用於治療神經及其它疾病的吡唑並嘧啶和吡咯並嘧啶的製作方法

2023-05-13 17:58:31 4

專利名稱：用於治療神經及其它疾病的吡唑並嘧啶和吡咯並嘧啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及採用具有下列通式的吡唑並嘧啶和吡咯並嘧啶以及這類化合物的藥用可接受的鹽來治療或預防某些神經及其它疾病 式中A、X、R3、R4和R5如下面所定義。
上面通式I的化合物具有促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗物活性並且可用於治療及預防頭部創傷、脊索創傷、缺血性神經損傷(如大腦缺血，如大腦海馬缺血)、興奮毒性神經損傷、癲癇、中風、緊張引起的免疫機能不良、恐怖症、肌肉痙攣、帕金森氏綜合症、亨廷頓氏疾病、尿失禁、阿爾茨海默型老年性痴呆、多處梗塞性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化學品依賴和成癮(如依賴酒精、古柯鹼、海洛因、苯並二氮雜或其它毒品)以及低血糖。
通式I的化合物還可以用於治療各種家禽動物中由於運輸(船運)條件，如嚴重狹小的空間、面臨新的環境、面對不熟悉的動物、噪音、移動、飢餓或口渴造成的緊張而引起的疾病(如牛船熱、巴斯德菌病、豬緊張綜合症或馬陣發性心房纖維性顫動)。
在科技文獻中已經提到了一些經過取代的吡咯並嘧啶。1980年10月21日提出的美國專利4229453涉及用於治療CNS疾病或炎症的用4-氨基取代的吡咯並嘧啶。Robins，Can.J，Chem.，55，1251(1977)涉及具有與4-氨基吡咯並嘧啶相連的7-呋喃核糖基基團的抗生殺結核菌素。1983年5月19日公開的德國專利申請3145287涉及具有止痛、鎮靜、抗驚厥及消炎活性的3種7-溴苯基-5，6-二甲基吡咯並嘧啶。
在這些文件中還提到了某些經過取代的吡唑並嘧啶。例如，1992年7月29日公開的歐洲專利申請496617涉及腺苷激酶抑制劑，其中有1-呋喃核糖基吡唑並嘧啶和1-(取代的呋喃核糖基)吡唑並嘧啶。1990年2月27日提出的美國專利4904666涉及具有1-四氫呋喃基或1-四氫吡喃基取代基的吡唑並嘧啶。Senga等人，J.Heter-ocyclic Chem.，19，1565(1982)涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑並嘧啶。分別在1960年12月20日和1971年8月17日提出的美國專利2965643和3600389中還提到了其它一些吡唑並嘧啶。
其中X為氮的通式I化合物以及這種化合物的藥用可接受的酸加成鹽以及製備這種化合物和鹽的方法已在世界專利申請PCT/US93/11333中提出，該專利申請指定了美國並且作為已經放棄了的美國系列992229的繼續申請在1993年11月26日提出。該世界專利申請還涉及採用通式I的化合物治療由於促腎上腺皮質激素釋放因子誘導或引起的疾病以及治療炎症，如關節炎、哮喘和過敏、焦慮、抑鬱、疲勞綜合症、頭痛、疼痛、癌症、過敏性腸綜合症、節段性迴腸炎、痙攣性結腸、免疫機能不良、人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、神經退化疾病，如早老性痴呆、腸胃疾病、飲食病，如厭食神經病、出血性緊張、毒品或酒精戒除綜合症、毒癮、緊張引起的精神病發作和生育問題。
其中X為CR6的通式I的化合物以及這種化合物的藥用可接受的酸加鹽以及製備這種化合物和鹽的方法已在世界專利申請PCT/US93/10715中提出，該專利申請指定了美國並且作為已經放棄了的美國系列991764的繼續申請在1994年5月5日提出。該世界專利申請還涉及採用其中X為CR6的通式I的化合物治療由於促腎上腺皮質激素釋放因子誘導或引起的疾病以及治療炎症，如關節炎、哮喘和過敏、焦慮、抑鬱、疲勞綜合症、頭痛、疼痛、癌症、過敏性腸綜合症、節段性迴腸炎、痙攣性結腸、免疫機能不良、人體免疫缺陷病毒(HIV)感染、神經退化疾病，如早老性痴呆、腸胃疾病、飲食病，如厭食神經病、出血性緊張、毒品或酒精戒除綜合症、毒癮、緊張引起的精神病發作和生育問題。
上面所說的世界專利申請PCT/US93/11333和PCT/US93/10715以及US系列992229和991764在本文中全部作為參考文獻而引入。
本發明涉及治療、預防和抑制頭部創傷、脊索創傷、缺血性神經損傷(如大腦缺血，如大腦海馬缺血)、興奮毒性神經損傷、癲癇、中風、緊張引起的免疫機能不良(豬緊張綜合症、強迫觀念與行為的疾病、牛船熱、或馬陣發性心房纖維顫動、雞中由於受限而引起的機能不良、羊的完全緊張或與人類-動物相互影響有關的狗緊張)、恐怖症、肌肉痙攣、帕金森氏綜合症、亨廷頓氏疾病、尿失禁、阿爾茨海默型老年性痴呆、多處梗塞性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化學品依賴和成癮(如依賴酒精、古柯鹼、海洛因、苯並二氮雜或其它毒品)以及哺乳動物包括人類的低血糖的方法，該方法包括向哺乳動物施加一定量的在治療或預防這些疾病方面有效的具有下列通式的化合物或其藥用可接受的鹽 式中X是氮或CR6；A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；R1是氫，或C1-C6烷基，它們可以任意地被一個或二個獨立選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、 (C1-C4烷基)， 氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)， 烷基)，-COOH， 烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的取代基取代，並且在R1定義中的上述C1-C6烷基部分的每一個均可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2為C1-C12烷基、芳基或-(C1-C10亞烷基)芳基，其中所說的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯並噁唑基；3-8元環烷基或-(C1-C6亞烷基)環烷基，其中所說的環烷基部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基或C1-C4鏈烷醯基，而且其中R2可以任意地被1-3個獨立地選自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一個選自羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1 (C1-C4烷基)， -SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的取代基取代，並且上述C1-C12烷基和C1-C10亞烷基部分中的每一個均可以任意地含有1-3個雙鍵或三鍵；或者R1-R2通過與它們相連的原子而一起形成飽和的3-8元環，如果它是5-8元環，則可以任意地含有一個或兩個雙鍵，並且其中所說的5-8元環中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基或苄基；R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵並且可以任意地被1-3個獨立選自羥基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n為0、1或2，氰基、羥基、羧基、或醯胺基，其中在R3的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯並噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元環烷基或9-12元二環烷基，其中所說的環部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基，苯基或苄基並且上述R5基團中的每一個可以任意地被一個或一個以上的取代基，優選地被二個或三個取代基取代，這些取代基獨立地選自氟、氯、溴、甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基團可以任意地被一個取代基取代，該取代基選自羥基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以被1-2個獨立選自氟、氯、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙醯基的基團取代並且在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵；其前提是R5不是未取代的苯基；R6是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n為0、1或2，氰基、羧基、或醯胺基，其中在R6的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；R11是氫、羥基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氫或C1-C4烷基；其前提是(1)當X是-CR6時，A是非直鏈烷基；(2)當X是CR6並且R5是未取代的環烷基且R3和R4均勻為氫且R6是氫或甲基時，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)當X是-CR6並且R5是對-溴苯基且R3、R4和R6是甲基時，A不是甲氨基或羥基乙氨基；以及當X是氮時，其前提是(a)A不是直鏈C1-C12烷基；(b)R5不是糖基團；(c)當R3和R4為氫且R5是氯苯基時，A不是-NH-CH(CH2)-(CH2)3-N(C2H5)2；(d)當R3和R4是氫且A是-NR1R2，式中R1是C3-C7環烷基，且R2是C2-C6鏈烯基、苯基-(C1-C6亞烷基)或雜-(C1-C6亞烷基)，其中該雜基團是呋喃基、噻吩基或吡啶基，並且其中所說的苯基可以被一個或多個獨立選自氟、氯、溴和碘的取代基取代時，R5不是四氫呋喃基或四氫吡喃基；(e)當R3是甲氧基、甲硫基、甲磺醯基，R4是氫且R5是四氫呋喃或四氫吡喃時，A不是-NH(C1-C2烷基)、嗎啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一個甲基或二個甲氧基取代；(f)當R3是氫，C1-C6烷基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氫並且R5是C3-C8環烷基時，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；(g)當R3和R4為氫且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12時，R5不是被1個氟、氯、溴、或碘取代的苯基；(h)當R3是氫、羥基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氫，且R5是氯苯基或溴苯基時，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，該苄基可以被1個或2個溴、氯、氟、-NC2H5苯基或嗎啉代丙基取代；(i)當R3和R4為氫且R5是硝基苯基時，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被1或2個羥基取代的C1-C12烷基；(j)當R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4為氫並且A是-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氫或C1-C6烷基時，R5不是氯苯基；以及(k)當R3是氫，A是苄基或苯乙基，並且R4是氟、氯、溴或碘時，R5不是5′-脫氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脫氧呋喃核糖基。
上述方法在下文還稱為「方法A」。
除非另有說明，用於本文中的術語「滷素」包括氯、氟、溴和碘。
除非另有說明，用於本文中的術語「烷基」包括有直鏈、支鏈或環狀或其組合的飽和單價烴基基團。
用於本文中的術語「一個或多個取代基」包括一個至基於可能的鍵位置的數量最大可能的取代基數量。
通式I的化合物具有手性中心，因此它可以以多種不同的對映體形式存在。本發明涉及通式I化合物的所有的旋光異構體以及全部立體異構體及其混合物。
上述通式I包括與所說的那些化合物相同的化合物，但是其中的一個或多個氫、氮或碳原子可以被其放射性同位素替代。這种放射性標記化合物可以在新陳代謝藥物動力學研究中和與其有關的分析作為研究和診斷工具。
「大腦神經損傷」包括例如由於CNS手術、開胸手術或操作而引起的神經損傷，在這些手術或操作中，心血管系統的功能受到了損傷。
「由於緊張而引起的免疫機能不良」包括由於緊張引起的人類和動物免疫系統的缺陷。例如這種機能不良包括(但不限於)豬緊張綜合症、強迫觀念與行為的疾病、牛船熱、或馬陣發性心房纖維性顫動、家禽動物(如雞、奶牛、豬、綿羊等)中由於受圈限緊張而引起的恐怖症和機能不良、羊的完全緊張或與人類-動物相互影響有關的狗緊張。(參見DeRoth，L.，「Stress and Disease in DomesticAnimals」，pp.285等等，在Annals New York Acc.Sci.，1993中；Liptrap，R.M.，「Stress and Reproduction in Domestic Anima-ls」，pp.275-282，在Annals New York Acc.Sci.，1993中；和Dallaire，A.，「Stress and Behavior in Domestic Animals」，pp.269-273，在Annals New York Acc.Sci.，1993中)。
