含有卡比多巴和左旋多巴的緩釋固態藥物組合物的製作方法

2023-05-18 08:00:36 2

專利名稱：：含有卡比多巴和左旋多巴的緩釋固態藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種提供緩釋(extendedrdease)左旋多巴和卡比多巴的固態口服劑型。在一個實施方案中，本發明涉及一種在暴露於水性環境後大約1至4小時期間內提供緩釋左旋多巴和卡比多巴的藥物組合物。本發明還提供了提供雙釋(dualrdease)左旋多巴和/或卡比多巴的劑型。在另一個實施方案中，所述劑型提供了緩釋的左旋多巴和任選地卡比多巴，以及立即釋放(immediaterelease)或迅速釋放(rapidrelease)的卡比多巴。在另一個實施方案中，所述劑型提供了延遲並緩釋(delayedandextendedrelease)的左旋多巴和任選地卡比多巴，以及立即釋放或迅速釋放的卡比多巴。
背景技術：
：已經熟知含有左旋多巴(levod叩a，LD)和卡比多巴(carbidopa，CD)的組合的固態劑型。這些劑型用於治療帕金森病及其他運動病症。LD和CD的組合仍然是最有效的抗帕金森藥。左旋多巴(二羥苯丙氨酸的左旋異構體)是多巴胺(dopamine，DA)的天然代謝前體，多巴胺在中樞神經系統(centralnervoussystem,CNS)中產生治療效果。然而，DA既不能由胃腸道吸收，也不能通過血腦屏障。因此，只有LD可以到達CNS。當口服給藥吋，LD被位於小腸近端三分之一處(十二指腸和空腸)的可飽和胺基酸主動轉運系統迅速吸收。濃度峰值在30-120分鐘，主要依賴於胃排空時間和藥物接觸胃和腸黏膜的降解酶的時長。當LD單獨給藥時，其通過腸黏膜、腸內微生物區系和肝臟被L-胺基酸脫羧酶(L-aminoaciddecarboxylase,AADC)代謝為DA，引起副作用例如噁心、嘔吐和食欲不振。卡比多巴將AADC阻斷在腦外，使得更多的LD進入腦部而不引起噁心、嘔吐和食欲不振。SINEMET(BristolMeyersSquibb)是一種含有CD(10-25mg)和LD(100-250mg)的迅速釋放口服片齊lj。這種片劑包含纖維素、硬脂酸鎂和澱粉。ENDO生產一種具有相同規格的產品。ATAMET(ELAN)是一種含有CD(25mg)、LD(100-250mg)、微晶纖維素、硬脂酸鎂、預膠化澱粉和玉米澱粉的迅速釋放片劑。PUREPAC製造一種具有相同規格的產品。PARCOPA(SCHWARZ)是一種含有CD、LD、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯、檸檬酸、交聚維酮、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、碳酸氫鈉和薄荷香料的含服釋放片。卡比多巴/左旋多巴普通迅速釋放片劑也可得自SANDOZ和TEVA。這些片劑均不是控釋(controlledrelease)片劑。在帕金森病的LD-CD長期治療中，已經發現的主要問題是"劑末(wearing-off)"和"開-關(on-off)"現象。在開始組合治療的二至五年內，某些限制變得明顯，例如疾病發展、每一次給藥的受益時間變短("劑末效應")以及一些患者在可運動和不可運動之間無法預料地改變("開-關效應")，這在一天之中可能會發生很多次。"開"時段通常與高或正在升高的血漿LD濃度相關，並且常常包括異常的不自主運動，即異動症(dyskinesias)。"關"時段與低或正在降低的血漿LD水平和行動緩慢的事件(bradykineticepisodes)相關。在降低"劑末"和"開-關"現象的努力中，引入了控釋口服給藥組合物。實例包括SINEMETTMCR(或NACOMTM)，其是一種含有CD(25-50mg)和LD(100-200mg)的緩釋口服片劑。其在大約3-6小時的時間段內釋放藥物(Physicians'DeskReference57thEd.2003pg.1111，此公開通過引用併入本文)，所述時間段具有患者間差異。所述片劑包含羥丙基纖維素、聚醋酸乙烯-丁烯酸共聚物(polyvinylacetate-crotonicacidcopolymer)、硬月旨酸鎂、禾口氧j七鐵紅。SINEMETCR片劑是一種基於聚合物的藥物輸送系統，當其緩慢溶蝕時控制卡比多巴和左旋多巴的釋放。25-100(CD-LD)片劑和50-200(CD-LD)片劑都含有以l-4重量比存在的藥物。SINEMETCR的給藥間隔在清醒時CR的患者與SINEMET立即釋放相比可能出現增加的異動症。Dempski"a/.(A^wra/ogy(1989);39(Suppl.2):20-4)公開了對於SINEMETCR溶蝕-控釋或擴散-控釋製劑的藥物設計和開發的研究結果。U.S.Pat.No.4,900，755中引用的臨床試驗數據提示，與傳統組合物相比，控釋劑型使用更少的日給藥次數可以達到有效的抗帕金森效果。相關的美國專利No.4，832，957公開了一種骨架片(matrixtablet),其包含"含有5-25mg水溶性羥丙基纖維素聚合物、和2-50mg較低水溶性聚醋酸乙烯-丁烯酸共聚物的聚合物載體"。相關的美國專利No.4,983，400公開了一種控釋固態口服給藥製劑以用於CD和LD的控釋，其基本上由2至120mg聚甲基丙烯酸甲酯的聚合物載體中的均一分散的5-300mgCD、20-1200mgLD組成。這種製劑含有聚甲基丙烯酸甲酯作為控制釋放速率的聚合物。含有CD(25-50mg)和LD(100-200mg)的普通緩釋片劑由MYLAN、KVPHARM、IMPAXLABS、和TORPHARM銷售。APOTEX(—家加拿大製藥公司)銷售一種左旋多巴和卡比多巴的控釋製劑(APO-LEVOCARBCR片劑)，其含有基於聚合物的藥物輸送系統，當其緩慢溶蝕時控制LD和CD的釋放。長久以來已經對立即釋放和持續釋放的LD和CD進行了評估。Cedarbauma/.(>/jVewra/Zh3"s淤Z)/sZ)e/we"/5fe"(1990)，2(3):205-13)公開了與標準SINEMET相比用控釋左旋多巴/卡比多巴(SINEMETCR)進行長期治療的結果。所述研究顯示多數患者需要每天至少一次給予標準SINEMET以促使抗帕金森效應開始，而SINEMETCR在帕金森病中的運動應答波動的長期控制中是有用的輔助物。LeWittefa/.(臉wra/ogy(1992);42(suppl1):29-32)公開了持續釋放的LD的臨床研究和藥代動力學考慮。作者得出的結論是在帕金森患者中增加"開"時間的最好的治療策略可能是傳統SINEMET和SINEMETCR的組合，傳統SINEMET作為激發劑量(boosterdose)，SINEMETCR用於更持久的效果。StocchiWa/.(C7z'"A^Mra;/2anwflc0/(1994),17Suppl2:S7-13)公開了持久13多巴胺刺激的臨床應用。所述研究顯示標準SINEMET和SINEMETCR的組合保證了對於"開"時期的更持久的臨床效應和非常短的潛伏期。PCT國際公開WO94/06416公開了一種由第一層、第二層和第三層組成的片劑，所述第一層含有一種或多種具有立即釋放或控釋製劑的藥物,所述製劑含有當與水性液體接觸時溶脹或溶解的聚合物質，其中所述聚合物質選自由交聯的聚乙烯吡咯垸酮、低和中等分子量羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、交聯的羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、2-甲基-2-丙烯酸鉀與二乙烯苯的聚合物、聚乙烯醇、澱粉、微晶纖維素和-環糊精組成的一組；所述第二層含有一種或多種與第一層中的藥物相同或不同的具有緩慢釋放(slowrdease)製劑的藥物，所述製劑含有當與水性液體接觸時溶脹或溶蝕或可膠凝的聚合物質，其中所述聚合物質選自由分子量從1000至4,000,000的羥丙基甲基纖維素、分子量從2，000至2，000，000的羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、藻酸、羧甲基纖維素、聚(甲基乙烯基醚/馬來酸酐)、乙基纖維素和甲基纖維素組成的一組；所述第三層是包被所述第二層的低滲透性障礙層。發明人公開了在藥物苄絲肼或CD應該與L-多巴一同給藥或在L-多巴給藥之前進行給藥的情況中，能夠得到能夠在連續的時間內釋放不同藥物的藥物組合物是有用的；這樣L-多巴外周轉變為多巴胺將會大量減少，更大量的L-多巴將會抵達全身循環和腦，在這些地方轉變為多巴胺產生所希望的效果。如此，低得多的L-多巴劑量可以具有高治療效果，並且同時產生更少的副作用。沒有公開LD和/或CD的示例性製劑。這種片劑含有控制釋放速率的聚合物。PCT國際公開WO99/17745公開了一種用於口服給藥的控釋單片系統(monolithicsystem)。所述系統包括一個崩解層、一個可溶蝕層和一個溶脹層，其中兩層在外面，一層在中間，每一層含有一種或多種藥物。在一個實施方案中，所述系統包括一個含有左旋多巴甲酯、CD、Eudmlack紅、羥丙基甲基纖維素(MethocelK15M)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP50)、乙酸甘油酯、滑石和硬脂酸鎂的溶脹層；一個含有鹽酸甲基左旋多巴、CD、焦亞硫酸鉀、湖藍(bluelake)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、乳糖、聚乙烯吡咯垸酮(PlasdonetK29-32)、滑石和硬脂酸鎂的可溶蝕層；和一個含有鹽酸甲基左旋多巴、CD、Eudralack黃、聚乙烯吡咯烷酮(PlasdonetK29-32)、微晶纖維素(AvicdPH102)、交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、滑石和硬脂酸鎂的崩解層。Bettinietal./屍/^wA'op/^rm2002Mar;53(2):227-32)公開了包括一個水可溶脹層、一個水可溶蝕層、和一個水可崩解層的三層骨架片劑用於左旋多巴甲酯和CD。這種片劑含有控制釋放速率的聚合物。所述三層在單片骨架中在不同的相對位置組裝。在一種情況中，所述片劑對於減輕上午的開-關波動可能是有用的，因為其提供了早的LD血漿峰值。在另一種情況中，所述片劑對於下午給藥可能是有用的，因為其通過提供藥物的延緩釋放避免了劑末惡化。歐洲專利No.0253490公開了一種製劑，其中LD和CD均勻分散在一種聚合基質中，所述基質由兩種聚合物組成，其中一種聚合物是水溶性的，例如羥丙基甲基纖維素，另一種聚合物是弱水溶性聚合物，例如聚乙烯基乙酸/巴豆酸共聚物。這種片劑含有控制釋放速率的聚合物。美國專利No.4，361，545公開了一種固態、可口服給藥的藥物片劑組合物，用於水溶性為大約l/5-l/500(w/w)的藥物的緩慢的、零級釋放。所述製劑基於通過一種受控表面溶蝕機制對活性成份從片劑表面釋放進行控制。這種片劑需要水溶性為大約1/1-1/40(w/w)的表面控制化合物；水溶性為大約1/1-1/10(w/w)的溶蝕控制化合物；本身是用於藥物組合物的崩解劑的表面活化劑，但其用量不足以作為崩解劑；在口服組合物中是藥物學可接受的表面活性劑；粘合劑和模壁潤滑劑。這種片劑含有崩解劑和表面活性劑。美國專利No.5,192，550公開了一種用於給予治療中樞神經系統病症的藥(例如LD和/或CD)的滲透裝置。所述裝置包含含有一種藥物學藥物載體和100納克至700毫克藥物顆粒的第一種組分。美國專利No.5，266，332公開了一種用於治療帕金森病的方法，所述方法包括將一種滲透裝置移入患者體內，所述滲透裝置在腔內包含一種含有IOng至1200mg的一種抗帕金森藥物和一種親水聚合物的藥物組合物。美國專利No.5，532，274和No.5,624,960公開了一種製劑，所述製劑在一個短的釋放期內受控釋放LD和CD並含有由聚乙烯醇組成的聚合物混和物。美國專利No.5，840,756公開了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含左旋多巴乙酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙烯聚合物，並在維持持續水平的LD之前提供一個LD的早期爆發。所述組合物含有控制釋放速率的聚合物，並可以任選地進一步含有CD。美國專利No.6,117,453公開了一種固態藥物組合物，所述藥物組合物包含一種不處於無定形形式的活性成份(例如LD或CD)、聚氧化乙烯、其餘由除鹼性成份之外的傳統添加劑組成。這種組合物含有控制釋放速率的聚合物。