螺旋形藥物遞送系統的製作方法

2023-05-15 23:45:26

專利名稱：：螺旋形藥物遞送系統的製作方法螺旋形藥物遞送系統本發明涉及適合將藥物遞送給非人哺乳動物的陰道腔的螺旋形含藥獸醫系統和生產方法。用於插入陰道的藥物遞送系統是本領域已知的。US4，237，885公開了一種控速藥物遞送系統，其包含管狀膜，後者繞著自身纏繞形成多個連續的、盤繞的、成對的膜，其中末端對連接形成密閉的彎曲裝置。Palmer在JournalofReproductionandFertility,suppl.27(1979)，263-270中描述了用於母馬的含有烯丙孕素的陰道內海綿的保留比(retentionrate)。W09740776公開了一種用於牛、綿羊、鹿和山羊的陰道內的可變幾何裝置(CIDR⑧)，其包含固化矽橡膠基質，所述矽橡膠基質包含與基質重量相比超過5%(按重量計)的孕酮和可與陰道膜和/或陰道液接觸的75cm2或更高的外表面。在W02004/105854中描述了一種將藥物局部地分配給哺乳動物組織的繞團。所述繞圏由一段在相對末端密封的柔性管道形成，且含有藥物。許多陰道環是本領域已知的。例如，US4，292，965公開了一種用作避孕劑的陰道內環，其包含惰性彈性體軸、環繞該軸的含藥層和外惰性彈性體層，和生產所述陰道內環的方法。其中例證了由矽橡膠製成且包含左炔諾孕酮和17p-雌二醇的陰道內環。此外，EP0876815公開了一種用於在延長的時間段內以固定生理比同時釋放孕激素齒族化合物和雌激素甾族化合物的陰道環。所述藥物遞送系統包含至少一個隔室，後者包含含有孕激素和雌激素化合物的混合物的熱塑性聚合物核心和熱塑性聚合物表層，孕激素化合物最初以相對較低的過飽和度溶於聚合物核心材料中。優選的熱塑性聚合物是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物。該避孕劑陰道環由荷蘭的0rganon在商標Nuvaring⑧下銷售。在US2003/0149334中公開了用於治療疾病的陰道插入物，其包含由柔性材料製成的主體，允許該主體盤繞成繞圏狀，以形成圓筒狀結構，使插入物伸展，從而接觸且壓緊陰道內壁。它用於受控地和持續地遞送藥物，以治療生殖道之內或之外的疾病。使用結合到"叉骨，，載體系統上的特別設計的治療墊的用於馬陰道插入的系統，被描述成具有2個可以彎曲的S-形臂，同時插入陰道產生足夠的張力，以確保該裝置在整個治療階段保留(CueNare)。該系統會持續地產生陰道刺激(J.B.，Grimmet,Theriogenology58(2002)585-587)。此外，US3，892，238描述了一種用於插入和保留在體腔中的螺旋形負載藥物的錨(PRID)，其包含用於負載要施用的藥物的具有螺旋狀結構的藥物負載表面，和如上所述的負載藥物的錨與以條形或作為均勻層負載在該錨上的藥物的組合。所述負載藥物的錨以其直徑大於插入過程中的直徑的螺旋結構保留在陰道中。該文件描迷稱，要使錨保持在確定的位置，需要將間隔的繞圏鎖定在組織中。所述錨對陰道壁產生持續的壓力，以防止排出它，並提供在體腔中的停留，從而促進負載的藥物的釋放。在去除裝置的大量母馬中已檢測到陰道炎和大量膿狀排出物(Dusart，P.等(2006).Proc9thcongressoftheWorldEquine獸醫Association,Marrakech，pp239-241;Handler,J.，等人(2006).Theriogenology65，1145-1158)。應當指出，US3，892，238沒有公開系統用於遞送包含含藥纖維的藥物的用途。本發明的一個目的是，提供其釋放速率可以控制以滿足多種雌性非人哺乳動物和不同治療和動物馴養指徵要求的藥物遞送系統。本發明的另一個目的是，提供可以容易地和小心地插入雌性非人哺乳動物的陰道腔並容易地取出的系統。本發明的另一個目的是，提供在一周或數周的治療期中表現出高保留比和高耐受性(即防止陰道組織刺激和炎症)的獸醫藥物遞送系統。本發明的另一個目的是，提供用於雌性非人哺乳動物的藥物遞送系統，其容易生產，且允許通過在插入前切割彈簧至預定的長度，根據哺乳動物的重量和與治療或動物馴養指徵有關的有效血液水平細調系統的釋放速率。本發明的另一個目的是，提供具有通過調節系統的長度來調節釋放速率且不影響彈簧的機械性質的能力的獸醫系統。此外，本發明的一個目的是，提供具有包含多種獸醫藥物的高能力和遞送藥物高效率的獸醫系統。此外，本發明的一個目的是，提供可以具有低至高藥物負載的遞送系統，且其可以以受控的且有用的速率在延長的時間段遞送藥物。