蛋白拮抗齊U、α-4β-7整聯蛋白拮抗劑、細胞粘合抑制劑、幹擾素γ拮抗劑、CTLA4_Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、CD40配體拮抗劑、人源化抗IL-6mAb(MRA,Tocilizumab,Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗IL2R抗體(達利珠單抗(daclizumab)，basilicimab)、ABX(抗IL-8抗體)、重組人IL-IO或HuMaxIL_15(抗IL15抗體)。其它合適的治療劑包括IL-I抑制劑，諸如Kineret(阿那白滯素)，其是人白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的重組非糖基化形式，或者AMG108，其是阻礙IL-I作用的單克隆抗體。治療劑也包括興奮性胺基酸諸如穀氨酸鹽和冬氨酸鹽，與NMDA受體、AMPA受體和/或紅藻氨酸鹽受體結合的穀氨酸鹽的拮抗劑或抑制劑。白細胞介素-1受體拮抗劑、沙利度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙利度胺類似物(其通過巨噬細胞降低TNF-α產生)、骨形態發生蛋白(ΒΜΡ)-2和ΒΜΡ-4(胱天蛋白酶8的抑制劑、TNF-α活化劑)、喹那普利(血管緊張素II的抑制劑，其上調TNF-a)、幹擾素諸如IL-Il(其調節TNF_a受體表達)和金精三羧酸(其抑制TNF-a)，並且可被用作減輕炎症的治療劑。預期的是，在期望的情況下可以使用上述的聚乙二醇化形式。其它治療劑的實例包括NFκB抑制劑諸如糖皮質激素類、抗氧化劑諸如二硫代氨基甲酸鹽和其它化合物，例如，舉例來說，柳氮磺吡啶，可樂定，和/或布比卡因。適於使用的治療劑的實例也包括但不限於，抗炎劑、止痛劑或骨誘導生長因子或其組合。抗炎劑包括但不限於阿扎丙宗、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼酸、烯醇酸(吡羅昔康、美洛昔康)、依託度酸、滅酸酯類(甲滅酸、甲氯滅酸)、金、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、水楊酸鹽、柳氮磺吡啶[2-羥基-5-[-4-[C2-批啶氨基)磺醯]氮]苯甲酸、替泊沙林或託美丁，以及抗氧化劑諸如二硫代氨基甲酸鹽、類固醇，諸如氟輕鬆、氫化可的松、可的松、氫化可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限於骨形態發生蛋白、生長分化因子、LIM礦化蛋白、CDMP或祖細胞或其組合。合適的止痛劑包括但不限於撲熱息痛、丁哌卡因、利多卡因、類嗎啡物質止痛藥諸如丁丙諾啡、布託啡諾、右嗎拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、凱託米酮、左美沙朵、哌替啶(m印iridine)、美沙酮、嗎啡、納布啡、鴉片、羥考酮、阿片全鹼、噴他佐辛、度冷丁(pethidne)、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲馬多、可待因、二氫可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁、阿米替林、卡馬西平、加巴噴丁、普加巴林或其組合。可包括在舒林酸貯存庫中的其他治療劑包括α受體促效劑(例如α-1或α-2受體促效劑或其組合)。α-1腎上腺素受體促效劑的實例包括但不以任何方式限於甲氧明、甲基去腎上腺素、去腎上腺素、間羥胺、氧甲唑啉、苯腎上腺素、2_(苯胺甲基)咪唑啉、交感酚或其組合。在一些實施方式中，α腎上腺素受體促效劑包括α_2腎上腺素受體促效劑，其作為止痛和/或抗炎劑。用於本申請的α-2腎上腺素受體促效劑的實例包括但不以任何方式限於L-去腎上腺素、可樂定、右美託咪定、阿可樂定、甲基多巴、替扎尼定、溴莫尼定、賽洛唑啉、四氫唑啉、氧甲唑啉、胍法辛、胍那苄、胍諾沙苄、胍乙啶、賽拉嗪、莫索尼定、米伐折醇、利美尼定、UK14,304,B-HT933、Β-ΗΤ920、奧克巴胺或其組合。其他α腎上腺素促效劑包括但不限於阿米福林、阿米曲士、山莨菪鹼、阿可樂定、西拉唑啉、地託咪定、腎上腺素、麥角胺、依替福林、吲達尼定、洛非西定、美託咪定、美芬丁胺、間羥胺、甲氧明、米多君、萘甲唑林、去腎上腺素、去甲苯福林、奧克巴胺、氧甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、羅米非定、交感酚、他利克索、替扎尼定或其組合。舒林酸也可與非活性成分一起給藥。這些非活性成分可具有多功能目的，其包括運送、穩定以及控制治療劑(或多種)的釋放。持續釋放過程例如可以通過溶液擴散機理或者可以受侵蝕持續過程支配。通常地，貯存庫將是由可生物降解的生物相容物質組成的固體或半固體製劑。在各種實施方式中，非活性成分將在組織位點內持久等於(對於生物可降解成分)或大於(對於非生物可降解成分)藥物輸送計劃時間段的時間。例如，貯存庫材料可具有接近於或大於體溫但低於治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻璃化轉變溫度。然而，貯存庫材料的預定侵蝕也可被用於提供裝載的治療劑(或多種)的緩慢釋放。在一些實施方式中，藥物貯存庫可以不是生物可降解的。例如，藥物貯存庫可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(醯胺)、PEBA、熱塑性彈性烯烴、共聚多酯、和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不鏽鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合。一般地，這些種類的藥物貯存庫可需要被去除。在一些情況中，可能期望避免在使用後必須去除藥物貯存庫。在這種情況下，貯存庫可以包括生物可降解材料。有許多可用於該目的的材料，並且其具有當被置於靶組織處或附近時延長時間後能分解或分裂的特性。作為生物可降解材料的化學功能，降解過程的機理在本質上可以是水解或酶解或者兩者。在各種實施方式中，降解可在藥物輸送系統貯存庫的表面發生(異質或表面侵蝕)或者在整個藥物輸送系統貯存庫中均勻地發生(同質或整體侵蝕)。在各種實施方式中，貯存庫可包括可提供舒林酸立即釋放或持續釋放的生物可吸收、生物可吸收和/或生物可降解生物聚合物。適合的持續釋放生物聚合物的實例包括但不限於聚(α-羥酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(α-羥酸)的聚乙二醇(PEG)共軛物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、膠原、澱粉、預糊化澱粉、透明質酸、殼聚糖、明膠、海藻酸鹽、白蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物、諸如α生育酚醋酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、-己內酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯醯胺)、PE0-PP0_PE0(pluronics)、ΡΕ0_ΡΡ0_ΡΑΑ共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組合。如本領域技術人員所知，mPEG可被用作PLGA的增塑劑，但其它聚合物/賦形劑可被用於達到相同效果。mPEG賦予所得製劑以延展性。示例性賦形劑包括但不限於mPEG、山梨醇(D-Sorbital)、麥芽糊精、環糊精、PEG、MgCO3、石蠟油、硫酸鋇、石蠟油、甘油單油酸酯，三丁基-正-乙醯檸檬酸(CAS77-90-7)(TBO-ac)或其組合。賦形劑當存在時可佔例如大約0.05wt.%至大約20wt.%的量。在各種實施方式中，藥物貯存庫包括聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己內酯、D，L-丙交酯_乙交酯_ε-己內酯、乙交酯_己內酯或其組合。