本發明還涉及治療或預防哺乳動物，包括人類的下列疾病的方法，該疾病選自頭部創傷、脊索創傷、缺血性神經損傷(如大腦缺血，如大腦海馬缺血)、興奮毒性神經損傷、癲癇、中風、緊張引起的免疫機能不良、恐怖症、肌肉痙攣、帕金森氏綜合症、亨廷頓氏疾病、尿失禁、阿爾茨海默型老年性痴呆、多處梗塞性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化學品依賴和成癮(如依賴酒精、古柯鹼、海洛因、苯並二氮雜或其它毒品)以及低血糖，該方法包括向這種哺乳動物施加CRF受體拮抗劑量的如上面所述和定義的通式I的化合物或其藥用可接受的鹽。上述方法在下文中還被稱為「方法B」。
本發明優選的方案包括如上所述的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基，苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基。
本發明其它優選的方案包括上面所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X為CR6並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基；以及(f)R6是氫、甲基、乙基或氯；前提是R2和R6不全是氫。
本發明的其它優選的方案包括如上所說的方法A和B，其所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是CR6並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟和C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基和氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)、或-C(O)(C1-C4烷基)。
本發明的其它優選的方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟和C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基和氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)、或-C(O)(C1-C4烷基)。
本發明的其它方案包括如上所說的方法A和B，其所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基、氟和C1-C2烷氧基取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，並且R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR1R2R11，式中R1為任意地被一個C1-C6烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基，R2為苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴取代，以及R11為氫或氟。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為-(C1-C4亞烷基)芳基，其中所述的芳基為苯基，噻吩基、苯並呋喃基、呋喃基、苯並噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯並噻唑基。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為一種苄基基團，該基團在苯基部分上任意地被一個乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基團取代。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2通過亞甲基或亞乙基橋與喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氫吡喃基、環丙基、哌啶基或苄基哌啶基相連。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且R1和R2獨立地為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3和-C(O)NH2的一個取代基取代。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其X為氮或CR6並且R2為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自甲氧基和乙氧基的一個取代基取代。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其X為氮並且A為-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2與和它們相連的N或CH一起形成5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代，如吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且A為-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2為5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代，如四氫呋喃基、四氫噻呋喃基和環戊基。
本發明其它特定的實施方案包括如上所說的方法A和B，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是選自下列物質中的一種化合物3-{(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；2-{丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4基]-氨基}-乙醇；二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺醯基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-環丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-(S)[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。