此外，本發明的一個目的是，提供可以以受控的且有用的速率在超過1個月的時間段遞送藥物的遞送系統。此外，本發明的一個目的是，提供一種系統，其中可以獨立地定製和優化機械和藥物釋放性質。本發明的另一個目的是，提供一種控制生殖功能並進一步抑制雌性非人哺乳動物的發情期的方法，其包含下述步驟將本發明的藥物遞送系統置於陰道內，並將該系統在陰道內保留至少約7天。本發明的另一個目的是，提供一種優化雌性非人哺乳動物的生殖行為的方法，其包含下述步驟將本發明的藥物遞送系統置於陰道內，和將該系統在陰道內保留至少約7天。根據本發明，提供了適合將藥物遞送給雌性非人哺乳動物陰道腔的螺旋形含藥獸醫系統，其包含三層聚合物纖維，所述三層聚合物纖維包含含藥聚合物核心、覆蓋核心的含藥聚合物中間層和覆蓋中間層的含藥聚合物表層，-該系統包含許多個環，其範圍從大於1至10，—當插入所述腔中時，該系統的外部尺度與在所述腔的子宮頸點處的內部尺度基本上吻合，和-所述聚合物核心、所述聚合物中間層和所述聚合物表層中的聚合材料包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。根據本發明的螺旋形藥物遞送系統可以應用於雌性非人哺乳動物的陰道腔。現在更詳細地描述本發明的一個實施方案，其中所述系統具有用於陰道應用的螺旋形藥物遞送系統形式。在本發明的上下文中，"陰道彈簧"、"彈簧，，、"螺旋形含藥獸醫系統"和"螺旋形藥物遞送系統，，互換使用。因為本發明涉及藥物遞送裝置，其用於雌性非人哺乳動物，尤其是寵物或畜牧動物例如馬(母馬)、豬(母豬或小母豬)或牛(奶牛或小母牛)的陰道內用途，它的應用通常集中於雌性適應症，包括避孕、生殖功能的控制、妊娠的維持、發情期的抑制、生殖行為的優化和卵巢功能的調節、允許使用人工授精、IVF(體外受精)有關的技術和胚胎移植。通過使用陰道遞送途徑，也可以獲得優化動物馴養指徵如生長模式和肉品質。生殖功能的控制包括，在配種季節(對於具有配種季節的物種)期間雌性非人哺乳動物群發情期和排卵的同步化，以及不在處理時間(非配種季節，產後發情期)循環的雌性非人哺乳動物群的發情期和排卵的誘導和同步化。生殖功能的控制另外包括，當發情期會不利地妨礙行為時非人表演哺乳動物發情期的抑制，例如發情期會不利地妨礙賽跑、跳躍或展現的表演母馬。生殖行為的優化包括，與精確排卵計時(這允許在排卵之前幾小時進行人工授精)有關的提高的生育力結果。另外包括在排卵後具有亞適量孕酮濃度的雌性非人哺乳動物早期胚胎死亡的預防。在本發明的上下文中，螺旋形是指具有超過一個環和沒有連接到一起的2個末端的纖維螺旋形狀(圖2)。該系統的環包括許多形狀，例如卵形、橢圓形、環形、三角形、正方形、六邊形、八邊形等和它們的組合。基本上環形的環是優選的。繞團形彈簧的環可以盤繞。陰道環不是螺旋形，且證實不能有效地保留在非人哺乳動物陰道腔中。含藥意指負載藥物。在含藥三層聚合物纖維的生產中，藥物可以僅裝載在中間層中、在中間層和核心中、在中間層和表層中或在中間層、核心和表層中。所述含藥纖維負載至少一種藥物。本文使用的表達"藥物"廣泛地包括可以以有效量遞送以產生治療效果的一種或多種化合物。在一個優選的實施方案中，所述藥物是甾族化合物。甾族化合物包括孕激素、雄激素和雌激素物質。在一個更優選的實施方案中，所述藥物選自孕酮，醋酸去甲雄三烯醇酮，雌二醇，烯丙孕素和醋酸美侖孕酮(MGA)。在一個最優選的實施方案中，所述藥物是烯丙孕素。在一個實施方案中，在含有28%(按重量計)醋酸乙烯酯(EVA28)的聚乙烯醋酸乙烯酯基質中具有大於0.03%(按重量計)的飽和溶解度的藥物是優選的。在另一個實施方案中，具有>0.3%(按重量計)的飽和溶解度的藥物是優選的，在另一個實施方案中，具有〉1.0%(按重量計)的飽和溶解度的藥物是優選的，在另一個實施方案中，具有>3.0°/。(按重量計)的飽和溶解度的藥物是優選的，可以如Laarhoven，J.A.H.，等人(2002).InternationalJournalofPharmaceutics232，page165所述，測量溶解度。簡而言之，將聚-EVA膜浸入25和37C的藥物的飽和水溶液。達到平衡後，藉助於HPLC，分析該膜的藥物含量。在一個實施方案中，具有〈1000道爾頓的分子量的藥物是優選的，在另一個實施方案中，具有〈700道爾頓的分子量的藥物是優選的，在另一個實施方案中，具有〈500道爾頓的分子量的藥物是優選的，在另一個實施方案中，具有〈400道爾頓的分子量的藥物是優選的。在另一個實施方案中，在中間層中包含的藥物的量是l-70wt%，在另一個實施方案中，是10-70wt。