美國專利No.6,217,905公開了一種用於給予患者抗帕金森藥物的劑型，所述劑型包含"(a)—種組合物，所述組合物包含0.10mg至750mg的一種抗帕金森藥物和一種用於所述抗帕金森藥物的藥物學可接受的載體，所述藥物學可接受的載體選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮組成的一組，所述組合物在存在與所述劑型接觸的液體的情況下提供可分散的抗帕金森治療製劑；並且其中所述劑型(b)用於在24小時內以每單位時間速率受控的計量的劑量給藥的基本上沒有副作用的抗帕金森藥物。在一個實施方案中，所述抗帕金森藥物是LD和CD的組合。儘管權利要求沒有限定為一種滲透裝置，但這是所例證的或描述的唯一一種類型的製劑。美國專利No.6，238，699及其相關的美國專禾UNo.6，756,056公開了一種藥物片劑，所述片劑包含CD(25-75mg)、LD(100-400mg)、纖維素醚(80mg)、和微晶纖維素的持續釋放核心層，其中所述持續釋放層由一個立即釋放層包被，所述立即釋放層包含CD(10-25mg)和LD(50-200mg)，其中所述緩釋層和立即釋放層由一個不含有藥物的賦形劑層分開。也公開了一種雙層片劑，所述片劑由與一層立即釋放卡比多巴-左旋多巴相鄰的一層持續釋放的卡比多巴-左旋多巴組成。這種片劑含有控制釋放速率的聚合物。美國專利No.6，372,254公開了一種適於口服給藥的壓制包衣片劑(press-coatedtablet),其包含一個立即釋放腔，所述立即釋放腔包含一種活性劑例如LD和一種或多種聚合物的壓片混和物，以及一個緩釋腔，所述緩釋腔通過壓制包衣以基本上包被所述立即釋放腔形成，並包含所述活性劑、一種親水聚合物和疏水物質的壓片混和物，其中所述片劑顯示被所述活性劑的脈衝輸送打斷的所述活性劑的一級釋放。這種片劑含有控制釋放速率的聚合物。美國專利No.6,531,153公開了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含分散在親水基質中的治療有效量的LD和CD，以及一種有機酸。所述親水基質通常包含凝膠物質例如羥丙基甲基纖維素。也可以單獨使用或作為混和物使用其他凝膠成份例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素或明膠。這種藥物組合物含有控制釋放速率的聚合物。美國專利No.6，607，751和美國專利申請公開No.20040009219公開了一種藥物控釋裝置，所述裝置包含藥物活性物質例如LD或CD、微生物多糖、和未交聯的線性聚合物例如纖維素醚。當這個發明的輸送裝置通過口服途徑給予至胃腸道時，其與水性環境接觸並水合形成凝膠層。所述裝置在預先確定的時間段內提供藥物活性物質持續的或脈衝的輸送。所述藥物活性劑的釋放的持續時間、均一性和連續性可以通過改變黃原膠和HPMC的相對量來適當地控制。這種製劑含有控制釋放速率的聚合物。PCT國際公開No.WO98/47491公開了一種用於藥物例如LD和CD的持續釋放的骨架片劑。但是這種片劑需要兩種具有相反可溼性性質的控制釋放速率的聚合物。美國專利申請公開No.20030224045公開了一種具有立即釋放成份和控釋成份的藥物劑型，包含a)—種立即釋放成份，其中CD與LD比例從大約1:2到大約1:50，從而基於在pH4、37。C下、在900ml水緩衝液中50rpm的USP槳法下的測定，所述立即釋放成份的體外溶出速率是在30分鐘後從大約10%至大約90%LD被釋放，1小時後從大約50%至大約99%;b)—種控釋成份，其中CD與LD比例從大約1:2到大約1:50，從而基於在pH4、37。C下、在900ml水緩衝液中50rpm的USP槳法下的測定，所述控釋成份的體外溶出速率是在1小時後從大約10%至大約40%LD被釋放；2小時後從大約25%至大約60%;4小時後從大約40%至大約75%;以及6小時後從大約55%至大約卯％;所述體外釋放速率在pH1.6和7.2之間與pH無關，並且選擇為體內獲得的LD的峰值血槳水平在給予所述劑型之後1至6小時之間出現。這種藥物劑型不包含腸溶控釋成份。美國專利申請公開No.20030228360公幵了一種具有立即釋放成份和控釋成份的藥物劑型，包含a)—種立即釋放成份，其中CD與LD比例從大約1:1到大約1:50，從而基於在pH4、37。C下、在900ml水緩衝液中50rpm的USP槳法下的測定，所述立即釋放成份的體外溶出速率是在15分鐘後從大約10%至大約99%LD被釋放，1小時後從大約60%至大約99%;b)—種控釋成份，其中CD與LD比例從大約1:1到大約1:50，從而基於在pH4、37。C下、在900ml水緩衝液中50rpm的USP槳法下的測定，所述控釋成份的體外溶出速率是在1小時後從大約10%至大約60%LD被釋放；2小時後從大約20%至大約80%;以及6小時後從大約30%至大約99%;所述體外釋放速率選擇為體內獲得的LD的初始峰值血槳水平在將所述劑型給予患者之後0.1至6小時之間出現。這種藥物劑型不包含含有LD和任選地CD的控釋成份以及僅含有CD的立即釋放或迅速釋放成份。這種藥物劑型不包含腸溶控釋成份。18美國專利申請公開No.20040013727公開了一種藥物親水性凝膠形成的骨架製劑，所述製劑包含一種或多種活性物質例如用於治療帕金森病的活性物質，並當接觸胃腸道液體時所述一種或多種活性物質具有延長釋放，其特徵在於所述釋放基本上不依賴於離子強度。這種製劑含有控制釋放速率的聚合物。美國專利申請公開No.20040028735公開了一種藥物活性化合物(例如選自抗帕金森劑的化合物)的用於口服給藥的藥物製劑，包括含有藥物有效量的至少一種藥物活性成份的未包衣的顆粒、一種任選的表面活性劑、一種任選的藥物學可接受的鹼性劑和至少一種水溶性粘合劑和至少一種非水溶性粘合劑的組合物的一個片劑核心，其中控釋通過所述水溶性粘合劑和非水溶性粘合劑實現。所述粘合劑可以是無毒水溶性和非水溶性粘合劑(例如下列水溶性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素，和下列非水溶性聚合物例如聚甲基丙烯酸聚合物例如EudmgitNE30D)的任何藥物學可接受的組合。這種製劑含有控制釋放速率的聚合粘合劑。美國專利申請公開No.20040166159公開了一種包含立即釋放和控釋成份的藥物劑型，其中所述立即釋放成份和所述控釋成份均含有一種AAAD拘製劑例如CD，和LD，其比例為從1:1大約至大約1:50;其中所述立即釋放成份顯示的體外溶出模式包括在15分鐘後至少大約10。/。LD釋放，在1小時後至少大約60。/。LD釋放；其中所述控釋成份顯示的體外溶出模式包括在1小時後從大約10。/。至大約60^LD釋放，在2小時後從大約20%至大約80%0)釋放，在6小時後至少大約30。/。LD釋放。所述劑型可以任選地含有」L茶酚-O-甲基轉移酶(cathecol-O-methyltransferase(COMT》抑制劑。這種藥物劑型不包含含有LD和任選地CD的控釋成份以及僅含有CD的立即釋放或迅速釋放成份。其他公開了含有LD和CD的控釋劑型的專利包括美國專利申請公開No，2005/070608(能夠與液體混和以形成穩定藥物產物的CD和LD的幹態、固態、片劑或粉劑製劑)；PCT國際公開No.WO05/041924(需要包含LD和/或CD的複合物的底物以及轉運成份例如十二烷基硫酸鈉)，No.WO03/084514(需要纖維素醚)，No.WO00/15197(需要立即釋放及控釋成份)，No.WO98/18610(需要擠出製劑(extrudedformulation)),和No.WO01/66081(需要蔗糖脂肪酸酯作為控制釋放速率的物質)；韓國專利申請No.KR2003/056474;以及歐洲專利申請No.EP324,947(需要顆粒製劑)和No.EP253490(需要包含二種聚合物的聚合基質的基質控釋片劑)。現有技術控釋片劑，包括骨架片、分層片(layeredtablet)、包衣片、以及滲透設備均包含控制釋放速率的聚合物或聚合包衣以提供CD和LD的控釋。然而，在缺乏這些物質的情況下，現有技術的片劑提供CD和LD的迅速釋放。提供在缺乏控制釋放速率的聚合物或包衣的情況下能夠提供CD和LD的控釋的控釋片劑將會是本領域中的進步。這種片劑將會比現有的片劑更加簡單地製造，並且還將不存在CD和LD被所述控制釋放速率的聚合物或包衣或所使用的將它們引入製劑中所使用的條件降解的可能性。提供與現有的口服LD-CDER劑型相比提供減少的給藥頻率，和/或更快地緩解處於清晨"關"時期的患者的口服劑型將會是本領域中另一個進步。
發明內容本發明希望克服本領域已知相關劑型的缺點。一方面，本發明提供了一種包含LD和CD的緩釋固態藥物組合物，當所述片劑置於水性介質中時，LD和CD在1至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放。本發明包括如下具體實施方案，其中1)所述緩釋組合物包含LD、CD、有機酸和碳水化合物或氯化鈉；2)所述緩釋組合物被包含在片劑中；3)所述CD以迅速釋放或立即釋放形式被進一步包含在所述片劑中；4)所述LD也以迅速釋放或立即釋放形式包含在所述片劑中；5)所述LD以延遲-緩釋(delayed-extendedrelease)形式包含在所述片劑中；6)所述片劑進一步包含包圍所述緩釋組合物的延遲釋放包衣(delayedreleasecoating)或在控釋組合物中進一步包含延遲釋放的物質，從而LD和/或CD的緩釋被延遲一段遲滯期(lagtime);7)所述片劑不包含顯著量的改變釋放速率的聚合物；8)所述控釋組合物不包含顯著量的崩解劑；9)所述控釋組合物不包含顯著量的表面活性劑；和/或10)所述片劑進一步包含終飾或拋光包衣(fmishorpolishcoat)以增強其外觀美感。本發明另一方面提供了一種LD緩釋劑型，其包含LD以及任選地CD緩釋組合物；和CD立即釋放或迅速釋放組合物，從而在所述片劑暴露於水性環境後，LD在1至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放，而CD從所述立即釋放或迅速釋放組合物中在大約60分鐘內釋放。本發明的另一方面提供了一種LD延遲並緩釋劑型，其包含被腸溶包衣包圍的包含LD以及任選地CD的緩釋組合物，和包圍所述腸溶包衣的組合LD-CD立即釋放或迅速釋放組合物，從而在所述片劑暴露於水性環境後，LD以及任選地CD從所述緩釋組合物中的釋放被延遲，並接下來在1至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放，而所述組合LD-CD組合物在其釋放起始後大約60分鐘內釋放。本發明的另一方面提供了一種治療對組合LD和CD療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括口服給予與現有口服LD-CDER劑型例如SINEMETCR相比更少的單位劑量的步驟。實現了這種單位劑量要求的降低，即降低為了實現特定臨床終點而要求的每日單位劑量總數，這是因為本發明的製劑與SINEMETCR相比LD生物利用度增加大約10%至90°/。，和/或是因為當以相同劑量水平給予時，與SINEMETCR相比本發明的製劑使LD在全身循環(血漿)中的平均滯留時間增加了多至大約30%，並且從而使維持的治療血漿水平高於最低治療閾值長至給藥後大約5至12小時。本發明的另一方面提供了一種治療對組合LD和CD療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括口服給予對象LD-CD劑型的步驟，所述劑型在給藥後的第一個小時內在所述對象胃中釋放首個15至40。/。LD劑量，從而當以相同劑量給予時，與SINEMETCR相比產生高於最低治療閾值的更高的LD血漿水平。本發明的另一方面提供了一種口服劑型，所述劑型通過將CD釋放在胃腸道的具有pH低於或等於大約5的區域從而使CD的整體胃腸吸收通過將其在胃腸道內的原位降解最小化，換句話說，通過使CD可以立即被吸收而使任何在高於pH5的溶液(胃介質(gastricmedia))中的暴露最小化而提高，從而與為達到相同的治療效果而給予的SINEMETCR相比所述劑型降低了需要的CD的劑量。本發明的其他特點、優點和實施方案通過下面的描述及所附實施例而對於本領域技術人員是很明顯的。下面的附圖是本說明書的一部分並且包括在本說明書中以進一步說明本發明的某些方面。本發明可通過參考這些附圖中的一或多幅並結合本文中的特定實施方案的詳細描述得到更好的理解。圖1示出了LD和CD從實施例1和2的示例性片劑中釋放的體外釋放模式。圖2示出了LD和CD從實施例8的示例性片劑中釋放的體外釋放模式。圖3示出了LD和CD從實施例11的示例性片劑中釋放的體外釋放模式。