三環螺-吲哚酮衍生物及其作為治療劑的用途的製作方法

2023-05-15 18:03:21 2

專利名稱：三環螺-吲哚酮衍生物及其作為治療劑的用途的製作方法
專利說明三環螺-吲哚酮衍生物及其作為治療劑的用途 發明領域 本發明涉及三環螺-吲哚酮衍生物及其作為治療劑的用途。具體地，本發明涉及作為鈉通道阻斷劑並且因此可用於治療鈉通道介導的疾病或疾病狀態的三環螺-吲哚酮衍生物，所述疾病或疾病狀態如疼痛和其它疾病和疾病狀態。

背景技術：
電壓門控鈉通道，即在神經、肌肉及其它電興奮細胞中產生動作電位的跨膜蛋白，是正常感覺、情感、思考及動作所必需的成分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，Vol.409，pp.988-990)。這些通道由與輔助的β-亞基結合的經高度加工的α-亞基組成。形成孔的α-亞基對於通道功能已經足夠，但通道門控的動力學與電壓依賴性部份地通過β-亞基修飾(Goldin et al.，Neuron(2000)，Vol.28，pp.365-368)。每一α-亞基含有四個同源結構域I至IV，每一結構域具有六個預測的跨膜片段。形成離子傳導孔並含有調節鈉離子傳導的電壓傳感器的鈉通道α-亞基的相對分子量為260,000。電生理記錄、生化純化及分子克隆已鑑定了十種不同的鈉通道α-亞基與四種β-亞基(Yu，F.H.，et al.，Sci.STKE(2004)，253；和Yu，F.H.，et al.，Neurosci.(2003)，207577-85)。
鈉通道的特徵包括當跨興奮細胞質膜的電壓去極化時的快速活化與失效(電壓依賴性門控)，以及鈉離子通過蛋白質結構內部的傳導孔的有效及選擇性傳導(Sato，C.，et al.，Nature(2001)，4091047-1051)。在負的或超極化膜電位下，鈉通道關閉。膜去極化後，鈉通道快速開啟，然後失效。通道僅在開啟狀態傳導電流，且一旦失效，則在其能夠再度開啟之前須返回為膜超極化所偏愛的靜止態。不同的鈉通道亞型在其活化與失效的電壓範圍以及其活化與失效動力學方面不同。
蛋白的鈉通道家族已被廣泛研究且顯示涉及許多重要的身體機能。該領域中的研究已鑑定了導致通道功能和活性的主要改變的α-亞基變體，所述主要改變能夠最終造成主要的病理生理學疾病狀態。就功能而言，該蛋白家族被視為治療性介入的主要點。Nav1.1與Nav1.2在腦中高度表達(Raymond，C.K.，et al.，J.Biol.Chem.(2004)，279(44)46234-41)，且對正常腦功能很重要。人類中Nav1.1與Nav1.2的突變導致嚴重癲癇狀態且在某些情況下造成智力下降(Rhodes，T.H.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)11147-52；Kamiya，K.，et al.，J.Biol.Chem.(2004)，24(11)2690-8；Pereira，S.，et al.，Neurology(2004)，63(1)191-2)。因此這兩個通道已被認為是治療癲癇的經證實的靶點(參見公布的PCT專利公開第WO 01/38564號)。
Nav1.3在全身廣泛表達(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)。已經證明其在大鼠神經系統受損後在背角感覺神經元中的表達被上調節(Hains，B.D.，et al.，J.Neurosci.(2003)，23(26)8881-92)。許多該領域的專家已經將Nav1.3視為疼痛治療的適當靶點(Lai，J.，et al，Curr.Opin.Neurobiol.(2003)，(3)291-72003；Wood，J.N.，et al.，J.Neurobiol.(2004)，61(1)55-71；Chung，J.M.，et al.，Novartis Found Symp.(2004)，26119-27；討論27-31，47-54)。
Nav1.4的表達基本上限於肌肉(Raymond，C.K.，et al.，op.cit.)。已經顯示該基因中的突變對包括麻痺在內的肌肉功能具有深刻的影響(Tamaoka，A.，Intern.Med.(2003)，(9)769-70)。因此，該通道能夠被視為治療異常肌肉收縮性、痙攣或麻痺的靶點。
心臟鈉通道Nav1.5主要在心室與心房中表達(Raymond，C.K.，etal.，op.cit.)，且能夠在竇房結、心室結中發現並可能在Purkinje細胞中發現。心臟動作電位的快速上升與經過心臟組織的快速脈衝傳導是因為Nav1.5的開啟。因此，Nav1.5對心律失常的發生起重要作用。人Nav1.5的突變導致多發性心律失常症候群，例如包括長QT3(LQT3)、Brugada症候群(BS)、遺傳性心臟傳導缺陷、突發性原因不明夜間猝死症候群(SUNDS)及突發性嬰兒猝死症候群(SIDS)(Liu，H.，et al.，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)173-9)。鈉通道阻斷劑療法已被廣泛地用於治療心律失常。於1914年發現的第一種抗心律失常藥物奎尼丁被歸類為鈉通道阻斷劑。
Nav1.6編碼在整個中樞及周圍神經系統中發現且聚集在神經軸突的Ranvier結中的大量、廣泛分布的電壓門控鈉通道(Caldwell，J.H.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)5616-20)。雖然尚未在人中檢測到突變，但認為Nav1.6在與多發性硬化有關的症狀的表現中起作用，且被認為是治療此疾病的靶點(Craner，M.J.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(21)8168-73)。
Nav1.7最初克隆自嗜鉻細胞瘤PC12細胞系(Toledo-Aral，J.J.，et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，941527-1532)。其以高水平存在於小直徑神經元的生長錐細胞中，提示其可能在感受傷害信息的傳輸中起作用。這一點已經受到本領域專家的挑戰，因為Nav1.7也在與自主系統相關的神經內分泌細胞中表達(Klugbauer，N.，et al.，EMBO J.(1995)，14(6)1084-90)，且因此被暗示涉及自主過程。通過Nav1.7無效突變的產生證明了自主功能中的隱含作用；刪除所有感覺和交感神經元中的Nav1.7造成致死性圍產期表型(Nassar，et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(34)12706-11)。相反，通過刪除主要感受傷害的感覺神經元的亞組中的Nav1.7表達證明了其在疼痛機制中起作用(Nassar，et al.，op.cit.)。Nav1.7阻斷劑在神經元亞組中活躍的更多支持來自以下發現已經顯示原發性紅斑肢痛和家族性直腸疼痛這兩種人類遺傳性疼痛疾病狀態被定位到Nav1.7(Yang，Y.，et al，J.Med.Genet.(2004)，41(3)171-4)。
Nav1.8的表達基本上限於DRG(Raymond，C.K.，et al，op.cit.)。對於Nav1.8沒有確認的人類突變。但是，Nav1.8-無效突變小鼠能夠存活、可繁殖且外觀正常。對有害機械刺激的明顯疼痛缺失，對有害溫度感受的小缺損，及炎性痛覺過敏的延遲發展，向研究人員啟示Nav1.8在疼痛信號傳導中起主要作用(Akopian，A.N.，et al.，Nat.Neurosci.(1999)，2(6)541-8)。該通道的阻斷作為疼痛的潛在治療而被廣泛接受(Lai，J，et al.，op.cit.；Wood，J.N.，et al.，op.cit.；Chung，J.M..et al.，op.cit.)。公布的PCT專利申請第WO03/037274A2號描述了通過阻斷與中樞或周圍神經系統疾病狀態，尤其是疼痛與慢性疼痛的發病或復發有關的鈉通道來治療所示症狀的吡唑醯胺與磺胺。公布的PCT專利申請第WO03/037890A2號描述了用於通過阻斷與中樞或周圍神經系統疾病狀態，特別是疼痛與慢性疼痛的發病或復發有關的鈉通道來治療所示症狀的哌啶。這些發明的化合物、組合物及方法對於通過抑制流經包含PN3(Nav1.8)亞基在內的通道的離子流來治療神經病理性疼痛或炎性疼痛尤其有用。
Dib-Hajj，S.D.等人所公開的對河豚毒素不敏感的周圍鈉通道Nav1.9(參見Dib-Hajj，S.D.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)8963-8)被顯示僅存在於背根神經節中。已證明Nav1.9是神經營養因子(BDNF)引起的去極化和興奮的基礎，且已證明其為電壓門控鈉通道超家族中唯一顯示經配體介導的成員(Blum，R.，Kafitz，K.W.，Konnerth，A.，Nature(2002)，419(6908)687-93)。該通道的局限的表達模式使其成為疼痛治療的候選靶點(Lai，J，et al，op.cit.；Wood，J.N.，etal，op.cit.；Chung，J.M.，et al，op.cit.)。
NaX為推定的鈉通道，其並未顯示為經電壓門控。除在肺、心臟、背根神經節及周圍神經系統的Schwann細胞中表達外，NaX被發現於CNS有限區域中的神經元與室管膜細胞中，尤其在涉及體液自穩的室周器官中(Watanabe，E.，et al.，J.Neurosci.(2000)，20(20)7743-51)。NaX-無效小鼠在缺水又缺鹽的條件下顯示對高滲鹽水的異常攝取。這些發現提示NaX在體液鈉水平的中樞感覺與鹽攝取行為的調節中起重要作用。其表達模式與功能提示其作為治療囊性纖維化及其它相關的鹽調節疾病的靶點。
使用用於降低腦部某些區域中神經元活性的鈉通道阻斷劑河豚毒素(TTX)的研究顯示其在治療成癮方面的潛在用途。伴藥刺激在上癮者中引起藥物渴望與復發及在大鼠中引起藥物尋找行為。基底外側杏仁核(BLA)的功能完整性是由古柯鹼條件刺激引起的古柯鹼追求行為的恢復所必需的，而對於由古柯鹼本身引起的則並非必需。BLA在海洛因追求行為的恢復中起類似作用。在大鼠模型中，TTX誘導的BLA失活消除由條件或海洛因誘導的已消失的海洛因追求行為的恢復(Fuchs，R.A.and See，R.E.，Psychopharmacology(2002)160(4)425-33)。
此密切相關的蛋白家族長期以來被認為是治療性介入的靶點。鈉通道是多種藥理學試劑的靶點。這些包括神經毒素、抗心律失常劑、抗驚厥藥及局部麻醉劑(Clare，J.J.，et al，Drug Discorvery Today(2000)5506-520)。所有作用於鈉通道的現有藥理學試劑在α-亞基上均有受體位點。已經鑑定了神經毒素的至少六個不同受體位點以及局部麻醉劑和相關藥物的一個受體位點(Cestèle，S.，et al，Biochimie(2000)，Vol.82，PP.883-892)。
小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關抗癲癇藥與抗心律失常劑與位於鈉通道孔內腔中的重疊受體位點相互作用(Catterall，W.A.，Neuron(2000)，2613-25)。來自四個結構域中至少三個的S6片段中的胺基酸殘基對此複合藥物受體位點有作用，其中IVS6片段起支配作用。這些區域高度保守，且因此迄今已知的大部份鈉通道阻斷劑與所有通道亞型以類似效能相互作用。儘管如此，已有可能生產對治療癲癇(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平)與某些心律失常(例如利多卡因、妥卡胺和美西律)具有治療選擇性與足夠治療窗口的鈉通道阻斷劑。然而，這些阻斷劑的效能與治療指數並非最理想，且限制了這些化合物在理想地適用鈉通道阻斷劑的多種治療領域中的用途。
急性與慢性疼痛的治療 藥物療法為治療包括新生兒、嬰兒及兒童在內的所有年齡組的急性與慢性疼痛的主要方法。疼痛藥物被美國疼痛學會分成三種主要類型1)非阿片類鎮痛藥-醋氨酚與非甾醇抗炎藥物(NSAID)，包括水楊酸鹽(例如阿司匹林)，2)阿片類鎮痛藥及3)輔鎮痛藥。
非阿片類鎮痛藥如醋氨酚與NSAID可用於包括手術、外傷、關節炎及癌症在內的多種原因造成的急性與慢性疼痛。因為醋氨酚缺乏抗炎活性，所以指明NSAID用於涉及炎症的疼痛。阿片類也缺乏抗炎活性。所有NSAID均抑制環加氧酶(COX)，因此抑制前列腺素合成並降低炎性疼痛反應。至少有兩種COX同工酶，COX-1與COX-2。常用的非選擇性COX抑制劑包括布洛芬和萘普生。對在血小板、胃腸道、腎臟及大部分其它人類組織中發現的COX-1的抑制被認為與諸如胃腸出血等副作用有關。諸如塞來昔布、伐地昔布和羅非昔布等選擇性COX-2NSAID的發展具有非選擇性NSAID的優點並在腸和腎臟中具有降低的副作用譜。然而，證據顯示長期使用某些選擇性COX-2抑制劑會導致增加發生中風的危險。
基於包括重複疼痛評估的與疼痛有關的病史及身體檢查，美國疼痛學會開始推薦使用阿片類鎮痛藥。由於與阿片類使用相關的廣泛副作用譜，因此治療應包括診斷、綜合跨學科治療計劃和對患者適當地持續監控。另外建議阿片類加於非阿片類中以治療對單獨非阿片類沒有反應的急性疼痛和與癌症相關的疼痛。阿片類鎮痛藥作為中樞和周圍神經系統中的μ與κ類型的特定受體的激動劑。根據阿片類及其製劑或給藥方式，持續時間可短可長。所有的阿片類鎮痛藥均有造成呼吸抑制、肝衰竭、成癮和依賴的危險，且因此對長期或慢性疼痛治療並不理想。
許多其它類型的藥物可以提高阿片類或NSAID的效果，在某些情況下具有獨立鎮痛活性，或抵銷鎮痛藥的副作用。不管這些藥物具有哪種作用，其總稱為「輔鎮痛藥」。三環抗憂鬱藥、抗癲癇藥、局部麻醉劑、糖皮質激素、骨胳肌弛緩藥、抗痙攣劑、抗組胺、苯二氮卓類、咖啡因、局部用藥劑(例如辣椒鹼)、右旋安非他明和噻吩嗪均在臨床上作為佐治療劑或單獨用於疼痛治療。特別是抗癲癇藥物在治療疼痛疾病狀態中已獲得某些成功。例如，其治療靶點尚未確認的加巴噴丁被指明用於神經病理性疼痛。其它臨床試驗正嘗試建立中樞神經病理性疼痛可能對作為諸如鈣、鈉和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)通道的阻斷劑的離子通道阻斷劑有反應。目前正在開發的是用於治療神經病理性疼痛的低親和性NMDA通道阻斷劑。文獻提供了支持在神經病理性疼痛的治療中使用NMDA拮抗劑的大量臨床前電生理證據。這些藥劑還可能用於在對阿片類鎮痛藥發生耐受之後控制疼痛，尤其是在癌症患者中。
應當將全身性鎮痛藥，如NSAID和阿片類與僅作為局部鎮痛藥/麻醉劑的治療劑區分開。公知的局部鎮痛藥，如利多卡因與賽羅卡因均為在全身給藥時能夠致命的非選擇性離子通道阻斷劑。非選擇性鈉通道阻斷劑的良好描述見於Madge，D.，et al，J.Med.Chem.(2001)，44(2)115-37。
已知若干作為抗痙攣劑或抗憂鬱藥的鈉通道調節劑，如卡馬西平、阿米替林、拉莫三嗪及利魯唑，所有均靶向腦部河豚毒素敏感(TTX-S)的鈉通道。這些TTX-S藥劑有限制劑量的副作用，包括頭昏、運動失調及嗜睡，主要是由於作用於腦部的TTX-S通道。
鈉通道在疼痛中的作用 鈉通道在維持正常與病理狀態方面具有多種作用，包括長期以來已經認識到的電壓門控鈉通道在產生異常神經元活性與神經性或病理性疼痛中的作用(Chung，J.M.，et al.)。外傷或疾病後的周圍神經損傷能夠導致鈉通道活性改變與異常傳入活性的發展，包括來自軸索切斷的傳入的異位放電以及敏化的完整傷害感受器的自發活性。這些改變能夠產生對正常無害刺激的長期異常超敏反應或異常性疼痛。神經病理性疼痛的實例包括但不限於帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性腰痛、幻肢痛及因癌症與化療造成的疼痛、慢性骨盆痛、複雜局部疼痛症候群及相關神經痛。
通過使用諸如加巴噴丁以及更近期的普瑞巴林的藥物作為短期第一線治療來治療神經性疼痛症狀已獲得某種程度的成功。然而，神經性疼痛的藥物治療一般來說成功率有限，對常用的疼痛減輕藥物如NSAID與阿片反應極小。因此仍需要研究新的治療方法。
在臨床上僅有有限數量的具有最小副作用的潛在有效的鈉通道阻斷劑。尚未滿足對有效治療神經性疼痛和其它鈉通道相關病理狀態且無不利副作用的醫藥需求。本發明提供滿足這些重要需求的化合物，使用方法以及包含這些化合物的組合物。
發明概述 本發明涉及用於治療和/或預防諸如疼痛等的鈉通道介導的疾病或疾病狀態的螺-吲哚酮衍生物。本發明的化合物也可用於治療其它鈉通道介導的疾病或疾病狀態，包括但不限於中樞神經疾病狀態，如癲癇、焦慮、抑鬱症及雙相性神經疾病；心血管疾病狀態，如心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉疾病狀態，如多動腿症候群、原發性震顫及肌肉麻痺或破傷風；抗中風、青光眼、神經外傷及多發性硬化的神經保護作用；以及通道病，如紅斑性肌肉痛與家族性直腸痛症候群。
因此，本發明一方面提供通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中 j、k和w均獨立為0、1、2或3； q是1、2、3或4； n是0、1、2、3或4； 當n是0時，m是0、1或2； 或者當n是1時，m是0、1、2、3或4； 或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6； 或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8； 或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-； X是O或S；