該貯存庫可任選地包含非活性物質諸如緩衝劑和ρΗ調節劑諸如碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性劑；藥物釋放調節劑；乳化劑；防腐劑諸如苯扎氯銨、氯代丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙汞硫代水楊酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調節劑；穩定劑；和/或內聚力改性劑。如果該貯存庫被置於脊椎區域，在各種實施方式中，該貯存庫可包括無菌無防腐劑物質。該貯存庫可具有不同尺寸、形狀和結構。在確定藥物貯存庫的尺寸、形狀和結構時有幾種因素可以考慮。例如，尺寸和形狀都可允許容易將藥物貯存庫定位在選作植入或注入位點的靶組織位點。此外，該系統的形狀和尺寸應當進行選擇以便使藥物貯存庫最小化或者防止藥物貯存庫植入或注入後移動。在各種實施方式中，藥物貯存庫可被成形為球，圓柱體諸如杆或纖維，平面諸如盤、薄膜或片等。柔性可以被考慮以便促進藥物貯存庫的放置。在各種實施方式中，藥物貯存庫可具有不同尺寸，例如藥物貯存庫長度可為大約0.5mm至5mm，並且直徑可為大約0.01至大約2mm。在各種實施方式中，藥物貯存庫層厚度可為大約0.005至1.0mm，諸如，舉例來說0.05至0.75mm。在各種實施方式中，當藥物貯存庫包括小球時，它可在切口位點關閉前被置於該位點。小球可以由例如熱塑性材料製成。此外，可對用作小球有利的具體材料包括但不限於上述被確定為持續釋放生物聚合物的化合物。小球可通過將舒林酸與聚合物混合併且將其擠出而製成。射線照相標記可被包含在藥物貯存庫上以允許用戶將貯存庫精確地定位到患者的靶位點中。這些射線照相標記也將允許用戶跟蹤該貯存庫在位點上隨時間推移的移動和降解。在該實施方式中，用戶可採用許多診斷成像程序中任何一種將貯存庫精確地定位在位點中。這些診斷成像程序包括，例如X射線成像或螢光透視法。這些射線照相標記的實例包括但不限於磷酸鋇、磷酸鈣和/或金屬珠或顆粒。在各種實施方式中，射線照相標記可以是球形或者環繞貯存庫的環。圖1圖解許多常見的患者中疼痛和/或炎症可能發生的位點的位置。應當認識到，圖1中圖解的位置僅僅是疼痛和/或炎症可能發生的許多不同位置的示例性位點。例如，疼痛和/或炎症可能發生在患者的膝21、臀22、手指23、拇指24、脖子25和脊柱26上。因此，患者可能經受著疼痛和/或炎症並且需要靶向這些位點的疼痛控制藥物。凝膠在各種實施方式中，凝膠在給藥前的粘度在大約1至大約500釐泊(cps)的範圍、1至大約200cps或者1至大約lOOcps。在凝膠給藥到靶位點後，凝膠的粘度將增加並且凝膠的彈性模量(楊氏模量)將在大約1XIO4至大約6XIO5達因/cm2的範圍，或大約2XIO4至大約5XIO5達因/cm2,或者大約5XIO4至大約5XIO5達因/cm2。在一種實施方式中，貯存庫包括包含舒林酸的粘合凝膠，舒林酸被均勻分布在整個凝膠內。該凝膠可以是任何合適的形狀，如前所示，並且應當足夠粘以便防止凝膠展開後從靶向輸送位點遷移出來；凝膠應當有效地「粘貼」或粘附到靶向組織位點。該凝膠可例如在與靶向組織接觸後或者在從靶向輸送系統展開後凝固。靶向輸送系統可以是例如注射器、導管、針、插管或任何其它合適的裝置。靶向輸送系統可將凝膠注入到靶向組織位點之中或上面。治療劑可在凝膠在靶向組織位點處展開前被混合到凝膠中。在各種實施方式中，凝膠可以是兩組分輸送系統的部分，並且當兩組分被混合時，化學過程被激活以形成凝膠並且使其粘貼或粘附到靶向組織。在各種實施方式中，提供的是輸送後硬化或變硬的凝膠。一般地，硬化凝膠製劑給藥前的彈性模量可在大約ιχIO4至大約3XIO5達因/cm2，或者2XIO4至大約2XIO5達因/cm2，或者5XIO4至大約IXIO5達因/cm2。給藥後的硬化凝膠(輸送後)可具有橡膠態稠度並且彈性模量的範圍可為大約1XIO4至大約2XIO6達因/cm2，或大約1XIO5至大約7XIO5達因/cm2，或大約2XIO5至大約5XIO5達因/cm2。在各種實施方式中，對於那些包含聚合物的凝膠製劑，聚合物濃度可影響凝膠硬化的速度(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可能比具有較低濃度聚合物的凝膠凝結得快)。在各種實施方式中，當凝膠硬化時，所得的基質是固體但也能符合組織的不規則表面(例如骨中的凹處和/或凸處)。凝膠中聚合物的百分數也可影響聚合組合物的粘度。例如，具有按重量計較高百分數的聚合物的組合物一般比具有按重量計較低百分數的聚合物的組合物更稠且更粘。較粘的組合物傾向於流動得較慢。因此，具有較低粘度的組合物可能在一些情況下是優選的。在各種實施方式中，凝膠的分子量可通過本領域已知的許多方法進行改變。改變分子量方法的選擇一般取決於凝膠的成分(例如聚合物相對於非聚合物)。例如，在各種實施方式中，當凝膠包含一種或多種聚合物時，聚合度可通過改變聚合物引發劑(例如過氧化苯甲醯)、有機溶劑或活化劑(例如DMPT)、交聯劑、聚合試劑和/或反應時間的量進行控制。合適的凝膠聚合物可溶於有機溶劑中。聚合物在溶劑中的溶解度根據聚合物的結晶度、疏水性、氫鍵結合和分子量而變化。較低分子量聚合物將通常比高分子量聚合物更易溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合物凝膠傾向於比包括低分子量聚合物的聚合物組合物更快地凝結或凝固。包括高分子量聚合物的聚合物凝膠製劑也傾向於比包括低分子量聚合物的聚合物凝膠具有較高的溶液粘度。當凝膠被設計為易流動凝膠時，它可根據凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度從類似於水的低粘度變化至類似於漿糊的高粘度。凝膠的粘度可以進行變化，以致於聚合組合物可通過任何方便的技術例如通過噴塗、擦刷、滴下、注射或噴塗施用到患者的組織。凝膠的不同粘度將取決於用於施用該組合物的技術。在各種實施方式中，凝膠具有固有粘度(縮寫為「I.V.，，單位是分升/克)，其是凝膠的分子量和降解時間的度量(例如具有高固有粘度的凝膠具有較高的分子量和較長的降解時間)。一般地，具有高分子量的凝膠提供較強的基質，並且基質經歷更多的時間進行降解。相反，具有低分子量的凝膠降解得更快並且提供較軟的基質。在各種實施方式中，凝膠具有如固有粘度所表示大約0.10dL/g至大約1.2dL/g或者大約0.10dL/g至大約0.40dL/g的分子量。在各種實施方式中，凝膠可具有大約300至大約5，000釐泊(cp)的粘度。在其它實施方式中，凝膠在室溫下可具有大約5至大約300cps，大約IOcps至大約50cps或者大約15cps至大約75cps的粘度。凝膠可任選地具有增粘劑諸如，舉例來說，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、卡波姆、聚_(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000或其組合。具有較高粘度的凝膠對於某些應用可能是期望的，例如，具有油灰狀稠度的凝膠對於骨再生應用來說可能是更優選的。在各種實施方式中，當聚合物被用在凝膠中時，聚合物組合物包括大約IOwt%至大約90襯％或者大約30wt%至大約60wt%的聚合物。在各種實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性聚合物製成的水凝膠。水凝膠要具有的期望特性是對人體中的機械應力尤其剪切力或負荷快速響應的能力。從天然來源獲得的水凝膠是特別吸引人的，因為它們對於體內應用來說更可能是生物可降解的且生物相容性的。合適的水凝膠包括天然水凝膠，諸如舉例來說，明膠、膠原、絲、彈性蛋白、纖維蛋白和多糖衍生的聚合物像瓊脂糖、和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質酸、多糖諸如交聯的含羧基多糖、或其組合。合成的水凝膠包括但不限於從下列製成的那些聚乙烯醇、丙烯醯胺諸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如PEG3350、PEG4500、PEG8000)、矽樹脂、聚烯烴諸如聚異丁烯和聚異戊二烯、矽樹脂和聚氨酯的共聚物、聚氯丁橡膠、腈、硫化橡膠、聚(N-乙烯基-2-卩比咯烷酮)、丙烯酸酯諸如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)以及丙烯酸酯和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基內醯胺、聚丙烯腈或其組合。