/。，在另一個實施方案中，是25-65wt%，在另一個實施方案中，是約35至45wt%。在本發明的遞送裝置中，所有聚合物層包含藥物。作為一個實例，當在彈簧的生產過程中藥物負載在彈簧的聚合物層之一中(即在表層過程中和/或在彈簧貯藏期間，藥物擴散至其它聚合物層最高達平衡濃度。三層藥物遞送系統纖維的橫斷面圖如圖1所示。橫斷面的形狀是基本上圓形的或基本上橢圓形的。基本上圓形的橫斷面是優選的。螺旋形陰道彈簧可以具有大量環，以提供用於以受控的速率在延長的時間段遞送有效量的藥物的表面積。螺旋形彈簧的一個優點是，在即將插入之前，可以截斷彈簧的環的一部分至預定的長度，以便根據雌性哺乳動物的重量細調系統的釋放速率。為了提高將系統置於陰道腔中的適應性，該系統包含許多環，其範圍是超過1至10、優選1.5至5、更優選2至5。聚合物核心、聚合物中間層和聚合物表層中的聚合材料包含熱塑性乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)。將EVA用於根據本發明的三層彈簧中，是因為它的優良的機械和物理性質，包括它的柔性。聚合材料可以是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和適合藥用的任意可擠出的熱塑性聚合物或彈性體材料(例如低密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯和苯乙烯-丁二烯共聚物)的混合物。核心、中間層和表層的聚合材料優選地包含至少50%w/w、更優選至少80%w/w和最優選至少95%w/w的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。用於核心、中間層和表層的EVA共聚物可以屬於相同或不同的級別。共聚物可以是任意可商業得到的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，例如可在下述商品名下得到的產品Elvax，Evatane，Lupolen，Movriton，Ultrathene，Ateva，和Vestypar。關於在共聚物中存在的醋酸乙烯酯的量，這些乙烯-醋酸乙烯酯共聚物可以以不同級別得到。例如，EVA28(Ateva2820A)是具有約28。/。的醋酸乙烯酯含量(VA)的共聚物；EVA33(Ateva3325AC)含有約33%VA;EVA18(Ateva1821A)含有約18%VA，EVA9(Ateva1070)含有約9%VA。在另一個實施方案中，三層彈簧的核心包含具有小於18%、優選小於10%的醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在另一個實施方案中，核心和中間層由相同級別的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物製成。表層的厚度和表層的醋酸乙烯酯含量會影響藥物的釋放速率。表層越薄，表層的醋酸乙烯酯含量越高，藥物的釋放速率越高。在一個實施方案中，使用具有0-40%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一個實施方案中，使用具有6-40%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一個實施方案中，使用具有6-33%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一個實施方案中，使用具有9-33%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一個實施方案中，核心由EVA9或28製成。在另一個實施方案中，表層由具有6-33°/。或9-33°/。的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物製成，例如，EVA9，EVA15，EVA18，EVA28或EVA33。在另一個實施方案中，表層由EVA33製成。本領域已知，使用的EVA共聚物的醋酸乙烯酯含量越低，由其製成的陰道彈簧的硬度越高。此外，更大的纖維直徑也會導致更低的柔性。系統外部尺度與在陰道的子宮頸點處的陰道內部尺度基本上吻合。在該上下文中，術語"基本上吻合"是指，將該系統插入子宮頸點處後，它的螺旋形和包括柔性在內的機械性質會提供系統外部尺度在該點處與陰道壁期望的吻合和調節。這源自彈簧調節它的外部結構和位置，使得它的存在會建立對抗腔壁的一部分的低壓。