是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；

是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環； 當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-； 當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-； 每一R1a是氫或-OR5； 每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)； 每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5； 並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)； 或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環； 每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5； 或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及 每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
另一方面，本發明提供治療哺乳動物，優選為人中疼痛的方法，其中所述方法包括對需要其的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供治療或減輕疾病、疾病狀態或障礙的嚴重性的方法，其中所述患病狀態涉及Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8或Nav1.9中一種或多種的活化或活動過強。
另一方面，本發明提供治療各種鈉通道介導的疾病或疾病狀態的方法，例如與HIV相關的疼痛、HIV治療誘導的神經病變、三叉神經痛、後皰疹性神經痛、eudynia、熱敏感性、結節病、腸易激症候群、科隆氏病、與多發性硬化(MS)有關的疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假性醛固酮增多症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能減退症、雙相抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性紅斑性肢痛、原發性紅斑性肢痛、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直發作、多動腿症候群、心律失常、肌纖維痛、因中風、青光眼或神經外傷所造成的缺血狀態下的神經保護、快速心律失常、心房纖維顫動及心室纖維顫動。
另一方面，本發明提供通過抑制哺乳動物，優選為人類中經過電壓門控鈉通道的離子通量，以治療各種鈉通道介導疾病或疾病狀態的方法，其中所述方法包括對需要其的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供治療或預防哺乳動物，優選為人類中高膽固醇血症的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供治療或預防哺乳動物，優選為人類中良性前列腺增生的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供治療或預防哺乳動物，優選為人類中瘙癢症的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供治療或預防哺乳動物，優選為人類中癌症的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的上述本發明化合物。
另一方面，本發明提供包含上述本發明化合物與藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。在一實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含藥物可接受載體中的本發明化合物，並且其量在給予動物，優選為哺乳動物，最優選為人類時，可有效地治療與疼痛有關的疾病或疾病狀態。
另一方面，本發明提供與本發明中一種或多種其它本發明化合物或一種或多種其它已接受的療法或其任意結合相結合的藥物療法，以提高現有或未來藥物療法的功效，或降低與已接受療法有關的副作用。在一實施方案中，本發明涉及將本發明化合物與已確立的或未來的療法相結合用於本發明中所列的適應症的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及的上述本發明化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或者包含藥物可接受的賦形劑和上述本發明化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物在製備用於治療哺乳動物中鈉通道介導的疾病或疾病狀態的藥物中的用途。
發明詳述 定義 本文中命名的某些化學基團前面所置的簡寫符號指示在所指示的化學基團存在的碳原子總數。例如，C7-C12烷基描述如下文所定義的具有總共7至12個碳原子的烷基，而C4-C12環烴基烷基描述如下文所定義的具有總共4至12個碳原子的環烴基烷基。簡寫符號中的碳總數不包含可能存在於所述基團的取代基中的碳。除了前述之外，除非另外指明，說明書和所附權利要求中所使用的下列術語具有所指示的含義 「氨基」是指-NH2基團。
「氰基」是指-CN基團。
「羥基」是指-OH基團。
「亞氨基」是指＝NH取代基。
「硝基」是指-NO2基團。
「酮基」是指＝O取代基。
「硫酮基」是指＝S取代基。
「三氟甲基」是指-CF3基團。
「烷基」是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，不含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，優選為一至八個碳原子或一至六個碳原子，且其通過單鍵連接至分子的其餘部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本說明書中另外明確述及，烷基可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烯基」是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，優選為一至八個碳原子，且其通過單鍵連接至分子的其餘部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本說明書中另外明確述及，烯基可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個叄鍵和任選的一個或多個雙鍵，具有二至十二個碳原子，優選為一至八個碳原子，且其通過單鍵連接至分子的其餘部份，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。除非本說明書中另外明確述及，炔基可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基、酮基、三甲基甲矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「亞烷基」或「亞烷基鏈」是指直鏈或支鏈的二價烴鏈，連結分子的其餘部份與基團，僅由碳與氫組成，不含有不飽和性，且具有一至十二個碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正-亞丁基等。亞烷基鏈通過單鍵連接至分子的其餘部份，及通過單鍵至該基團。亞烷基鏈對分子其餘部份及對該基團的連接點可通過鏈內的一個碳或任兩個碳。除非本說明書中另外明確述及，亞烷基鏈可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「亞烯基」與「亞烯基鏈」是指直鏈或支鏈的二價烴鏈，連結分子的其餘部份與基團，僅由碳與氫組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正-亞丁烯基等。亞烯基鏈通過單鍵連接至分子的其餘部份，及通過雙鍵或單鍵至該基團。亞烯基鏈對分子的其餘部份及對該基團的連接點，可通過鏈內的一個碳或任兩個碳。除非本說明書中另外明確述及，亞烯基鏈可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「亞炔基」或「亞炔基鏈」是指直鏈或支鏈的二價烴鏈，連結分子的其餘部份與基團，僅由碳與氫組成，含有至少一個叄鍵，且具有二至十二個碳原子，例如亞丙炔基、正-亞丁炔基等。亞炔基鏈通過單鍵連接至分子的其餘部份，及通過雙鍵或單鍵至該基團。亞炔基鏈對分子的其餘部份及對該基團的連接點，可通過鏈內的一個碳或任兩個碳。除非本說明書中另外明確述及，亞炔基鏈可任選地被下列基團之一取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)pR16(其中p為0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基」是指式-ORa基團，其中Ra為如上文定義的烷基，含有一至十二個碳原子。烷氧基的烷基部份可任選地被如上文所定義的烷基的取代基取代。
「烷氧基烷基」是指式-Ra-O-Ra基團，其中每一Ra獨立為如上文定義的烷基。氧原子可結合至任一烷基中的任何碳。烷氧基烷基的每一烷基部份可任選地被如上文所定義的烷基的取代基取代。
「芳基」是指芳族單環或多環烴環系統，僅由氫與碳組成，且含有6至18個碳原子，其中所述環系統可為部份飽和。芳基包括但不限於如芴基、苯基及萘基的基團。除非本說明書中另外明確述及，術語「芳基」或字首「芳-」(如在「芳烷基」中)均意為包括芳基，其可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p為0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「芳烷基」是指式-RaRb基團，其中Ra為如上文定義的烷基，且Rb為一個或多個如上文定義的芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基基團的芳基部分可任選地被如上文所述的芳基基團的取代基取代。芳烷基基團的烷基部分可任選地被如上文所定義的烷基基團的取代基取代。
「芳烯基」是指式-RcRb基團，其中Rc為如上文定義的烯基，且Rb為一個或多個如上文定義的芳基，其可如上所述被任選取代。芳烯基基團的芳基部分可任選地被如上文所述的芳基基團的取代基取代。芳烯基基團的烯基部分可任選地被如上文所定義的烯基基團的取代基取代。
「芳炔基」是指式-RgRb基團，其中Rg為如上文定義的烯基，且Rb為一個或多個如上文定義的芳基，其可如上所述被任選取代。芳炔基基團的芳基部分可任選地被如上文所述的芳基基團的取代基取代。芳炔基基團的炔基部分可任選地被如上文所定義的炔基基團的取代基取代。
「環烴基」是指穩定的非芳族單環或多環烴基，僅由碳與氫原子組成，其可包含稠合或橋接的環系統，具有三至十五個碳原子，優選為具有三至十個碳原子，且其為飽和或不飽和，並通過單鍵連接至分子的其餘部份。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降莰烷基、十氫萘基、7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基等。除非在本說明書中另外明確述及，術語「環烴基」意為包括可任選地被一個或多個取代基取代的環烴基，所述取代基獨立選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p為0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「環烴基烷基」是指式-RaRd基團，其中Ra為如上文定義的烷基，且Rd為如上文定義的環烴基。環烴基烷基基團的烷基部分可任選地被如上文所定義的烷基基團的取代基取代。環烴基烷基基團的環烴基部分可任選地被如上文所定義的環烴基基團的取代基取代。
「環烴基烯基」是指式-RcRd基團，其中Rc為如上文定義的烯基，且Rd為如上文定義的環烴基。環烴基烯基基團的烯基部分可任選地被如上文所定義的烯基基團的取代基取代。環烴基烯基基團的環烴基部分可任選地被如上文所定義的環烴基基團的取代基取代。
「環烴基炔基」是指式-RgRd基團，其中Rg為如上文定義的炔基，且Rd為如上文定義的環烴基。環烴基炔基基團的炔基部分可任選地被如上文所定義的炔基基團的取代基取代。環烴基炔基基團的環烴基部分可任選地被如上文所定義的環烴基基團的取代基取代。
「稠合的」是指與本發明化合物中現有的環結構稠合的本文所述的任何環結構。當稠合的環是雜環基環或雜芳基環時，成為稠合的雜環或稠合的雜芳環一部分的現有環結構上的任何碳原子可被氮原子取代。本文所用的稠合環能夠由例如

或A來表示。
「滷素」是指溴、氯、氟或碘。
「滷代烷基」是指被一個或多個如上文所定義的滷素取代的如上文所定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。滷代烷基的烷基部份可任選地被如上文所定義的烷基的取代基取代。
「滷代烯基」是指被一個或多個如上文所定義的滷素取代的如上文所定義的烯基，例如2，2-二氟乙烯基、3-氯丙-1-烯基等。滷代烯基的烯基部份可任選地被如上文所定義的烯基的取代基取代。
「滷代炔基」是指被一個或多個如上文所定義的滷素取代的如上文所定義的炔基，例如3-氯丙-1-炔基等。滷代炔基的炔基部份可任選地被如上文所定義的炔烯基的取代基取代。
「雜環基」是指穩定的3-至18-元非芳香環基團，其包含二至十二個碳原子與一至六個選自氮、氧及硫的雜原子。除非本說明書中另外明確述及，雜環基可為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可包含稠合的或橋接的環系統；且在雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部份或完全飽和。這些雜環基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啉烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-酮基-硫代嗎啉基及1，1-二酮基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另外明確述及，術語「雜環基」意為包括可任選地被一個或多個取代基取代的如上文定義的雜環基，所述取代基選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p為0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「雜環基烷基」是指式-RaRe基團，其中Ra為如上文所定義的烷基，且Re為如上文所定義的雜環基，並且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可在該氮原子上連接至烷基。雜環基烷基的烷基部份可任選地被如上文所定義的烷基的取代基取代。雜環基烷基的雜環基部份可任選地被如上文所定義的雜環基的取代基取代。
「雜環基烯基」是指式-RcRe基團，其中Rc為如上文所定義的烯基，且Re為如上文所定義的雜環基，並且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可在該氮原子上連接至烯基。雜環基烯基的烯基部份可任選地被如上文所定義的烯基的取代基取代。雜環基烯基的雜環基部份可任選地被如上文所定義的雜環基的取代基取代。
「雜環基炔基」是指式-RgRe基團，其中Rg為如上文所定義的炔基，且Re為如上文所定義的雜環基，並且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可在該氮原子上連接至炔基。雜環基炔基的炔基部份可任選地被如上文所定義的炔基的取代基取代。雜環基炔基的雜環基部份可任選地被如上文所定義的雜環基的取代基取代。
「雜芳基」是指5-至18-元部分或全部芳香族環基團，其包含一至十七個碳原子與一至十個選自氮、氧及硫的雜原子。為了本發明的目的，雜芳基可為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可包含稠合的或橋接的環系統；且在雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。實例包括但不限於氮雜卓基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並吲哚基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1，4]二氧雜環庚基、1，4-苯並二噁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並二氧雜環戊烯基、苯並二噁烯基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基(苯並苯硫基)、苯並三唑基、苯並[4，6]咪唑並[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、中氮茚基、異噁唑基、萘基、二氮雜萘基、噁二唑基、2-酮基氮雜卓基、噁唑基、環氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基(quinolinyl)、奎寧環基、異喹啉基(isoquinolinyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(意即噻吩基)。除非本說明書中另外明確述及，術語「雜芳基」意為包括可任選地被一個或多個取代基取代的如上文定義的雜芳基，所述取代基選自烷基、烯基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p為0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立為氫、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「雜芳基烷基」是指式-RaRf基團，其中Ra為如上文所定義的烷基，且Rf為如上文所定義的雜芳基。雜芳基烷基的雜芳基部份可任選地被如上文所定義的雜芳基的取代基取代。雜芳基烷基的烷基部份可任選地被如上文所定義的烷基的取代基取代。
「雜芳基烯基」是指式-RcRf基團，其中Rc為如上文所定義的烯基，且Rf為如上文所定義的雜芳基。雜芳基烯基的雜芳基部份可任選地被如上文所定義的雜芳基的取代基取代。雜芳基烯基的烯基部份可任選地被如上文所定義的烯基的取代基取代。
「雜芳基炔基」是指式-RgRf基團，其中Rg為如上文所定義的炔基，且Rf為如上文所定義的雜芳基。雜芳基炔基的雜芳基部份可任選地被如上文所定義的雜芳基的取代基取代。雜芳基炔基的炔基部份可任選地被如上文所定義的烯基的取代基取代。
「痛覺喪失」是指回應正常情況下引起疼痛的刺激時不存在疼痛感。
「異常性疼痛」是指正常情況下無害的感覺，如壓力或輕微接觸，被感覺為極端疼痛的疾病狀態。
「前藥」意為表示可在生理條件下或通過溶劑分解被轉化成本發明的生物活性化合物的化合物。因此，術語「前藥」是指本發明化合物的藥物可接受代謝前體。前藥當被給予有需要的個體時可以是無活性的，但在體內被轉化成本發明的活性化合物。前藥通常在體內迅速地轉變成本發明的母體化合物，例如通過在血液中水解。前藥化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋放的優點(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前藥設計)(1985)，pp.7-9，21-24，(Elsevier，Amsterdam))。關於前藥的討論提供於Higuchi，T.，et al，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前藥作為新型傳遞體系)」，A.C.S.Symposium Series，Vol.14及Bioreversible Carriers in DrugDesign(藥物設計中的生物可逆性載體)，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，此兩者均全部以參考的方式併入本文。
術語「前藥」還意為包括當這些前藥被給予哺乳動物個體時，會在體內釋放出本發明的活性化合物的任何共價結合的載體。本發明化合物的前藥可通過修飾存在於本發明化合物上的官能團而製備，其方式使得在常規操作中或在體內這些修飾被分裂成為本發明的母體化合物。前藥包括本發明化合物中的羥基、氨基或巰基結合在任何基團上，使得當本發明化合物的前藥被給予哺乳動物個體時，其發生分裂以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限於本發明化合物中的醇官能團的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能團的醯胺衍生物等。
本文中所公開的發明還意為包含所有被同位素標記的通式(I)的藥物可接受化合物，其中一個或多個原子被具有不同原子質量或質量數的原子置換。能夠被併入所公開化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32p、35S、18F、36Cl、123I及125I。這些放射性標記化合物可通過表徵例如在鈉通道上的作用位點或模式，或表徵對鈉通道上的藥理學重要作用位點的結合親和力而用於幫助測定或測量化合物的效力。某些被同位素標記的通式(I)化合物，例如那些併入放射性同位素的化合物，可用於藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，即3H與碳-14，即14C，由於其易於併入及現成的檢測方法，而特別可用於此目的。
以較重的同位素如氘，即2H取代，由於其更高的代謝穩定性而可以提供某些治療優點，例如增加的體內半衰期或降低的劑量要求，且因此在某些情況中優選。
以正電子發射同位素如11C、18F、15O及13N取代，可用於正電子發射斷層顯像(PET)研究，以檢驗底物受體佔領。同位素標記的通式(I)化合物通常能夠通過本領域技術人員熟悉的常規技術或通過與下文的實施例與製備中所述的類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前所用的未經標記的試劑而製備。
本文中所公開的發明還意為包含所公開化合物的體內代謝產物。主要由於酶過程，通過對給予的化合物進行氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等得到這些產物。因此，本發明包括通過一種方法產生的化合物，該方法包括使本發明的化合物與哺乳動物接觸一段時間，這段時間足以產生其代謝產物。這些產物通常以下述方式確認，將本發明的放射性標記化合物以可檢測劑量給予動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允許足夠時間發生新陳代謝，並從尿液、血液或其它生物樣品中分離其轉化產物。
「穩定化合物」與「穩定結構」以為表示足夠穩健而能夠以有用純度從反應混合物中分離並配製成有效治療劑的化合物。
「哺乳動物」包括人和家畜如實驗室動物與家庭寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、家兔)，及非馴養動物如野生動物等。
「任選的」或「任選地」意為隨後描述的事件或狀況可以發生或可以不發生，且該描述包括該事件或狀況發生的情況及不發生的情況。例如「被任選地取代的芳基」意為所述芳基可以被取代或可以不被取代，且該描述包括被取代的芳基與不具有取代基的芳基。
「藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於任何被美國食品藥物管理局批准為可被接受用於人或家畜的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤溼劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「藥物可接受的鹽」包括酸和鹼加成的鹽。
「藥物可接受的酸加成鹽」是指那些保持游離鹼的生物有效性和性質的鹽，其不會在生物學上或在其它方面是不期望的，且其與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類如，但不限於，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機酸類如，但不限於，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、穀氨酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦穀氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
「藥物可接受的鹼加成鹽」是指那些保持游離酸的生物有效性與性質的鹽，其不會在生物學上或在其它方面是不期望的。這些鹽通過在游離酸中添加無機鹼或有機鹼而製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在內的取代胺、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。尤其優選的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。
通常，結晶化作用會產生本發明化合物的溶劑化物。本文中使用的術語「溶劑化物」是指包含一個或多個本發明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可為水，此時溶劑化物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以以水合物形式存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相應的溶劑化形式存在。本發明化合物可為真實溶劑化物，而在其它情況中，本發明化合物可僅保留偶發的水或為水加上一部份偶發溶劑的混合物。
「藥物組合物」是指本發明化合物與本領域中通常接受的用於傳遞生物活性化合物至哺乳動物例如人的介質的製劑。所述介質包括所有用於藥物組合物的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
「治療有效量」是指本發明化合物的量，當其被給予哺乳動物，優選為人時，足以如下文定義地實現對哺乳動物，優選為人中鈉通道介導的疾病或疾病狀態的治療。構成「治療有效量」的本發明化合物的量，根據化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及要治療的哺乳動物的年齡而改變，但可常規地由本領域一般技術人員根據其自有知識及本公開內容而決定。
本文中使用的「進行治療」或「治療」涵蓋對患有所關注的疾病或疾病狀態的哺乳動物，優選為人中的所關注的疾病或疾病狀態的治療，且包括 (i)防止疾病或疾病狀態發生於哺乳動物中，尤其是當這些哺乳動物易患該疾病狀態，但尚未被診斷為患有該疾病狀態時； (ii)抑制疾病或疾病狀態，即阻止其發展； (iii)緩解疾病或疾病狀態，即引起所述疾病或疾病狀態的復原；或 (iv)緩解由此疾病或疾病狀態導致的症狀，即緩解疼痛而不是處理根本的疾病或疾病狀態。本文中所用的術語「疾病」與「疾病狀態」可交換使用，或者，可為不同，在於該特定疾病或疾病狀態可能不具有已知的病原體(因此尚未研究出病因學)，且其因此尚未被認為是疾病，而僅為不期望的疾病狀態或症候群，其中或多或少的特定症狀組合已被臨床醫師確認。
本發明化合物或其藥物可接受的鹽可含有一個或多個不對稱中心，且因此可引起對映異構體、非對映異構體及其它立體異構體，其按照絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-，或對胺基酸為(D)-或(L)-。本發明意為包括所有這些可能的異構體，以及其外消旋與光學純的形式。光學活性(+)與(-)、(R)-與(S)-或(D)-與(L)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術如層析與分級結晶拆分。製備/分離單個對映異構體的常規技術包括從適當光學純前體的手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)對外消旋體(或者鹽或衍生物的外消旋體)的拆分。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，且除非另外指定，這些化合物期望包括E與Z幾何異構體。同樣地，還期望包括所有互變異構形式。
「立體異構體」是指由通過相同的化學鍵結合的相同原子組成，但具有不可互換的不同三維結構的化合物。本發明期望涵蓋各種立體異構體及其混合物，且包括「對映異構體」，其是指兩種立體異構體，其分子互為不可重疊的鏡像。
「互變異構體」是指質子從分子的一個原子移轉至相同分子的另一個原子。本發明包括任何所述化合物的互變異構體。
通式(I)的中間體化合物以及前述物種的所有多晶型物及其晶癖也在本發明的範圍內。
本文中使用的化學命名草案與結構圖為I.U.P.A.C.命名系統的修正形式，使用ACD/命名9.07版軟體程序。對本文所使用的複雜化學名稱，取代基命名在其所連接的基團前面。例如，環丙基乙基包含具有環丙基取代基的乙基骨架。在化學結構圖中確認了所有的化學鍵，除了某些被假定為結合有足夠氫原子以完成價態的碳原子。
因此，例如通式(I)化合物，其中j為0；k為1；n為2；m為0；Q為-O-；X為O；Y為-S(O)p-，其中p為0；