水凝膠物質可被進一步交聯以提供另外所需的強度。不同種類的聚氨酯的實例包括熱塑性或熱固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或矽樹脂聚醚氨酯、或其組合。在各種實施方式中，不是將治療劑直接混合到凝膠中，而是微球可被分散在凝膠內，所述微球被裝載有舒林酸。在一種實施方式中，微球提供舒林酸的持續釋放。在又一實施方式中，生物可降解的凝膠防止微球釋放舒林酸；微球因此直至它們從凝膠中釋放出來才釋放舒林酸。例如，凝膠可在靶組織位點(如神經根)周圍展開。分散在凝膠內的是多個包封期望治療劑的微球。這些微球中一些在從凝膠釋放後降解，因此釋放舒林酸。非常像流體的微球可根據周圍的組織類型相對快地分散，並且因此分散舒林酸。在一些實施方式中，微球的直徑範圍在直徑大約10至大約200微米。在一些實施方式中，它們的範圍在直徑大約20至大約120微米。在一些情況中，這可能是期望的；在其它情況中，可能更期望將舒林酸緊緊地束縛到輪廓分明的靶位點。本發明也意欲使用粘合凝膠以因此抑制治療劑的分散。這些凝膠可被展開在例如椎間盤間隙、椎管或周圍組織中。藥物輸送本領域技術人員應當理解，貯存庫可利用「插管」或「針」施加到靶位點，所述「插管」或「針」是藥物輸送裝置的一部分，例如注射器、噴槍藥物輸送裝置或者任何適於將藥物施加到靶器官或解剖區域的醫療裝置。藥物貯存庫裝置的插管或針被設計得對患者引起最小的身體和精神創傷。插管或針包括可從下列材料製成的管諸如舉例來說聚氨酯、聚脲、聚醚(醯胺)、ΡΕΒΑ、熱塑性彈性烯烴、共聚多酯、和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不鏽鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合。插管或針可任選地包括一個或多個尖削區域。在各種實施方式中，插管或針可以有斜面。插管或針也可根據植入位點具有對於患者的精確治療重要的尖端管心針。尖端管心針的實例包括例如Trephine、CournancUVeress>Huber>Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏斜尖端、Hustead、Lancet或Tuohey。在各種實施方式中，插管或針也可以為非去芯的並且具有覆蓋它的鞘以避免不想要的針戳。除其他之外，中空插管或針的尺寸將取決於植入位點。例如，硬膜外空間的寬度，對於胸區域僅為大約3-5mm，並且對於腰部區域為大約5_7mm。因此，插管或針在各種實施方式中可針對這些特定區域進行設計。在各種實施方式中，插管或針可例如沿著發炎神經根利用經椎間孔方法插入在脊椎孔空間中，並且藥物貯存庫被植入在該位點以治療該疾病。一般地，經椎間孔方法涉及通過椎間孔接近椎間空間。插管或針的長度的一些實例可包括但不限於長度大約50至150mm，例如對於硬膜外兒科使用來說大約65mm，對於標準成年人來說大約85mm並且對於肥胖的成年患者來說大約110mm。插管或針的厚度也將取決於植入位點。在各種實施方式中，厚度包括但不限於大約0.05至大約1.655mm。插管或針的口徑可以是最寬或最小的直徑或者在其之間的直徑，用於插入到任何人或動物體中。最寬的直徑一般為大約14口徑，最小的直徑是大約25口徑。在各種實施方式中，插管或針的口徑為大約18至大約22口徑。在各種實施方式中，像藥物貯存庫和/或凝膠一樣，插管或針包括劑量射線照射標記，其指示皮下位點處或附近的位置，以便用戶可利用許多診斷成像方法中任何一種將貯存庫精確地定位在位點處或附近。這樣的診斷成像方法包括例如X射線成像或螢光透視法。這樣的診斷成像方法的實例包括但不限於鋇、鈣和/或金屬珠或顆粒。在各種實施方式中，針或插管可包括透明或半透明部分，其可通過超聲、螢光透視法、X射線或其它成像技術進行察看。在這樣的實施方式中，透明或半透明部分可包括輻射透不過材料或者超聲應答外形，其增加了針或插管相對於該材料或外形不存在的反差。藥物貯存庫和/或施加藥物的醫療裝置可以是可滅菌的。在各種實施方式中，藥物貯存庫和/或施加藥物的醫療裝置的一個或多個成分在最後的包裝中在最終的殺菌步驟中通過輻射進行殺菌。產品的最終殺菌比過程諸如無菌過程提供了無菌狀態的更大保證，所述無菌過程需要單個產品成分分別被殺菌並且最後的包裝在無菌環境中進行裝配。一般地，在各種實施方式中，Y輻射被用在最終的殺菌步驟中，所述殺菌步驟涉及利用Y射線的電離能量，其在裝置中深深地穿透。Y射線在殺死微生物方面非常有效，它們沒有留下殘餘物，也沒有足夠的能量以賦予裝置放射性。當裝置在包裝中時可以使用Y射線，並且Y殺菌不要求高壓或真空條件，因此包裝封口或其它成份沒有被加壓。此外，Y輻射消除了對滲透性包裝材料的需要。在各種實施方式中，電子束(e-束)輻射可被用於對該裝置的一個或多個成分殺菌。E-束輻射包括電離能量的形式，其一般特徵在於低穿透和高劑量速度。E-束輻射類似於Y加工，因為它接觸後改變了各種化學和分子鍵，包括微生物的再生細胞。產生用於e_束殺菌的束被集中，高電荷的電子束通過電的加速和轉化產生。E-束殺菌可被用於例如當藥物貯存庫被包括在凝膠中時。其它方法也可被用於對貯存庫和/或裝置的一個或多個成分殺菌，包括但不限於氣體殺菌諸如，舉例來說用環氧乙烷或蒸汽殺菌。試劑盒在各種實施方式中，提供了試劑盒，其可包括與藥物貯存庫和/或醫療裝置組合在一起的其它部分，以被用於植入藥物貯存庫(例如小球)。試劑盒可包括在第一室中的藥物貯存庫裝置。第二室可包括固定貯存庫的罐和局部藥物輸送所需的任何其它器械。第三室可包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用於保持植入過程無菌的程序上的供應品，以及指導手冊。第四室可包括另外的插管和/或針。第五室可包括射線照相成像用試劑。各個工具可被分別包裝在輻射殺菌過的塑膠袋中。試劑盒的蓋可包括植入步驟的插圖，並且清潔的塑料蓋可被置於這些室的上面以保持無菌。給藥在各種實施方式中，包含舒林酸的藥物貯存庫可被腸胃外給藥。除了包括給藥——其是靜脈內、肌肉內、通過連續或斷續的輸注、腹膜內、胸骨內、皮下、手術中、膜內、椎間盤內、椎間盤周、硬膜外、脊柱周、關節內或其組合——之外，腸胃外給藥也包括輸注泵——其通過導管將藥物組合物給藥在靶位點附近、可植入的小型泵——其可插入在靶位點處或附近、和/或可植入控制釋放裝置或持續釋放輸送系統——其可每小時或以斷續的團塊劑量釋放一定量的組合物。適於使用的泵的一個實例是SynchroMed(Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。該泵具有三個密封室。一個包含電子模塊和電池。第二個包含蠕動泵和藥物儲庫。第三個包含惰性氣體，其提供將藥物組合物壓到蠕動泵中所需的壓力。為了裝滿該泵，藥物組合物通過儲庫填充埠注入到可膨脹儲庫。惰性氣體在儲庫上產生壓力，並且壓力迫使藥物組合物穿過過濾器並且進入泵室中。藥物組合物然後從泵室中泵出該裝置並且進入導管，其將指引它沉積在靶位點處。藥物組合物的輸送速度受微處理器控制。這允許泵被用於在特定時間或者在固定的間隔連續輸送相似或不同量的藥物組合物。適用於本文所述方法的潛在藥物輸送裝置包括但不限於例如在下列中描述的那些方法美國專利號6，551，290(轉讓給Medtronic，其全部內容通過引用併入本文)，其描述用於靶向特定藥物輸送的醫用導管；美國專利號6，571，125(轉讓給Medtronic，其全部內容通過引用併入本文)，其描述用於控制釋放生物學活性試劑的可植入醫用裝置；美國專利號6，594，880(轉讓給Medtronic，其全部內容通過弓|用併入本文)，其描述用於將治療劑輸送到生物體中的選定位點的軟組織間輸注導管系統；和美國專利號5，752，390(轉讓給Medtronic，其全部內容通過引用併入本文)，其描述用於將等體積試劑輸注到間隔開的位點的可植入導管。在各種實施方式中，泵可改造適應於帶有反饋調節輸送的預先編程的可植入設備，用於化學品控制釋放的微儲庫滲透釋放系統，用於輸送液體藥物的小輕質裝置，可植入超小型輸注裝置，可植入陶瓷閥泵組件或者帶有可收縮流體室的可植入輸注泵。