圖4示出了LD和CD從實施例12的示例性片劑中釋放的體外釋放模式。圖5示出了根據實施例13給予的實施例ll的示例性片劑和SinemetCR的LD平均血漿濃度相對時間的曲線。圖6示出了根據實施例13給予的實施例11的示例性片劑和SinemetCR的CD平均血漿濃度相對時間的曲線。具體實施例方式本發明提供了一種用於將LD和CD口服給予患有運動相關疾病、病症或症候群的患者的片劑。本發明提供了一種可口服給藥的包含控釋形式的LD和控釋和/或迅速釋放形式的CD的固態藥物組合物。所述藥物組合物任選地包含立即釋放或迅速釋放形式的LD。本發明可通過參考本文提供的下述定義得到更好的理解。術語"藥物學可接受的"在本文中是指在合理的醫學判斷的範圍內適於用於與人類和動物的組織接觸而不具有過大的毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症、與合理的益處/危險比例相稱的化合物、物質、組合物、和/或劑型。"治療有效量"是足以引起所需的或所希望的治療應答的藥物的量或數量，換句話說，是當給予患者時足以引起明顯的生物應答的量。"立即釋放(immediaterelease,IR)"是指一種活性劑一旦開始釋放便在從幾秒鐘到不超過30分鐘的一段時間內釋放至環境中，並且釋放在暴露於水性環境後一秒鐘至不超過大約15分鐘內開始。立即釋放組合物在口腔、食道和/或胃內釋放藥物。"迅速釋放(rapidrelease,RR)"是指一種活性劑一旦開始釋放便在1-59分鐘的一段時間內釋放至環境中，並且釋放可以在暴露於水性環境後幾分鐘內或在暴露於水性環境後在延遲期(遲滯期)結束後開始。一般而言，如果迅速釋放組合物不包含延遲釋放物質或延遲釋放包衣，那麼所述迅速釋放組合物在口服給藥後在胃、空腸或十二指腸內釋放藥物。在包含延遲釋放物質或延遲釋放包衣的情況下，所述迅速釋放組合物將在小腸上段、中段和/或下段或結腸中釋放藥物。"緩釋(extendedrelease,ER)"是指一種活性劑貫穿一段延長的時期或在一段延長的時期內(例如大於或等於一小時)從一種劑型中控釋至環境中。如本文所用，術語"緩釋"模式應取如藥物科學領域中被廣泛承認的定義。緩釋劑型將在一段延長的時期內以基本上恆定的速率釋放藥物，或者基本上恆定的藥物量將在一段延長的時期內被遞增地釋放。當以下術語應用在藥物科學中時，術語"緩釋"涉及藥物釋放時，包括術語"控釋(controlledrelease)"、"延長釋放(prolongedrelease)"、"持續釋放23(sustainedrelease)"、或"慢釋放(slowrelease)"。"控釋(controlledrelease,CR)"是指一種活性劑在大約八小時多至大約12小時、16小時、18小時、20小時、一天、或多於一天的一段時間內釋放至環境中。控釋可以在暴露於水性環境後幾分鐘內或在暴露於水性環境後在延遲期(遲滯期)結束後開始。"持續釋放(sustainedrelease,SR)"是指一種活性劑的控釋，以在被給予所述藥物組合物的對象的血液或靶組織中維持恆定的藥物水平。如本文所用，"劑型(dosageform)"是含有本發明的藥物組合物並適於口服給予患者(對象)的固態劑型。"零級(zero-order)"釋放模式描述了每單位時間釋放恆定量藥物的劑型的釋放模式的特徵。"偽零級(pseudo-zeroorder)"釋放模式是接近零級釋放模式的釋放模式。"一級(firstorder)"釋放模式描述了每單位時間釋放初始給藥量的恆定百分比的劑型的釋放模式的特徵。"假一級(pseudo-firstorder)"釋放模式是接近一級釋放模式的釋放模式。延遲但控釋或緩釋劑型是在藥物控釋或緩釋之前先提供所述藥物延遲釋放的劑型。延遲釋放(delayedrelease)是指任何其中活性物質從劑型中的釋放被修飾以與從傳統立即釋放產品中釋放相比較晚發生的製劑技術。換句話說，藥物控釋的開始被延遲一段起始時間。延遲的時間通常是大約5分鐘至10小時、或30分鐘至5小時、或1小時至3小時。如本文所用，術語"控制釋放速率的包衣(releaserate-controllingcoating)"是指包圍片劑的控制藥物從相關組合物中釋放的速率，從而使所述藥物在一段延長的時間內基本上持續地釋放的包衣。延遲釋放包衣不是控制釋放速率的包衣，因為延遲釋放包衣並不控釋藥物釋放的速率。延遲釋放包衣僅僅延遲藥物從相關組合物中的初始釋放。本發明的藥物組合物可以包含延遲CD和/或LD從控釋組合物或迅速釋放組合物中的初始釋放的延遲釋放包衣。本發明的藥物組合物也可以在控釋組合物或迅速釋放組合物中包含延遲釋放物質，所述延遲釋放物質延遲CD和/或LD從控釋組合物或迅速釋放組合物中的初始釋放。術語"AUC"是指在血漿濃度-時間曲線下的面積，通過對全部給藥間隔的梯形法則計算。術語"Cmax"是指藥物在給藥間隔內達到的最高血漿濃度。術語"Tmax"是指在給予所述劑型後藥物的血漿濃度達到藥物在給藥間隔內所達到的最高血漿濃度的時間。申請人使用"較短Tmax(shorterTmax)"指與使用其他劑型相比活性劑的吸收出現在較早時間點。本發明的藥物組合物可以包含很大範圍的各種賦形劑。合適類型的賦形劑包括吸附劑、抗氧化劑、酸化劑、鹼化劑、緩衝劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、片劑抗粘劑、片劑粘合劑、片劑稀釋劑、片劑直接壓片賦形劑、片劑崩解劑、片劑助流劑、片劑潤滑劑、片劑遮光劑和/或片劑拋光劑。用於膠囊製劑的相似的賦形劑也可以包含在本發明的藥物組合物中。如本文所用，術語"鹼化劑"是指用於為產物穩定性提供鹼性介質的化合物。這些化合物包括例如但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機胺鹼(organicaminebase)、鹼性胺基酸和三乙醇胺以及本領域普通技術人員己知的其他化合物。如本文所用，術語"酸化劑"是指用於為產物穩定性提供酸性介質的化合物。這些化合物包括例如但不限於乙酸、酸性胺基酸、檸檬酸、延胡索酸和其他a-羥酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本領域普通技術人員己知的其他化合物。如本文所用，術語"吸附劑"是指能夠通過物理或化學(化學吸附)方式將其他分子保持在其表面上的物質。這些化合物包括例如但不限於粉末活性炭以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"抗氧化劑"是指抑制氧化從而用於防止製劑通過氧化過程變質的物質。這些化合物包括例如但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"緩衝劑"是指用於在稀釋或加入酸或鹼時抵抗pH改變的化合物。這些化合物包括例如但不限於偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、醋酸鈉以及無水和二水檸檬酸鈉以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"甜味劑"是指用於給予製劑甜味的化合物。這些化合物包括例如但不限於阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"抗粘劑"是指用於防止片劑製劑成份在生產過程中粘至壓片機的衝頭和衝模的物質。這些化合物包括例如但不限於硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、山嵛酸甘油酯、聚乙二斷PEG)、氫化植物油、礦物油、硬脂酸以及本領域普通技術人員己知的其他物質。如本文所用，術語"粘合劑"是指用於使粉末粒子粘合成為顆粒的物質。這些化合物包括例如但不限於阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、可壓糖(例如NuTab)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、聚維酮、預膠化澱粉、黃蓍膠、澱粉、纖維素物質例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、藻酸及其鹽、聚乙二醇、瓜爾膠、多糖、膨潤土、糖、轉化糖、泊洛沙姆(PLURONICF68、PLURONICTMF127)、膠原、白蛋白、非水溶劑中的纖維質、及其組合等等。其他粘合劑包括例如聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脫水山梨醇酯、聚環氧乙垸、及其組合以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"稀釋劑"或"填充劑"是指用作填充劑以在片劑和膠囊製劑中達到所希望的體積、流動性質和壓片特性的惰性物質。這些化合物包括例如但不限於磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉澱碳酸鈣、山梨醇、澱粉以及本領域普通技術人員己知的其他物質。如本文所用，術語"直接壓片賦形劑"是指用於直接壓製片劑製劑26的化合物。這些化合物包括例如但不限於磷酸氫轉(例如Ditab)以及本領域普通技術人員己知的其他物質。如本文所用，術語"助流劑"是指用於片劑和膠囊製劑以提高制粒流動性的物質。這些化合物包括例如但不限於膠態二氧化矽、玉米澱粉、滑石、矽酸鈣、矽酸鎂、膠態矽、矽水凝膠以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"潤滑劑"是指用於本製劑中以在壓片或其他過程中減小摩擦的物質。這些化合物包括例如但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸、和硬脂酸鋅以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"遮光劑"是指用於使得膠囊或片劑包衣不透明的化合物。可以單獨使用或與著色劑組合使用。這些化合物包括例如但不限於二氧化鈦、滑石以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"拋光劑"是指用於賦予有包衣的片劑有吸引力的光澤的化合物。這些化合物包括例如但不限於巴西棕櫚蠟、白蠟以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"崩解劑"是指用於固態劑型以促進所述固態物質分解為更易於分散或溶解的較小顆粒的化合物。示例性的崩解劑包括例如但不限於澱粉例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉及其被修飾的澱粉、甜味劑、粘土例如膨潤土、微晶纖維素(例如Avicel)、羧甲基纖維素鈣、cellulosepolyacrilinpotassium(例如Amberlite)、藻酸鹽、羧甲澱粉鈉、樹膠例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠(karaya)、果膠、黃蓍膠，交聚維酮以及本領域普通技術人員已知的其他物質。如本文所用，術語"著色劑"是指用於賦予固態(例如片劑)藥物製劑顏色的化合物。這些化合物包括例如但不限於FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CG腿No.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖、和氧化鐵紅、其他F.D.&C.染料和天然著色劑例如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、卩-胡蘿蔔素、胭脂樹橙(anmto)、洋紅、薑黃、燈籠椒紅、以及本領域普通技術人員已知的其他物質。著色劑的用量根據需要改變。如本文所用，術語"矯味劑"是指用於賦予藥物製劑令人愉快的味道以及通常氣味的化合物。示例性的調味劑或矯味劑包括合成調味油和調味芳香劑和/或天然油類、從植物、葉、花、果實等等及其組合中得到的擇取物。它們還可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹、百裡香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂袖。其他有用的香料包括香草、柑橘油包括檸檬、橙、葡萄、酸橙和柚子、以及水果精華包括蘋果、梨、杉〖、草莓、樹莓(mspberry)、櫻桃、李子、菠蘿、杏等等。己發現特別有用的矯味劑包括可商購的橙、葡萄、櫻桃和泡泡糖調味劑及其混和物。矯味劑的量可依賴於一些因素，包括所希望的感官效果。矯味劑可以根據本領域普通技術人員所希望的任何量存在。