為未取代的苯並間二氧雜環戊烯基；

為未取代的苯基，即下式化合物
在本文中被命名為3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮。
本發明的具體實施方案 在上文的發明概述中提出的本發明各方面中，通式(I)化合物的某些實施方案為優選的。
因此，上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的一個實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的芳環或稠合的雜芳環；以及

為稠合的芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文發明概述中對通式(I)化合物所定義。
上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為具有下列通式(Ia)的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中 j和k均獨立為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； 當n為0時，m為0、1或2； 或當n為1時，m為0、1、2、3或4； 或當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6； 或當n為3時，m為0、1、2、3、4、5、6、7或8； 或當n為4時，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Q為-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-； X為O或S； 當n為1、2、3或4時，Y為-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-； 當n為0時，Y為-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-； 每一R1a為氫或-OR5； 每一R1為滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5； 或者R2a和R2b和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，且R2c如上文所定義； 或者R2b和R2c和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，且R2a如上文所定義； R3a、R3b、R3c和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5； 或者R3a和R3b和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3c和R3d如上文所定義； 或者R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3a和Rd如上文所定義； 或者R3c和R3d和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3a和R3b如上文所定義； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及 每一R8為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或者直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
上文所述的通式(Ia)化合物的一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j和k中的至少一個是1並且另一個是0或1； n為1、2或3； 當n為1時，m為0、1、2、3或4； 或者當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O或S； Y為-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-； 每一R1a為氫或-OR5； 每一R1為滷素、烷基、烯基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、滷代烷基、滷代烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、滷代烯基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2； R3a、R3b、R3c和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、滷代烯基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； 或者R3a和R3b和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3c和R3d如上文所定義； 或者R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和Rd如上文所定義； 或者R3c和R3d和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和R3b如上文所定義； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j和k中至少一個是1，並且另一個是0或1； n為1、2或3； 當n為1時，m為0、1、2、3或4； 或當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O或S； Y為-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p為0、1或2)； 每一R1a為氫或-OR5； 每一R1為滷素、烷基、烯基、環烴基、環烴基烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為1、2或3； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p為0、1或2)； 每一R1a為氫或-OR5； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8是化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2或3； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-C(R1a)2-； 每一R1a為氫或-OR5； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2或3； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為C(R1a)2-； 每一R1a為氫； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2或3； m為0； Q為-O-； X為O； Y為-C(R1a)2-； 每一R1a為氫； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；以及 R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為選自下列的通式(Ia)化合物 8，9，10，11-四氫-4H-螺[氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-4，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-5-酮；以及 10-溴-4，5，6，7-四氫螺[氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-1，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-2-酮。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-O-； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-O-； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0； Q為-O-； X為O； Y為-O-； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或環烷基； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或環烷基；以及 R3b和R3c和與它們連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為下列通式(Ia)化合物 3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-S(O)p-(其中p為0、1或2)； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0、1、2、3、4、5或6； Q為-O-； X為O； Y為-S-； 每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4； R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環； 每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為通式(Ia)化合物，其中 j為0且k為1； n為2； m為0； Q為-O-； X為O； Y為-S-； R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基； R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；以及 R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
如上文所述的通式(Ia)化合物的另一實施方案為下列通式(Ia)化合物 3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的芳環；以及

為稠合的芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜芳環；以及

為稠合的雜芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜環；以及

為稠合的雜環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜芳環；以及

為稠合的雜環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的芳環；以及

為稠合的雜芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜環；以及

為稠合的芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的芳環；以及

為稠合的雜環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜芳環；以及

為稠合的雜環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
如上文的發明概述中所提出的通式(I)化合物的另一實施方案為通式(I)化合物，其中

為稠合的雜環；以及

為稠合的雜芳環； 並且j、k、m、n、q、w、X、Y、Q、R1、R2和R3均如上文的發明概述中對通式(I)化合物所定義。
通式(I)化合物的具體實施方案將在下文的本發明化合物的製備中詳細描述。
通式(I)化合物的每一上述實施方案在本發明的藥物組合物的實施方案中和在本發明的治療方法的的實施方案中是優選的。
本發明化合物的應用與測試 本發明化合物在哺乳動物尤其是人中調節，優選為抑制通過電壓門控鈉通道的離子通量。任何這些調節，無論其為部份或完全抑制或預防離子通量，在本文中有時均稱為「阻斷」，且相應化合物被稱為「阻斷劑」。通常，本發明化合物向下調節鈉通道活性，通過阻止鈉通道活性如離子通量而抑制鈉通道的電壓依賴性活性和/或降低或阻止鈉離子通量跨過細胞膜。
本發明化合物抑制流經電壓依賴性鈉通道的離子通量。優選地，所述化合物是鈉通道的狀態或頻率依賴性調節劑，對靜止態/關閉態具有低親合力並對失效態具有高親合力。與對其它狀態依賴性鈉通道阻斷劑的描述類似(Cestèle，S.，et al.，op.cit.)，這些化合物有可能與位於通道的鈉傳導孔的內腔中的重疊位點相互作用。這些化合物還有可能與內腔之外的位點相互作用，並對經過通道孔的鈉離子傳導具有變構效應。
任何這些結果最終可能是這些化合物所提供的整體治療效益的原因。
因此，本發明化合物為鈉通道阻斷劑，且因此可用於治療優選為人的哺乳動物和其它生物體中的疾病與疾病狀態，包括所有那些由異常電壓依賴性鈉通道生物活性導致的或者可通過調節電壓依賴性鈉通道生物活性而改善的人類疾病和疾病狀態。
本文所定義的鈉通道介導的疾病或疾病狀態是指哺乳動物優選人中的疾病或疾病狀態，其通過調節鈉通道而被緩解，並且包括，但不限於疼痛、中樞神經疾病狀態如癲癇、焦慮、抑鬱及雙相性精神障礙；心血管疾病狀態如心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉疾病狀態如多動腿症候群與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經外傷及多發性硬化的神經保護；及離子通道病變如紅斑性肢痛與家族性直腸疼痛症候群。
因此，本發明涉及化合物，藥物組合物，及應用這些化合物與藥物組合物以治療哺乳動物、優選人中鈉通道介導的疾病的方法，所述疾病優選為與疼痛有關的疾病、中樞神經疾病狀態如癲癇、焦慮、抑鬱及雙相性精神障礙；心血管疾病狀態如心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉疾病狀態如多動腿症候群與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經外傷及多發性硬化的神經保護；及離子通道病變如紅斑性肢痛與家族性直腸疼痛症候群，其方式是對需要這些治療的哺乳動物、優選為人給予有效量的鈉通道阻斷劑調節劑尤其是抑制劑。
因此，本發明提供治療患者或保護患者免於發展鈉通道介導的疾病(尤其是疼痛)的方法，其包括對有需要的哺乳動物，尤其是人給予治療有效量的本發明化合物或包含治療有效量的本發明化合物的藥物組合物，其中所述化合物調節一種或多種電壓依賴性鈉通道的活性。
本發明化合物介導，尤其是抑制鈉通道離子通量的一般值能夠使用下文在生物學測定部分中所述的測定方法測定。或者，化合物治療人中疾病狀態與疾病的一般值可在用於證實化合物治療疼痛的功效的工業標準動物模型中確立。已發展了人神經病原性疼痛狀態的動物模型，其在一段持續時間內導致能夠通過感覺檢查評估的可重現的感覺缺陷(異常性疼痛、痛覺過敏及自發性疼痛)。通過建立存在的機械、化學及溫度誘導的異常性疼痛與痛覺過敏的程度，可以模擬在人中觀察到的數種病理生理疾病狀態，以允許評估藥物療法。
在周圍神經損傷的大鼠模型中，受傷神經中的異位活性與疼痛的行為跡象對應。在這些模型中，鈉通道阻斷劑與局部麻醉劑利多卡因經靜脈給藥，能夠在不影響一般行為與運動功能的濃度下抑制異位活性並逆轉觸覺異常性疼痛(Mao，J.and Chen，LL，Pain(2000)，877-17)。這些大鼠模型中有效劑量的allimetric測量，轉化成類似在人中顯示有效的劑量(Tanelian，D.L and Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)949-951)。另外，以皮膚貼片形式應用的