機械性質和螺旋形允許彈簧在陰道腔的生理條件下沿著它的軸向、垂直於該軸和其間的所有方向調節它的結構。該性質允許螺旋形彈簧的橫向變形。顯然，"作為遞送"形式的系統外部尺度不同於當插入陰道腔中時的系統外部尺度。前者可以是例如圓形的，而後者與圓形相比會或多或少程度地適應接近子宮頸的不規則的陰道腔內部形狀。插入系統後，根據本發明的系統的這種基本吻合與減輕對陰道腔內壁的壓力有關，結果，與調節該系統在雌性哺乳動物中的保留時間有關和與調節陰道腔中組織的刺激和炎症方面的耐受性有關。在治療階段，高壓可以提供系統的高保留比，但是也提供低耐受性。根據本發明的系統在治療階段表現出高保留比和高耐受性，這是因為它的螺旋形和它的機械性質，它們可以細調，以提供對陰道壁的低壓。這樣設計系統，使系統向腔後部逐漸移動。Fick擴散定律描述了藥物從包含聚合物表層的三層陰道彈簧的釋放。藥物從三層陰道彈簧的釋放動力學可以是非線性的或屬於基本上零級類型。普遍接受的描述藥物從覆蓋控速膜的圓筒形貯存裝置的釋放的模型是(參見圖1):formulaseeoriginaldocumentpage11L-纖維的長度Dp-表層聚合物中化合物的擴散係數Kp/S-化合物在表層和中間層聚合物之間的分配係數△C=核心中間層和漏槽(sink)之間的濃度差r。-纖維直徑(圖2中的b))n=核心半徑+中間層。該方程表明，當在方程右手側的術語恆定(即不是時間的函數)時，得到基本上零級的釋放速率。根據該定律，跨界的轉移的質量的量是跨界距離的反函數。已經發現，對於恆定的釋放速率，優選地濃縮表層和核心之間的中間層中的化合物。因為隨後將化合物濃縮在相對薄的層中，釋放過程中擴散距離的延長是最小的，導致相對於時間更恆定的釋放速率(術語(r。/rj可以視作幾乎恆定)。就得到具有低初始藥物負載的彈簧而言，在相對薄層或小中間層體積中的化合物的濃度是有利的。另外發現，在中間層中的化合物僅以溶解狀態存在的情況下，濃度梯度(△C)會隨時間穩定下降，結果釋放速率dM/dt會降低(偏離零級釋放動力學)。因此，優選地使化合物以固體形式存在於三層彈簧設計中。與雙層系統相比，三層系統的優點在於，可以獨立地定製和優化機械和藥物釋放性質。選擇具有相對低醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物用於核心，以實現治療期的高保留比和高耐受性。可以應用相對高的醋酸乙烯酯含量，以根據多種雌性非人哺乳動物和不同治療和動物馴養指徵達到希望的受控藥物遞送速率。在根據本發明的三層系統中，可以使用具有相對低醋酸乙烯酯含量的共聚物作為核心材料，而負栽藥物的中間層可以包含具有相對高醋酸乙烯酯含量的共聚物。在系統中，可以改變用於核心中的材料，以便調節機械性質，且不顯著影響藥物從系統的釋放速率，反之，可以根據希望的藥物釋放速率改變負載藥物的中間層中的材料，且不顯著影響系統的機械性質。除此以外，所述系統包含避免負載藥物的中間層和陰道黏膜之間直接接觸的聚合物表層，因而具有下述優點減少從負載藥物的中間層突然釋放的風險和由於直接接觸藥物造成的局部刺激。此外，三層彈簧具有用於得到具有低起始藥物負載的彈簧的有效設計。此外，在三層彈簧中，可以改變表層和中間層的厚度以及彈簧的表層材料。以此方式，可以這樣修改維持治療上有效的釋放速率的時間段，從而通過耗盡中間層，在該階段的末期可以得到彈簧中的低殘留藥物含量。另外，在僅中間層中的藥物足以得到需要的藥物遞送動力學的三層彈簧中，通過使用具有非常低藥物溶解度性質的核心聚合物，可以有利地進一步增加藥物的有效應用。不僅從經濟、而且從生態學觀點上，遞送的藥物的高效率是有利的。根據本發明的螺旋形彈簧具有至少55°/。、優選至少70%的藥物遞送效率。在根據本發明的螺旋形彈簧中，表層是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，其包含厚度範圍為40-300jam的表層和範圍為5-35%的醋酸乙烯酯含量，更具體地，表層包含具有25-35%醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。這樣的表層具有優良的藥物溶解度和擴散性質，允許在延長的時間段內根據多種雌性非人哺乳動物和不同治療和動物馴養指徵實現希望的受控藥物遞送速率。在根據本發明的螺旋形彈簧中，核心主體有利地包含具有2-30%、優選5-15%、更優選8-11%醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。