在任何時提到烷基時，它包括直鏈和支鏈烷基。
在本文中無論何時提到含有1-3個O、S或N-Z的3-8元環烷基或9-12元二環烷基時，應該理解成該氧和硫環原子相互不靠近。三元環烷基僅含有一個O、S或N-Z。含有O和N的六元環烷基的例子是嗎啉基。
當R2或R5為一種雜環基時，該基團的連接是通過碳原子。
在本文中無論何時提到在R1、R2和R3定義中可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵的C1-C4的烷基或C1-C5烷基時，應該明白在該烷基中至少存在兩個碳用於一個雙鍵或三鍵，並且至少有四個碳用於兩個雙鍵和三鍵。
在例如R1和R2定義中的烷氧基可以含有一個雙鍵或三鍵時，應該明白這種雙鍵或三鍵不是直接和氧相連的。
上述通式I包括所有立體異構體(如所有幾何和旋光異構體)以及在所述種類中的所有單個化合物的對映體。
其中X為氮的通式I的化合物和這種化合物的藥用可接受的酸加成鹽以及製造這種化合物和鹽的方法參見世界專利申請PCT/US93/11333，該申請指定了美國並且是在1993年11月26日作為美國系列申請992229的繼續申請而提出的，後一種申請是在1992年12月17日提出的，現在已經放棄。上述國際和美國專利申請全部作為參考而引入本文。
其中X為CR6的通式I的化合物和這種化合物的藥用可接受的酸加成鹽以及製造這種化合物和鹽的方法參見世界專利申請PCT/US93/10715，該申請指定了美國並且是在1994年5月5日作為美國系列申請991764的繼續申請而提出的，後一種申請是在1993年12月14日提出的，現在已經放棄。上述國際和美國專利申請全部作為參考而引入本文。
為了實施本發明的方法，通式I的化合物及其藥用可接受的鹽可以通過口服、局部或腸胃外給藥。它們可以單獨給藥也可以與藥用可接受的載體一起給藥，可以以單一劑量也可以以多份劑量，如三份以下的劑量。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及各種有機溶劑。通過將通式I的新型化合物和藥用可接受的載體結合而形成的藥物組合物隨後以多種藥劑方式而給藥，如作為片劑、粉劑、錠劑、糖漿、注射溶液等等。如果需要，這些藥物組合物可以含有一些附加的成份，如香味劑、粘合劑、賦形劑等等。因此，當用於口服給藥時，可以與各種分散劑，如澱粉、藻酸和某些混合矽酸鹽一起，結合粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用含有各種賦形劑，如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑。此外還常常採用潤滑劑，如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉和滑石來製片劑。也可以採用類似的固體組合物作為在軟和硬的填充明膿囊中的填料。優選的用於此的物質包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。口服組合物還可以以凝膠形式給藥。當需要用含水懸浮液或酏劑進行口服給藥時，可以將其中的基本活性組份與各種甜味劑或香味劑、著色劑或染料以及乳化或懸浮劑(如果需要)結合，並且與稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物結合。
用於腸胃外給藥時，可以採用在芝麻油或花生油、含水丙二醇或無菌水溶液中的通式I的新型化合物的溶液。如果需要，應該將這種水溶液適當緩衝並且首先將該液體稀釋劑用足量的鹽水或葡萄糖使之等滲壓。這些特殊的水溶液特別適用於靜脈內、肌肉內、皮下和會陰內給藥。所用的無菌水介質可以通過本領域內熟練人員已知的標準技術而獲得。
此外，當用於治療皮膚炎症時，可以將用於本發明方法的化合物局部給藥並且可以根據標準藥物操作通過乳液、膠凍、凝膠、漿糊和油膏而進行。
儘管必需根據所治療的主體的體重和症狀、所治療的主體的疾病的特點和嚴重程度以及所選擇的特定的給藥途徑而進行一些變化，但是通式I的化合物及其藥用可接受的鹽通常可以每天給藥1-3次(即每天1-3份劑量)，每份劑量含有約0.1-100毫克/公斤體重。然而最常用的劑量範圍是單位劑量每公斤體重約1.0-50毫克。可以根據所治療的哺乳動物的種類和各個主體對所述藥物的反應、以及根據所選的藥物配方的種類和給藥的時間周期和間隔進行變化。
通式I的化合物的CRF拮抗物活性的測試方法如Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)中的方法所說，它們測定了所測試的化合物對CRF受體的結合親合性。用IC50值表示的通式I的化合物的結合親合性通常在約0.2納摩爾-10微摩爾之間。
權利要求
1.一種方法，該方法用於治療、預防和抑制哺乳動物頭部創傷、脊索創傷、缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷、癲癇、中風、緊張引起的免疫機能不良、恐怖症、肌肉痙攣、帕金森氏綜合症、亨廷頓氏疾病、尿失禁、阿爾茨海默型老年性痴呆、多處梗塞性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化學品依賴和成癮以及低血糖，該方法包括向哺乳動物施加一定量的在治療或預防這類疾病方面有效的具有下列通式的化合物或其藥用可接受的鹽 式中X是氮或CR6；A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；R1是氫，或C1-C6烷基，它們可以任意地被一個或二個獨立選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、 (C1-C4烷基)， 氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)， (C1-C4烷基)，-COOH1 (C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的取代基取代，並且在R1定義中的上述C1-C2烷基部分的每一個均可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2為C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所說的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯並噁唑基；3-8元環烷基或-(C1-C6亞烷基)環烷基，其中所說的環烷基部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基或C1-C4鏈烷醯基，而且其中R2可以任意地被1-3個獨立地選自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一個選自羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1- (C1-C4烷基)， -SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，的取代基取代，並且上述C1-C12烷基和C1-C10亞烷基部分中的每一個均可以任意地含有1-3個雙鍵或三鍵；或者R1-R2通過與它們相連的原子而一起形成飽和的3-8元環，如果它是5-8元環，則可以任意地含有一個或兩個雙鍵，並且其中所說的5-8元環中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基或苄基；R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵並且可以任意地被1-3個獨立選自羥基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n為0、1或2，氰基、羥基、羧基、或醯胺基，其中在R3的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯並噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元環烷基或9-12元二環烷基，其中所說的環部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基，苯基或苄基並且上述R5基團中的每一個可以任意地被一個或一個以上的取代基，優選地被二個或三個取代基取代，這些取代基獨立地選自氟、氯、溴、甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基團可以任意地被一個取代基取代，該取代基選自羥基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以被1-2個獨立選自氟、氯、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙醯基的基團取代並且在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵；其前提是R5不是未取代的苯基；R6是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n為0、1或2，氰基、羧基、或醯胺基，其中在R6的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；R11是氫、羥基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氫或C1-C4烷基；其前提是(1)當X是-CR6時，A是非直鏈烷基；(2)當X是CR6並且R5是未取代的環烷基且R3和R4均勻為氫且R6是氫或甲基時，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)當X是-CR6並且R5是對-溴苯基且R3、R4和R6是甲基時，A不是甲氨基或羥基乙氨基；以及當X是氮時，其前提是(a)A不是直鏈C1-C12烷基；(b)R5不是糖基團；(c)當R3和R4為氫且R5是氯苯基時，A不是-NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；(d)當R3和R4是氫且A是-NR1R2，式中R1是C3-C7環烷基，且R2是C2-C6鏈烯基、苯基-(C1-C6亞烷基)或雜-(C1-C6亞烷基)，其中該雜基團是呋喃基、噻吩基或吡啶基，並且其中所說的苯基可以被氟、氯、溴或碘取代時，R5不是四氫呋喃基或四氫吡喃基；(e)當R3是甲氧基、甲硫基、甲磺醯基，R4是氫R5是四氫呋喃或四氫吡喃時，A不是-NH(C1-C2烷基)、嗎啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一個甲基或二個甲氧基取代；(f)當R3是氫，C1-C6烷基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氫並且R5是C3-C8環烷基時，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；(g)當R3和R4為氫且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12時，R5不是被1個氟、氯、溴、或碘取代的苯基；(h)當R3是氫、羥基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氫，且R5是氯苯基或溴苯基時，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，該苄基可以被1個或2個溴、氯、氟、-NC2H5苯基或嗎啉代丙基取代；(i)當R3和R4為氫且R5是硝基苯基時，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被1或2個羥基取代的C1-C12烷基；(j)當R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4為氫並且A是-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氫或C1-C6烷基時，R5不是氯苯基；以及(k)當R3是氫，A是苄基或苯乙基，並且R4是氟、氯、溴或碘時，R5不是5′-脫氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脫氧呋喃核糖基。
2.一種方法，該方法用於治療或預防哺乳動物的選自頭部創傷、脊索創傷、缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷、癲癇、中風、緊張引起的免疫機能不良、恐怖症、肌肉痙攣、帕金森氏綜合症、亨廷頓氏疾病、尿失禁、阿爾茨海默型老年性痴呆、多處梗塞性痴呆、肌萎縮性側索硬化、化學品依賴和成癮以及低血糖，該方法包括向哺乳動物施加CRF受體拮抗量的具有下列通式的化合物或其藥用可接受的鹽 式中X是N或-CR6；A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；R1是氫，或C1-C6烷基，它們可以任意地被一個或二個獨立選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、 (C1-C4烷基)， 氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)， 