、利多卡因，目前為用於皰疹後神經痛的FDA許可的治療藥物(Devers，A.and Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)205-8)。
鈉通道介導的疾病或疾病狀態還包括與HIV相關的疼痛、HIV治療引起的神經病、三叉神經痛、舌咽神經痛、轉移性浸潤續發的神經病、痛性肥胖症、丘腦損傷、高血壓、自身免疫疾病、哮喘、藥物上癮(例如鴉片、苯並二氮雜卓、安非他明、古柯鹼、酒精、丁烷吸入)、阿爾茨海默氏病、痴呆、老年記憶缺陷、科爾薩科夫症候群、再狹窄、排尿功能障礙、失禁、帕金森氏症、腦血管缺血、神經官能症、胃腸疾病、鐮狀細胞貧血病、移植排異、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛行、心絞痛、驚厥、呼吸系統病症、大腦或心肌缺血、長期QT症候群、兒茶酚胺能多型性室性心動過速、眼科疾病、痙攣、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌強直、血鉀過多性周期性麻痺、血鉀過少性周期性麻痺、禿頂、焦慮症、精神病、躁狂症、妄想狂、季節性情感障礙、驚恐性障礙、強迫觀念與行為病症(OCD)、恐怖症、孤獨症、Aspergers症候群、雷特氏症候群、崩潰病症、注意力缺陷障礙、攻擊性、衝動控制障礙、血栓症、子癇前期、充血性心力衰竭、心臟驟停、Freidrich氏共濟失調症、脊髓小腦性共濟失調症、脊髓病、神經根病、系統性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖-橋腦-小腦萎縮、脊髓小腦性共濟失調症、發作性共濟失調症、肌肉顫搐、進行性蒼白球萎縮、進行性核上麻痺與痙攣、創傷性腦損傷、腦水腫、腦積水損傷、脊髓損傷、神經性厭食症、易餓病、Prader-Willi症候群、肥胖症、視神經炎、白內障、視網膜出血、絕血性視網膜病變、視網膜色素變性、急性與慢性青光眼、黃斑病變、視網膜動脈阻塞、舞蹈病、亨廷頓氏舞蹈病、腦水腫、直腸炎、帶狀皰疹後神經痛、eudynia、熱敏感性、結節病、腸易激症候群、抽動-穢語症候群、萊-尼氏症候群、Brugado症候群、Liddle症候群、科隆氏病、多發性硬化症及與多發性硬化(MS)有關的疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神經病變、周圍神經病、腓骨肌萎縮症候群、關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、軟骨鈣質沉著病、動脈粥樣硬化、發作性運動障礙病、肌無力症候群、肌強直、強直性肌營養不良、肌營養不良、惡性高熱症、囊性纖維化、假性醛固酮增多症、橫紋肌溶解症、心理障礙、甲狀腺功能減退症、雙相抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性紅斑性肢痛、原發性紅斑性肢痛、直腸疼痛、癌症、癲癇、部份與全面強直發作、發熱性發作、失神發作(癲癇小發作)、肌陣攣發作、失張力發作、陣攣發作、林-戈症候群、West症候群(嬰兒痙攣)、多重耐藥發作、發作預防(抗癲癇發作)、家族性地中海發熱症候群、痛風、多動腿症候群、心律失常、纖維肌痛、因中風或神經外傷所造成的缺血狀態下的神經保護、快速心律失常、心房纖維性顫動與心室纖維性顫動及作為全身或局部麻醉劑。
本文中使用的術語「疼痛」是指所有種類的疼痛，且被認為包括但不限於神經性疼痛、炎性疼痛、感受傷害疼痛、自發性疼痛、神經膠質性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼熱口部症候群、軀體疼痛、內臟疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、交感反射營養不良、臂神經叢撕裂、神經源性膀胱障礙、急性疼痛(例如肌骨與手術後疼痛)、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱偏頭痛、與頭痛有關的疾病狀態、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、中風後疼痛、丘腦損傷、神經根病、HIV疼痛、帶狀皰疹後疼痛、非心臟病胸痛、腸易激症候群及與腸疾病和消化不良有關的疼痛，以及其組合。
鈉通道阻斷劑具有除疼痛之外的臨床用途。癲癇與心律失常經常為鈉通道阻斷劑的靶點。從動物模型得到的最近證據指出鈉通道阻斷劑也可在因中風或神經外傷所造成的缺血狀態下及在患有多發性硬化(MS)的患者中用於神經保護(Clare，J.J.et al.，op.cit.，和Anger，T.et al.，op.cit.)。
本發明還涉及化合物、藥物組合物以及應用所述化合物和藥物組合物以治療或預防諸如良性前列腺增生(BPH)、高膽固醇血症、癌症和瘙癢症(發癢)的疾病或疾病狀態的的方法。
良性前列腺增生(BPH)，也稱為良性前列腺肥大，是影響老年人的最常見疾病之一。BPH是進行性疾病狀態，其特徵為導致尿道堵塞的前列腺組織結節腫大。BPH的後果能夠包括膀胱平滑肌肥大、膀胱代謝失調、急性尿瀦留以及增加的尿道感染發生率。
BPH具有很高的公共健康影響，並且是老年人中手術介入的最常見原因之一。已試圖澄清病因學和發病機理，並且已為此目的開發了實驗模型。自發性動物模型限於黑猩猩和狗。人和狗中的BPH具有許多相同特徵。在兩個物種中，BPH的發病隨年齡增長而自發產生，並且能夠通過早期/青春期前閹割來預防。手術之外的醫學選擇對於治療BPH及其後果是非常期望的。
人和狗中的前列腺上皮增生是雄性激素敏感性的，隨著雄性激素缺乏而發生退化，並且當雄性激素被放回時重新開始上皮增生。源自前列腺腺體的細胞已顯示出表達高水平的電壓門控鈉通道。免疫染色研究清楚地表明了前列腺組織中電壓門控鈉通道的證據(ProstateCancer Prostatic Dis.2005；8(3)266-73)。
高膽固醇血症，即血液膽固醇升高，是已確立的例如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、高血脂、中風、高胰島素、高血壓、肥胖、糖尿病、心血管疾病(CVD)、心肌缺血和心臟病的發病中的風險因素。因此，已知降低具有高水平膽固醇的個體中的總血清膽固醇水平會降低這些疾病的風險。降低低密度脂蛋白膽固醇尤其是預防CVD的關鍵步驟。儘管有多種高膽固醇血症療法，但本領域仍然需要而且仍然在尋找替代的療法。
本發明提供可用作抗高膽固醇血症及其相關疾病狀態的藥劑的化合物。本化合物可以以多種方式起作用。不希望受任何特定的作用機理的限制，所述化合物可以是酶-醯基CoA膽固醇醯基轉移酶(ACAT)-的直接或間接抑制劑，該酶導致抑制酯化反應和膽固醇跨腸壁的輸送。另一可能性可以是本發明化合物可以是肝臟中膽固醇生物合成的直接或間接抑制劑。有可能某些本發明化合物可以作為ACAT和膽固醇生物合成的直接或間接抑制劑而起作用。
瘙癢症，通常被稱為發癢，是常見的皮膚病學疾病狀態。儘管瘙癢症的準確原因很複雜且了解很少，很久以來公認其與疼痛有相互作用。具體地，相信鈉通道有可能沿神經軸突通訊或傳播沿皮膚的發癢信號。發癢脈衝的傳遞導致引起搔癢的欲望或反射作用的令人不快的感覺。
從神經生物學的水平，相信特定調節劑、相關的神經元途徑以及發癢和疼痛的中樞過程具有共同的複雜性，並且最近的數據顯示疼痛相關的以及發癢相關的周圍調節劑和/或受體之間有廣泛的重疊(Ikoma et al.，Nature Reviews Neuroscience，7535-547，2006)。不尋常的是，疼痛和發癢在周圍神經系統和中樞神經系統中具有類似的神經元敏感性機理，但同時顯示令人感興趣的不同。
例如，來自搔癢的溫和的疼痛刺激可有效地消除發癢的感覺。相反，諸如類鴉片的鎮痛劑能夠產生嚴重的瘙癢症。在瘙癢症治療中能夠利用疼痛和發癢之間的拮抗相互作用，並且目前的研究集中於鑑別未來鎮痛和抗瘙癢症療法的共用靶。
已顯示本發明化合物在1mg/kg至100mg/kg的口服劑量範圍內在多種動物模型中具有鎮痛作用。本發明化合物還能夠用於治療瘙癢症。
發癢和皮膚刺激的類型包括但不限於 a)銀屑病瘙癢症，由血液透析、水源性瘙癢症引起的發癢，以及由皮膚病(如接觸性皮炎)、全身疾病、神經病、心理因素或其混合引起的發癢； b)由變態反應、昆蟲叮咬、超敏感性(如乾性皮膚、痤瘡、溼疹、銀屑病)、炎性疾病狀態或損傷引起的發癢； c)與外陰前庭炎相關的發癢；以及 d)因給予諸如抗生素、抗病毒劑和抗組胺劑的其它治療劑而引起的皮膚刺激或炎性影響。
本發明化合物還可用於治療或預防哺乳動物，優選人中某些激素敏感性癌症，如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺腫瘤形成。已表明電壓門控鈉通道被表達在前列腺和乳腺癌細胞中。新生Na(v)1.5的正向調節在人乳腺癌中作為轉移性過程的內在部分而發生，並且能夠用作轉移性顯型的新穎標記物和治療靶點(Clin.CancerRes.2005，Aug.1；11(15)5381-9)。電壓門控鈉通道α亞基的功能性表達，尤其是Nav1.7，與體外前列腺癌(CaP)中強轉移性電位相關。使用對鈉通道α亞基特異性的抗體進行的電壓門控鈉通道α亞基免疫染色在前列腺組織中很明顯，並且在CaP患者中比在非CaP患者中強得多(Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3)266-73)。
本發明化合物還可用於治療或預防哺乳動物中與BPH相關的症狀，例如，但不限於急性尿瀦留和尿道感染。
本發明化合物還可用於治療或預防某些內分泌失調或內分泌病，例如，先天性腎上腺皮質增生症、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、骨質疏鬆症、骨軟化、軟骨病、Cushing症候群、Conn症候群、醛固酮增多症、性腺功能減退、性腺功能亢進、不育症、能育性和糖尿病。
本發明容易地提供多種不同方式，以確認可用作治療劑的鈉通道調節劑。鈉通道調節劑的確認能夠使用多種體外與體內測定方法評估，例如測量電流、測量膜電位、測量離子通量(例如鈉或胍鹽)、測量鈉濃度、測量第二信使與轉錄水平，及使用例如電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及膜片鉗電生理學。
一種這樣的方案涉及篩選具有調節鈉通道活性的能力的化學試劑，從而確認其作為調節劑。
Bean et al.，J.General Physiology(1983)，83613-642與Leuwer，M.et al.，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)47-54中所述的典型測定方法使用膜片鉗技術以研究通道的行為。這樣的技術是本領域技術人員已知的，且可使用現行技術將其發展為低或中通過量測定，以評估化合物調節鈉通道行為的能力。
使用已知鈉通道毒素，如河豚毒素、α-蠍毒素、烏頭鹼、BTX等的競爭性結合測定，可適用於確認對特定鈉通道具有高選擇性的潛在治療劑。在這些結合測定中BTX的使用是公知的，且被描述於McNeal，E.T.et al.，J.Med.Chem.(1985)，28(3)381-8與Creveling，C.R.et al.，Methods in Neuroscience(神經科學上的方法)，Vol.8Neurotoxins(神經毒素)(Conn PM Ed)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中。
這些測定可在細胞或者細胞或組織提取物中進行，所述細胞或者細胞或組織提取物在天然內源環境或在重組環境中表達所關注的通道。可使用的測定包括板測定，其通過替代標記物如14C-胍的流入量而測量Na+流入量，或使用螢光染料如基於FRET的染料而測定細胞去極化作用，以及其它螢光測定或者採用放射性標記的烏頭鹼、BTX、TTX或STX的放射性標記結合測定。更直接的測量可以通過手動或自動化電生理學系統實施。在下文的生物學測定部分中更詳細地解釋了胍流入量測定。
待測化合物的通過量是選擇所用的篩選測定方法時的一項重要考慮。在某些策略中需要檢測數十萬種化合物，不期望使用低通過量方式。但在其它情況中，低通過量可令人滿意地識別有限數目化合物間的重要差異。經常必須結合不同的測定類型，以識別特定鈉通道調節化合物。
使用膜片鉗技術的電生理學測定被接受為詳細表徵鈉通道化合物相互作用的黃金標準，並被描述於Bean et al.，op.cit.與Leuwer，M.etal.，op.cit.。一種手動低通過量篩選(LTS)方法每天可比較2-10種化合物；一種最近開發的自動化中等通過量篩選(MTS)系統每天20-50個膜片(即化合物)；及一種來自分子裝置公司(Sunnyvale，CA)的技術允許自動化高通過量篩選(HTS)每天1000-3000個膜片(即化合物)。
一種自動化膜片鉗系統利用平面電極技術以加速藥物發現的速率。平面電極能夠達到高電阻、細胞粘附密封，及其後的可與常規記錄相比的穩定的低噪聲全細胞記錄。適當的儀器為PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘連細胞以及自發性地於懸浮液中生長的細胞的多種細胞系與培養技術根據提供密封成功率與穩定性分級。穩定表達高水平的相關鈉離子通道的無限增殖細胞(如HEK與CHO)可被適應至高密度懸浮培養物中。
可選擇其它測定，其允許研究人員識別阻斷特定通道狀態，如開啟狀態、關閉狀態或靜止狀態的化合物，或阻斷從開啟至關閉、關閉至靜止或靜止至開啟的轉換的化合物。本領域技術人員通常會熟悉這些測定。
也可採用結合測定，但這些只具有有限的功能性價值與信息量。設計包括基於傳統放射性濾器的結合檢測，或可購自Evotec OAI公司集團(Hamburg，Germany)於共焦的螢光系統，此兩者均為HTS。
也可使用放射性通量測定。在這種測定中，通道被渥特裡丁(veratridine)或烏頭鹼刺激而開啟，並被毒素保持在穩定開啟狀態，並通過其防止離子流入的能力而識別通道阻斷劑。該測定可使用放射性22[Na]與14[C]胍鹽離子作為示蹤劑。在活細胞中的FlashPlate&Cytostar-T板避免分離步驟且適用於HTS。閃爍板技術也已進展此方法至適用於HTS。由於該測定的功能性方面，故信息量合理地良好。
又另一種形式使用FLIPR系統膜電位試劑盒(HTS)測量膜電位的再分布，其可購自分子動態學(Molecular Dynamics)(AmershamBiosciences的一個部門，Piscataway，NJ)。該方法被限於減緩膜電位變化。化合物的螢光背景可產生某些問題。待測化合物也可直接影響細胞膜的流動性，並導致細胞內染料濃度的增加。儘管如此，由於測定的功能性方面，故信息量合理地良好。
可使用鈉染料以測量鈉離子通過通道流入的速率或量。這類測定提供關於潛在通道阻斷劑的極高信息量。該測定為功能性的，且直接測量Na+流入量。CoroNa紅、SBFI和/或鈉綠(Molecular Probes，Inc.Eugene，OR)可用於測量Na流入量；全部均為Na響應性染料。其可與FLIPR儀器結合使用。這些染料在篩選中的應用以前沒有被描述於文獻中。鈣染料在此格式中也具有潛力。
在另一種測定中使用基於FRET的電壓傳感器以測量待測化合物直接阻斷Na流入的能力。可市購的HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Aurora Biosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex醫藥公司的一個部門)，其可結合FRET染料使用，所述染料也可購自AuroraBiosciences。該測定方法測量對電壓改變的亞秒響應。無需通道功能調節劑。該測定方法測量去極化作用與過度極化，並提供用於定量的比率表輸出。該測定的稍微較不昂貴的MTS版本採用FLEXstationTM(分子裝置公司)與購自Aurora Biosciences的FRET染料相結合。測試本文中所公開化合物的其它方法，對本領域技術人員也是已知並可得的。
這些結果提供分析待測化合物與鈉通道間的結構-活性關係(SAR)的基礎。待測化合物核心結構上的某些取代基傾向於提供更有效抑制的化合物。SAR分析是本領域技術人員目前採用的工具之一，用以識別作為治療劑使用的本發明化合物的優選實施方案。
然後將如此識別的調節劑在多種體內模型中測試，以測定其是否會在產生最少不利事件的前提下緩解疼痛，尤其是慢性疼痛或其它疾病狀態，如心律失常與癲癇、良性前列腺增生(BPH)、高膽固醇血症、癌症和瘙癢症(發癢)。下文在生物學測定部分所述的測定可用於評估本發明化合物的生物學活性。
通常，本發明的成功治療劑將符合下列標準的部份或全部。口服利用率應為或高於20％。動物模型功效低於約0.1微克至約100毫克/千克體重，且目標人劑量為0.1微克至約100毫克/千克體重，儘管此範圍外的劑量也可接受(「毫克/千克」是指被給藥的個體每千克身體質量的化合物毫克數)。治療指數(或中毒劑量對治療劑量的比率)應大於100。功效(用IC50值表示)應低於10μM，優選為低於1μM，最優選為低於50nM。IC50(「50％抑制濃度」)為在本發明的測定中，於特定時期段內，為了對通過鈉通道的離子通量達到50％抑制作用所需要化合物量的量度。在胍流入量測定中，本發明化合物已證實IC-50範圍為從低於1nM至低於10μM。
在本發明的另一種應用中，本發明化合物可用於體外或體內研究，作為示例試劑用於比較目的，以發現其它也可用於治療或保護不患本文中所揭示各種疾病的化合物。
本發明的另一方面涉及在生物試樣或哺乳動物，優選人中抑制Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.4，Nav1.5，Nav1.6，Nav1.7，Nav1.8或Nav1.9活性，該方法包括對所述哺乳動物，優選人給予通式I化合物或包含該化合物的組合物，或者使該生物試樣與其接觸。本文中使用的術語「生物試樣」包括但不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物的活組織檢查物質或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其它體液或其萃取物。
對生物試樣中Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.4，Nav1.5，Nav1.6，Nav1.7，Nav1.8或Nav1.9活性的抑制，可用於本領域技術人員已知的多種目的。這些目的的實例包括但不限於生物學與病理學現象中的鈉離子通道研究；及新穎鈉離子通道抑制劑的比較評估。
如上文的發明概述中所述的本發明化合物，其立體異構體、對映異構體、互變異構體或其化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，和/或包含藥物可接受的賦形劑和一種或多種如上文的發明概述中所述的本發明化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥的本文所述的藥物組合物，能夠被用於製備用於治療哺乳動物中鈉通道介導的疾病或疾病狀態的藥物。
本發明的藥物組合物與給藥 本發明還涉及含有本文中所公開的本發明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發明涉及組合物，其包含存在於藥物可接受載體中的本發明化合物，當被給予動物，優選為哺乳動物，最優選為人類患者時，化合物的量可有效調節，優選為抑制離子通量通過電壓門控鈉通道，以治療鈉通道介導的疾病，如疼痛。
純形式的或存在於適當的藥物組合物中的本發明化合物或其藥物可接受的鹽的給藥能夠通過用於類似試劑給藥的任何被接受的方式來進行。本發明的藥物組合物能夠通過將本發明化合物與適當的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合來製備，並且可被配製成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球和氣霧劑。這種藥物組合物的典型給藥途徑包括，但不限於，口服、局部、透皮、吸入、腸胃外、舌下、直腸、陰道和鼻內。本文所用的術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。配製本發明的藥物組合物以允許其中含有的活性成分在將該組合物給予患者時是生物可利用的。待給予個體或患者的組合物採取一個或多個劑量單位的形式，其中例如片劑可以是單一劑量單位，而氣霧劑形式的本發明化合物的容器可容納多個劑量單位。製備這樣劑型的實際方法對本領域技術人員來說是已知的或者是顯而易見的；例如，參見The Science andPractice of Pharmacy(製藥科學與實踐)，20th Edition(PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science，2000)。待給藥的組合物在任何情況下均會含有治療有效量的本發明化合物或其藥物可接受的鹽，以按照本發明的教導來治療所關注的疾病或疾病狀態。
本發明的藥物組合物可以是固體或液體的形式。一方面，載體是微粒，因此組合物是例如片劑或粉末形式。載體可以是液體，則組合物是例如口服糖漿、可注射液體或氣霧劑，其可用於例如吸入給藥。
當用於口服給藥時，藥物組合物優選為固體或液體形式，其中在本文中半固體、半液體、混懸劑和凝膠形式被包括在被認為是固體或液體的形式中。
作為用於口服的固體組合物，藥物組合物可被配製成粉劑、顆粒劑、壓縮片、丸劑、膠囊、口香糖、糯米紙囊劑或類似形式。這樣的固體組合物通常會含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，可存在一種或多種下列物質粘合劑，如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，如膠體二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘香精；以及著色劑。
當藥物組合物是膠囊形式，例如明膠膠囊形式時，它除了上述類型的物質之外，還可以含有液體載體，如聚乙二醇或油。
藥物組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或混懸劑的形式。作為兩個實例，液體可用於口服給藥或用於注射遞送。當用於口服給藥時，優選的組合物除了本發明化合物之外還含有一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑。在用於通過注射給藥的組合物中，可包括一種或多種表面活性劑、防腐劑、潤溼劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑。
本發明的液體藥物組合物，不論是溶液、混懸劑或其它類似形式，可包括一種或多種下列佐劑無菌稀釋劑，如注射用水、優選為生理鹽水的鹽水溶液、林格液、等滲氯化鈉、可用作溶劑或混懸介質的諸如合成的單或二甘油酯的不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑，如苄醇或羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外製劑能夠被封裝入由玻璃或塑料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是優選的佐劑。注射用藥物組合物優選為無菌的。
用於腸胃外或口服給藥的本發明的液體藥物組合物應含有一定量的本發明化合物以便獲得適當的劑量。通常，該量為組合物中至少0.01％的本發明化合物。當用於口服給藥時，該量可在組合物重量的0.1％至約70％之間變化。優選的口服藥物組合物含有約4％至約50％的本發明化合物。製備本發明優選的藥物組合物和製劑，使得腸胃外劑量單位含有0.01％至10％重量比的稀釋前的本發明化合物。
本發明的藥物組合物可用於局部給藥，在這種情況下，載體可適當地包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。所述基質可包含例如一種或多種下列物質凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、諸如水和醇的稀釋劑乳化劑和穩定劑。在用於局部給藥的藥物組合物中可存在增稠劑。若用於透皮給藥，組合物可包括透皮膜片或離子電滲療法裝置。局部製劑可含有濃度為約0.1％至約10％w/v(每單位體積的重量)的本發明化合物。
本發明的藥物組合物可以以例如栓劑的形式用於直腸給藥，所述栓劑會在直腸中融化並釋放藥物。用於直腸給藥的組合物可含有油性基質作為適當的無刺激性賦形劑。這樣的基質包括，但不限於，羊毛脂、可可黃油和聚乙二醇。
本發明的藥物組合物可包括調節固體或液體劑量單位的物理形式的各種物質。例如，組合物可包括在活性成分周圍形成包衣殼的物質。形成包衣殼的物質通常是惰性的，並且可選自例如糖、蟲漆及其它腸溶衣藥劑。或者，活性成分可被封裝在明膠膠囊中。
固體或液體形式的本發明的藥物組合物可包括與本發明化合物結合併從而有助於化合物遞送的藥劑。具有該能力的適當藥劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白或脂質體。
本發明的藥物組合物可以由能夠被作為氣霧劑給藥的劑量單位組成。使用術語氣霧劑是表示從膠體性質的那些到由加壓包裝組成的體系的各種體系。遞送可以通過液化的或壓縮的氣體或者通過適當的分配活性成分的泵送體系。本發明化合物的氣霧劑可以以單一相、兩相或三相體系遞送，以遞送活性成分。氣霧劑的遞送包括必要的容器、活化劑、閥門、子容器等，這些共同形成成套工具。本領域技術人員可以不經過過度的實驗而確定優選的氣霧劑。
本發明的藥物組合物可通過製藥領域中公知的方法來製備。例如，用於通過注射給藥的藥物組合物能夠通過將本發明化合物與無菌蒸餾水結合以形成溶液而製備。可加入表面活性劑以有利於形成均勻的溶液或混懸液。表面活性劑是與本發明化合物發生非共價相互作用的化合物，從而有助於化合物在水性遞送體系中的溶解或均勻懸浮。
以治療有效的量給予本發明化合物或其藥物可接受的鹽，該治療有效的量會根據多種因素而變化，這些因素包括所用的具體化合物的活性；所述化合物的代謝穩定性和作用時間；患者的年齡、體重、整體健康狀況、性別和飲食；給藥方式和時間；排洩速率；藥物聯合；具體疾病或疾病狀態的嚴重性；以及進行治療的對象。通常，治療有效的日劑量為(對於70kg哺乳動物)約0.001mg/kg(即0.7mg)至約100mg/kg(即7.0gm)；優選治療有效劑量為(對於70kg哺乳動物)約0.01mg/kg(即7mg)至約50mg/kg(即3.5gm)；更優選治療有效劑量為(對於70kg哺乳動物)約1mg/kg(即70mg)至約25mg/kg(即1.75gm)。
用於治療鈉通道介導疾病的典型用藥法包括在一天或數天至高達且包含一周至約六個月之間的時間內給予有效量，或可長期給藥。本文中所提供的有效劑量範圍其目的並非限制，而是代表優選的劑量範圍。然而，如相關領域技術人員所理解和所能確定的，最優選的劑量要適應個別對象。(參見如Berkow et al.，eds.，Merck Manual，16thedition，Merck and Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna，eds.，Goodman and Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療學的藥理學基礎)，10th edition，Pergamon Press，Inc.，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery’s Drug TreatmentPrinciples and Practice of ClinicalPharmacology and Therapeutics(藥物治療臨床藥理學與治療學的原理與實務)，3rd edition，ADIS Press，Williams and Wilkins，Baltimore，MD.(1987)，Ebadi，Pharmacology(藥理學)，Little，Brown and Co.，Boston(1985)；Osolci et al.，eds.，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明頓製藥學)，18th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)；Katzung，Basic and Clinical Pharmacology(基礎與臨床藥理學)，Appleton andLange，Norwalk，CT(1992))。
如果需要，可將每種治療所需要的總劑量在一天期間內以多劑量或以單一劑量給藥。通常，治療從低於所述化合物最適宜劑量的較小劑量起始。然後以小增量增加劑量，直至達到該環境下的最適宜效果。診斷醫藥化合物或組合物可單獨給藥或與針對該病理或針對該病理的其它症狀的其它診斷劑和/或醫藥結合給藥。本發明化合物和/或組合物給藥的接受者，可為任何脊椎動物，如哺乳動物。在哺乳動物中，優選的接受者為靈長類動物(包括人、猿及猴子)、偶蹄類動物(包括馬、山羊、牛、綿羊、豬)、嚙齒類動物(包括小鼠、大鼠、兔及倉鼠)及食肉類動物目(包括貓與狗)的哺乳動物。在鳥類中，優選的接受者為火雞、雞及同一目中的其它成員。最優選的接受者為人。
對於局部應用，優選給予有效量的本發明的藥物組合物至鄰近欲治療的周圍神經元的目標區域，如皮膚表面、黏膜等。此量的範圍通常為每次應用約0.0001mg至約1g的本發明化合物，取決於被治療的面積，而不論其應用為診斷、預防或治療，症狀嚴重性及所採用的局部載體的性質。優選的局部製劑為軟膏，其中每cc軟膏基質應用約0.001mg至約50mg活性成分。藥物組合物可被配製成透皮組合物或透皮遞送裝置(「膜片」)。這些組合物包括例如襯背、活性化合物儲庫、控制膜、內襯及接觸粘合劑。這些透皮膜片可用於提供連續脈動，或依要求如預期遞送本發明化合物。
能夠配製本發明的組合物，以便在通過採用本領域中已知的程序對患者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。受控釋放給藥體系包括滲透泵體系與溶解體系，其含有聚合物塗覆的儲庫或藥物-聚合物基質製劑。受控釋放體系的實例示於美國專利第3,845,770與4,326,525號及P.J.Kuzma et al.，Regional Anesthesia 2(6)543-551(1997)，其全部均並於本文供參考。
本發明的組合物也可經過鼻內給藥體系遞送，用於局部、系統及鼻至腦藥物療法。本領域技術人員已知受控顆粒分散(CPD)TM技術、傳統鼻噴霧劑瓶、吸入器或霧化罐通過靶向嗅覺區域與鼻旁竇而提供藥物的有效局部與系統遞送。
本發明還涉及適合向女性人類或雌性動物給藥的陰道內殼層或核的給藥裝置。該裝置可包含存在於聚合物基質中並被護套包圍的活性藥物成分，且其能夠以基本零級模式以天為基礎釋放該化合物，這類似於如PCT專利第WO 98/50016號所述的用於應用睪丸激素的裝置。
目前用於眼部傳遞的方法包括局部給藥(眼藥水)、結膜下注射、眼周圍注射、玻璃體內注射、手術植入物及離子電滲療法(利用小電流以輸送離子化藥物進入且經過身體組織)。本領域技術人員可將最適當的賦形劑與該化合物結合，以提供安全且有效的眼內給藥。
最適當的途逕取決於被治療疾病狀態的性質與嚴重性。本領域技術人員也熟悉如何確定給藥方法(口腔、靜脈內、吸入、皮下、直腸等)、劑型、適當的醫藥賦形劑及與將化合物遞送至有需要的對象有關的其它事項。
聯合療法 本發明化合物在治療鈉通道介導的疾病與疾病狀態中可有用地與一種或多種其它本發明化合物或一種或多種其它治療劑組合，或作為其任何組合。例如，通式(I)化合物可與其它治療劑組合，同時、相繼或單獨給藥，所述其它治療劑包括但不限於 ·阿片製劑鎮痛藥，如嗎啡、海洛因、古柯鹼、氧化嗎啡、左嗎南、烯丙左嗎喃、羥考酮、可待因、二氫可待因、丙氧酚、納美酚、芬太奴、氫可酮、氫嗎啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡叔丁啡、布託啡諾、納布啡及戊唑新； ·非阿片製劑鎮痛藥，如乙醯美尼芬(acetomeniphen)、水楊酸鹽(如阿斯匹林)； ·非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如布洛芬、納普羅森、非諾洛芬、酮洛芬、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟新諾(diflusinal)、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、茚甲新、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、美洛昔康、奈丁美酮、納普羅森、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧撒拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫酸水楊嗪、蘇靈大、痛滅啶及氯苯醯二甲基吡咯乙酸； ·抗驚厥藥，如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、西戊酸酯、託吡酯、加巴噴丁及普瑞巴林； ·抗抑鬱藥，如三環狀抗抑鬱藥，如阿米替林、氯醚帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林； ·COX-2選擇性抑制劑，如塞來考昔、羅非昔布、帕瑞昔布、戊地昔布、德拉昔布、依託考昔及羅美昔布； ·α-腎上腺素能藥物，如多沙唑嗪、坦索羅辛、可樂寧、胍法新、迪美託米定(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉； ·巴比妥酸鹽鎮靜藥，如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、席爾密拉(theamylal)及硫噴妥； ·速激肽(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，如(αR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮雜環辛間四烯並[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)； ·煤焦油鎮痛藥，尤其是撲熱息痛； ·5-羥色胺再攝取抑制劑，如帕羅西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟西汀脫甲基代謝物)、代謝物去甲基舍曲林、』3-氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物脫甲基西酞普蘭、依地普侖、d，1-芬弗拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基多舒平、利託西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀； ·去甲腎上腺素(正腎上腺素)再攝取抑制劑，如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、託莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛及維洛沙秦