使用關於該主題的多種教科書中所述的電位滴定法、IR和NMR，可以確定醋酸乙烯酯的百分比。通過已知的擠出方法，例如共同擠出和混合擠出，可以生產本發明的陰道彈簧。為了得到含藥纖維、核心或中間層的材料，將藥物與EVA共聚物混合。混合過程的主要步驟是混合擠出。隨後，將藥物/EVA共聚物混合物(即包含藥物的中間層)與核心和表層材料一起共同擠出成三層纖維。將這樣得到的三層纖維切成希望長度的塊，以本領域技術人員已知的任意合適的方式，將每個塊裝配成彈簧形裝置。然後包裝彈簧，例如在合適的藥嚢中，任選地在滅菌或消毒之後。在本領域已知的方法和操作以及本申請中給出的描述和實施例的基礎上，擠出領域的技術人員不難發現製備含藥三層纖維的最佳加工條件，例如確定擠出溫度、擠出速度和氣隙。混合擠出藥物/EVA共聚物混合物的合適溫度範圍是80。C至170°C，例如約105°C。共同擠出三層纖維的合適溫度範圍是80°C至170°C，例如105°C至130°C。擠出溫度優選地低於藥物的熔化溫度。這可以避免藥物在擠出過程中熔化和由此引起的現象，如延遲結晶。對於烯丙孕素，擠出溫度因此優選地低於約118X:。可以以任意實際大小生產根據本發明的陰道彈簧。可以將系統的形狀製成適合遞送藥物至雌性非人哺乳動物，尤其是寵物或畜牧動物例如馬(母馬)、豬(母豬或小母豬)或一頭牛(奶牛或小母牛)的陰道腔。在本發明的一個實施方案中，對於母馬的"遞送"，彈簧具有約4.0至8.Omm、優選4.5至6.5mm的纖維直徑。在另一個實施方案中，環的外徑是約50至90mm，優選約65至90mm。在一個實施方案中，對於豬的"遞送"，彈簧具有約4.0至7.0mm、優選約4.5至6.5mm的纖維直徑。在小母豬的另一個實施方案中，環的外徑是約25至60mm。在母豬的另一個實施方案中，環的外徑是約35至70mm。本發明的一個優選實施方案是置入母馬、母豬、小母豬、奶牛或小母牛的陰道中。本發明提供了一種生產含有負載在中間層中的藥物的本發明的三層藥物遞送系統的方法，其包含(i)生產含藥的均勻聚合物中間層顆粒；(ii)與聚合物表層顆粒一起共同擠出聚合物核心顆粒和中間層顆粒，形成三層藥物遞送系統；(iii)將纖維收集到軸上，形成螺旋形狀，隨後將纖維切成螺旋形彈簧，或從纖維離線盤繞成彈簧。含藥的均勻聚合物中間層顆粒的生產包含a.研磨聚合物；b.與要裝載在中間層中的藥物一起乾粉混合研磨的聚合物；c.混合擠出得到的粉末混合物；d.將得到的含藥的聚合物條切成顆粒，從而得到中間層顆粒；e.用潤滑劑潤滑中間層顆粒。本發明也提供了一種生產含有負載在中間層和核心中的藥物的本發明的三層藥物遞送系統的方法，其包含(i)生產含藥的均勻聚合物核心顆粒和含藥的均勻聚合物中間層顆粒；(ii)與聚合物表層顆粒一起共同擠出聚合物核心顆粒和中間層顆粒，形成三層藥物遞送系統；(iii)將纖維收集到軸上，形成螺旋形狀，隨後將纖維切成螺旋形彈簧，或從纖維離線盤繞成彈簧。含藥的均勻聚合物核心顆粒和含藥的均勻聚合物中間層顆粒的生產包含a.研磨聚合物；b.與要裝載在中間層中的藥物一起乾粉混合研磨的聚合物；c.與要裝載在核心中的藥物一起乾粉混合研磨的聚合物；d.混合擠出步驟(b)和(c)得到的粉末混合物；e.將得到的含藥的聚合物條切成顆粒，從而得到核心顆粒和中間層顆粒；f.用潤滑劑潤滑核心顆粒和中間層顆粒。其中步驟(b)和(c)可互換。實施例1:三層陰道彈簧的製備和體外藥物釋放速率的分析製備了10種三層纖維(A1-A2，B1-B7和C1)。根據下述方法製備每種纖維。》戎豸參W炎會炎;^在進行2個後續的混合步驟來與聚合物(含有33%醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯，EVA33)均勻地混合烯丙孕素。在第一步中，與藥物和聚合物粉末進行乾粉混合。使用Rh6nrad(桶-環原理)，以約47rpm的固定轉速，在不鏽鋼桶中混合藥物和聚合物粉末60分鐘。進行該第一個粉末混合步驟來混合中間層的聚合物和藥物(聚合物粉末和烯丙孕素)。隨後，使用25mm共旋轉雙螺旋混合擠出機(BerstoffZE25)，混合擠出均質化的粉末混合物，使用Scheer顆粒機，將得到的含藥聚合物條切成顆粒。才艮據該方法，生產出一批中間層顆粒。顆粒化後，用硬脂酸鎂潤滑該批次，以方便下一步加工(共同擠出)。用於使用共同擠出方法生產三層纖維的顆粒批組成如下面表1所述。表1:tableseeoriginaldocumentpage15°使用商品名稱Ateva下的EVA共聚物。使用Fourn6三分量單絲旋轉工廠三共擠出機(25/18/18mm)進行三共擠出。