特殊矯味劑是葡萄和櫻桃矯味劑以及柑橘矯味劑例如橙。本發明的藥物組合物也可以使用一種或多種公知的提高片劑核心或層的潤溼或崩解性的表面活性劑或助溶劑。本發明的藥物組合物也可以包含增塑劑以修飾用於所述組合物的包衣或核心的聚合物的性質及特性。如本文所用，術語"增塑劑"包括所有能夠使得用於本發明的聚合物或粘合劑成為可塑的或使其軟化的化合物。所述增塑劑應當能夠降低所述聚合物或粘合劑的熔化溫度或玻璃化轉變溫度(軟化點溫度)。增塑劑(例如低分子量PEG)通常擴展包含其的聚合物的平均分子量，從而降低其玻璃化轉變溫度或軟化點。增塑劑通常也降低聚合物的粘度。有可能增塑劑會賦予本發明的片劑一些特別有益的物理性質。用於本發明的增塑劑可包括例如但不限於低分子量聚合物、寡聚體、共聚物、油、小有機分子、具有脂肪族羥基的低分子量多元醇、酯類增塑劑、二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物(multi-blockpolymer)、單嵌段聚合物、低分子量聚乙二醇、檸檬酸酯類增塑劑、三醋精、丙二醇和甘油。這些增塑劑還可以包括乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇及其他聚乙二醇化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羥基乙酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙醯枸櫞酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和羥基乙酸烯丙酯。所有這些增塑劑均可商購自各種來源，例如Aldrich或SigmaChemicalCo。本發明的範圍也包括，增塑劑的組合也可用於本發明。基於PEG的增塑劑可商購或可通過各種方法製備，如Poly(ethyleneglycol)Chemistry:BiotechnicalandBiomedicalApplications(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中公開的，所述公開通過引用併入本文。本發明的組合物還可以包括油，例如不揮發性油如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油；脂肪酸例如油酸、硬脂酸和異硬脂酸(isotearicacid);和脂肪酸酯例如油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯，脂肪酸甘油酯和乙醯化脂肪酸甘油酯。其也可以與醇例如乙醇、異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇混和；與甘油縮酮例如2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇混和；與醚例如聚乙二醇450混和；與石油烴例如礦物油和礦脂混和；與水，或與其混和物混和；其中添加或不添加藥物學適用的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。脂肪酸鹽和合成去汙劑可用作表面活性劑和作為去汙劑組分的載體。合適的脂肪酸鹽包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽、和三乙醇胺鹽。合適的去汙劑包括陽離子去汙劑例如二甲基二烷基滷化銨、垸基滷化吡啶鹽、和乙酸烷基銨鹽；陰離子去汙劑例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、垸基、烯烴、醚和甘油酯硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽；非離子去汙劑例如氧化脂肪胺、脂肪酸烷醇醯胺、和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及兩性去汙劑例如烷基(3-氨基丙酸鹽和2-垸基咪唑啉季銨鹽；及其混和物。上面未列出的可加入到本發明的製劑中以使所希望的活性劑的釋放模式最優化的各種其他成份包括例如但不限於單硬脂酸甘油酯、尼龍、乙酸-丁酸纖維素、d，l-聚乳酸、1，6-己二胺、二乙撐三胺、澱粉、衍生化澱粉、乙醯化單甘油脂肪酸酯、明膠凝聚層、聚(苯乙烯-馬來酸)共聚物、glycowax、蓖麻蠟、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、1,3-丁二醇-二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯水凝膠。應當了解用於藥物製劑領域的化合物通常具有多種功能或目的。因此，如果本文中提到的化合物僅提到一次或被用於定義本文中多於一個的術語，其目的或功能不應被理解為唯一地限定為所述目的或功能。本發明的劑型可以採用藥物科學領域己知的任何形狀或形式。本發明的裝置可以是膠囊、膠囊藥片(caplet)、丸劑、球體、片劑、橢圓片劑、條狀、盤狀、迴轉拋物面狀、迴轉橢球狀或其他。所述劑型還可以包含用於裝飾、鑑別和/或其他目的的表面記號、切割、溝、字母和/或數字。如同本領域通常所做的那樣，所述劑型可以包含終飾包衣以提供所希望的光澤、色彩、味道或其他美學特性。本領域已知適用於製備所述終飾包衣的物質，並可在許多本文引用並通過引用併入本文的參考文獻的公開內容中找到。所述立即釋放或迅速釋放組合物包含水溶性和/或水可溶蝕的、惰性的以及無毒的物質，所述物質在被應用的環境中至少是部分地，以及任選地基本上完全地可溶的或可溶蝕的。授予Guittardetal.的美國專利No.4,576,604和授予Guittardetal.的No.4，673，405、以及授予Faouretal.的No.6,004,582禾口PharmaceuticalDosageForms:TabletsVolumeI,2ndEdition.(A.Lieberman.ed.1989，MarcelDekker，Inc.)的文中公開了示例性物質，上述文獻的相關公開內容通過引用併入本文。適用於立即釋放或迅速釋放組合物的物質包括例如但不限於水溶性多糖膠例如卡拉膠、巖藻聚糖硫酸酯(fucoidan)、印度樹膠(gumghatti)、黃芪膠、阿拉伯半乳聚糖、果膠和黃原膠；多糖膠的水溶性鹽例如海藻酸鈉、黃蓍糖鈉(sodiumtragacanthin)和sodiumgumghattate;水溶性羥烴基纖維素，其中烴基成份是直鏈或支鏈1-7碳，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；合成的基於水溶性和低分子量纖維素的形成薄層的物質(laminaformer)例如甲基纖維素及其羥烴基甲基纖維素纖維素衍生物例如選自由羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丁基甲基纖維素組成的一組的成員；交聯羧甲纖維素鈉；其他纖維素聚合物例如羧甲基纖維素鈉；以及本領域普通技術人員已知的其他物質。其他物質包括聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、聚環氧乙垸、明膠和聚乙烯吡咯垸酮的混和物、明膠、葡萄糖、糖、聚維酮、共聚維酮、聚乙烯吡咯垸酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。本領域普通技術人員應當認識到上述物質包括不是控制釋放速率的物質的成膜聚合物(film-formingpolymer),儘管它們可能包含其相同的化學功能。這是因為不能控制釋放速率的成膜聚合物通常具有比其他具有較高分子量的相似成膜劑更低的分子量。用於藥物組合物的延遲釋放物質(包衣)應當在第一種外部液體中具有有限的溶解度或溶蝕度或是不溶的或不可溶蝕的，但是在第二種外部液體中是可溶的和/或可溶蝕的。例如，所述延遲釋放物質在第一種使用環境的液體例如胃液、酸性液體或極性液體中可能是不可溶的，但是在第二種使用環境的液體例如腸液、基本上pH中性或鹼性液體、或非極性液體中是可溶的或可溶蝕的。已知很多的各種其他多聚物質具有這些不同的溶解性質並且可以應用，這些其他多聚物質包括例如但不限於鄰苯二甲酸醋酸纖維素(celluloseacetatephthalate，CAP)、celluloseacetatetrimelletate(CAT)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(poly(vinylacetate)phthalate，PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate,HP)、聚(甲基丙烯酸丙烯酸乙酯)(poly(methacrylateethylacrylate)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯)(poly(methacrylatemethylmethacrylate)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酉旨)(poly(methacrylatemethylmethacrylate)(1:2)共聚物、EUDRAGITL-30-D(MA畫EA,1:1)、EUDRAGITTML-100-55(MA-EA，1:1)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,HPMCAS)、COATERICTM(PVAP)、AQUATERICTM(CAP)、AQOATTM(HPMCAS)及其組合。一種用於延遲釋放物質/包衣的任選的多聚物質是聚乙烯吡咯垸酮-醋酸乙烯共聚物(poly(vinylpyrrolidone)-vinylacetatecopolymer),例如BASF以其KOLLIDONVA64商標提供的物質。這可與其他賦形劑例如硬脂酸鎂、聚維酮(BASF以其KOLLIDONK30商標提供)、和羥丙基甲基纖維素(Dow以其METHOCELE-15商標提供)混和。所述物質可以根據所希望的溶液粘度製備為具有不同濃度的聚合物的溶液。例如，KOLLIDONK30的10%w/v水性溶液在20°C具有大約為5.5-8.5cps的粘度，而METHOCELE-15的2%w/v水性溶液在20°C具有大約為13-18cps的粘度。延遲釋放組合物也可以包含其他合適的基本上可以抵抗胃液並且促進腸內釋放的物質。這些物質在胃中以及在所述劑型處於胃中的時期內不會溶出、崩解或改變其結構。在胃中保持其完整性的代表性物質可以包括選自由如下物質組成的一組的成員(a)角蛋白、角蛋白山達脂-妥魯香膠(keratinsandarac-tolu)、薩羅(水楊酸苯酯)、薩羅P-苯甲酸萘酚酯和acetotannin、含有秘魯香膠的薩羅(salolwithbalsamofPeru)、含有妥魯香膠的薩羅、含有乳香膠的薩羅(saldwithgummastic)、薩羅和硬脂酸、以及薩羅和蟲漆；(b)選自由定形的蛋白質(formalizedprotein)、定形的明膠、和定形的交聯的明膠以及交換樹脂組成的一組的成員；(c)選自由肉豆蔻酸-氫化蓖麻油-膽固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥魯香脂(balsamoftolu)、和硬脂酸-蓖麻油組成的一組的成員；(d)選自由蟲漆、氨化蟲漆、氨化蟲漆-薩羅、蟲漆-羊毛脂、蟲漆-乙醯基醇(acetylalcohol)、蟲漆-硬脂酸-妥魯香脂、和蟲漆n-丁基硬脂酸組成的一組的成員；(e)選自由松香酸、松香酸甲酯(methylabictate)、安息香膠、妥魯香脂、山達脂、含有妥魯香膠的乳香脂(masticwithtolu)、和含有妥魯香膠的乳香脂、和含有乙醯基醇的乳香脂組成的一組的成員；①以自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物為代表的丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸(methacrylic)和甲基丙烯酸(methacrylicacid)和甲基丙烯酸垸基酯的共聚丙烯酸樹脂、alkacrylicacid和alkacrylicacidalkylesters的共聚物、丙烯酸樹脂例如150,000分子量的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、135,000分子量的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