也可以得到適合用於所述方法的各種尺寸、泵送速度和持續時間的Alzet滲透泵(DurectCorporation,Cupertino,California)0在各種實施方式中，提供的是將治療劑輸送到患者手術位點的方法，所述方法包括將插管插在靶組織位點處或附近，將藥物貯存庫植入在患者皮下的靶位點處，並且在靶位點噴射、擦刷、滴注、注射或噴塗凝膠以固定或使藥物貯存庫粘到靶位點。這樣，藥物貯存庫遠離靶位點的不想要的遷移被減少或消除。在各種實施方式中，為了將其中分散有藥物貯存庫的凝膠施加到期望位點，首先插管或針可被插入穿過皮膚和軟組織進入靶組織位點並且凝膠被施加(例如擦刷、滴注、注入、或噴塗等)在靶位點處或附近。在藥物貯存庫與凝膠分開的那些實施方式中，首先插管或針被插入穿過皮膚和軟組織進入注入位點並且凝膠的一個或多個基層(或多個)可被施加到靶位點。一個或多個基層(或多個)施加後，藥物貯存庫可被植入在一個或多個基層(或多個)之上或之中，從而凝膠可將貯存庫保持在適當位點或者減少遷移。如果需要，凝膠後來的層或多個層可被施加在藥物貯存庫上以包圍貯存庫並且進一步將其固定在適當位置。可選地，藥物貯存庫可首先被植入，然後凝膠被置於(例如擦刷、滴注、注入、或噴塗等)藥物貯存庫周圍以將其固定在適當位置。通過使用凝膠，可以在對患者最小的身體和精神創傷之下實現藥物貯存庫精確且準確的植入。凝膠也避免了將藥物貯存庫縫合到靶位點的需要，降低了對患者的身體和精神創傷。在各種實施方式中，當靶位點包括脊柱區域時，部分流體(例如脊髓液等)可通過插管或針首先從靶位點取出，然後貯存庫被施加(例如放置、滴下、注入或植入等)。靶位點將再水化(例如補給流體)並且這種含水環境將使得藥物從貯存庫中釋放。圖2中圖解的是一種示例性實施方式，其中貯存庫適合用於治療疼痛(例如神經性疼痛治療)和/或治療疾病(例如坐骨神經痛)。圖2中示意性地顯示的是脊柱以及藥物貯存庫可利用插管或針在皮34下插入至脊柱位點32的位點(例如脊椎間盤間隙、椎管、脊柱周圍的軟組織、神經根等)的示意背視圖，並且一個或多個藥物貯存庫28和32給輸送到沿脊柱的各個位點。這樣，當幾個藥物貯存庫要被植入時，它們以最優化位置、準確間隔和藥物分布的方式被植入。儘管顯示的是脊柱位點，如上所述，藥物貯存庫可被輸送到皮下任何位點，其包括但不限於肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、椎間孔空間、脊柱神經根附近、或椎管。本發明基於舒林酸的製劑可以藥物製劑的形式被用作藥物。製劑可在給藥中與合適的藥物載體——其可為固體或液體以及有機的或無機的——一起製成，並且以腸胃外或期望的其它給藥的合適形式放置。正如本領域技術人員所知，已知的載體包括但不限於水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇、滑石、植物油、苄醇、樹膠、蠟、丙二醇、聚烷撐二醇和其它已知的藥物載體。本發明的另一實施方式涉及治療經受疼痛和/或炎症的哺乳動物的方法，所述方法包括將治療有效量的舒林酸施加在皮下的靶位點處。舒林酸(或藥學上可接受的鹽)可例如作為藥物貯存庫被局部施加到靶組織位點。在一些實施方式中，舒林酸被包囊在許多貯存庫中，其包括微粒、微球、微膠囊和/或微纖維。在一些實施方式中，有製備可植入藥物貯存庫的方法。該方法可包括將生物相容性聚合物和治療有效量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽組合以及從該組合中製成可植入藥物貯存庫。在一些實施方式中，舒林酸適於腸胃外給藥。術語「腸胃外」如本文所用是指給藥模式，其不經過胃腸道，並且包括例如靜脈內、肌肉內、連續或間斷注入、腹膜內、胸骨內、皮下、手術中、鞘內、導管內、椎間盤周、硬膜外、脊柱周、關節內注射或其組合。在一些實施方式中，注入是鞘內注入，其是指注入到椎管中(脊髓周圍的鞘內空間)。注入也可以到肌肉或其它組織中。在其它實施方式中，舒林酸是通過在手術期間置入本身開放的患者腔中進行給藥的。在各種實施方式中，包含舒林酸的藥物貯存庫可通過將生物相容性聚合物和治療有效量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽組合併且從該組合中製成可植入藥物貯存庫而製成。各種技術可用於從生物相容性聚合物(或多種)、治療劑(或多種)和任選物質製成藥物貯存庫的至少一部分，其包括溶液加工技術和/或熱塑性加工技術。在採用溶液加工技術的情況中，一般選擇包含一種或多種溶劑種類的溶劑系統。溶劑系統一般是至少一種目標成分例如生物相容性聚合物和/或治療劑的良好溶劑。構成溶劑系統的具體溶劑種類也可基於包括乾燥速度和表面張力在內的其它特性進行選擇。溶液加工技術包括溶劑澆鑄技術、旋塗技術、絲網塗布技術、溶劑噴射技術、浸漬技術、涉及經由包括空氣懸浮在內的機械懸浮的塗布(例如流體化塗布)的技術、噴墨技術和靜電技術。在適當的情況中下，技術諸如上述所列的那些可進行重複或組合以構建貯存庫，獲得期望的釋放速度和期望的厚度。在各種實施方式中，包含溶劑和生物相容性聚合物的溶液進行組合併且放置在期望尺寸和形狀的模子中。這樣，可以形成包括屏障層、光滑層等的聚合區域。如果期望，溶液可進一步包括下列中的一種或多種溶解或分散形式的舒林酸和其它治療劑(或多種)以及其它任選添加劑諸如射線照射試劑(或多種)等。這在溶解去除後產生了包含這些種類的聚合基質區域。在其它實施方式中，包含溶劑與溶解或分散的治療劑的溶液被施加到預先存在的聚合區域，其可用包括溶液加工技術或熱塑性加工技術在內的各種技術製成，其中治療劑被吸入到聚合區域中。用於製成貯存庫或其部分的熱塑性加工技術包括模塑技術(例如注塑、旋轉模製等等)、擠壓技術(例如擠壓、共擠壓、多層擠壓等等)和澆鑄。根據各種實施方式的熱塑性加工包括在一個或多個階段中將生物相容性聚合物(或多種)與下列中一種或多種進行混合或化合舒林酸、任選的其它治療劑(或多種)、射線照射試劑(或多種)等等。所得混合物然後成型為可植入藥物貯存庫。混合和成型操作可採用本領域中已知的用於這些目的的常規裝置中任何一種進行。在熱塑性加工期間，存在治療劑(或多種)降解的可能，例如由於與這些加工相關的升高的溫度和/或機械剪切力的緣故。例如，舒林酸可在普通熱塑性加工條件下經歷基本降解。因此，加工優先地在改進條件下進行，其防止治療劑(或多種)基本降解。儘管應當理解，在熱塑性加工期間一些降解可能是不可避免的，但是降解一般限於10%或以下。在加工期間可以進行控制以避免治療劑(或多種)基本上降解的加工條件當中有溫度、施加的剪切速度、施加的剪切應力、包含治療劑的混合物的滯留時間以及聚合物和治療劑(或多種)的混合技術。將生物相容性聚合物與治療劑(或多種)以及任何其它添加劑混合或化合以形成其基本上同質的混合物可以用本領域中已知的且常規用於混合聚合材料和添加劑的任何設備進行。在使用熱塑性材料的情況中，聚合物熔化可通過加熱生物相容性聚合物而進行，所述生物相容性聚合物可與各種添加劑(例如治療劑(或多種)、非活性成分等)混合以形成混合物。這樣做的常見方式是將機械剪切力施加到生物相容性聚合物(或多種)和添加劑(或多種)的混合物。其中生物相容性聚合物(或多種)和添加劑(或多種)可以以這種方式進行混合的設備包括這樣的設備，諸如單螺杆擠壓機、雙螺杆擠壓機、班伯裡混合機(banburymixers)、高速混合機、羅斯熔鍋(rosskettles)等等。如果期望的(例如以防止治療劑基本上降解等等其他理由)話，任何的生物相容性聚合物(或多種)和各種添加劑(或多種)可在最終的熱塑性混合和成型過程之前進行預混合。例如，在各種實施方式中，如果治療劑存在，生物相容性聚合物與射線照射試劑(例如射線不透過試劑)在將引起治療劑基本降解的溫度和機械剪切力的條件下進行預化合。這種預化合的物質然後與治療劑在較低的溫度和機械剪切力的條件下進行混合，並且所得混合物被成型為含有舒林酸的藥物貯存庫。相反，在另一實施方式中，生物相容性聚合物可以與治療劑在降低的溫度和機械剪切力的條件下進行預化合。這種預化合的物質然後與例如射線不透過試劑也在降低的溫度和機械剪切力的條件下進行混合，並且所得混合物被成型為藥物貯存庫。用於取得生物相容性聚合物和治療劑以及其它添加劑的混合物的條件將取決於許多因素，其包括例如所用的具體生物相容性聚合物(或多種)和添加劑(或多種)，以及所用的混合設備的種類。