咪唑基衍生物的製作方法

2023-05-15 04:28:31

專利名稱：咪唑基衍生物的製作方法
發明的
背景技術：
本發明涉及化合物和含有所述化合物的組合物，所述化合物可選擇地與促生長素抑制素受體亞型結合，且所述的化合物用於治療由促生長素抑制素受體亞型介導的內科疾病。促生長素抑制素(促生長素釋放抑制因子，SRIF)，一種首先由牛下丘腦分離出來(Brazeau，P.等，Science，179，77-79，1973)的十四肽激素，該激素對多種激素的釋放顯示出寬範圍的調節作用，這些激素例如生長激素、促乳素、胰高血糖素、胰島素、胃泌素(Bloom，S.R.Poldack，J.M.，Brit.Med.J.295.288-289，1987)。此外，在轉移的前列腺癌(Parmar，H.等，Clin.Exp.Metastasis，10，3-11，1992)以及在人體的幾種其它神經內分泌瘤(Anthony，L.等，Acta Oncol.，32，217-223，1993)中，促生長素抑制素類似物可具有抗增殖性能(Reichin，S.N.，Engl.J.Med.，309，1495-1501，1983)，氨肽酶和羧肽酶可導致促生長素抑制素在短期內代謝。
促生長素抑制素的作用是通過膜結合受體介導。其生物功能的異質性引起了人們對確定促生長素抑制素受體中肽類似物的結構-活性關係的研究，現已發現了該受體的五種亞型(Yamada等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，251-255，1992；Raynor，K.等，Mol.Pharmacol.，44，385-392，1993)。這些受體功能性的規則被廣泛研究。不同類型的促生長素抑制素亞型結合與下述治療的症狀和/或疾病有關。2型和5型的活性與生長激素抑制有關，特別是與GH分泌腺瘤(肢端巨大症)和TSH分泌腺瘤有關。2型，但不是5型的活性與治療的促乳素分泌腺瘤有關。其它與促生長素抑制素亞型活性有關的症狀是心瓣再狹窄，胰島素和/或胃泌素的抑制，具體地說是糖尿病，高血脂症，胰島素不敏感，綜合症X，血管病，增生性視網膜疾病，黎明現象，和腎病；胃酸分泌的抑制，具體地說胃潰瘍，腸皮膚瘻和胰管皮膚瘻，過敏性大腸綜合症，傾倒綜合症，水瀉綜合症，與AIDS相關的腹瀉，化療引起的腹瀉，急性或慢性胰腺炎，和胃腸激素分泌腫瘤；癌症如肝癌的治療；抑制血管生成，炎性疾病如動脈炎的治療；慢性異源移植排斥；血管成形術；防止移植脈管和胃腸出血。促生長素抑制素激動劑也可以用於減少患者的體重。
在藥物研究中，關鍵的問題是通過開發高效和選擇性的藥物分子以減小副作用。最近對非肽類結構的開發研究(Hirschmann，R.等，J.Am.Chem.Soc.115，12550-12568，1993；Papageorgiou，C.和Borer，X.，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，267-272，1996)已經描述了與促生長素抑制素受體親和力低的化合物。
本發明涉及一類非肽類化合物，該類化合物是選擇性的和有效的促生長素抑制素配體。
發明的概述本發明的一個方面是涉及式(I)化合物，
所述式(I)化合物的外消旋-非對映異構體混合物和光學異構體，其藥用鹽和藥物，或所述藥物的藥用鹽，其中-------表示選擇存在的鍵；R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選擇取代的部分，其選自下述基團(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩基、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基、 或 R2是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們相連接的氮原子一起形成式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物， 或 R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-或鍵；Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；R4是H或-(CH2)m-A1；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)、-C(＝Y)-X2、-C(＝NH)-X2或X2；
Y是O或S；X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；X2是-(CH)m-Y1-X3或選擇取代的(C1-C12)烷基；Y1是O、S、NH、C＝O、有一或多個雙鍵的(C2-C12)鏈烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或鍵；X3是H、選自下述基團的選擇取代部分(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基，-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯並噻唑基、呋喃基、吲哚基、嗎啉代基、苯並[b]呋喃基、喹啉基、異喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，鄰苯二甲醯氨基、嘧啶基、 或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成選自下述基團的選擇取代 y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；X4各自獨立地是-(CH2)m-Y3-X5；y3是-C(O)-、-C(O)O-或鍵；X5是羥基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、或選自下述基團的選擇取代部分芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、-CH(苯基)2， 和 R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或選擇取代的芳基；Z3各自獨立地是氨基、(C1-C12)烷氨基，N，N-二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1～C6)烷基或選自下述基團的選擇取代部分咪唑基、吡啶基、嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；Z4是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、異噁唑基， 和 Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH)m-芳基；
其中選擇取代的部分是由一個或多個各自獨立地選自下述的基團取代的CI、F、Br、I、CIF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(C0-C12)烷基-(X6)n-；X6各自獨立地選自下述基團Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；m各自獨立地是0或1-6的整數；和n各自獨立地是1-5的整數；條件是(a)當R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或選擇取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或選擇取代的苯基時，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是O和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；(b)當R5是(C1-C12)烷基或選擇取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；以及(c)當R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基和吲哚基。
式I的優選化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，其中在R4的定義中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是H或甲基；x2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2或3；Y1是鍵或O；以及X3是N-甲基吡咯烷-2-基、二乙氨基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、二乙氧基甲基、1-苄基-哌啶-4-基、選擇取代的苯基或 另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是苄基和X2是2-羥基乙基；或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成下述基團 其中y2是C-X4or N-X4；X4是-(CH2)m-Y3-X5，其中在X4定義中m是0或1；和X5是選自下述基團呋喃基、苄基、苯基、氨基、 和