50:50共聚物、135,000分子量的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-30:70-共聚物、750,000分子量的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-丙烯酸乙酯、1,000,000分子量的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、和550,000分子量的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯；和(g)—種腸溶組合物，其含有選自由鄰苯二甲酸乙醯基纖維素(celluloseacetylphthalate)、鄰苯二甲酸二乙醯基纖維素、鄰苯二甲酸三乙醯基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素鈉、鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸纖維素醚、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸纖維素酯-醚、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素鹼金屬鹽、鄰苯二甲酸乙酸纖維素鹼土金屬鹽、鄰苯二甲酸乙酸纖維素鈣鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸銨鹽、六氫化鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素六氫化鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯(例如Colorcon的SURETERICTM)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二烷基酯(其中所述烷基含有1至7直連和支鏈垸基基團)、鄰苯二甲酸芳基酯、及本領域普通技術人員已知的其他物質組成的一組的一個成員。可以向片劑中加入溶質。這些溶質可以有助於藥物的分散或溶出。示例性的溶質包括有機和無機化合物例如鹽、酸、鹼、螯合劑、氯化鈉、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、硫酸鈣、乳酸鈣、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、(x-d-乳糖一水合物、葡萄糖、其組合以及本領域已知的其他相似或等價物質。可以從各種來源大量商購藥物級卡比多巴(CDP;L-a-肼基-a-甲基-P-(3,4-苯二酚)丙酸一水合物)，所述來源例如TevaPharmaceuticalIndustriesLTD(Netanya,以色列)禾卩DivisLaboratoriesLTD(AndhraPmdesh,印度)。如本文所用，術語CD是指所述藥物的無水或水合形式的晶體或無定形形式。可以從各種來源大量商購藥物級左旋多巴(LD;L-a-氨基-a-甲基-P-(3,4-苯二酚)丙酸)，所述來源例如DivisLaboratoriesLTD(AndhraPradesh,印度)禾卩EgisPharmaceuticalsLTD(Budapest,匈牙利)。如本文所用，術語LD是指所述藥物的無水或水合形式的晶體或無定形形式。圖1示出了分別如實施例1和2的公開內容製備的製劑與SINEMETCR相比較的釋放模式。所述體外試驗用USPTypeII溶出儀(槳法)進行，條件為處於900mlHC10.1N中，固定攪拌速度為每分鐘50轉，在溫度為37士0.5。C維持。樣品通過高壓液相色譜檢測。實施例1和2的兩種片劑的CD釋放模式如下所描述。時間從所述片劑最初被置於液體環境中的時刻開始測量。tableseeoriginaldocumentpage34實施例1和2的兩種片劑的LD釋放模式如下所描述:tableseeoriginaldocumentpage34SINEMETCR(50mgCD-200mgLD)的兩種片劑的LD和CD釋放模式如下所描述tableseeoriginaldocumentpage35在標準溶出測定中，數值可能依賴於採用的條件而不同。另外，數值可能在每一個給定的時間點具有絕對標準偏差(STD)土10。/。、±5%或±3%。藥物的溶出模式會根據用於製造所述劑型的特定製劑的不同而變化。實施例1和2的劑型包含包含LD和CD組合的單一ER組合物，其中所述組合物不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑。這些劑型不包含控制釋放速率的包衣或IR或RR包衣。實施例3的劑型包含包含LD的ER組合物(不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑)、包圍所述ER組合物的腸溶包衣(所述包衣延遲活性劑從所述ER組合物的釋放)和包含LD和CD組合的IR或RR包衣。實施例4的劑型包含包含LD和CD組合的ER組合物(不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑)和包圍所述ER組合物的IR或RR包衣(所述包衣包含CD)。實施例5的劑型包含包含LD的ER組合物(所述組合物不含有控制釋放速率的聚合物和崩解齊!J)和包含CD的IR或RR包衣，其中所述包衣包圍所述ER組合物。實施例6的劑型以分層堆積排列(stackedarrangement)的形式包含包含LD和CD組合的ER層(其中所述ER層含有控制釋放速率的聚合物)和包含CD的IR或RR層。實施例7的劑型以分層堆積排列的形式包含包含LD和CD組合的ER層(所述ER層不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑)和包含CD的IR或RR層。實施例8的劑型包含:包含LD的ER層(該層含有控制釋放速率的聚合物)和包含LD和CD組合的IR或RR層。實施例9的劑型包含包含LD的ER核心組合物(該核心含有控制釋放速率的聚合物)、包圍所述核心的腸溶包衣(其中所述包衣延遲活性劑從所述核心的釋放)和包含LD和CD組合的IR或RR包衣，其中所述IR或RR包衣包圍所述ER包衣。實施例IO的劑型包含一個ER核心組合物，所述組合物包含LD和CD的組合(其中所述核心不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑)、包圍所述核心並延遲活性劑從所述核心的釋放的腸溶包衣和包含LD和CD組合的IR或RR包衣，其中所述IR或RR包衣包圍所述腸溶包衣。實施例11的劑型以分層堆積排列的形式包含包含LD和控制釋放速率的聚合物的ER層和包含CD的IR或RR層。實施例12的劑型以分層堆積排列的形式包含包含LD和CD組合的ER層(其中所述ER層不含有控制釋放速率的聚合物和崩解劑)和包含LD和CD組合的IR或RR層。不希望受限於任何特定理論，但是相信通過首先釋放CD以在吸收LD之前在胃腸道水平產生早期AADC抑制，本發明的口服劑型與現有可商購的口服LD-CDER劑型例如SINEMETCR相比會降低給藥頻率。從而，一旦AADC被完全抑制，在CD之後釋放的LD將會到達吸收部位和全身循環。CD作用時間的這種同步將會使早期吸收LD生物利用度與SINEMETCR相比提高大約10%至90%。為此目的設計的劑型公開於實施例4、5、6、7和11，其中包括LD(任選地組合了CD)的ER製劑，以及僅包含CD的IR或RR製劑。不希望受限於任何特定理論，但是相信本發明的口服劑型還會在由於在患者睡眠時發生的血漿LD濃度降低導致的清晨"關"狀態的患者中提供更迅速的緩解。帕金森病患者通常在清晨在"關"狀態被喚醒並且必須等待LD的清晨給藥以在他們可以舒適地運動之前發揮藥效。然而，實施例4、5、6、7和11中公開的同步劑型有助於使所述症狀最小化，因為它們迅速地使得在胃中在最初一小時內溶出的LD劑量的最初15-40%可以被吸收，產生高於治療閾值的高血漿濃度的LD，這早於任何現有的LD-CDER劑型。為此目的設計的其他劑型公開於實施例3、8、9、10和12，其中的每一種劑型均包含LD(任選地組合了CD)的ER核心製劑、延遲活性劑從所述核心釋放的任選的腸溶包衣和含有LD和CD組合併包圍所述核心的IR或RR包衣製劑。不希望受限於任何特定理論，但是相信通過將LD在全身循環內的平均滯留時間增加多至大約30%並從而在給藥之後將血漿水平在治療閾值之上維持多至大約5至12小時，本發明的口服劑型與現有的口服LD-CDER劑型相比也會降低給藥頻率。為此目的設計的劑型在組合的k遲並緩釋製劑中含有總LD和CD劑量的至少大約40%，所述製劑在pH5.0或以上開始釋放所述活性劑並在吸收窗內在1.0至2.5小時內完成釋放，剩餘LD和CD劑量包含在立即釋放或迅速釋放製劑中。這些劑型將會提供第一個血漿濃度峰(脈衝)，並在血漿濃度降至治療閾值以下前提供第二個血漿濃度峰(脈衝)，所述第二個血漿濃度峰將會延長血漿中存在治療水平的LD的時間，特別是與SINEMETCR劑型相比。所述第二個血漿濃度峰將會由於之前吸收的CD引起更強的AADC抑制；因此，與現有的緩釋產品特別是SINEMETCR相比，生物利用度將會增加至少20°/。。為此目的設計的劑型公開於實施例3、9和10，其中的每一種劑型均包含LD的ER核心製劑、包圍所述核心並延遲活性劑從所述核心釋放的腸溶包衣和包圍所述腸溶包衣並含有LD和CD組合的IR或RR包衣製劑。另外，當這些製劑與食物一起給予時，由於胃排空時間的增加，所述食物可能使所述第二個峰產生額外的延遲，從而額外延長CD在血漿中處於治療水平上的整體時間。另外，通過將CD釋放在胃腸道中pH低於或等於大約5的區域，本發明的口服劑型與給予SINEMETCR相比還可以降低為了達到特定臨床終點而需要的CD的每日總口服劑量，從而通過降低CD的體內降解提高其吸收。為此目的設計的劑型公開於實施例3、5、8、9和11，其中的每一種劑型均包含僅含有LD的ER製劑、任選地延遲包衣和包含CD和任選地LD的組合的IR或RR包衣製劑。片劑中的CD與LD的重量比的範圍可以在1:1至1:50之間變化。所述比例可根據治療的疾病和每單位劑量藥物的量改變。在一個實施方案中，所述CD與LD的重量比是大約1:4。如實施例13描述的進行的藥物動力學研究顯示，與SINEMETCR相比(參比，R)，本發明實施例11的劑型(測試，T)對於LD而言提供了生物等效的AUC、更高的Cmax(T:R，p〈0.05)和更短的Tmax(T:R,p<0.05)。參數數值列於下表。參數幾何平均值比例T/RCI90%範圍(limits)Power參比測試|;%Ref]下限上限AUCinf(ng*hr/ml)5741.935852.26101.9295.39108.900.99989Cmax(ng/ml)1411.292006.45142.17123.66163.460.83996Tmax(hr)3.052.1068.7248.4697.440.27818所述藥物動力學研究還顯示，與SINEMETCR相比(參比，R)，本發明實施例11的劑型(測試，T)就卡比多巴而言提供了生物等效的AUC和Cmax，以及更短的Tmax(T:R，p〈0.05)。參數數值列於下表。參數幾何平均值比例T/RCI90%範圍Power參比測試[%Ref]下限上限AUCinf(ng*hr/ml)518.260.06106.3097.51115.890,99472Cmax(ng/ml)78.530.12112.38102.03123.780.98367Tmax(hr)4.41-0.3967.5253.5385.150.47531本發明的含有緩釋LD和立即釋放或迅速釋放CD的雙層片劑與現有可商購的口服LD-CDER劑型例如SINEMETCR相比增加了左旋多巴的吸收(由Cmax增加了23.66%至63.46%示出)，並且加快了作用的幵始(由在更早時間點的左旋多巴和卡比多巴的血漿水平示出，換句話說，由更短的Tmax示出)。得自根據實施例13給藥的實施例11的示例性片劑和SinemetCR的LD和CD平均血漿濃度相對時間的曲線分別示於圖5和圖6。本發明的含有緩釋LD和立即釋放或迅速釋放CD的雙層片劑與現供迅速的LD血漿水平但作用時間短的現有的立即釋放劑型相比提供了可靠的和迅速的LD血漿水平以及更長的作用時間。本發明的藥物組合物用於治療任何已知可以用CD和LD組合治療38的疾病、症候群和其他病症中的不自主運動。