尤其是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西汀，特別是(S，S)-瑞波西汀，及文拉法辛、度羅西汀神經鬆弛鎮靜藥/抗焦慮藥； ·雙重5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-脫甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物脫甲基氯米帕明、度羅西汀、米那普侖及丙米嗪； ·乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如多奈哌齊； ·5-HT3拮抗劑，如昂丹司瓊； ·代謝型穀氨酸受體(mGluR)拮抗劑； ·局部麻醉劑，如美西律與利多卡因； ·皮質類固醇激素，如地塞米松； ·抗心律失常藥，如美西律與苯妥英； ·毒蕈鹼型拮抗劑，如託特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達非那新、素立芬新、替米維林及異丙託銨； ·大麻素； ·辣椒素受體激動劑(如瑞新非拉素(resinferatoxin))或拮抗劑(如辣椒氮平(capsazepine))； ·鎮靜藥，如格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林； ·抗焦慮藥，如苯二氮平， ·抗抑鬱藥，如米氮平， ·局部藥劑(如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及樹脂非洛素(resiniferotoxin))； ·肌肉鬆弛劑，如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯扎林、美索巴莫及歐弗瑞那定(orphrenadine)； ·抗組織胺或H1拮抗劑； ·NMDA受體拮抗劑； ·5-HT受體激動劑/拮抗劑； ·PDEV抑制劑； ·
·膽鹼能(菸鹼)鎮痛藥； ·α-2-δ配位體； ·前列腺素E2亞型拮抗劑； ·白三烯素B4拮抗劑； ·5-脂肪氧化酶抑制劑；及 ·5-HT3拮抗劑。
可使用這些組合治療和/或預防的鈉通道介導的疾病與疾病狀態，包括但不限於疼痛，具有關聯疼痛的中樞與周圍調節的急性、慢性、神經病原性以及其它疾病，及其它中樞神經病症，如癲癇、焦慮、抑鬱及雙相性疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉疾病，如多動腿症候群與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經外傷及多發性硬化的神經保護；及通道病，如紅斑性肢痛與家族性直腸疼痛症候群。
本文中使用的「組合」是指一種或多種本發明化合物與一種或多種其它本發明化合物或一種或多種其它治療劑的任何混合物或排列。除非內容另外澄清，「組合」可包括與一種或多種治療劑同時或依次遞送本發明化合物。除非內容另外澄清，「組合」可包括本發明化合物與另一種治療劑的劑型。除非內容另外澄清，「組合」可包括本發明化合物與另一種治療劑的給藥途徑。除非內容另外澄清，「組合」可包括本發明化合物與另一種治療劑的製劑。劑型、給藥途徑及藥物組合物包括但不限於本文中所述的那些。
配件試劑盒 本發明也提供試劑盒，其含有包括一種或多種上述通式化合物的藥物組合物。該試劑盒還包括關於應用該藥物組合物以調節離子通道活性、治療疼痛以及如本文中所公開的其它應用的說明書。商業包裝優選地含有一個或多個單位劑量的藥物組合物。例如，這樣的單位劑量可為足以製備靜脈內注射的量。對本領域普通技術人員來說，顯然對光線和/或空氣敏感的化合物可能需要特殊包裝和/或製劑。例如，可使用對光不透明和/或經密封以免與環境空氣接觸和/或以適當包衣或賦形劑配製的包裝。
本發明化合物的製備 下列反應方案說明了製備本發明化合物，即通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法
其中