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R5是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；其中在X2定義中m是0，1或2；Y1是O，-NH-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-O-CH2-，SO2或鍵；和X3是甲基、呋喃基、戊基、苯基、吲哚基、對硝基苯基、萘基、芴基、-CH(苯基)2、苯並噻唑基、鄰苯二甲醯氨基、N，N-二甲氨基、 另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4的定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O或S；X1是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1或2；Y1是鍵；和X3是苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對苯氧基-苯基、2，6-二-異丙基苯基、間-CF3-苯基、對-乙氧羰基-苯基、2，4-二氟苯基、間-NO2-苯基、對-苄氧基苯基、鄰-異丙基苯基、正己基、4-嗎啉基、萘基或
另一式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1或2；Y1是O，-CO-NH-、-NH-CO-O-CH2-或是鍵；和X3是甲基、3-戊基、苯基、對-NO2-苯基、鄰苯二甲醯氨基、N，N-二甲氨基、對氨基苯基、芴基或 另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是氫；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2 or 3；Y1是O，或鍵；和X3是環戊基、4-OH-丁基、N，N-二乙氨基、N-甲基-吡咯烷-3-基、-CH(乙氧基)2、苯基、對-SO2NH2-苯基、對-OH-苯基、鄰-CF3-苯基、對-CI-苯基、-CH(苯基)2、 或
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A』是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2或3；Y1是-NH-CO，-C＝C-，-C≡C-或鍵；和X3是叔丁基、1-甲基羰基-哌啶-4-基、苯基、對-Cl-苯基、間-CF3-苯基、4-硝基-萘基、對甲氧基苯基、間-(苯基乙基)-苯基、吲哚-3-基或對氨基苯基。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-甲氧基苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基或對-N，N-二乙氨基-苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X』X2)；Y是O；X』是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是鍵；和X3是鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、鄰-CI-苯基、間-CI-苯基、對-CI-苯基、鄰-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、鄰-CF3-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、對-F-苯基、2，4-二-F-苯基、2，5-二-F-苯基、2，5-二-甲氧基-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、2-CF3-4-CI-苯基或3-硝基-4-F-苯基。
在上述化合物中優選其中R5是苯基和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，在與R3連接的碳原子上其立體化學是R-構型。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-甲氧基苯基、對-甲氧基苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基或對-N，N-二乙氨基-苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y』-X3；在X2定義中m是1；Y1是鍵；和X3是苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、鄰-Cl-苯基、間-Cl-苯基、對-CI-苯基、鄰-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、鄰-CF3-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、N，N-二-甲氨基-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-Me-苯基、對-OH-苯基或2，4-二-F-苯基。
在上述R5是苯基或鄰-OMe-苯基，以及R3是-(CH2)-吲哚-3-基的化合物中，優選化合物是與R3連接的碳原子而言是分離的對映異構體(R或S構型)。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1或2；Y1是S、SO2或鍵；和X3是苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-Me-苯基、對-OH-苯基、2，4-二-F-苯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、2-噻吩基或2-嘧啶基。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2或3；Y1是鍵；和X3是5-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-吲哚基、5-OMe-吲哚-3-基、5-OMe-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-3-基、5-Br-吲哚-3-基、2-Me-吲哚-3-基、2-苯並噻吩、3-苯並噻吩或2-苯並呋喃。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)m-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-OMe-苯基或對-OMe-苯基；R6是H；其中A1是x2；x2是-(CH2)m-Y』-X3；在X2定義中m是1，2或3；Y1是S、O或鍵；和X3是苯基、鄰-OH-苯基、對-OH-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、鄰-CF3-苯基、鄰-OMe-苯基、間-Me-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、3，4-二-CI-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、2-噻吩基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-N，N-二甲氨基-苯基、對-OCF3-苯基、對-(3-(N，N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-Me-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-CI-喹啉-3-基、2-喹啉基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3，3-二甲基-丁基、苄基、環己基或對-叔丁基-苯基。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是X2；X2是-(CH2)m-Y』-X3；在X2定義中m是1，2或3；Y1是O或鍵；和X3是苯基、鄰-OH-苯基、對-OH-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、鄰-CF3-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、3，4-二-Cl-苯基、2-硝基-3-Me-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、對-苯基-苯基、2-噻吩基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-N，N-二甲氨基-苯基、對-苄氧基-苯基、對-OCF3-苯基、對-(3-(N，N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-OMe-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-Cl-喹啉-3-基，2-喹啉基、3-吲哚基、6-甲氧羰基-吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基、2-甲基-吲哚-3-基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3，3-二甲基-丁基、苄基、環己基或對-叔丁基-苯基。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是-(CH2)-CO-Z1；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基、-(CH2)4-NH-CO-O苄基、-(CH2)-苯基或-(CH2)-吲哚-3-基；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中