示例性的疾病、症候群及病症包括帕金森病、由於神經系統受傷或其中發生病變而產生的帕金森病樣病症、腦炎後帕金森症候群、一氧化碳中毒和/或錳中毒導致的症狀性帕金森症候群、複雜區域疼痛症候群中的震顫、兒童弱視、創傷性腦損傷中的額葉功能異常、中腦出血後的運動病症、閉鎖症候群、具有椎體外路徑症候群的成人年齡苯丙酮尿症、進行性核上性麻痺、不寧腿症候群、多巴胺缺陷症候群(dopaminedeficiencysyndrome)、與依曲替酯(etretinate)治療相關的軸向肌肉強直、遲發性肌張力障礙(運動障礙)、L-多巴引起的運動障礙、遺傳性錐體外系統疾病、運動不能性強直症候群(akinetic-rigiditysyndromes)、肌張力障礙的強直形式、哈-斯病(Hallevorden-Spatzdisease)、多動症候群、以及己發現的可以通過此藥物組合治療的其他疾病、症候群或病症。本發明還公開了含有金剛烷胺(AMN)、LD和任選地CD的劑型。實施例14公開了一種示例性的延遲並緩釋片劑，所述片劑提供了從具有腸溶包衣的LD和CD緩釋核心和含有AMN、LD和CD的立即釋放外包衣中釋放的延遲並緩釋LD和CD。實施例15公開了一種示例性的雙層片劑，所述片劑提供了緩釋LD和CD，以及立即釋放或迅速釋放AMN和CD。金剛烷胺可以給予晚期帕金森病患者作為治療運動障礙的左旋多巴的輔助治療(附加或組合)。例如，Vergezetal.的PCT國際公開No.WO04/087116公開了一項用於評估金剛烷胺和西酞普蘭(citalopram)對患有症狀波動(motorfluctuation)的患者的UPDRS評分的影響的、設置為雙盲實驗的II期安慰劑對照研究。所述研究用清楚的證據顯示了在左旋多巴治療之上的金剛烷胺顯著地提高了波動患者的全部症狀波動相關的評分(UPDRS和AIMS)。因此，本發明還提供了一種治療帕金森病的方法，所述方法通過口服給予含有AMN、CD和LD的劑型，與給予不含有AMN的劑型例如SINENETCR相比，金剛垸胺、LD和CD的組合釋放模式將會對給予所述劑型的對象產生增加的臨床益處，其中所述增加的臨床益處可以是增加的生物利用度和/或更少的副作用(噁心、嘔吐和/或食欲不振)。下述實施例不應理解為是窮舉的，它們僅僅說明了本發明包含的許多實施方案中的幾個。可以按照本文描述的方法製備本發明的片劑。實施例實施例l下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD的示例性壓制緩釋片劑，其中不存在控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣。tableseeoriginaldocumentpage40左旋多巴、CD和碳水化合物首先分別在具有991^m篩網的旋轉研磨機(rotarymill)中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機(hammermill)研磨的有機酸在混和制粒機(mixergranulator)中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加含有抗粘劑和純化水的制粒溶液，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的潤滑劑並混和大約5分鐘。將這個最終的混和物進行壓片以形成片劑。實施例2下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD的示例性壓制緩釋片劑，其中不存在控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣。成份(功能類別)量(mg)左旋多巴100.0卡比多巴25.0有機酸5.0-200.0氯化鈉5.0-150.0抗粘劑0.0-50.0潤滑劑1.0-10.0總重量310.0LD和CD首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的有機酸和氯化鈉在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加含有抗粘劑和純化水的制粒溶液，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的潤滑劑並混和大約5分鐘。將這個最終的混和物進行壓片以形成片劑。實施例3下述步驟用於製備提供其中存在延遲釋放包衣延遲並控釋LD的示例性壓制緩釋片劑，和在外包衣中的立即釋放LD和CD。成份(功能類別)量(mg)核心(ER)左旋多巴跳0有機酸5.0-100.0碳水化合物或氯化鈉5.0-100.0抗粘劑0.0-50.041成份(功能類別)量(mg)潤滑劑1.0-10.0腸溶包衣(DR)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5.0-200.0三醋精0.1-20.0包衣(IR/RR)左旋多巴跳0卡比多巴50.0成膜聚合物5.0-50.0崩解劑1.0-10.0填充劑0.1-訓增塑劑0.1-10.0ER表示緩釋。RR表示迅速釋放。IR表示立即釋放。DR表示延遲釋放。含有碳水化合物的核心如實施例1所公開的進行製造，但是不含有CD。含有氯化鈉的核心如實施例2所公開的進行製造，但是不含有CD。然後，如下製備腸溶包衣在純化水中混和三醋精。加入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯並充分混和以形成聚合物懸浮液。將此懸浮液噴在有孔包衣機(perforatedpancoater)內的核心上以獲得包衣的核心。如下製備外包衣組合物在純化水中混和成膜聚合物、增塑劑、填充劑和崩解劑。用磷酸氫二鈉將此混和物的pH調節為6-8之間。之後向所述混和物中加入LD和CD並充分混和以形成聚合物混和物。將此混和物噴在有孔包衣機內的包衣的核心上以獲得最終片劑。實施例4下述步驟用於製備提供控釋LD和CD(其中不存在控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣)和立即釋放CD的示例性緩釋片劑。成份(功能類別)量(mg)核心(ER)左旋多巴100.0卡比多巴12.5有機酸5.0-100.0碳水化合物或氯化鈉5.0-100,0抗粘劑0.0—50.0潤滑劑1.0-10.0包衣(IR/RR)卡比多巴12.5成膜聚合物5.0—50.0崩解劑1.0-10.0填充劑5.0-150.0增塑劑0.1—10.0含有碳水化合物的核心如實施例1所公開的進行製造。含有氯化鈉的核心如實施例2所公開的進行製造。如下製備外包衣組合物在純化水中混和成膜聚合物、增塑劑、填充劑和崩解劑。用磷酸氫二鈉將此混和物的pH調節為6-8之間。之後向所述混和物中加入CD並充分混和以形成聚合物混和物。將此混和物噴在有孔包衣機內的包衣的核心上以獲得最終片劑。實施例5下述步驟用於製備提供控釋LD(其中不存在控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣)和立即釋放CD的示例性緩釋片劑。成份(功能類別)量(mg)核心(ER)左旋多巴100.0有機酸5.0-100.0碳水化合物或氯化鈉5.0-100.0抗粘劑0.0—50.0潤滑劑1.0-10.0包衣(IR/RR)卡比多巴25.043tableseeoriginaldocumentpage44含有LD和碳水化合物的核心如實施例1所公開的進行製造。含有LD和氯化鈉的核心如實施例2所公開的進行製造。外包衣混和物如實施例4所公開的進行製造。將此混和物噴在有孔包衣機內的包衣的核心上以獲得最終片劑。實施例6下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD和立即釋放或迅速釋放CD的示例性雙層片劑。tableseeoriginaldocumentpage44如下製備緩釋層組合物LD、CD和CR聚合物首先分別在具有991^m篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的填充劑和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。然後，制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的助流劑和潤滑劑並混和大約5分鐘，得到製備所述緩釋層的顆粒。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物CD、填充劑、粘合劑和一半量的崩解劑首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70。C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的助流劑、潤滑劑和另一半量的崩解劑並混和大約5分鐘。下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放層組合物進行壓片將(120-260)mg所述緩釋組合物加入到衝模(die)中並壓實，之後在其上覆蓋(60-260)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物，之後對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。實施例7下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD(其中不存在控制釋放速率的聚合物)和立即釋放或迅速釋放CD的示例性雙層片劑。tableseeoriginaldocumentpage45成份量(mg)層(IR/RR)卡比多巴12.5微晶纖維素50.0-200,0聚維酮1.0-20.0交聯羧甲基纖維素鈉1.0-10.0膠態二氧化矽0.2-5.0硬脂酸鎂1.0-10.0如下製備緩釋層組合物LD和CD首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的酒石酸和氯化鈉在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加含有聚乙二醇4000的制粒溶液和純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70。C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物CD、微晶纖維素、聚維酮和一半的交聯羧甲基纖維素鈉首先分別在具有991jam篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575Mm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽、另一半交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放組合物進行壓片將(120-380)mg所述緩釋組合物加入到衝模中並壓實，之後在其上覆蓋(60-260)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物，之後對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。實施例8下述步驟用於製備提供緩釋LD和立即釋放或迅速釋放LD和CD的雙層片劑。tableseeoriginaldocumentpage47如下製備緩釋層組合物LD和羥乙基纖維素首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的微晶纖維素和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575jiim篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽和硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物LD、CD、微晶纖維素、聚維酮和一半的交聯羧甲基纖維素鈉首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575Kim篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽、硬脂酸鎂和一半的交聯羧甲基纖維素鈉並混和大約5分鐘。下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放組合物進行壓片將(115-385)mg所述緩釋組合物加入到衝模中並壓實，之後在其上覆蓋(165-245)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物並對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。