作為實例，不同的生物相容性聚合物一般將軟化以促進在不同溫度下的混合。例如，在製成貯存庫——其包括PLGA或PLA聚合物、射線不透過試劑(例如鹼式碳酸鉍)以及易於通過加熱和/或機械剪切力降解的治療劑(例如舒林酸)——的情況中，在各種實施方式中，PGLA或PLA可與射線不透過試劑在大約例如150°C至170°C的溫度下進行預混合。在基本上低於PGLA或PLA組合物常用的溫度和機械剪切力的條件下，治療劑然後與預混合的組合物進行組合併且經歷進一步的熱塑性加工。例如，在採用擠壓機的情況中，桶溫度、容積輸出一般進行控制以便限制剪切力並因此防止治療劑(或多種)基本上降解。例如，治療劑和預混合的組合物可以在充分較低的溫度(例如100-105°C)下採用大大降低的容積輸出(例如全部容積的30%以下，其一般對應於200CC/min以下的容積輸出)利用雙螺杆擠壓機進行混合/化合。應當注意，該加工溫度充分低於舒林酸的熔點，因為在這些溫度或者之上加工將導致基本上治療劑降解。還應當注意，在某些實施方式中，加工溫度將低於組合物內包括治療劑在內的所有生物活性化合物的熔點。化合後，所得貯存庫也是在降低的溫度和剪切力下成型為期望的形式。在其它實施方式中，生物可降解聚合物(或多種)和一種或多種治療劑採用非熱塑性技術進行預混合。例如，生物相容性聚合物可被溶解在包含一種或多種溶劑種類的溶劑系統中。任何期望的試劑(例如射線不透過試劑、治療劑或者射線不透過試劑和治療劑兩者)也可被溶解或分散在溶劑系統中。然後從所得溶液或分散液中去除溶劑，製成固體物質。如果期望的話，所得固體物質然後可以被粒化用於進一步的熱塑性加工(例如擠壓)。作為另一實例，治療劑可被溶解或分散在溶劑系統中，其然後被施加到預先存在的藥物貯存庫(預先存在的藥物貯存庫可採用包括溶液和熱塑性加工技術在內的各種技術製成，並且它可包括各種添加劑，其包括射線不透過試劑和/或增粘劑)，其中治療劑被吸收到藥物貯存庫上面或之中。如上，如果期望的話，所得固體物質然後可以被粒化用於進一步的加工。一般地，擠壓方法可被用於製成藥物貯存庫，其包括生物相容性聚合物(或多種)、治療劑(或多種)和射線不透過試劑(或多種)。還可以使用共擠壓，共擠壓是這樣的成型方法，可被用於產生包括相同或不同的層或區域的藥物貯存庫(例如，包括一個或多個聚合物基質層或區域的結構，其具有對流體的滲透性以允許立即和/或持續的藥物釋放)。多區域貯存庫也可通過其它加工和成型技術諸如共注塑技術或者連續的注塑技術製成。在各種實施方式中，可從熱塑性加工排出的貯存庫(例如小球，條帶等)被冷卻。冷卻方法的實例包括空氣冷卻和/或浸沒在冷卻浴中。在一些實施方式中，水浴被用於冷卻擠出的貯存庫。然而，在使用水溶性治療劑諸如舒林酸的情況下，浸沒時間應當保持最小以避免治療劑不必要的損失到該浴中。在各種實施方式中，從浴中出來後通過使用室溫或熱的空氣噴射機立刻去除水或溼氣也將防止藥物在貯存庫表面重結晶，因此控制或最小化植入或插入後高藥物劑量「初始爆發」或「大丸劑量」，如果不期望這種釋放曲線的話。在各種實施方式中，藥物貯存庫可通過將藥物與聚合物一起混合或噴射並且然後將貯存庫模製成期望形狀而製備。在各種實施方式中，舒林酸被使用並且與PLGA或PEG550聚合物一起混合或噴射，並且所得貯存庫可通過擠壓和乾燥製成。在各種實施方式中，有藥物製劑，其包括舒林酸，其中所述舒林酸佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%；以及至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，舒林酸佔所述製劑的大約5wt.%至大約15wt.%或者大約7.5wt.%至大約12.5wt.%。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLA)或聚原酸酯(POE)或其組合。聚乳酸-乙醇酸共聚物可包括聚乙交酯(PGA)和聚丙交酯的混合物，並且在一些實施方式中，在該混合物中，聚丙交酯比聚乙交酯多。在聚合物或聚合物之一是聚乳酸-乙醇酸共聚物的各種其它實施方式中，有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10%聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯；45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交酯和95%聚乙交酯；以及0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯兩者的各種實施方式中；有至少95%聚丙交酯；至少90%聚丙交酯；至少85%聚丙交酯；至少80%聚丙交酯；至少75%聚丙交酯；至少70%聚丙交酯；至少65%聚丙交酯；至少60%聚丙交酯；至少55%聚丙交酯；至少50%聚丙交酯；至少45%聚丙交酯；至少40%聚丙交酯；至少35%聚丙交酯；至少30%聚丙交酯；至少25%聚丙交酯；至少20%聚丙交酯；至少15%聚丙交酯；至少10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；並且聚乳酸-乙醇酸共聚物的其餘部分是聚乙交酯。在一些實施方式中，生物可降解聚合物佔所述製劑的至少50wt.%,佔所述製劑的至少60wt.%,佔所述製劑的至少70wt.%,佔所述製劑的至少80wt.%,佔所述製劑的至少85wt.%,佔所述製劑的至少90wt.%,佔所述製劑的至少95wt.%，或佔所述製劑的至少99wt.%。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物和舒林酸是所述藥物製劑的唯一成分。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有大約10微米至大約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有大約10微米至大約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有大約10微米至大約200微米的尺寸。在一些實施方式中，所有的顆粒具有大約10微米至大約2000微米的尺寸。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有大約20微米至大約180微米的尺寸。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有大約20微米至大約180微米的尺寸。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有大約20微米至大約180微米的尺寸。在一些實施方式中，所有的顆粒具有大約20微米至大約180微米的尺寸。在一些實施方式中，有一種藥物製劑，其包括舒林酸，其中所述舒林酸佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%；和至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚乳酸_乙醇酸共聚物或聚原酸酯或其組合，並且所述至少一種生物可降解聚合物佔所述製劑的至少80wt.%。在一些實施方式中，有治療疼痛和/或炎症的方法。這些方法包括將藥物組合物施加給生物體，其中所述藥物組合物佔所述製劑的大約20wt.%至大約40wt.%,以及至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，有更高載量的舒林酸，例如至少40wt.%、至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%、至少90wt.V0o凝膠中存在的聚合物的百分數也可影響聚合物組合物的粘度。例如，具有更高重量百分數的聚合物的組合物一般比具有更低重量百分數的聚合物的組合物更稠且更粘。更粘的組合物傾向於流動得更慢。因此，具有更低粘度的組合物在一些情況中可以是優選的。在一些實施方式中，聚合物佔所述製劑的20wt.%至90wt.%。在各種實施方式中，凝膠的分子量可通過本領域已知的許多方法進行改變。聚合物的分子量可以進行改變以調節活性成分的釋放速度曲線和/或輸送持續時間。