烷基)(C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，中的取代基取代，並且在R2定義中的上述C1-C6烷基部分的每一個均可以含有一個或兩個雙鍵或三鍵；R2為C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所說的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯並噁唑基；3-8元環烷基或(C1-C6亞烷基)環烷基，其中所說的環烷基部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基或C1-C4鏈烷醯基，而且其中R2可以任意地被1-3個獨立地選自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一個選自羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1- (C1-C4烷基)， -SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，的取代基取代，並且上述C1-C12烷基和C1-C10亞烷基部分中的每一個均可以任意地含有1-3個雙鍵或三鍵；或者R1-R2通過與它們相連的原子而一起形成飽和的3-8元環，如果它是5-8元環，則可以任意地含有一個或兩個雙鍵，並且其中所說的5-8元環中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基或苄基；R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵並且可以任意地被1-3個獨立選自羥基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n為0、1或2，氰基、羥基、羧基、或醯胺基，其中在R3的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯異噁唑基、苯咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯並噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元環烷基或9-12元二環烷基，其中所說的環部分中的一個或兩個碳原子可以任意地被O、S或N-Z獨立取代，式中Z是氫，C1-C4烷基、C1-C4鏈烷醯基，苯基或苄基並且上述R5基團中的每一個可以任意地被一個或一個以上的取代基，優選地被二個或三個取代基取代，這些取代基獨立地選自氟、氯、溴、甲醯基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基團可以任意地被一個取代基取代，該取代基選自羥基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以被1-2個獨立選自氟、氯、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙醯基的基團取代並且在R5定義中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個均可以含有一個雙鍵或三鍵；其前提是R5不是未取代的苯基；R6是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲醯基、氨基、-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n為O、1或2，氰基、羧基、或醯胺基，其中在R6的定義中的上述C1-C6烷基部分中的每一個均可以任意地被一個選自羥基、三氟甲基、氨基、羧基、醯胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷 C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；R11是氫、羥基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氫或C1-C4烷基；其前提是(1)當X是-CR6時，A是非直鏈烷基；(2)當X是CR6並且R5是未取代的環烷基且R3和R4均勻為氫且R5是氫或甲基時，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)當X是-CR6並且R5是對-溴苯基且R3、R4和R6是甲基時，A不是甲氨基或羥基乙氨基；以及當X是氮時，其前提是(a)A不是直鏈C1-C12烷基；(b)R5不是糖基團；(c)當R3和R4為氫且R5是氯苯基時，A不是-NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；(d)當R3和R4是氫且A是-NR1R2，式中R1是C3-C7環烷基，且R2是C2-C6鏈烯基、苯基-(C1-C6亞烷基)或雜-(C1-C6亞烷基)，其中該雜基團是呋喃基、噻吩基或吡啶基，並且其中所說的苯基可以被一個或多個獨立選自氟、氯、溴和碘的取代基取代時，R5不是四氫呋喃基或四氫吡喃基；(e)當R3是甲氧基、甲硫基、甲磺醯基，R4是氫且R5是四氫呋喃或四氫吡喃時，A不是-NH(C1-C2烷基)、嗎啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一個甲基或二個甲氧基取代；(f)當R3是氫，C1-C6烷基、肼基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氫並且R5是C3-C8環烷基時，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；(g)當R3和R4為氫且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12時，R5不是被1個氟、氯、溴、或碘取代的苯基；(h)當R3是氫、羥基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氫，且R5是氯苯基或溴苯基時，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，該苄基可以被1個或2個溴、氯、氟、-NC2H5苯基或嗎啉代丙基取代；(i)當R3和R4為氫且R5是硝基苯基時，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被2個羥基取代的C1-C12烷基；(j)當R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4為氫並且A是-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氫或C1-C6烷基時，R5不是氯苯基；以及(k)當R3是氫，A是苄基或苯乙基，並且R4是氟、氯、溴或碘時，R5不是5′-脫氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脫氧呋喃核糖基。