j、k、m、n、q、Y、Q、X、R1、R2和R3均如上文發明概述中對通式(I)化合物所定義。
應當理解，在下文的說明中所描繪化學式的取代基和/或變量的結合只有在這些結合導致穩定化合物時才是可允許的。
本領域技術人員還會理解，在下文所述的方法中，中間化合物的官能團可能需要通過適當保護基保護。這些官能團包括羥基、氨基、巰基及羧酸。對羥基的適當保護基包括三烷基矽烷基或二芳烷基矽烷基(例如叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等。對氨基、脒基及胍基的適當保護基包括苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。對巰基的適當保護基包括-C(O)-R」(其中R」為烷基、芳基或芳烷基)、對-甲氧基苄基、三苯甲基等。對羧酸的適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據本領域技術人員已知的且如本文中所述的標準技術添加或移除。
保護基的應用詳細描述於Green，T.W.and P.G.M.Wuts，Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(2006)，4th Ed.，Wiley。保護基也可為聚合物樹脂，如Wang樹脂或氯化2-氯三苯甲烷樹脂。
本領域技術人員還會理解，雖然本發明化合物的這些保護衍生物本身可能不具有藥理學活性，但其可被給予哺乳動物，然後在身體中經代謝，以形成具藥理學活性的本發明化合物。這些衍生物可因此被描述為「前藥」。本發明化合物的所有前藥均被包含在本發明的範圍內。
下列反應方案舉例說明製備本發明化合物的方法。應當理解，本領域技術人員能夠通過類似方法或通過本領域技術人員已知的方法製備這些化合物。還應當理解，本領域技術人員能夠以類似如下文所述的方式，利用適當起始成分，並根據需要修改合成參數，來製備未具體舉例說明於下文的其它通式(I)化合物。通常，起始成分可得自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及FluoroChem USA等的來源，或根據本領域技術人員已知的來源合成(參見，例如Smith，M.B.and J.March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有機化學反應、機制及結構)，5th edition(Wiley，December 2000)或按本文中所述製備。
在下列反應方案中，除非另外明確定義，

j、k、m、n、q、Y、Q、X、R1、R2和R3均如上文發明概述中對通式(I)化合物所定義；V為氯或溴；以及R」為烷基基團。
通式(I-1)化合物和通式(I-2)化合物的製備 通式(I-1)化合物是如上文發明概述中所述的通式(I)化合物，其中Q為-O-，j為0，k為1以及X為O。通式(I-2)化合物是如上文發明概述中所述的通式(I)化合物，其中Q為-O-，j為0，k為1以及X為S。通式(I-1)和通式(I-2)化合物能夠依照如下文反應方案1所述的一般操作來合成 反應方案1
通式(A)化合物、通式(C)化合物和通式(D)化合物是可商購的或能能夠通過本領域技術人員已知的方法製備。
通常，用三氯乙醛水合物或草醯氯處理通式(A)化合物得到靛紅類似物通式(B)化合物。在低溫(0℃)下用Grignard試劑(通式(D)化合物)處理通式(C)的羥基雜芳基、雜環基或芳基化合物，形成陰離子，其在溶劑中與靛紅類似物通式(B)化合物的酮-羰基基團反應，以得到通式(E)的吲哚酮化合物，所述溶劑例如但不限於二氯甲烷，四氫呋喃或甲苯。通式(E)化合物C-3位羥基的除去能夠通過在酸的存在下用諸如三乙基矽烷的矽烷試劑處理通式(E)化合物來實現，以得到通式(F)化合物，所述酸例如但不限於三氟乙酸。這還能夠通過用SOCl2/NEt3處理通式(E)化合物，然後用Zn粉還原以得到通式(F)化合物來實現。在二滷代甲烷的存在下將得到的通式(F)化合物用鹼處理得到通式(I-1)化合物，所述二滷代甲烷例如但不限於氯碘甲烷，所述鹼例如但不限於碳酸銫或碳酸鉀。
或者，將通式(F)化合物用鹼處理，然後與甲醛反應以產生通式(G)的羥甲基中間體，所述鹼例如但不限於二異丙胺、二異丙基氨基鋰或氫氧化鈉。在溶劑中採用膦試劑和偶氮試劑，化合物(G)經由Mitsunobu反應發生分子內環化得到X為O的本發明的通式(I-1)化合物，所述溶劑例如但不限於四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述膦試劑例如但不限於三苯基膦或三丁基膦；以及所述偶氮試劑例如但不限於偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯或四甲基偶氮二甲醯胺。能夠用硫試劑處理通式(I-1)化合物以得到本發明的通式(I-2)化合物，所述硫試劑例如但不限於2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)或雙(三環己基錫)硫化物。
通式(Ia-1)化合物和通式(Ia-2)化合物的製備 通式(Ia)化合物是如上文發明概述中所述的通式(I)化合物，其具有下列通式
其中j、k、n、m、Y、X、Q和R1如上文的發明概述中對通式(I)化合物所述；R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5； 或者R2a和R2b和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，並且R2c如上文所定義； 或者R2b和R2c和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，並且R2a如上文所定義； R3a、R3b、R3c和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5； 或者R3a和R3b和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3c和R3d如上文所定義； 或者R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和Rd如上文所定義； 或者R3c和R3d和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和R3b如上文所定義。
通式(Ia-1)化合物是X為O的如上文所述的通式(Ia)化合物。通式(Ia-2)化合物是X為S的如上文所述的通式(Ia)化合物。通式(Ia-1)化合物和通式(Ia-2)化合物能夠依照下文的反應方案2中所述的一般操作來合成，其中j、k、n、m、Y、X、Q和R1如上文在發明概述中對通式(I)化合物所述，並且R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c和R3d如上文對通式(Ia)化合物所述；V為氯或溴並且R」為烷基基團 反應方案1
通式(Aa)化合物、通式(Ca)化合物和通式(Da)化合物是可商購的或能夠通過本領域技術人員已知的方法製備。
通常，能夠通過上文反應方案2中所述的操作來製備通式(I)化合物，這是通過首先用三氯乙醛水合物或草醯氯處理通式(Aa)化合物得到靛紅類似物通式(Ba)化合物。在低溫(0℃)下用Grignard試劑(通式(Da)化合物)處理通式(Ca)的苯酚化合物，形成苯氧基滷化鎂中間體，其在溶劑中與靛紅類似物通式(Ba)化合物的酮-羰基基團反應，以得到通式(Ea)的吲哚酮化合物，所述溶劑例如但不限於二氯甲烷，四氫呋喃或甲苯。通式(Ea)化合物C-3位羥基的除去能夠通過在酸的存在下用諸如三乙基矽烷的矽烷試劑處理通式(Ea)化合物來實現，以得到通式(F)化合物，所述酸例如但不限於三氟乙酸。通式(Ea)化合物C-3位羥基的除去還能夠通過用SOCl2/NEt3處理通式(Ea)化合物，然後用Zn粉還原以得到通式(Fa)化合物來實現。然後將通式(Fa)化合物用鹼處理，然後與甲醛反應以產生通式(Ga)的羥甲基中間體，所述鹼例如但不限於二異丙胺、二異丙基氨基鋰或氫氧化鈉。化合物(G)經由Mitsunobu反應的分子內環化得到的本發明的通式(Ia-1)化合物，其中Q為-O-，j為0，k為1以及X為O。或者，將通式(Fa)化合物用鹼和二滷代甲烷處理得到本發明的通式(I-2)化合物，其中Q為-O-，j為0，k為1且X為O，所述鹼例如但不限於碳酸銫，所述二滷代甲烷例如但不限於氯碘甲烷。用硫試劑處理通式(Ia-1)化合物，將通式(Ia-1)化合物的C＝O基團轉化為C＝S基團以得到本發明的通式(Ia-2)化合物，其中Q為-O-，j為0，k為1且X為S，所述硫試劑例如但不限於2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)或雙(三環己基錫)硫化物。
上述合成的所有化合物可以以游離鹼或酸的形式存在，可以通過用適當的無機或有機鹼或酸處理而將其轉化成其藥物可接受的鹽。可以通過標準技術將上述製備的化合物的鹽轉化成其游離鹼或酸的形式。應當理解，通式(I)化合物的所有多晶型物、無定形形式、脫水物、水合物、溶劑化物和鹽均意在本發明的範圍內。此外，所有含有酸或酯基團的通式(I)化合物均能夠通過本領域技術人員已知的方法或者本文所描述的方法分別轉化成相應的酯或酸。
提供了下文的具體合成製備(關於起始物質和中間體的製備)和合成實施例(關於通式(I)化合物的製備)作為指引，以有助於實施本發明，而不意欲限制本發明的範圍。當對具體化合物給出一組或多組NMR數據時，每一組NMR可以表示該化合物的單一的立體異構體、立體異構體的非外消旋混合物或立體異構體的外消旋混合物。
合成製備1 7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-7-(羥甲基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 A.3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮的合成 向硫酸鈉(77.0g)的熱水(150mL)溶液中加入三氯乙醛水合物(12.0g，73.0mmol)，然後加入2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]硫氮雜卓(Orlova，E.K.et al.，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1975)，11，1262-1266)(7.60g，46.0mmol)、乙醇(20mL)、鹽酸羥胺(9.56g，140mmol)和水(40mL)的熱的混合物。然後加入鹽酸(濃，6mL)並將反應混合物回流1小時並冷卻至室溫。濾除固體殘餘物，用水洗滌，減壓乾燥並溶於甲磺酸(70mL)。將混合物在83-85℃下加熱40分鐘並傾倒在冰水上(500mL)。將固體用水洗滌並通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(20％至50％梯度)洗脫，得到3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(4.10g，41％)，其為暗紅色固體MS(ES+)m/z220.3(M+1)。
B.7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊二烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 0℃下向1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-醇(2.50g，16.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入異丙基氯化鎂溶液(8mL，2M的醚溶液，16.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，並減壓蒸出四氫呋喃。將殘餘物溶於二氯甲烷(50mL)。0℃下將溶液加入到3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(2.40g，11mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10小時。向反應混合物中加入三氟乙酸(12.5g，110mmol)和三乙基矽烷(6.40g，55mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌12小時，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮至幹並將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(30％至70％梯度)洗脫，得到7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.81g，48％)，其為無色固體MS(ES+)m/z 342.3(M+1)。
C.7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊二烯-5-基)-7-(羥甲基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 0℃下向7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.78g，5.20mmol)和多聚甲醛(1.56g，52.0mmol)在四氫呋喃(50mL)中的混合物中加入二異丙基胺(5.26g，52.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時並在室溫下攪拌13小時，用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將混合物用水(2×100mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮至幹並將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(40％至80％梯度)洗脫，得到7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-7-(羥甲基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(0.65g，34％)，其為無色固體；MS(ES+)m/z372.4(M+1)，394.3(M+23)。
合成製備2 7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 A，3，4-二氫-2-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮的合成 依照如合成製備1A中所述的操作，並且進行非關鍵性的變化，用2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]氧氮雜卓(Orlova，E.K.et al Khim.Geterotsikl.Soedin.1975，11，1262-1266)代替2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]硫氮雜卓，得到3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(34％)，其為暗紅色固體MS(ES+)m/z 204.2(M+1)。
B.7-羥基-7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 0℃下向1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-醇(0.98g，7.00mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入異丙基氯化鎂溶液(3.25mL，2M的醚溶液，7.50mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，並減壓蒸出四氫呋喃。將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)。0℃下將溶液加入到3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮(1.30g，6.40mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和氯化銨溶液淬滅並用二氯甲烷(50mL)稀釋。將有機層用水(2×30mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮至幹。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(20％至70％梯度)洗脫，得到7-羥基-7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.69g，77％)，其為無色固體MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
C.7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 向7-羥基-7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.68g，4.90mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2.80g，25.0mmol)和三乙基矽烷(2.32g，20.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並減壓濃縮。將殘餘物用醚研製以得到7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.31g，82％)，其為無色固體MS(ES+)m/z 326.2(M+1)。
合成製備3 1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成 A，5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮的合成 依照如合成製備1A中所述的操作，並進行非關鍵性的變化，用1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯並氮雜環辛四烯代替2，3，4，5-四氫苯並[b][1，4]硫氮雜卓，得到5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮(31％)，其為暗紅色固體MS(ES+)m/z 216.2(M+1)。
B.1-羥基-1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成 依照如合成製備2B中所述的操作，並進行非關鍵性的變化，用5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-1，2-二酮代替3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6，7-二酮，得到1-羥基-1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮(70％)，其為無色固體MS(ES+)m/z354.2(M+1)。
C.1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮的合成 依照如製備2C中所述的操作，並進行非關鍵性的變化，用1-羥基-1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮代替7-羥基-7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得到1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮(83％)，其為無色固體MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
合成製備4 8-溴-7-(6-羥基苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 A.8-溴-4，5-二氫-1H-苯並[b]氮雜卓-2(3H)-酮的合成 將7-溴-3，4-二氫萘-1(2H)-酮(10.0g，44.0mmol)、鹽酸羥胺(3.2g，45.0mmol)和甲醇鈉(2.4g，45.0mmol)的混合物在甲醇(100mL)中於60℃下攪拌20小時。反應完成後，減壓蒸出甲醇並將殘餘物用水洗滌並過濾。於130℃、惰性氣氛下將固體(7.4g，31mmol)與多聚磷酸(100g)一起加熱12分鐘，並趁熱傾倒在碎冰(400g)上。過濾出固體殘餘物並通過乙醇(100ml)重結晶，得到8-溴-4，5-二氫-1H-苯並[b]氮雜卓-2(3H)-酮(4.9g，66％)，其為白色粉末MS(ES+)m/z 240.1，242.1(M+1)。
B.8-溴-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜卓的合成 將8-溴-4，5-二氫-1H-苯並[b]氮雜卓-2(3H)-酮(2.4g，10.0mmol)和硼烷-甲基硫化物配合物(20mL2M溶液，20.0mmol)的混合物在四氫呋喃(50mL)中於惰性氣氛中在室溫下攪拌56小時。反應完成後，加入甲醇(50mL)並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用醚(200mL)稀釋，用10％氫氧化鈉(2×50mL)和水(100mL)洗滌，硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液蒸發，並將殘餘物通過柱色譜純化，得到8-溴-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜卓(1.13g，50％)，其為白色固體MS(ES+)m/z 226.3，228.3(M+1)。
C.8-溴-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮的合成 將硫酸鈉(10.0g，70.4mmol)、三氯乙醛水合物(1.25g，7.5mmol)、鹽酸羥胺(1.04g，15.0mmol)和8-溴-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜卓(1.13g，5.0mmol)的混合物在水(20mL)、乙醇(2mL)和濃鹽酸(1mL)中回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾出沉澱的固體，用水洗滌並減壓乾燥。將固體在80℃下與甲磺酸(15mL)加熱45分鐘。將反應混合物趁熱傾倒在冰(400g)上。過濾出固體並通過乙醇(10mL)重結晶，得到8-溴-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮(0.8g，57％)，其為紅色固體MS(ES+)m/z 280.2，282.2(M+1)。
D.8-溴-7-(6-羥基苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮的合成 將苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-醇(0.4g，3.0mmol)和異丙基氯化鎂(1.5mL2M溶液，3.0mmol)的混合物在四氫呋喃(20mL)中於室溫下攪拌15分鐘，並加壓除去溶劑。向殘餘物中加入二氯甲烷(20mL)，然後加入8-溴-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6，7-二酮(0.8g，2.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後加入三氟乙酸(1.7g，15mmol)和三乙基矽烷(1.16g，10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和氯化銨(5mL)淬滅，用二氯甲烷(50mL)稀釋並用水(2×50mL)洗滌，硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓蒸發並將殘餘物通過柱色譜純化，得到8-溴-7-(6-羥基苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮(0.21g，18％)，其為米白色固體MS(ES+)m/z 402.2，404.2(M+1)。
合成實施例1 3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮的合成
向偶氮二甲酸二乙酯(0.30g，1.70mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(0.45g，1.70mmol)並將反應混合物攪拌30分鐘。於0℃下向其中加入7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-7-(羥甲基)-3，4-二氫-2H-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(0.63g，1.70mmol)的四氫呋喃(30mL)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅，並用乙酸乙酯稀釋(200mL)。將有機層用2M鹽酸溶液(50mL)、水(100mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮至幹。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(20％至60％梯度)洗脫，得到3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮(0.39g，65％)，其為白色固體mp216-217℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.11-7.09(m，1H)，6.96-6.83(m，2H)，6.63(s，1H)，6.41(s，1H)，5.89(d，J＝1.2Hz，2H)，4.66(ABq，2H)，4.26-4.09(m，2H)，3.49-3.21(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 177.1，155.7，148.7，142.7，142.2，133.9，130.9，123.5，122.2，121.1，120.2，104.0，101.9，93.6，80.5，59.0，40.4，34.4，27.3；MS(ES+)m/z 354.4(M+1)。
合成實施例2 3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮的合成
向碳酸銫(3.00g，9.20mmol)的四氫呋喃(30mL)懸浮液中加入7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮(1.20g，3.70mmol)和氯碘甲烷(2.00g，11.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。將反應混合物在氬氣氣氛和室溫下攪拌20小時並過濾。將濾液減壓濃縮至幹，並將殘餘物用乙酸乙酯己烷重結晶，得到標題化合物(0.91g，73％)，其為無色固體。將化合物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(15％至70％梯度)洗脫，得到3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮(0.77g，62％)mp226-227℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.93-6.69(m，3H)，6.62(s，1H)，6.34(s，1H)，5.88(d，J＝3.1Hz，2H)，4.68(ABq，2H)，4.33-4.13(m，2H)，3.87-3.63(m，2H)，2.24-2.02(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 177.1，155.7，148.7，143.5，142.2，135.4131.2，124.0，120.7，120.3，117.2，103.8，101.9，93.6，80.8，71.9，57.9，44.1，29.2；MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
合成實施例3 8，9，10，11-四氫-4H-螺[氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-4，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-5-酮的合成
依照如合成實施例2中所述的操作，並進行非關鍵性的變化，用1-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氫-4H-氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-2(1H)-酮代替7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得到8，9，10，11-四氫-4H-螺[氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-4，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-5-酮(45％)，為無色固體mp 176-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.04-6.85(m，3H)，6.63(s，1H)，6.13(s，1H)，5.87(s，2H)，4.69(ABq，2H)，4.19-3.91(m，2H)，3.18-2.93(m，2H)，1.84-1.71(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ177.0，155.7，148.7，143.1，142.2，132.2，131.8，123.7，123.5，122.1，120.8，103.3，101.9，93.7，80.4，57.6，39.8，31.1，29.5，29.1，21.5；MS(ES+)m/z338.3(M+1)。
合成實施例4 10-溴-4，5，6，7-四氫螺[氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-1，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-2-酮的合成
依照如合成實施例2中所述的操作，並進行非關鍵性的變化，用8-溴-7-(6-羥基苯並[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-1，2，3，4-四氫氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-6(7H)-酮代替7-(6-羥基-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-3，4-二氫-2H-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚-6(7H)-酮，得到10-溴-4，5，6，7-四氫螺[氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-1，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-2-酮(38％)，其為無色固體mp205-206℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.05-6.85(m，2H)，6.44(s，1H)，6.1(s，1H)，5.88-5.82(m，2H)，4.90(ABq，2H)，4.11-3.87(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.11-1.97(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.6，157.1，149.0，143.9，141.9，131.8，129.8，127.0，124.7，117.3，116.7，102.6，101.5，93.2，59.78，40.9，29.9，26.0，25.9；MS(ES+)m/z 414.1(M)，416.1(M)，436.1(M+22)，438.1(M+22)。
合成實施例5 通式(I)化合物的合成 以與上文的合成實施例1-4中所述類似的方式，使用可商購的或能夠按照本領域技術人員已知的方法製備的適當的替代試劑和起始物質，能夠製備下列通式(I)化合物。