一般地，隨著聚合物的分子量增加，發生了下列中一種或多種爆發指數更低，釋放曲線更平坦和/或輸送持續時間更長。改變分子量的方法的選擇一般通過凝膠的組成(例如聚合物對非聚合物)進行測定。例如，在各種實施方式中，當凝膠包括一種或多種聚合物時，聚合度可通過改變聚合物引發劑(例如過氧化苯甲醯)、有機溶劑或活化劑(例如DMPT)、交聯劑、聚合試劑和/或反應時間的量進行控制。作為非限制性實例，聚合物組成可包括5050PLGA與100PLA，並且分子量範圍可為0.45至0.8dL/g。合適的凝膠聚合物可以溶解在有機溶劑中。聚合物在溶劑中的溶解度根據聚合物的結晶度、疏水性、氫鍵結合和分子量而變化。較低分子量聚合物將通常比高分子量聚合物更易溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合物凝膠傾向於比包括低分子量聚合物的聚合物凝膠更快地凝結或凝固。包括高分子量聚合物的聚合物凝膠也傾向於比包括低分子量聚合物的聚合物凝膠具有較高的溶液粘度。正如本領域普通技術人員所知，使用的是可植入彈性體貯存庫組合物，其具有帶有不同末端基團的聚合物的混合物，所得製劑將具有較低的爆發指數以及調節的輸送持續時間。例如，一個技術人員可使用帶有酸(例如羧酸)和酯末端基團(例如月桂基、乙基或甲基酯末端基團)的聚合物。此外，通過改變形成聚合物的各種單體的共聚單體比例(例如，對於給定聚合物，L/G/CL或G/CL比例)，將有具有調節的爆發指數和輸送持續時間的所得貯存庫組合物。例如，具有L/G比5050的聚合物的貯存庫組合物可具有範圍在大約兩天至大約一月的短的輸送持續時間；具有L/G比6535的聚合物的貯存庫組合物可具有大約兩月的輸送持續時間；具有L/G比7525或者L/CL比7525的聚合物的貯存庫組合物可具有大約三月至大約四月的輸送持續時間；具有L/G比8515的聚合物的貯存庫組合物可具有大約五月的輸送持續時間；具有L/CL比2575或PLA的聚合物的貯存庫組合物可具有大於或等於六月的輸送持續時間；帶有50%以上的G和10%以上的L的CL/G/L的三元共聚物的貯存庫組合物可具有大約一月的輸送持續時間並且帶有50%以下的G和10%以下的L的CL/G/L三元共聚物的貯存庫組合物可具有高達六月的持續時間。一般地，相比CL含量增加G含量縮短了輸送持續時間，而相比G含量增加CL含量延長了輸送持續時間。因此，具有帶有不同分子量、末端基團和共聚單體比的聚合物混合物的貯存庫組合物可被用於產生具有較低的爆發指數以及調節的輸送持續時間貯存庫製劑。當施加這些藥物製劑時三角策略可能是有效的。因此，包括該藥物製劑的多個(至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個等)藥物貯存庫可被置於靶組織位點(也被稱為疼痛發生器或疼痛產生位點)周圍，從而靶組織位點落在當存在兩個製劑時製劑之間的區域內，或者其周邊由一組多個製劑所限定的區域內。在一些實施方式中，製劑是微微剛性的，其具有變化的長度、寬度、直徑等。例如，某些製劑可具有0.50mm的直徑和4mm的長度。應當注意，顆粒尺寸可通過技術諸如使用研杵、噴幹或噴磨進行改變。在一些實施方式中，舒林酸以5_15mg/天，或7_12mg/天或8_10mg/天的速度釋放至少三天至二十五天的時間。在一些實施方式中，該釋放速度持續至少五十天、至少九十天、至少一百天、至少一百三十五天、至少一百五十天或者至少一百八十天。對於一些實施方式，625_2025ug的與生物聚合物一起配製的舒林酸在靶組織位點處或附近被植入人中。對於一些實施方式，945-1620ug的與生物聚合物一起配製的舒林酸在靶組織位點處或附近被植入人中。對於一些實施方式，1080-1325ug的與生物聚合物一起配製的舒林酸在靶組織位點處或附近被植入人中。如果舒林酸在與靶位點成三角的多個位點植入，那麼在一些實施方式中，在各個位點舒林酸的總量是總毫克數的分數。例如，技術人員可在一個位點植入1296微克的單劑量，或者在兩個位點植入兩個單獨的648微克劑量，或者在與靶位點成三角的三個位點植入三個單獨的432微克劑量。重要的是，將總劑量限於將對生物體有害的劑量之下的量。然而，在一些實施方式中，儘管當有多個位點時各個位點可包含在單個給藥中可能已經施加的總劑量之下的量，但是重要的是要記住各個位點將獨立地具有釋放曲線，並且生物聚合物的濃度和物質應當相應地進行調節以確保持續釋放發生足夠的時間。在本發明的一個實施方式中，舒林酸的劑量為大約0.001μg/天至大約IOOmg/天。舒林酸的另外劑量包括大約0.001μg/天至大約200mg/天；大約0.001μg/天至大約IOOmg/天；大約0.001μg/天至大約Img/天；大約0.001μg/天至大約500ug/天』大約0.001μg/天至大約IOOug/天；大約0.025至大約75ug/天；大約0.025μg/天至大約65μg/天；大約0.025μg/天至大約60μg/天；大約0.025μg/天至大約55μg/天；大約0.025μg/天至大約50μg/天；大約0.025μg/天至大約45μg/天；大約0.025μg/天至大約40μg/天；大約0.025μg/天至大約35μg/天；大約0.005至大約30μg/天；大約0.005至大約25μg/天；大約0.005μg/天至大約20μg/天；以及大約0.005μg/天至大約15μg/天。在另一個實施方式中，舒林酸的劑量大約0.01μg/天至大約15μg/天。在另一個實施方式中，舒林酸的劑量大約0.01μg/天至大約10μg/天。在另一個實施方式中，舒林酸的劑量大約0.01μg/天至大約5μg/天。在另一個實施方式中，舒林酸的劑量大約0.01μg/天至大約20μg/天。在另一個實施方式中，舒林酸在藥物貯存庫中施用，其釋放9.6μg/天。在一些實施方式中，存在包括舒林酸或者舒林酸和聚合物的藥物貯存庫，其中所述聚合物是是下列中的一種或更多種聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯、D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯或乙交酯-己內酯。舒林酸的效力是複雜因素。舒林酸不是效力分子，並且如此，在一些實施方式中，期望的是提供充分的舒林酸以使得活性成分以約9.6mg/天的速率被遞送所期望的時間階段。例如，示例性製劑包括85/15PLGA7E+10%mPEG550)中的20%舒林酸以及100DL7E中的20%舒林酸。在一示例性的給藥方案中，大鼠可被提供以生物可降解聚合物中的足量的舒林酸以提供0.96μg/天的持續釋放135天。在這段時間施加的舒林酸總量將是大約129.6μg。在另一示例性的給藥方案中，人被提供以生物可降解聚合物中的足量的舒林酸以提供9.6μg/天的持續釋放135天。在這段時間施加的舒林酸總量將是大約1296μg。在第三個示例性的給藥方案中，動物被給予2mg/kg/天的舒林酸至少十五天的時間。儘管現在已經對本發明作了一般描述，但是通過下面對下列實施例的參考本發明可以更容易被理解，下列實施例以例證的方式提供並且除非指明沒有意欲限制本發明。實施例實施例1:示例性製劑生產了大量製劑並概括於如下表1、表2和表4。表1第一組示例性舒林酸製劑藥物裝載聚合物(wt100DL7E14.2100DL7E20.48515DLG7E14.48515DLG7E19.2100DL5E14.8100DL5E19100DL7E30.7100DL7E40.7100DL7E19.2100DL7E27.18515DLG7E28.8表1中聚合物代碼解釋如下。第一個數字或數字(多個)是指DL-丙交酯(例如聚丙交酯)與乙交酯(例如聚乙交酯)的單體摩爾百分比。第一個數字之後的字母代碼是指聚合物並且是聚合物標識符。在聚合物字母代碼之後的第二個數字是靶向IV指示符並且是以dl/g的範圍中點的10倍。某些IV指示符的意思反映在表3中。表3IV靶向指示符IV範圍10.05-0.151.50.10-0.2020.15-0.252.50.20-0.3030.25-0.353.50.30-0.4040.35-0.454.50.40-0.5050.45-0.5560.50-0.7070.60-0.8080.70-0.9090.80-1.0聚合物代碼的最後一個字母是末端基團指示符。例如「E」是指酯末端基團，而「A」是指酸末端基團。