用3個分開的旋轉泵(以控制每個層的體積流動速率(熔體流))，將三個擠出機連接至3-隔室旋轉塊(Fourn6)。3個熔體流在噴絲頭中匯合，產生具有3層的纖維。使用4.2mm的毛細管。在95x:(中間層)、ioor(表層)和13ox:(核心)的擠出溫度擠出纖維。將旋轉塊設定在1Q5匸。調節旋轉速率，以得到希望的5.Omm纖維直徑，通過調節旋轉泵，得到希望的表層和中間層的層厚度。使用適當的旋轉速率和旋轉泵設定，生產每個三層纖維批(A1-A2和Bl-B7)。三共同擠出每批約5分鐘後，將三層纖維收集到以平移和旋轉方式移動的管狀玻璃軸上。如此得到螺旋形彈簧。在每批生產的開始、中間和末尾，使用雷射測微計測量纖維的直徑，並記錄。以0.6m/min的擠出速度，加工含藥纖維，並以0.55m/min(批次A和Cl)或l.lm/fflin(批次B)的旋轉速度收集(參見表2)。驛XA在加工具有3環的螺旋形彈簧後，直接測定纖維尺度(纖維直徑，中間層厚度和表層厚度)。藉助於雷射厚度量規(Zumbach)，測定纖維直徑。使用顯微鏡(Jena)測定中間層和表層厚度。含藥批次的結果以及不同纖維中的烯丙孕素含量如表2所示。表2:在0.6m/min的擠出速度，通過三共同擠出加工的5.0mm含藥纖維的纖維尺度和烯丙孕素含量tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。使用約15cm長度的纖維，在0.9。/。月桂基硫酸鈉(SLS)中進行烯丙孕素的體外釋放。每天在預定的時間段收集樣品，並分析。然後外推得到的釋放速率，以便評價完整彈簧中的預期釋放。來自不同批次的陰道彈簧(表2)的烯丙孕素體外釋放結果如表3a，b，c和d所示。從測試的每類螺旋形彈簧的6個樣品，計算釋放速率。顯示的值是6個彈簧的平均值。烯丙孕素在第1天突然釋放的強度、在第7、10、14和30天釋放的量、和在前7、10、14或30天的平均釋放如表3a，b，c和d所示。表3a:包含烯丙孕素的陰道彈簧的體外釋放_tableseeoriginaldocumentpage17表3b:包含烯丙孕素的陰道彈簧的體外釋放tableseeoriginaldocumentpage17表3c:包含烯丙孕素的陰道彈簧的體外釋放tableseeoriginaldocumentpage18表3d:包含烯丙孕素的陰道彈簧的體外釋放.tableseeoriginaldocumentpage18結果(表3a，b，c和d)表明，通過應用參數，如纖維直徑、中間層和表層厚度、使用的聚合物類型和藥物含量，可以得到廣範圍的釋放特徵。實施例2:三層螺旋形彈簧的烯丙孕素遞送效率將在治療時間階段末期遞送系統釋放的藥物的總量在起始藥物裝載的百分比表示為效率。不僅從經濟、而且從生態學觀點上，高效率是有利的，因為它暗示著在使用後裝置中更低的活性藥物殘留。在三層彈簧中，表層和中間層厚度以及表層材料允許調節得到的釋放速率並從而調節用於每個特定用途的彈簧的效率。更具體地，可以生產這樣的系統，使用的最後一天對應著釋放速率急劇下降變得明顯的時間，因而對應著中間層的幾乎完全耗盡。體內使用後，從實施方案Al，A2，Bl，B3和B5(組成表2)的烯丙孕素剩餘含量計算烯丙孕素效率。所述效率至少是表4所示的百分比。表4:螺旋形彈簧(組成表2)的效率(%)tableseeoriginaldocumentpage19。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。*治療持續時間**從體外結果計算與使用US3，892，238中所述的PRID⑧觀察到的60%效率相比，使用本發明的彈簧得到的效率有所提高。它也高於最近的CIDR⑧插入物聲稱的釋放效率(62。/。的起始藥物裝栽)(M.J.Rathbone，J.Control.Rel.85U003)105-115)。根據本發明的彈簧表現出遞送藥物的高效率。通過評價體內陰道彈簧的停留、局部耐受性和臨床功效(即取出彈簧後的發情期同步化)，也測定了一些所述實施方案的臨床功效。結果如表5所示。批次A2，Bl，B3和CI的組成可以參見表2。表5.陰道彈簧的臨床評價tableseeoriginaldocumentpage20*治療持續時間**120天的臨床指徵是發情期的抑制實施例3:陰道彈簧在母馬中的保留比和耐受性將根據本發明的螺旋形彈簧深插入母馬陰道子宮頸內。該系統可以容易地插入陰道腔。在用批次Al和A2的3層烯丙孕素裝栽的螺旋形彈簧處理IO或30天的8隻母馬中，評價陰道排出物和刺激的存在(表5)。