生物學實施例1 胍流入測定(體外測定) 本實施例描述體外測定，其用於檢測與剖析被測試劑對在內源或重組細胞中穩定表達的人或大鼠鈉通道的對抗。該測定還可用於測定鈉通道阻斷化合物的IC-50。該測定基於Reddy N.L，et al.，JMed Chem，(1998)，41(17)3298-302中所述的胍通量測定。
胍流入測定為放射性示蹤劑通量測定，用以測定鈉通道在基於高通過量微板的格式中的離子通量活性。該測定利用14C-胍鹽酸鹽與多種已知的鈉通道調節劑結合，以測定被測試劑的效力。通過IC-50計算而測定效力。通過將化合物對於所關注的通道的效力與其抵抗其它鈉通道的功效作比較而測得選擇性(也稱為「選擇性剖析」)。
針對表達所關注通道的細胞對每一被測試劑進行測定。電壓門控鈉通道為TTX敏感的或不敏感的。當評價所關注通道的活性時，當其位於具有其它鈉通道的混合集合中時，該性質是有用的。下表1總結了可於TTX存在或不存在下，用於篩選特定通道活性的細胞系。
表1 也可能使用表達這些鈉通道的重組細胞。重組細胞的克隆與增殖對本領域技術人員是已知的(參見，例如Klugbauer，N，et al.，EMBO J.(1995)，14(6)1084-90與Lossin，C.et al.，Neuron(2002)，34，pp.877-884)。
將表達所關注通道的細胞按照供應商的說明書而生長，或在重組細胞的情況下，於選擇性生長培養基如G418(Gibco/Invitrogen)存在下生長。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)將細胞從培養皿解離，並使用血球計(Neubauer)分析密度與存活力。解離的細胞經洗滌且再懸浮於其培養基中，然後置於Scintiplate(Beckman Coulter Inc.)中(約100,000個細胞/孔)，並於37℃/5％ CO2下孵育20-24小時。用低鈉HEPES-緩衝的鹽水溶液(LNHBSS)(150mM氯化膽鹼，20nM HEPES(Sigma)，1mM氯化鈣，5mM氯化鉀，1mM氯化鎂，10mM葡萄糖)充分洗滌後，向各孔中加入用LNHBSS稀釋的藥劑(可使用不同濃度的被測試劑)。活化/放射性標記混合物含有烏頭鹼(Sigma)與14C-胍鹽酸鹽(ARC)。
將被測試劑與活化/放射性標記混合物加載於細胞中後，將Scintiplates在環境溫度下孵育。孵育後，用添加有胍(Sigma)的LNHBSS充分洗滌Scintiplates。乾燥Scintiplates，然後使用Wallac MicroBetaTrilux(Perkin-Elmer Life Sciences)計數。通過對表達不同鈉通道的細胞內存在的14C-胍的量進行比較而測定被測試劑阻斷鈉通道活性的能力。基於該數據，可使用如本說明書中另外列出的各種計算方法確定被測試劑對特定鈉通道是否具選擇性。
可使用上述一般方法測定被測試劑對特定鈉通道的IC-50值。可使用如下方法測定IC-50使用重複兩次或三次的3、8、10、12或16點曲線，起始濃度為1、5或10μM，連續稀釋以達到亞nM、nM及低μM範圍的最終濃度。通常被測試劑的中點濃度設定為1μM，且使用更高或更低的半稀釋的連續濃度(例如0.5μM；5μM與0.25μM；10μM與0.125μM；20μM等)。使用4參數Logistic模型或Sigmoidal劑量-響應模型公式(fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))計算IC-50曲線。
通過用試驗鈉通道的IC-50值除以參考鈉通道例如Nav1.5來計算倍數選擇性、選擇性因數或選擇性倍數。
當在上述測定中使用表達鈉通道的已知細胞系進行測試時，有代表性的本發明化合物顯示了下表2中列出的IC50(nM)活性水平，其中「A」指1nM至10nM的IC50活性水平，「B」指10nM至100nM的IC50活性水平，「C」指100nM至1000nM的IC50活性水平，以及「D」指等於或高於1000nM的IC50活性水平。表2中所提供的合成實施例標號與本文的合成實施例相應 表2 生物學實施例2 電生理學測定(體外測定) 於37℃與5％CO2下將表達所關注通道的細胞在DMEM生長培養基(Gibco)中與0.5mg/mL G418，+/-1％PSG以及10％熱滅活胎牛血清一起培養。將細胞置於10mm培養皿上用於電生理學記錄。
通過已確立的全細胞電壓鉗方法(Bean et al.，op.cit.)，使用Axopatch 200B放大器與Clampex軟體(Axon Instruments，Union City，CA)進行全細胞記錄。所有實驗均在環境溫度下進行。將電極進行火磨至抵抗2-4Mohm電壓誤差，並且分別通過連續的電阻補償與電容補償而將電容假象最小化。在40kHz下獲取數據，並在5kHz下過濾。外部(浴)溶液包含pH7.4下的NaCl(140mM)，KCl(5mM)，CaCl2(2mM)，MgCl2(1mM)，HEPES(10mM)。內部(移液管)溶液包含(以mM表示)pH7.2下的NaCl(5)，CaCl2(0.1)，MgCl2(2)，CsCl(10)，CsF(120)，HEPES(10)，EGTA(10)。
為評估化合物對通道的靜止與失活狀態的穩態親和力(分別為Kr與Ki)，使用使來自-110mV鉗制電位的-60至+90mV電壓進行去極化的12.5ms試驗脈衝，以建立電流-電壓關係(I-V曲線)。接近I-V曲線峰的電壓(-30至0mV)被用作貫穿此實驗的其餘部份中的試驗脈衝。然後在對範圍為-110至-10mV電位施加1s調節脈衝後，通過測量8.75ms試驗脈衝期間活化的電流而建立穩態失效(可用性)曲線。為監測穩態下的通道，建立具有-110mV鉗制電位的單一「日記」剖析，以記錄靜止狀態電流(10ms試驗脈衝)，快速失效後的電流(-80至-50mV的5ms預脈衝，然後10ms試驗脈衝)，以及在各種鉗制電位期間的電流(35ms逐漸至試驗脈衝水平)。在「日記」剖析期間應用化合物，並且以15s的間隔監測阻斷。
在化合物達到平衡後，測定在化合物存在下穩態失效的電壓依賴性。阻斷通道靜止狀態的化合物會降低試驗脈衝期間由所有鉗制電位引起的電流，而主要阻斷失效狀態的化合物會降低試驗脈衝期間由更被去極化的電位引起的電流。靜止狀態下的電流(I靜止)與失效狀態期間的電流(I失效)被用於計算化合物的穩態親合力。基於Michaelis-Menton抑制模型，Kr與Ki被計算為分別造成I靜止或I失效的50％抑制所需要的化合物濃度。