例如，100DL7E是具有固有粘度為0.60-0.80dL/g的聚合物。它含有100%的具有酉旨末端基團的聚DL-丙交酉旨。它可購自LakeshoreBiomaterials,Birmingham,Alabama。圖5和6中表2顯示一組示例性舒林酸製劑。舒林酸藥物裝載範圍為0.4襯％至30襯％。聚合物包括PLGA85/15、75/25或50/50、DL、POE或DL-PLA。賦形劑包括mPEG、PEG、硫酸鋇與mPEG、碳酸鎂、石蠟油、PEG、甘油單油酸酯、TBO-AC或不含賦形劑。賦形劑可以重量百分比0.001襯％或0.Olwt.%至50wt.%、5至25wt%^5至12wt%添加。體外洗脫曲線(顯示於圖7-16)獲自約3至150天，其可用於治療病症例如，舉例來說，坐骨神經痛中的疼痛和/或炎症。分批的舒林酸製劑(顯示於圖17-18)及其各自的體外洗脫曲線顯示為約40至90天的範圍，其可用於治療病症例如，舉例來說，坐骨神經痛中的疼痛和/或炎症。實施例2:在大鼠中測試發明人評價大鼠慢性縮窄損傷模型中5個月舒林酸/聚合物藥物貯存庫的效力。動物模型為Bennett模型(Wistar大鼠)。目的為了測定5個月聚合物舒林酸洗脫貯存庫是否可改善神經性疼痛大鼠模型中的疼痛相關行為反應。實驗設計四條松的鉻腸繃帶，間隔1mm，被系在大腿中部總坐骨神經周圍。每隻動物接受測試或對照物質的處理——根據表4所述劑量給藥。表4組號I處理舒林酸0.4mg/kg~~~285/15PLGA對照~85/15PLGA-20%~~85/15PLGA-27%~tableseeoriginaldocumentpage26迄今為止，發明人已進行該研究57天的時間並已使用下列兩種測試⑴在第7、14、21、28、35、42、49和56天進行Hargreaves測試；以及(2)在第8、15、22、29、36、43、50和57天進行vonFrey測試。這些測試的結果概括於圖3_6並顯示所述時間階段的舒林酸效力。這些結果概括在圖3和4中。熱痛覺過敏的疼痛行為反應(測定為基線的百分比)(圖3)表明當與未裝載的聚合物貯存庫(85/15PLGA對照)比較時，以0.4mg/kg/天腹膜內持續遞送舒林酸降低了行為反應。當與未裝載貯存庫比較時，至少在一個時間點，所有六種舒林酸-裝載的聚合物貯存庫能夠降低疼痛行為反應。大多數製劑在藥物植入後的初始爆發後某個點經歷效力降低；但是，27%85/15PLGA和25%DL-PLA製劑經歷幾周才根本地降低疼痛。機械異常性疼痛的疼痛行為反應(測定為基線的百分比)表明當與未裝載的聚合物貯存庫(85/15PLGA對照)比較時，以0.4mg/kg/天腹膜內遞送舒林酸降低了行為反應。當與未裝載貯存庫比較時，所有六種舒林酸-裝載的聚合物貯存庫能夠降低疼痛行為反應；儘管，每種製劑經歷幾周來證明該作用。這些結果顯示以不同藥物裝載的舒林酸在超過57天的時間階段可降低、防止或治療疼痛。實施例3目的這些研究的目的是評價從生物可降解聚合物劑量形式的體內藥物洗脫速率並將其與以前產生的體外數據比較。研究1實驗方法概述七十隻大鼠用於該研究。一組利用肥胖大鼠以測定藥物在正常組織中的釋放如何不同於脂肪組織。每隻大鼠用皮下(SQ)植入物來注入。所有注入活性聚合物(含有藥物)的大鼠接受兩種活性植入物以及兩種活性植入物之間僅僅載體植入物。兩種活性植入物被注入背部中線左側，而僅有的聚合物(對照)被注入活性植入物之間並注入背部中線右側。僅接受載體的六隻大鼠還接受三種(3)植入物。這些僅有載體的大鼠用於測定在缺乏任何全身水平舒林酸的情況下在第2、4和8周中對聚合物的局部反應，其可降低炎症反應。聚合物顆粒首先通過製造背部中線皮膚開口並通過鈍器解剖產生側向SQ袋來注入。顆粒用末端開口的注射器貯存。使用皮膚釘封閉皮膚開口。使用文身儀(tattoomachine)用線將植入位點分界(在植入物注射的中線對側)。在植入後將大鼠復原並在預定的時間點處死。檢驗屍體時，鑑定剩餘的劑量形式並且將其某部分復原。將劑量形式的復原部分稱重並分析藥物含量。最後，經由心臟穿刺收集血液樣品並分離血清用於進一步的藥物分析。tableseeoriginaldocumentpage27藥物=小分子COX抑制劑，舒林酸*組含有16隻接受中等範圍製劑的肥胖大鼠研究2實驗方法概述八十四隻大鼠用於該研究。組2使用Zucker(遺傳性肥胖)大鼠以測定藥物在正常組織中的釋放如何不同於脂肪組織。Zucker大鼠在兩個位點接受植入物。第一植入位點在距背部中線大約3cm的頸部底部。第二植入位點注入在後退頂部的側腹上。所用剩餘組使用SpragueDawley大鼠。每隻大鼠注入兩種或三種皮下(SQ)植入物(每隻動物2個位點)。每組(1-4)接受活性.裝載聚合物的不同製劑。組8-10接受未裝載(對照)聚合物製劑(每隻動物3個位點)。聚合物顆粒通過製造背部中線皮膚開口(大約2cm長)並通過鈍器解剖產生側向SQ袋(大約lcmxlcm)來注入。顆粒用鑷子貯存。使用皮膚釘封閉皮膚開口。將大鼠從植入過程復原並根據預定時間表在第3、7、14、21、28和66天處死。檢驗屍體時，鑑定剩餘的劑量形式並且將其某部分復原。將劑量形式的復原部分稱重並分析藥物含量。最後，經由心臟穿刺收集血液樣品(大約ImL)並轉移至EDTA管。分離EDTA中的血漿用於進一步的藥物分析。tableseeoriginaldocumentpage27顆粒尺寸I每隻大處死I動物I大鼠組大鼠製劑ID劑量形式顆粒(LxD)鼠測試數量處死總#tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29每種製劑體內與體外的洗脫曲線顯示於圖19-21。舒林酸裝載以20wt%、25wt%和30襯％為起始而增加。每種製劑釋放舒林酸大約55-65天。在圖19中，裝載20%舒林酸的藥物貯存庫釋放大約35%至45%的藥物，具有60天的某些釋放。體外數據通常與體內數據相關，其中最初3天存在舒林酸原始爆發然後存在更持續的釋放直至60天(PBS和含有SDS的PBS用於測量體外洗脫)。通過植入藥物貯存庫並測量藥物貯存庫中剩餘藥物％來獲得體內洗脫數據(組2)。在大約3天的原始爆發階段後洗脫30%至40%之間的藥物。在圖20中，藥物貯存庫裝載25%舒林酸。相比20%舒林酸裝載，具有25%舒林酸裝載的釋放速率更高(圖19中)。在最初幾天存在舒林酸原始爆發(10%至20%釋放)。體外數據通常與體內數據相關，其中最初3天存在舒林酸原始爆發然後存在更持續的釋放直至60天(PBS和含有SDS的PBS用於測量體外洗脫)。在55-65天的末期，60%至70%的舒林酸從藥物貯存庫中洗脫。通過植入藥物貯存庫並測量藥物貯存庫中剩餘藥物％來獲得體內洗脫數據(組3和5)。在大約3天的原始爆發階段後，在第55天末期，洗脫大約50%至大約70%的藥物。在圖21中，較高的30%舒林酸的藥物裝載用於藥物貯存庫。在55天至60天的階段後，具有30%舒林酸裝載的藥物貯存庫從藥物貯存庫中釋放大約85%至98%的藥物。在20天後，釋放曲線保持大約一致。在最初幾天內存在舒林酸的原始爆發(大約20%至大約55%)。總之，隨著藥物貯存庫裝載從20%增加至30%，總藥物洗脫％增加至藥物裝載高達30%時的100%那麼高。圖22顯示肥胖大鼠體內血漿濃度、大鼠平均重量以及體外每日釋放曲線。下圖是上圖的放大圖，顯示較低血漿濃度範圍。雖然注入12粒(其中通常為人劑量的兩倍(6粒通常等於人劑量)，但是舒林酸血漿濃度相對較低。在最初4天存在原始爆發，具有在大約90ng/ml和300ng/ml之間的Cmax，然後在第12天後，存在55天以上的相對持續釋放。舒林酸體外每日釋放為從藥物貯存庫中大約5mcg至大約7mcg/天。釋放持續55天以上。原始爆發作用，其中丸劑劑量高達40mcg/天，可見於在最初3天中由峰值顯示的製劑中的一種。實施例4製備表6所述下列製劑。IVIVC-2研究表6舒林酸含量純度和結果組1舒林酸20%70%PLGA851510%mPEGtableseeoriginaldocumentpage30體內與體外洗脫曲線顯示於圖23。在藥物貯存庫中裝載的舒林酸為20wt%。每種製劑釋放舒林酸大約57天以上。在圖23中，在最初幾天中，裝載20%舒林酸的藥物貯存庫釋放大約10%至20%藥物，然後在大約57天釋放大約30%至45%藥物。體外數據通常與體內數據相關，其中最初3天存在舒林酸原始爆發然後存在更持續的釋放直至57天(PBS和含有SDS的PBS用於測量體外洗脫)。