3.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基。
4.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X為CR6並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基；以及(f)R6是氫、甲基、乙基或氯；前提是R2和R6不全是氫。
5.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C2烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；並且R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR1R2R11，式中R1為可以任意地被一個C1-C6烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基，R2為苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴基團取代，以及R11為氫或氟。
6.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為-(C1-C4亞烷基)芳基，其中所述的芳基為苯基，噻吩基、苯並呋喃基、呋喃基、苯並噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯並噻吩基。
7.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為一苄基基團，該基團在苯基部分上任意地被一個乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基團取代。
8.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2通過亞甲基或亞乙基橋與喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氫吡喃基、環丙基、哌啶基或苄哌啶基相連。
9.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且R1和R2獨立地為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3或-C(O)NH2的一個取代基取代。
10.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且R2為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自甲氧基和乙氧基的一個取代基取代。
11.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且A為-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2與和它們相連的N或CH一起形成5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代。
12.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且A為-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2為5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代。
13.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基和氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
14.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是CR6並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基或氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
15.根據權利要求1的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是選自下列物質中的一種化合物3-[(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；2-{丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺醯基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-環丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；4-(1-乙基-丙基-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-(S)[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
16.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基。
17.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X為CR6並且(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羥基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一個或兩個獨立選自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一個三氟甲基基團取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯並呋喃基)甲基；(2-苯並噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯並噻唑基)甲基；(c)R3為氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4為氫、甲基、乙基或正丙基；(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基；以及(f)R6是氫、甲基、乙基或氯；前提是R2或R6不全是氫。