Vmax為抑制速率，h為Hill係數(對於相互作用位置)，Km為Michaelis-Menten常數，及[藥物]為待測化合物的濃度。在I靜止或I失效的50％抑制(1/2Vmax)下，藥物濃度在數字上等於Km，且分別近似於Kr與Ki。
生物學實施例3 鈉通道阻斷劑誘發的痛覺缺失 熱誘發的甩尾反應時間(Tail Flick Latency)試驗 在該試驗中，通過小鼠中熱誘發的甩尾而觀察因給予本發明化合物而產生的痛覺缺失作用。該試驗包括由投射燈組成的熱源，該投射燈的光束聚焦並以單點照射受試小鼠的尾部。在藥物治療之前評價對有害熱刺激的響應的甩尾反應時間，在40、80、120及160分鐘時進行測量與記錄，所述對有害熱刺激的響應即從施加輻射熱於尾部的背側表面上，至發生甩尾的響應時間。
例如，可設計一研究，其中在該研究的第一部份中，對一定數量的動物以每天一次連續兩天進行基準甩尾反應時間的評價。然後，將這些動物隨機地分配為包括載體對照組、嗎啡對照組及以30mg/kg肌內方式給藥的化合物組的數個不同處理組(取決於有多少個被測化合物)之一。在劑量給藥之後，密切監控動物的毒性徵兆，包括震顫或發作、活動過強、淺、快速或抑制的呼吸及不能清潔。通過回歸分析測定每一化合物的最佳孵育時間。待測化合物的痛覺缺失活性被表示為最大可能作用的百分比(％MPE)，並使用下式計算
其中 服藥後反應時間＝每個個體動物接受藥物後尾部移離熱源(甩尾)前的反應時間。
服藥前反應時間＝每個個體動物接受藥物之前甩尾離開熱源前的反應時間。
截止時間(10s)＝暴露於熱源的最大時間。
急性疼痛(福馬林試驗) 福馬林試驗被用作急性疼痛的動物模型。在福馬林試驗中，使動物在實驗日的前一天，短暫地習慣樹脂玻璃試驗室20分鐘。在試驗日，將動物隨機地注射試驗物。給藥後30分鐘時，將50μL10％福馬林皮下注射至大鼠左後爪的足底表面。給予福馬林後立即開始拍攝視頻數據，持續90分鐘。
使用Actimetrix Limelight軟體拍攝影像，其以*.llii的擴展名儲存文件，然後將其轉化成MPEG-4編碼。然後，使用行為分析軟體「TheObserver 5.1」(Version 5.0，Noldus Information Technology，Wageningen，The Netherlands)分析視頻。視頻分析的進行是通過觀察動物行為，並根據類型對每一動物評分，並定義行為的時間長短(Dubuisson and Dennis，1977)。評分的行為包括(1)正常行為，(2)不施加重量於該爪上，(3)舉起該爪，(4)舐/咬或搔該爪。舉起、關注或過度舐、咬及搔被注射過的爪顯示疼痛響應。若兩爪均放置在地板上，而不顯示對被注射爪的明顯關注、過度舐、咬或搔，則表明來自化合物的止痛響應或保護作用。
福馬林試驗數據的分析，是根據兩個因素進行(1)最高可能抑制作用百分比(％MPIE)與(2)疼痛評分。通過一系列步驟計算％MPIE，其中第一步是將每隻動物的非正常行為(行為1、2、3)的時間長度加和。通過將載體處理組內的所有評分進行平均而獲得載體組的單一值。下列計算得到每隻動物的MPIE值 MPIE(％)＝100-[(處理總和/平均載體值)×100％] 從上述的加權等級計算疼痛評分。將行為的延續時間乘以加權值(反應嚴重性的等級)，並除以觀察的時間總長，以測定每一動物的疼痛分級。該計算以下式表示 疼痛等級＝
/(To+T1+T2+T3) CFA誘發的慢性炎性疼痛 在該試驗中，用校準的von Frey細絲法評估觸摸異痛感(tactileallodynia)。在對動物飼養設備適應一整周后，將150μL「弗氏完全佐劑」(CFA)乳液(CFA以0.5mg/mL的濃度懸浮於油/鹽水(1:1)乳液中)，於輕度異氟烷(isoflurane)麻醉下，皮下注射至大鼠左後爪的足底表面。使動物自麻醉恢復，並在給予CFA一周後，評價所有動物的基線熱與機械傷害感受閾值。於實驗開始前一天，使所有動物習慣實驗設備20分鐘。將待測與對照物給予動物，並在給藥後的限定時間點，測量感受傷害閾值，以測定對六種可採用治療中每一種的止痛反應。所用的時間點是預先確定的，以顯示每個被測化合物的最高止痛作用。
使用Hargreaves試驗以評價動物的熱傷害感受閾值。將動物放置在具有加熱單元的升高的玻璃平臺上的樹脂玻璃盒中。該玻璃平臺對所有試驗均恆溫控制在大約30℃的溫度下。將動物安置在盒內之後，允許其適應20分鐘，直至其停止所有探究行為。使用226型足底/尾部刺激器止痛計(IITC，Woodland Hills，CA)，自玻璃平臺的下方施加輻射熱束至後爪的足底表面。在所有試驗期間，熱源的空閒強度與活動強度分別設定為1與45，且採用20秒的截止時間，以避免組織受損。
在Hargreaves試驗之後，使用2290型Electrovonfrey測痛儀(IITCLifeScience，Woodland Hills，CA)測量動物對觸覺刺激的反應閾值。將動物放置在設置於絲網表面上的升高的樹脂玻璃盒中。適應10分鐘後，將預先校準的Von Frey細絲垂直施加至動物兩爪的足底表面，以增加的順序，從0.1g細絲開始，施加足夠的力，以產生細絲相對於爪的輕微彎曲。測試持續到測定出具有誘發爪快速閃開的最低力的細絲，或截止力達到約20g為止。使用該截止力是因為其代表約10％的動物體重，且其用於防止由於使用更硬的細絲所致的整個肢體抬高，這將改變刺激的性質。
感受傷害的手術後模型 在該模型中通過對爪施加增加的觸覺刺激，直到動物自所施加的刺激縮回其爪而測量爪中的平面內切口所造成的痛覺減退。當動物在通過鼻錐給藥的3.5％異氟烷下麻醉後，使用10號解剖刀片，在左後爪的足底位置，造成1cm的縱向切口，穿透皮膚與筋膜，從接近足跟的邊緣0.5cm處開始，向足趾延伸。切開後，使用2，3-0無菌縫合線將皮膚縫合。將受傷害的位置敷以聚螺凝(Polysporin)和優碘(betadine)。將動物返回其原本籠子恢復過夜。
可使用2290型Electrovonfrey測痛儀(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)測量動物的經手術的(同側)與未經手術的(反側)的兩爪對觸覺刺激的縮回閾值。將動物放置在設置於絲網表面上的升高的樹脂玻璃盒中。適應至少10分鐘後，將預先校準的Von Frey細絲垂直施加至動物兩爪的足底表面，以增加的順序，自10g細絲開始，施加足夠的力，以產生細絲相對於爪的輕微彎曲。測試持續至測定出具有引起爪的快速縮回的最低力的細絲，或當達到大約20g的截止力為止。使用該截止力是因為其代表大約10％的動物體重，且其用於防止由於使用較硬細絲所致的整個肢體抬高，這將改變刺激的性質。
神經性疼痛模型；慢性壓迫傷害 簡言之，在動物左後腿的大腿中部，使用10號解剖刀片，穿透皮膚與筋膜，造成大約3cm切口。通過鈍器解剖經過股二頭肌，使左坐骨神經外露，小心操作儘量減少出血。使用4-0不可降解無菌縫合線沿著坐骨神經以1至2mm間隔進行四個鬆散綁紮。鬆散綁紮的力需足夠緊，使得在4倍放大倍率的解剖顯微鏡下觀察時足以誘發坐骨神經的輕微壓迫。在模擬手術的動物中，使左邊坐骨神經外露，而不進一步處理。將抗菌軟膏直接敷在傷口中，並使用無菌縫合線將肌肉縫合。將優碘敷在肌肉上及其周圍，然後以手術鉗夾緊皮膚。
使用2290型Electrovonfrey測痛儀(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)測量動物對觸覺刺激的反應閾值。將動物放置在設置於絲網表面上的升高的樹脂玻璃盒中。適應10分鐘後，將預先校準的Von Frey細絲垂直施加至動物兩爪的足底表面，以增加的順序，自0.1g細絲開始，施加足夠的力，以造成細絲相對於爪的稍微彎曲。測試持續至測定出具有引起爪的快速縮回的最低力的細絲，或當達到大約20g的截止力為止。使用該截止力是因為其代表大約10％的動物體重，且其用於防止由於使用較硬細絲所致的整個肢體升高，這將改變刺激的性質。本發明化合物顯示在30mg/kg至0.1mg/kg的範圍內是有效的。
使用Hargreaves試驗以評價動物的熱傷害感受閾值。在觸覺閾值測量之後，將動物放置在具有加熱單元的升高的玻璃平臺上方的樹脂玻璃盒中。玻璃平臺對所有試驗均恆溫控制在大約24至26℃的溫度下。將動物安置在盒中之後，允許其適應10分鐘，直至其停止所有探究行為。使用226型足底/尾部刺激器止痛計(IITC，Woodland Hills，CA)，自玻璃平臺下方施加輻射熱束至後爪的足底表面。在所有試驗期間，熱源的空閒強度與活動強度分別設定為1與55，且採用20秒的截止時間，以防止組織受損。
生物學實施例4 烏頭鹼誘發的心律失常試驗 通過下述試驗證實本發明化合物的抗心律失常活性。經由靜脈給予溶於生理鹽水中的烏頭鹼(2.0μg/kg)溶液引起心律失常。在給予烏頭鹼5分鐘後將本發明的待測化合物經靜脈給藥。通過測量從給予烏頭鹼至發生期前收縮(ES)的時間，以及從給予烏頭鹼至發生室性心動過速(VT)的時間而進行抗心律失常活性的評價。
對經異氟烷麻醉(2％的1/4至1/3)的大鼠，進行氣管切開術，首先在頸部區域中造成切口，然後分離氣管，並造成2mm切口，以便將氣管插管插入氣管中2cm，使得插管的開口正好位於嘴的頂部。將插管以縫合線固定，並在實驗期間連接至呼吸器。
然後，於股區域中造成切口(2.5cm)，並使用鈍器解剖探針分離股血管。將兩個股靜脈插管，一個持續給以戊巴比妥麻醉劑(0.02-0.05mL)，而一個用於灌注與注射藥物及載體。將股動脈以傳送器的血壓凝膠導管插管。
將ECG導聯以II導聯位置(心臟右上方-白色導聯，以及心臟左下方-紅色導聯)連接至胸肌。導聯用縫合線固定。
將所有手術區域用被0.9％鹽水潤溼的紗布覆蓋。提供鹽水(1-1.5mL，0.9％溶液)以潤溼手術後區域。將動物的ECG與通氣至少平衡30分鐘。
用2μg/Kg/min烏頭鹼灌注5分鐘誘發心律失常。在此期間內，記錄ECG並連續地監測。
生物學實施例5 局部缺血誘導的心律失常試驗 室性心律失常的齧齒動物模型，在急性心臟復律與預防範例中，均已被用於試驗用於人中房性與室性心律失常的潛在療法。導致心肌梗塞的心臟局部缺血，是發病與致死的常見原因。化合物預防局部缺血誘發的室性心動過速與纖維性顫動的能力，是測定化合物在臨床環境中對於房性與室性心動過速與纖維性顫動的效力時所接受的模型。
首先通過戊巴比妥(腹膜腔內)誘發心律失常，並通過靜脈推注保持。雄性SD大鼠的氣管被插管，用室內空氣以每搏量10mL/kg，60搏/分鐘進行人工通氣。將右股動脈與靜脈以PE50導管插管，分別用於記錄平均動脈血壓(MAP)，以及化合物的靜脈內給藥。
在第4與第5根肋骨間將胸腔打開，產生1.5cm開口，使心臟可見。將每一大鼠放置在凹口平臺上，並將金屬扣扣在胸廓上以打開胸腔。使用縫合針在緊靠升高的心房下方穿透心室，並在向下對角線方向離開心室，從而獲得>30％至<50％閉塞區(OZ)。出口位置低於主動脈與左心室連接處下方～0.5cm。將縫合線拉緊，使得環繞動脈一支形成鬆散線圈(閉塞器)。然後，閉合胸部，使閉塞物末端暴露在胸部之外。
將電極置於導聯II位置(右心房至頂端)中，如下用於ECG測量將一電極插入右前爪中，而另一電極插入左後爪中。
實驗全程持續記錄體溫、MAP、ECG及心率。當關鍵參數穩定後，進行1-2分鐘記錄，以建立基準值。一旦基準值建立後，即開始灌注本發明化合物或對照物。灌注化合物或對照物5分鐘後，將縫合線拉緊以結紮LCA，並在左心室中造成局部缺血。結紮後，持續記錄關鍵參數20分鐘，除非MAP達到20-30mmHg的臨界水平至少3分鐘，在此種情況下，停止記錄，因為動物將被宣告死亡且接著被處死。將本發明化合物預防心律失常且維持接近正常MAP與HR的能力評分並與對照組比較。
生物學實施例6 良性前列腺增生(BPH)的體內測定 通過下列體內測定來證明本發明化合物治療BPH的有效性。
持續4周以5mg/kg至100mg/kg的口服劑量對狗口服給予本發明化合物。對照組接受安慰劑。將動物處死並切除前列腺，擦乾然後稱重。
生物學實施例7 抗高膽固醇血症效力和抗動脈粥樣硬化效力的體內測定 狗具有與人類似的心血管系統，使得它們理想地被用於研究用來治療心血管疾病的藥物化合物的效果。
持續2-4周以每日5mg/kg至100mg/kg對狗口服給予本發明化合物。2周和4周後，將動物放血，並採集其血清用於總膽固醇分析，並且與僅給予載體(0mg/kg)的動物比較。
膽固醇的測量是臨床實驗室環境中最常進行的試驗之一。通常使用簡單的用於血漿或血清中總膽固醇的敏感性定量的螢光測定法。在測定中，首先通過膽固醇酯化酶水解樣品中的膽固醇酯。然後，所有的膽固醇，無論是先前被酯化的還是在循環中游離存在的，均被膽固醇氧化酶氧化成相應的酮和過氧化氫。使用ADHP(10-乙醯基-3，7-二羥基吩噁嗪)作為高度敏感和穩定的過氧化氫探針。辣根過氧化酶催化ADHP與過氧化氫的反應以得到高度螢光的產物試滷靈，其能夠使用565-580nm的激發波長和585-595nm的發射波長來監測。
生物學實施例8 治療瘙癢症的體內測定 可通過使用齧齒動物的體內測試來評價本發明化合物作為止癢劑的活性。對於外周誘發的瘙癢，一個已建立的模型是通過向無毛大鼠的嘴後區域(頸部)注射5-羥色胺。在5-羥色胺注射(如2mg/mL，50μL)之前，能夠將一定劑量的本發明化合物通過口服、靜脈內或腹膜內途徑全身施用或者局部施用至固定直徑(如18mm)的圓形區域。給藥後，在局部給藥的區域進行5-羥色胺注射。5-羥色胺注射後通過視頻監測動物行為20分鐘至1.5小時，並將該時間內的搔癢次數與載體處理的動物比較。因此，給予本發明化合物能夠抑制大鼠中5-羥色胺誘發的搔癢。
本說明書中所引用的和/或本申請數據表中所列的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、國外專利、國外專利申請及非專利出版物，均以其全文併入本文供參考。
儘管為了幫助理解而詳細描述了上述發明，很顯然，在所附權利要求的範圍內可進行某些變化或修改。因此，所描述的實施方案應被看作說明性的而不是限制性的，並且本發明不應被限制為本文所給出的細節，而可以在所附權利要求的範圍和等同範圍內修改。
權利要求
1.通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
2.如權利要求1所述化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中
為稠合的芳環或稠合的雜芳環；以及
為稠合的芳環。
3.如權利要求2所述的具有下列通式(Ia)的化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j和k均獨立為0、1、2或3；
n為0、1、2、3或4；
當n為0時，m為0、1或2；
或當n為1時，m為0、1、2、3或4；
或當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6；
或當n為3時，m為0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或當n為4時，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q為-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X為O或S；
當n為1、2、3或4時，Y為-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n為0時，Y為-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a為氫或-OR5；
每一R1為滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
或者R2a和R2b和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，且R2c如上文所定義；
或者R2b和R2c和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環，且R2a如上文所定義；
R3a、R3b、R3c和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者R3a和R3b和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3c和R3d如上文所定義；
或者R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3a和Rd如上文所定義；
或者R3c和R3d和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，且R3a和R3b如上文所定義；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或者直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
4.如權利要求3所述的化合物，其中
j和k中的至少一個是1並且另一個是0或1；
n為1、2或3；
當n為1時，m為0、1、2、3或4；
或者當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O或S；
Y為-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
每一R1a為氫或-OR5；
每一R1為滷素、烷基、烯基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、滷代烷基、滷代烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、滷代烯基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a、R3b、R3c和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、滷代烯基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
或者R3a和R3b和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3c和R3d如上文所定義；
或者R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和Rd如上文所定義；
或者R3c和R3d和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環，並且R3a和R3b如上文所定義；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
5.如權利要求4所述的化合物，其中
j和k中至少一個是1，並且另一個是0或1；
n為1、2或3；
當n為1時，m為0、1、2、3或4；
或當n為2時，m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O或S；
Y為-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p為0、1或2)；
每一R1a為氫或-OR5；
每一R1為滷素、烷基、烯基、環烴基、環烴基烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環。
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
6.如權利要求5所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為1、2或3；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-C(R1a)2-、-O-或-S(O)p-(其中p為0、1或2)；
每一R1a為氫或-OR5；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4；-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8是化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
7.如權利要求6所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2或3；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-C(R1a)2-；
每一R1a為氫或-OR5；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
8.如權利要求7所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2或3；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為C(R1a)2-；
每一R1a為氫；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或
-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
9.如權利要求8所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2或3；
m為0；
Q為-O-；
X為O；
Y為-C(R1a)2-；
每一R1a為氫；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；以及
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
10.如權利要求9所述的化合物，其選自
8，9，10，11-四氫-4H-螺[氮雜環辛四烯並[3，2，1-hi]吲哚-4，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-5-酮；以及
10-溴-4，5，6，7-四氫螺[氮雜卓並[3，2，1-hi]吲哚-1，7』-呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯]-2-酮。
11.如權利要求6所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-O-；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
12.如權利要求11所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-O-；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
13.如權利要求12所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0；
Q為-O-；
X為O；
Y為-O-；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或環烷基；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或環烷基；以及
R3b和R3c和與它們連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
14.如權利要求13所述的化合物，其為
3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]氧氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮。
15.如權利要求6所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-S(O)p-(其中p為0、1或2)；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成選自環烴基、雜環基、芳基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
16.如權利要求15所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0、1、2、3、4、5或6；
Q為-O-；
X為O；
Y為-S-；
每一R1為滷素、烷基、滷代烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5或-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t為1或2)；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p為0、1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4或-R8-N(R5)C(O)OR4；
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的雜環；
每一R4和R5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及
每一R8為化學鍵或者直鏈或支鏈的亞烷基鏈。
17.如權利要求16所述的化合物，其中
j為0且k為1；
n為2；
m為0；
Q為-O-；
X為O；
Y為-S-；
R2a、R2b和R2c均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；
R3a和R3d均獨立選自氫、滷素、烷基或滷代烷基；以及
R3b和R3c和與它們直接連接的碳環原子一起形成稠合的1，3-二氧戊環。
18.如權利要求17所述的化合物，其為3』，4』-二氫-2』H-螺[呋喃並[2，3-f][1，3]苯並二氧雜環戊烯-7，7』-[1，4]硫氮雜卓並[2，3，4-hi]吲哚]-6』-酮。
19.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑以及通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5和-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4；-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
20.治療、預防或改善哺乳動物的疾病或疾病狀態的方法，所述疾病或疾病狀態選自疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸系統疾病及精神病學疾病及其組合，其中所述方法包含對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態選自神經性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、神經源性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢介導的疼痛、中樞介導的疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷及其組合。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態選自與HIV相關的疼痛、HIV治療誘導的神經病、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、eudynia、熱敏感性、結節病、腸易激症候群、科隆氏病、與多發性硬化(MS)有關的疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱症、囊性纖維化、假性醛固酮增多症、橫紋肌溶解症、甲狀腺功能減退症、雙相抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性紅斑性肢痛、原發性紅斑性肢痛、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部分性及全身性強直發作、多動腿症候群、心律失常、肌纖維痛、因中風或神經外傷所造成的缺血狀態下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
23.在哺乳動物中通過抑制經過電壓門控通道的離子通量而治療疼痛的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
24.在哺乳動物的細胞中降低經過電壓門控鈉通道的離子通量的方法，其中所述方法包括使所述細胞接觸通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2)中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
25.治療或預防哺乳動物中高膽固醇血症的方法，其中所述方法包括向需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
26.治療或預防哺乳動物中良性前列腺增生的方法，其中所述方法包括向需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
27.治療或預防哺乳動物中瘙癢症的方法，其中所述方法包括向需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
28.治療或預防哺乳動物中癌症的方法，其中所述方法包括向需要所述方法的哺乳動物給予治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
其中
j、k和w均獨立為0、1、2或3；
q是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
當n是0時，m是0、1或2；
或者當n是1時，m是0、1、2、3或4；
或者當n是2時，m是0、1、2、3、4、5或6；
或者當n是3時，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
或者當n是4時，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q是-C(R1a)2-、-O-、-N(R5)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
X是O或S；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
是稠合的芳環、稠合的雜環或稠合的雜芳環；
當n是1、2、3或4時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-、-O-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
當n是0時，Y是-C(R1a)2-、-C(O)-或-CF2-；
每一R1a是氫或-OR5；
每一R1是滷素、烷基、烯基、炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)或-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)；
每一R2獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5；
並且其中每一R2中的每一環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基基團可獨立地、任選地被一個或多個選自下列基團的基團取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、滷代烷氧基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4或-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)；
或者兩個相鄰的R2和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R3獨立地選自氫、滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、環烴基、環烴基烷基、環烴基烯基、環烴基炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4(其中p是0、1或2)、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(O)tR4(其中t是1或2)、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-S(O)tN(R4)R5(其中t是1或2)、-R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5或-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5；
或者兩個相鄰的R3和與它們直接連接的碳環原子一起可形成選自環烴基、芳基、雜環基或雜芳基的稠合環；
每一R4和R5獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
或者當R4和R5均連接於同一氮原子時，則R4和R5和與它們連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基；以及
每一R8是化學鍵或者是直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的三環螺-吲哚酮衍生物，其立體異構體、對映體、互變異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中j、k、m、n、w、q、Y、Q、X、R1、R2和R3如本文所定義，其可用於治療和/或預防鈉通道介導的疾病或疾病狀態，例如疼痛。還公開了包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物的製備和應用方法。
文檔編號C07D491/20GK101522685SQ200780037642
公開日2009年9月2日 申請日期2007年10月12日 優先權日2006年10月12日
發明者麥克海裡·喬威夫, 蘇魯旦·喬德亨瑞, 傅建民, 雷傑德·坎柏 申請人:澤農醫藥公司