通過植入藥物貯存庫並測量藥物貯存庫中剩餘藥物％來獲得體內洗脫數據(組1和2)。在55天後，洗脫35%至45%之間的藥物。實施例5製備表7所述下列製劑。IVIVC-2研究表7舒林酸含量純度和結果組3:舒林酸25%65%DL-PLA10%mPEGtableseeoriginaldocumentpage30IVIVC-2研究表8舒林酸含量純度和結果組4:舒林酸25%75%DL-PLAtableseeoriginaldocumentpage30表7和8的洗脫曲線顯示於圖24。舒林酸藥物貯存庫在最初三天基於每日具有10至20%之間劑量洗脫的原始爆發作用，在大約5天後發生舒林酸的穩定持續釋放。在大約55天後，從貯存庫中洗脫20%和50%之間的舒林酸。通過從大鼠中植入藥物貯存庫並測量藥物貯存庫中剩餘藥物％來獲得體內洗脫數據(組3和4)。在55天後，從藥物貯存庫中洗脫大約50%至55%的藥物。圖25顯示肥胖大鼠和平均重量大鼠中體內血漿濃度以及體外每日釋放曲線。雖然注入12粒(其中通常為人劑量的兩倍(6粒通常等於人劑量)，但是舒林酸血漿濃度相對較低。在最初3天存在原始爆發，具有在大約40ng/ml和180ng/ml之間的Cmax，然後在第12天後，存在55天以上的相對持續釋放。舒林酸體外每日釋放為從藥物貯存庫中大約5mcg至大約7mcg/天。釋放持續100天以上。原始爆發作用，其中丸劑劑量高達210mcg/天，可見於在最初3天中由峰值顯示的製劑中的一種。將對本領域技術人員明顯的是，對本文描述的各種實施方式可在沒有背離本文教導的精神和範圍的情況下進行各種修飾和改變。因此意欲各種實施方式覆蓋本教導範圍內的各種實施方式的其它修飾和改變。權利要求可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入藥物貯存庫包括佔所述藥物貯存庫的基於重量的大約20wt.％至大約40wt.％的量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種生物可降解聚合物，其能夠釋放所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽至少3天。2.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述舒林酸佔所述藥物貯存庫的大約5wt.%至大約15wt.%03.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述至少一種生物可降解聚合物佔所述藥物貯存庫的至少60wt.%。4.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述藥物貯存庫用於降低、預防或治療坐骨神經痛。5.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯、乙交酯-己內酯D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯或其組合。6.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物，並且所述聚(乳酸_乙醇酸)共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。7.根據權利要求6所述的可植入藥物貯存庫，其中所述混合物包括比聚乙交酯多的聚乳酸，並且釋放舒林酸或其藥學上可接受的鹽達至少3至180天。8.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述舒林酸包括舒林酸鈉。9.根據權利要求1所述的可植入藥物貯存庫，其中所述可植入藥物貯存庫釋放i)大丸劑量的所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽在皮下的位點處；和(ii)有效量的所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽至少五十天的時間。10.根據權利要求1的可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種生物可降解聚合物佔所述藥物貯存庫的至少80wt.%。11.可植入藥物貯存庫，用於減輕、預防或治療需要這種治療的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入藥物貯存庫包括佔所述藥物貯存庫的大約20wt.%至大約40wt.%的量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種聚合物，其中所述至少一種聚合物包括聚(丙交酯_乙交酯)共聚物、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯、乙交酯-己內酯或D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯中的一種或多種，以及所述藥物貯存庫能夠釋放所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽達至少3天的時間。12.用於減輕、預防或治療疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括向需要這種治療的患者植入藥物貯存庫以減輕、預防或治療疼痛和/或炎症，其中所述藥物貯存庫包括大約20wt.%至大約40wt.%的量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種生物可降解聚合物，以及所述藥物貯存庫能夠釋放所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽達至少3天的時間。13.根據權利要求12所述的方法，其中所述舒林酸或其藥學上可接受的鹽佔所述藥物貯存庫的大約5wt.%至大約15wt.%。14.根據權利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物佔所述藥物貯存庫的至少60wt.%。15.根據權利要求12所述的方法，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯、乙交酯-己內酯D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯或其組合。16.根據權利要求15所述的方法，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸-乙醇酸)共聚物並且所述聚(乳酸_乙醇酸)共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。17.根據權利要求16所述的方法，其中所述混合物包括的聚丙交酯比聚乙交酯多。18.根據權利要求12所述的方法，其中所述舒林酸包括舒林酸鈉。19.根據權利要求12所述的方法，其中一種或多種藥物貯存庫在與疼痛發生器成三角的多個位點植入。20.製備權利要求1所述的可植入藥物貯存庫的方法，所述方法包括將生物相容性聚合物和治療有效量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽組合以及從所述組合製成所述可植入藥物貯存庫。全文摘要提供的是對疼痛和/或炎症的延長時間的有效治療。通過將有效量的舒林酸或其藥學上可接受的鹽施加在靶位點處或附近，技術人員可減輕由不同來源引起的疼痛和/或炎症，所述來源包括但不限於脊椎盤突出(即，坐骨神經痛)、狹窄、椎間盤性背疼痛和關節疼痛以及手術附帶發生的疼痛。當合適的製劑被提供在生物可降解聚合物中時，這種減輕可持續至少三天、至少二十五天。在一些實施方式中，這種減輕可以持續至少五十天、至少一百天、至少一百三十五天或者至少一百八十天。文檔編號A61P29/00GK101835465SQ200980100807公開日2010年9月15日申請日期2009年4月17日優先權日2008年4月18日發明者C·M·霍博特,D·比吉斯,J·M·扎內拉,K·肖,S·M·考克斯,V·M·金申請人:華沙整形外科股份有限公司;麥德託尼克公司