18.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；並且R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR1R2R11，式中R1為可以任意地被一個C1-C6烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基，R2為苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴基團取代，以及R11為氫或氟。
19.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為-(C1-C4亞烷基)芳基，其中所述的芳基為苯基，噻吩基、苯並呋喃基、呋喃基、苯並噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯並噻吩基。
20.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2為一苄基基團，該基團在苯基部分上任意地被一個乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基團取代。
21.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且R2通過亞甲基或亞乙基橋與喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氫吡喃基、環丙基、哌啶基或苄基哌啶基相連。
22.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且R1和R2獨立地為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3或-C(O)NH2的一個取代基取代。
23.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮或CR6並且R2為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被選自甲氧基和乙氧基的一個取代基取代。
24.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且A為-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2與和它們相連的N或CH一起形成5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代。
25.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是這樣一個化合物，其中X為氮並且A為-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2為5元或6元環，其中該環碳原子中的一個可以任意地被氧或硫原子替代。
26.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是CR6並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基和氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
27.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物的藥用可接受的鹽是這樣一種化合物，其中X是氮並且(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2或-OCHR1R2，式中R1為C1-C6烷基，該烷基可以任意地被羥基、氟或C1-C2烷氧基中的一個取代，並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，該烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵，其中所述的C1-C6烷基或所說的苄基中的苯基部分可以任意地被一個氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3為甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6獨立地選自氫、甲基和乙基；以及(e)R5為被兩個或三個取代基取代的苯基，所說的取代基獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，該烷基可以任意地被一個羥基基團、C1-C4烷氧基或氟取代並且可以任意地含有一個雙鍵或三鍵、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲醯基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
28.根據權利要求2的方法，其中所用的通式I的化合物或這種化合物藥用可接受的鹽是選自下列物質中的一種化合物3-{(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；2-{丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺醯基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-環丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；4-(1-乙基-丙基-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-(S)-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶；[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑並[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。
29.根據權利要求1的方法，用於治療或預防家禽動物中由於受圈限緊張而引起的免疫機能不良。
30.根據權利要求2的方法，用於治療或預防家禽動物中由於受圈限緊張而引起的免疫機能不良。
全文摘要
本發明涉及採用具有下列通式的吡唑並嘧啶和吡咯並嘧啶以及這類化合物的藥用可接受的鹽來治療、預防或抑制某些神經及其它疾病。式中A、X、R
文檔編號A61P21/02GK1141297SQ96104208
公開日1997年1月29日 申請日期1996年3月1日 優先權日1995年3月2日
發明者陳梁玉憑 申請人:美國輝瑞有限公司