4_!在中間層中含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簧(用於母馬)tableseeoriginaldocumentpage20°使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。所有裝置保留目標持續時間。結果，兩類裝置在治療階段的保留比是100%。在整個治療期間，觀察到彈簧逐漸向後移動。局部耐受性非常好。沒有檢測到不利事件或陰道排出物。實施例4:陰道彈簧在小母豬中的保留比和耐受性將根據本發明的螺旋形彈簧深插入豬陰道子宮頸內。在用批次Bl至B4的3層烯丙孕素裝載的螺旋形彈簧處理7或14天的12隻小母豬中，評價陰道排出物和刺激的存在(表7)。U:在中間層含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簧(用於豬)tableseeoriginaldocumentpage21。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。B3和B4彈簧用於14天研究，並分別保留12+/-3和14+/-1天。它們在第14天各自的保留比是67和83%。在彈簧取出後5天，保留它們的裝置14天的所有小母豬表現出同步化的發情期。100X的小母豬保留B1和B2彈簧7天。不論治療持續時間，陰道排出物不常見，且當檢測時，總是短暫的有排出物。實施例5:裝載40%w/w烯丙孕素的三層彈簧系統的體內和體外釋放速率之間的關聯。通過三共同擠出，製備含烯丙孕素的6個批次(實施方案Al，A2，Bl，B2，B3和B4)。得到的三層彈簧用於母馬和豬的藥物代謝動力學研究。批次的組成如下面表10所示。所有批次具有Ateva1070的核心(EVA9)。表10:用於母馬和豬的體內研究的在中間層中含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簧tableseeoriginaldocumentpage22。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。在與它們的體內使用持續時間相同的時間段分析每個含藥彈簧的烯丙孕素的體外釋放(n=6)，並計算體外平均釋放速率(mg/天)。將含藥彈簧插入母馬(n-4)和小母豬(n-6)指定的時間段。取出後，測定彈簧中的烯丙孕素殘餘含量，並計算體內平均釋放速率(mg/天)。從體外平均和體內平均釋放速率之間的比，得到出體內和體外釋放的關聯(按°/。計算)。結果反映在表11中。表11:使用用於體外和體內實驗的三層彈簧得到的結果的對比tableseeoriginaldocumentpage23*體外釋放實驗進行最初的10天。外推連續4天的值。在所有情況下，在從用於動物治療的彈簧計算出的數據和體外得到的數據之間發現了約90%的關聯。實施例6:從小母豬取出彈簧的容易性將根據本發明的螺旋形彈簧(表2;批次Dl至D4)插進小母豬的子宮頸(n-10/彈簧批次)。插入後14天，取出彈簧。通過在60秒內取出的彈簧的百分比(表12),評估從所有小母豬取出的容易性。表12.在60秒內取出的彈簧的百分比。tableseeoriginaldocumentpage23實施例7:母豬陰道彈簧的保留比將根據本發明的螺旋形彈簧插進小母豬的子宮頸(n-10/彈簧批次)。插入後7天，評估來自批次D4和D5的彈簧的保留比。表13:在中間層中含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簧(用於母豬)tableseeoriginaldocumentpage24使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等級。批次D4和D5的保留比是100%。實施例8:陰道彈簧在母馬中的長期使用將根據本發明的螺旋形彈簧深插入母馬子宮頸附近。該系統可以容易地插入陰道腔。在用批次El和E2的三層烯丙孕素負載的螺旋形彈簧(表14)處理120天的8隻母馬中，評估陰道排出物和刺激的存在。表14:在中間層中含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簣(用於母馬)tableseeoriginaldocumentpage24。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物。所有裝置保留120天的目標持續時間。