實施例9下述步驟用於製備提供延遲並緩釋的左旋多巴和立即釋放或迅速釋放的左旋多巴和卡比多巴的示例性幹法包衣腸溶(gastro-resistant)片劑。下面描述了一個一般性的製劑成份量(mg)核心(ER)左旋多巴跳0填充劑5.0-100.0CR聚合物1.0-20.0無機著色劑10.1-2.0無機著色劑20.5-5.0助流劑0.2-5.0潤滑劑1.0-5.0腸溶包衣(DR)腸溶膜聚合物5.0-200.0增塑劑(任選的)0.1-20.048tableseeoriginaldocumentpage49如下製備緩釋層組合物左旋多巴和羥乙基纖維素首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的微晶纖維素和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下200680029229.1說明書第40/48頁一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽和硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。將此最終混和物進行壓片以提供片劑核心。如下製備腸溶包衣組合物在純化水中混和聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(Colorcon的SuretericTM)以形成聚合物懸浮液。將此懸浮液噴在有孔包衣機內的核心上以獲得腸溶包衣的核心。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物左旋多巴、卡比多巴、微晶纖維素、聚維酮和一半的交聯羧甲基纖維素鈉首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽、硬脂酸鎂和另一半的交聯羧甲基纖維素鈉並混和大約5分鐘，然後再壓制包衣在所述腸溶包衣的核心上得到幹法包衣腸溶片劑。實施例10:下述步驟用於製備提供延遲並緩釋的左旋多巴和立即釋放或迅速釋放的左旋多巴和卡比多巴的示例性幹法包衣腸溶片劑。tableseeoriginaldocumentpage50tableseeoriginaldocumentpage51左旋多巴首先獨立地在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的酒石酸和氯化鈉在混和制粒機中混和多至1O分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加含有聚乙二醇4000的制粒溶液和純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。將此最終混和物進行壓片以提供所述緩釋核心。接下來，如下製備腸溶包衣組合物在純化水中混和三醋精並加入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯並完全混和以形成聚合物懸浮液。將此懸浮液噴在有孔包衣機內的核心上以獲得腸溶包衣的核心。如實施例9所公開的製備立即釋放或迅速釋放組合物，然後再壓制包衣在所述腸溶包衣的核心上得到幹法包衣腸溶片劑。實施例11下述步驟用於製備提供緩釋LD和立即釋放或迅速釋放CD的雙層片劑。tableseeoriginaldocumentpage51成份量(mg)羥乙基纖維素2.0-40,0氧化鐵紅0.2-4.0氧化鐵黃1.0-10.0膠態二氧化矽0.4-10.0硬脂酸鎂2.0-20.0層(IR/RR)卡比多巴50.0微晶纖維素100.0-400.0聚維酮2.0-40.0交聯羧甲基纖維素鈉2.0-20.0膠態二氧化矽0.4-10.0硬脂酸鎂2.0-20.0如下製備緩釋層組合物LD和羥乙基纖維素首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的微晶纖維素和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575^mi篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽和硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物CD、微晶纖維素、聚維酮和一半的交聯羧甲基纖維素鈉首先分別在具有991^m篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽、硬脂酸鎂和一半的交聯羧甲基纖維素鈉並混和大約5分鐘。52下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放組合物進行壓片將(216-490)mg所述緩釋組合物加入到衝模中並壓實，之後在其上覆蓋(157-540)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物並對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。實施例12下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD(其中不含有控制釋放速率的聚合物)和立即釋放或迅速釋放LD和CD的雙層片劑。成份量(mg)層(ER)左旋多巴50.0卡比多巴12.5酒石酸5.0-100.0氯化鈉5.0-100.0聚乙二醇40000.00—50.00硬脂酸鎂1.0-訓層(IR)左旋多巴50.0卡比多巴12.5微晶纖維素5.0-100.0聚維酮1.0-20.0交聯羧甲基纖維素鈉1.0-10.0膠態二氧化矽0.2-5.0硬脂酸鎂1.0-10.0如下製備緩釋層組合物LD和CD首先分別在具有991pm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的有機酸和氯化鈉在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加含有聚乙二醇4000的制粒溶液和純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的硬脂酸鎂並混和大約5分鐘。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物LD和CD、微晶纖維素、聚維酮和一半的交聯羧甲基纖維素鈉首先分別在具有991nm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575pm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的膠態二氧化矽、硬脂酸鎂和另一半交聯羧甲基纖維素鈉並混和大約5分鐘。下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放組合物進行壓片將(70-410)mg所述緩釋組合物加入到衝模中並壓實，之後在其上覆蓋(70-210)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物並對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。實施例13將會進行藥物動力學研究(四途徑交叉Williams設計(fourwayscrossoverWilliamsdesign))以測試四項治療A、B、C和D。治療A是本發明的實施例9的劑型。治療B是本發明的實施例11的劑型。治療C和D包括參比治療。治療C是含有50mgCD和200mgLD(Rl)的SINEMETCR的單一緩釋片劑。治療D是一個25mgCD和100mgLD的SINEMET(IR)片劑加上一個25mgCD和100mgLD(R2)的SINEMETCR片劑的組合。將二十名健康住院對象(21-50歲之間的不吸菸男性和女性)隨機分為大小相等的四組，每一組根據Williams設計以四種不同順序接受所述四種製劑，在改變治療前留有一周的洗淨期(washoutperiod)。在給藥後0至16小時內定期抽取血樣，立即將血漿分為小份並保存於-20°C以用於以後通過HPLC進行的分析及電化學檢測以確定LD和CD含量。下列藥物動力學參數計算自每一製劑和每一名研究對象的血漿濃度曲線0-48小時曲線下的面積(AUCO-t)並外推至無窮(AUCO-inf);血漿中藥物的最大濃度(Cmax);以及達到Cmax的時間(Tmax)。通過評估身體檢査、生命體徵和不良反應記錄進行安全性分析。在對數轉換之後使用方差分析(AnalysisofVariance,ANOVA)進行統計學對比以用於交叉設計。計算AUC0-t和AUCO-inf之比(測試/對照)的幾何最小二乘平均值(Geometricleastsquaremeans)和經典90%置信區間以評估相對生物利用度。實施例14下述步驟用於製備從LD的腸溶包衣的緩釋核心和含有AMN、LD和CD的立即釋放外包衣中提供延遲並緩釋的LD的示例性延遲並緩釋片劑。成份(功能類別)量(mg)核心(ER)左旋多巴100.0填充劑5.0-100.0CR聚合物1.0-20.0無機著色劑10.1-2.0無機著色劑20.5-5.0助流劑0.2-5.0潤滑劑1.0-5.0腸溶包衣(DR)腸溶膜聚合物5.0-200.0增塑劑0.1-20.0包衣(IR/RR)金剛烷胺100.0左旋多巴100.0卡比多巴50.0填充劑25.0-150.0粘合劑1.5-15.0崩解劑1,0-30.055tableseeoriginaldocumentpage56如下製備緩釋層組合物左旋多巴和CR聚合物首先分別在具有991Hm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的填充劑和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70。C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575nm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的助流劑和潤滑劑並混和大約5分鐘。將此最終混和物進行壓片以提供片劑核心。如下製備腸溶包衣組合物在純化水中混和增塑劑。加入腸溶膜聚合物並完全混和以形成聚合物懸浮液。將此懸浮液噴在有孔包衣機內的核心上以獲得腸溶包衣的核心。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物將金剛烷胺、LD、CD、填充劑、粘合劑和崩解劑置於高剪切混和器(highshearmixer)中混和5分鐘。制粒過程通過向所述高剪切混和器中逐漸添加純化水同時不斷攪拌以產生溼的混和物而起始。下一步，將所述溼的混和物製成顆粒並在流化床上在40-50。C乾燥20分鐘以除去水份。接下來，將乾燥顆粒通過20USP網篩進行過篩以減小粒徑。然後，將過篩後的顆粒與預先過60目篩的助流劑和潤滑劑在V-Blender中混和5分鐘。將此顆粒通過壓片覆蓋在所述核心上以得到AMN-LD-CD包衣的腸溶核心。所述片劑外直徑為大約12mm。將純化水中的含有Opadry和著色劑的終飾包衣作用於所述AMN-LD-CD包衣的腸溶核心以得到最終片劑。實施例15(真實；CTRIAL)下述步驟用於製備提供緩釋LD和CD和立即釋放或迅速釋放AMN和CD的示例性雙層片劑。tableseeoriginaldocumentpage57如下製備緩釋層組合物LD、CD和CR聚合物首先分別在具有991^m篩網的旋轉研磨機中過篩，然後與預先用具有0020篩網的錘式粉碎機研磨的填充劑和著色劑在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加純化水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575nm篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的助流劑和潤滑劑並混和大約5分鐘，以得到用於製造所述緩釋層的顆粒。如下製備立即釋放或迅速釋放組合物AMD、CD、填充劑、粘合劑和一半量的崩解劑首先分別在具有991Mm篩網的旋轉研磨機中過篩，然後在混和制粒機中混和多至10分鐘以形成均勻的粉末混和物。制粒過程通過向所述粉末混和物中逐漸添加水，同時不斷攪拌，以將所述乾燥粉末成份的稠度改變為顆粒而起始。溼的顆粒在固定床上在50-70°C或在流化床上在40-60。