結果，兩類裝置在治療期間的保留比都是100%。在整個治療期間，觀察到彈簧逐漸向後移動。局部耐受性非常好。沒有檢測到不利事件或陰道排出物。對於所有治療時間階段，觀察到的釋放速率基本上是平坦的(表15)。^_11:在中間層中含有烯丙孕素的三層纖維生產的螺旋形彈簧的釋放速率(用於母馬)tableseeoriginaldocumentpage25權利要求1.適合將藥物遞送給雌性非人哺乳動物陰道腔的螺旋形含藥獸醫系統，其特徵在於，-該系統包含三層聚合物纖維，所述三層聚合物纖維包含含藥聚合物核心、覆蓋所述核心的含藥聚合物中間層和覆蓋所述中間層的含藥聚合物表層，-該系統包含許多個環，其範圍從大於1至10，-當插入所述腔中時，該系統的外部尺度與在所述腔的子宮頸點處的內部尺度基本上吻合，-所述聚合物核心、所述聚合物中間層和所述聚合物表層中的聚合材料包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。2.根據權利要求1的藥物遞送系統，其特徵在於，該系統包含範圍為1.5-5的許多環。3.根據權利要求1或2的藥物遞送系統，其特徵在於，所述螺旋形系統通過擠出或共同擠出來得到。4.根據權利要求1-3中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，所述藥物在37X:、在含有28重量°/。醋酸乙烯酯的聚乙烯醋酸乙烯酯基質中具有大於0.03°/。w/w的溶解度。5.根據權利要求1-4中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，所述藥物具有小於900道爾頓的分子量。6.根據權利要求1-5中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，使用醋酸乙烯酯含量為6°/。-40%的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。7.根據權利要求1-6中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，所述系統具有至少60°/。的藥物遞送效率。8.根據權利要求1-7中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，所述藥物是甾族化合物。9.根據權利要求1-8中任一項的藥物遞送系統，其特徵在於，所述藥物是烯丙孕素。10.—種控制雌性非人哺乳動物的生殖功能的方法，其包含下述步驟(i)將權利要求9的藥物遞送系統置於陰道內，並且(ii)將該系統在陰道內保留至少約7天。11.權利要求10的方法，用於抑制雌性非人哺乳動物的發情期。12.—種優化雌性非人哺乳動物的生殖行為的方法，其包含下述步驟(i)將權利要求9的藥物遞送系統置於陰道內，並且(ii)將該系統在陰道內保留至少約7天。13.根據權利要求10-12中任一項的方法，其中所述哺乳動物是寵物或畜牧動物。14.根據權利要求13的方法，其中所述畜牧動物是馬、豬或牛。15.生產權利要求1的三層藥物遞送系統的方法，其包含(i)生產含藥的均勻聚合物核心顆粒和含藥的均勻聚合物中間層顆粒；(ii)與聚合物表層顆粒一起共同擠出所述核心顆粒和所述中間層顆粒，形成所述三層藥物遞送系統；(iii)將纖維收集到軸上，形成螺旋形狀，隨後將纖維切成螺旋形彈簧，或從纖維離線盤繞成彈簧。16.根據權利要求15的方法，其中步驟(i)包含(a).研磨聚合物；(b).與要裝載在所述中間層中的藥物一起乾粉混合研磨的聚合物；(c).與要裝載在所述核心中的藥物一起乾粉混合研磨的聚合物；(d).混合擠出步驟(b)和(c)得到的粉末混合物；(e).將得到的含藥的聚合物條切成顆粒，從而得到核心顆粒和中間層顆粒；(f).用潤滑劑潤滑核心顆粒和中間層顆粒；其中步驟(b)和(c)可互換。全文摘要本發明涉及適合將藥物遞送給雌性非人哺乳動物的陰道腔的螺旋形含藥獸醫系統和生產方法。所述藥物遞送系統是螺旋形，且包含三層聚合物纖維。所述聚合物纖維包含聚合物核心、含藥聚合物中間層和聚合物表層。所述含藥系統向哺乳動物陰道腔提供藥物的受控遞送。本發明也涉及製備所述彈簧的方法。文檔編號A61K9/00GK101541301SQ200780043085公開日2009年9月23日申請日期2007年11月19日優先權日2006年11月20日發明者F·帕爾特,H·溫斯特拉,L·布塔弗科,M-A·德裡安科特,R·沃斯,W·德格拉夫申請人:歐加農股份有限公司;英特威國際有限公司