C乾燥以降低溼度。下一步，使用具有1575jam篩網的旋轉研磨機在低於1200rpm研磨所述乾燥的顆粒以減小粒徑。然後，加入預先過30目篩的助流劑、潤滑劑和另一半量的崩解劑並混和大約5分鐘。下一步，如下對所述緩釋層組合物和立即釋放或迅速釋放組合物進行壓片將(132-493)mg所述緩釋組合物加入到衝模中並壓實，之後在其上覆蓋(128-678)mg所述立即釋放或迅速釋放組合物並對這兩種組合物進行壓片得到所述雙層片劑。上面是本發明的特定實施方案的詳細描述。本領域技術人員在本公開的啟示下應當認識到在本文公開的特定實施方案中可以進行許多改變，但是仍然可以得到相同或相似的結果而不偏離本發明的精神和範圍。本文公開的和要求保護的所有實施方案在本公開的啟示下不經不必要的實驗即可進行並完成。權利要求1.一種緩釋固態藥物組合物，其基本上由含有治療有效量的左旋多巴和治療有效量的卡比多巴、有機酸、鹽或碳水化合物、以及任選地一種或多種其他賦形劑的緩釋混和物組成，其中當所述片劑置於水性介質中時，所述左旋多巴和卡比多巴在1至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放，並且其中所述片劑不含有控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣。2.—種緩釋固態藥物組合物，其包含-含有左旋多巴和任選地卡比多巴的緩釋組合物，其中所述緩釋組合物包含(a)緩釋形式的左旋多巴和任選地緩釋形式的卡比多巴，當所述片劑置於水性介質中時，所述左旋多巴和卡比多巴在1至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放；並且其中(b)所述緩釋組合物不含有控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣。3.權利要求2的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含含有卡比多巴的立即釋放或迅速釋放組合物。4.權利要求2或3的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含含有左旋多巴和卡比多巴的立即釋放或迅速釋放組合物。5.上述任一項權利要求的藥物組合物，其中所述藥物組合物在所述緩釋組合物中進一步包含延遲釋放的物質，從而左旋多巴和/或卡比多巴的緩釋被延遲一段遲滯期。6.上述任一項權利要求的藥物組合物，其中所述藥物組合物在所述緩釋組合物周圍進一步包含延遲釋放的包衣，從而左旋多巴和/或卡比多巴的緩釋被延遲一段遲滯期。7.上述任一項權利要求的藥物組合物，其中所述緩釋組合物不包含顯著量的崩解劑。8.上述任一項權利要求的藥物組合物，其中所述緩釋組合物不包含顯著量的表面活性劑。9.上述任一項權利要求的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含一種終飾包衣或拋光包衣。10.—種壓制緩釋多層片劑，其包含含有左旋多巴和卡比多巴的立即釋放組合物；含有左旋多巴和任選地卡比多巴的緩釋組合物；以及延遲釋放組合物，其中所述延遲釋放組合物是包圍所述緩釋組合物的延遲釋放的包衣，或者所述延遲釋放組合物是包含在所述緩釋組合物內的延遲釋放物質，並且所述左旋多巴和卡比多巴在所述片劑暴露於水性環境後1至4小時期間基本上持續地釋放。11.一種壓制緩釋片劑，其包含含有左旋多巴的緩釋組合物；以及含有卡比多巴的立即釋放或迅速釋放組合物，從而所述左旋多巴在所述片劑暴露於水性環境後2至4小時期間緩慢地並且基本上持續地釋放，並且所述卡比多巴在所述片劑暴露於水性環境後大約60分鐘內釋放。12.權利要求11的片劑，其中所述迅速釋放或立即釋放組合物進一步包含左旋多巴。13.權利要求11-12任一項的片齊lj，其進一步包含包圍所述緩釋組合物的延遲釋放的包衣。14.權利要求11-12任一項的片劑，其中所述緩釋組合物進一步包含延遲釋放的物質。15.上述任一項權利要求的片劑，其中全部左旋多巴在暴露於水性環境後4小時內釋放。16.上述任一項權利要求的片劑，其中所述左旋多巴在暴露於水性環境後以零級或偽零級速率釋放大約2至4小時。17.上述任一項權利要求的片劑，其中所述左旋多巴在暴露於水性環境後以一級速率釋放大約2至4小時。18.—種壓制緩釋骨架片劑，其基本上由緩釋形式的有效量的卡比多巴、緩釋形式的有效量的左旋多巴、鹽或碳水化合物、潤滑劑、有機酸、以及任選地一種或多種其他賦形劑的混和物組成，其中當所述片劑置於水性介質中時，所述卡比多巴和左旋多巴在1至4小時期間基本上持續地釋放，並且所述混和物不含有控制釋放速率的聚合物、控制釋放速率的包衣和任選地崩解劑。19.權利要求18的片劑，其進一步包含一種終飾或拋光包衣。20.權利要求18的片劑，其中卡比多巴與左旋多巴的重量比是大約1比4。21.—種治療對卡比多巴和左旋多巴療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括每日口服給予對象包含如上述任一項權利要求所述的至少一種片劑的至少一個單位劑量的步驟。22.權利要求21的方法，其中所述疾病、症候群或病症選自帕金森病、腦炎後帕金森症候群、一氧化碳中毒和/或錳中毒導致的症狀性帕金森症候群、複雜區域疼痛症候群中的震顫、兒童弱視、創傷性腦損傷中的額葉功能異常、中腦出血後的運動病症、閉鎖症候群、具有椎體外路徑症候群的成人年齡苯丙酮尿症、進行性核上性麻痺、不寧腿症候群、多巴胺缺陷症候群、與依曲替酯治療相關的軸向肌肉強直、遲發性肌張力障礙(運動障礙)、L-多巴引起的運動障礙、遺傳性錐體外系統疾病、運動不能性強直症候群、肌張力障礙的強直形式、哈-斯病、多動症候群、由於神經系統受傷或其中發生病變而產生的帕金森病樣病症、以及所發現的可以通過此藥物組合治療的其他疾病、症候群或病症。23.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑包含25-50mgCD和100-200mgLD;並且CD與LD的重量比是大約1:4。24.—種緩釋片劑，其包含包含近似於所示量的下列成份的緩釋核心tableseeoriginaldocumentpage5包圍所述核心的延遲釋放包衣；和包圍所述延遲釋放包衣並包含近似於所示量的下列成份的迅速釋放tableseeoriginaldocumentpage625.—種緩釋多層片劑，其包含包含近似於所示量的下列成份的緩釋層:tableseeoriginaldocumentpage6和包含近似於所示量的下列成份的迅速釋放或立即釋放層:tableseeoriginaldocumentpage626.—種緩釋多層片劑，其包含包含近似於所示量的下列成份的緩釋層:tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7和包含近似於所示量的下列成份的迅速釋放或立即釋放層:tableseeoriginaldocumentpage727.—種緩釋多層片劑，其包含包含近似於所示量的下列成份的第一緩釋層:tableseeoriginaldocumentpage7包圍所述第一緩釋層的延遲釋放包衣；和包含近似於所示量的下列成份的緩釋層tableseeoriginaldocumentpage728.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑與SINEMETCR相比LD生物利用度增加大約10%至90%。29.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑與SINEMETCR相比使LD在全身循環(血漿)中的平均滯留時間增加了多至大約30。/。。30.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑與SINEMETCR相比Cmax增加大於20%。31.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑與SINEMETCR相比Cmax增加大於30c/0。32.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑與SINEMETCR相比提供更短的左旋多巴和卡比多巴Tmax。33.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑給藥後提供治療性血漿水平的左旋多巴不少於大約5小時，其中所述片劑包含大約50mgCD和大約200mgLD。34.—種治療對卡比多巴和左旋多巴療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括每日給予對象對比於當給予同一對象SINEMETCR片劑時所用的現有劑量更少口服單位劑量的上述任一項權利要求的LD和CD緩釋片劑以提供至少相同臨床益處或提供增加的臨床益處的步驟，其中所述對比用相對於上述任一項權利要求的片劑，處於SINEMETCR片劑中的大致相等量的LD和CD進行。35.權利要求34的方法，其中所述SINEMETCR片劑包含25-50mgCD和100-200mgLD;上述任一項權利要求的片劑分別包含25-50mgCD和100-200mgLD;並且CD與LD的重量比是大約1:4。36.—種治療對卡比多巴和左旋多巴療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括每日口服給予對象一個或多個單位劑量的上述任一項權利要求的片劑從而與如果給予同一對象一片SINEMET立即釋放(IR)片劑和一片SINEMETCR片劑所需相對比需要更低的全部總的LD和CD每日劑量，以提供至少相同的臨床益處或提供增加的臨床益處的步驟，其中所述對比使用相對於上述任一項權利要求的片劑，在一種SINEMET(IR)片劑加上一種SINEMETCR片劑的組合中的大致相等量的LD和CD進行。37.權利要求36的方法，其中所述SINEMETCR片劑包含25-50mgCD禾Q100-200mgLD;所述SINEMETIR片劑包含25mgCD和200mgLD;上述任一項權利要求的片劑分別包含25-50mgCD和100-200mgLD;並且CD與LD的重量比是大約1:4。38.—種緩釋固態藥物組合物，其基本上由治療有效量的左旋多巴和任選地治療有效量的卡比多巴、有機酸、氯化鈉或碳水化合物、以及任選地一種或多種賦形劑組成，其中與分別不含有有機酸和氯化鈉或碳水化合物的劑型相比，存在的有機酸和氯化鈉或碳水化合物的重量足以修飾所述左旋多巴和，如果存在的話，卡比多巴的釋放速率。」39.—種壓制緩釋多層片劑，其包含含有金剛烷胺、左旋多巴和卡比多巴的立即釋放組合物；含有左旋多巴和任選地卡比多巴的緩釋組合物；以及延遲釋放組合物，其中所述延遲釋放組合物是包圍所述緩釋組合物的延遲釋放的包衣，或者所述延遲釋放組合物是包含在所述緩釋組合物內的延遲釋放物質，並且所述左旋多巴和卡比多巴在所述片劑暴露於水性環境後1至4個小時期間基本上持續地釋放。40.—種壓制緩釋多層片劑，其包含含有金剛烷胺、卡比多巴和任選地左旋多巴的立即釋放組合物；以及含有左旋多巴和任選地卡比多巴的緩釋組合物。41.一種治療對金剛烷胺、卡比多巴和左旋多巴療法敏感的疾病、病症或症候群的方法，所述方法包括每日口服給予對象一個或多個單位劑量的權利要求39或40的片劑的步驟，其中與給予不含有金剛烷胺的含有左旋多巴-卡比多巴的劑型相比，所述金剛垸胺、左旋多巴和卡比多巴的組合給予對給予所述劑型的對象提供增加的臨床益處，並且其中所述增加的臨床益處是增加的生物利用度和/或更少的副作用。42.上述任一項權利要求的片劑，其中所述片劑給藥後提供治療性血漿水平的左旋多巴不少於大約4小時，其中所述片劑包含大約25mgCD和大約100mgLD。全文摘要本發明提供了一種提供含有緩釋形式的卡比多巴和緩釋形式的左旋多巴的緩釋片劑的壓製片劑。所述片劑任選地進一步包含卡比多巴和/或左旋多巴的立即釋放或迅速釋放組合物。所述片劑中的緩釋組合物不含有控制釋放速率的聚合物和控制釋放速率的包衣；但是所述卡比多巴和/或左旋多巴的釋放獨立地任選地延遲一段遲滯期。本發明還提供了具有緩釋形式的左旋多巴和迅速釋放或立即釋放形式的卡比多巴的片劑。一種片劑可以含有以緩釋形式和迅速釋放或立即釋放形式存在的左旋多巴，以及以緩釋形式和迅速釋放或立即釋放形式存在的卡比多巴。所述片劑用於治療帕金森病及其他運動相關的病症、疾病或症候群。文檔編號A61K9/32GK101516351SQ200680029229公開日2009年8月26日申請日期2006年8月4日優先權日2005年8月5日發明者E·C·費萊德爾,G·A·邁耶,J·A·韋爾蓋茲,J·法烏爾,M·A·裡奇,M·比夫默申請人:奧斯莫蒂卡有限公司