Z1是乙基、苯基、對-OMe-苯基、對-苯基-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-N3-苯基、對-F-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、對-CN-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、N，N-二甲氨基-苯基、3-甲基-4-Cl-苯基或萘基；A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是O；和X3是叔丁基.
另一優選的式(I)化合物是其中的R1是-(CH2)-CO-(CH2)m-Z1，在R1定義中m是0、1或2；R2是H；R3是-(CH2)-吲哚-3-基或-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基；R4是H或-(CH2)m-A1，其中，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-OMe-苯基、對-硝基-苯基、對-Br-苯基叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-咪唑-1-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-吡啶-2-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-嗎啉代基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-吡啶-4-基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N，N-二乙氨基；R6是H；其中Z1是乙基、丙基、苯基、對-OMe-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-F苯基、對-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-CN-苯基、對-N3-苯基、對-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、對-N，N-二乙氨基-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4-二-F-苯基、對-OCF3-苯基、對-苄氧基-苯基、對-戊基-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯並噻吩-2-基、2-苯並呋喃基、3-苯並噻吩、3-苯基-異噁唑-5-基、3-(2，4-二-CI-苯基)-異噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、 或 A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是O；和X3是叔丁基。
另一優選的式(I)化合物是其中的R1和R2一起形成的式(1b)或(Ic)化合物；R3是-(CH2)-吲哚-3-基、-(CH2)-苯基、-(CH2)4-NH-CO-O-苄基或-(CH2)4-NH2；R5是苯基、鄰-OMe-苯基、對-OMe-苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基、叔丁基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2；R6是H；R7是乙基、丙基、苯基、對-OMe-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-F-苯基、對-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-CN-苯基、對-N3-苯基、對-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、對-N，N-二乙氨基-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4-二-F-苯基、對-OCF3-苯基、對-苄氧基-苯基、對-戊基-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯並噻吩-2-基、2-苯並呋喃基、3-苯並噻吩、3-苯基-異噁唑-5-基、3-(2，4-二-CI-苯基)-異噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、 或 另一方面，本發明涉及式(II)化合物， 所述式(II)化合物的外消旋-非對映異構體混合物和光學異構體，其藥用鹽和藥物，或所述藥物的藥用鹽，其中-------表示選擇存在的鍵；R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)mZ1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選擇取代的部分，其選自下述基團(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩基、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基、 或 R2是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們相連接的氮原子一起形成式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物， 或 R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-N-(C1-C6)烷基-C(O)-O-或鍵；
Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；R4是H或-(CH2)m-A1；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)、-C(＝Y)-X2、-C(＝NH)-X2或X2；Y是O或S；X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；X2是-(CH2)m-Y1-X3或選擇取代的(C1-C12)烷基；Y1是O、S、NH、C＝O、有一或多個雙鍵的(C2-C12)鏈烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或鍵；X3是H、選自下述基團的選擇取代部分(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯並噻唑基、呋喃基、吲哚基、嗎啉代基、苯並[b]呋喃基、喹啉基、異喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，鄰苯二甲醯氨基、嘧啶基、 或 或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成選自下述基團的選擇取代 y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；X4各自獨立地是(CH2)m-Y3-X5；y3是-C(O)-、-C(O)O-或鍵；X5是羥基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、或選自下述基團的選擇取代部分芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、-CH(苯基)2、 和 R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或選擇取代的芳基；
Z3各自獨立地是氨基、(C1-C12)烷氨基、氨基(C1-C12)烷基、(C5-C7)環烷基氨基、氨基(C5-C7)環烷基、N-(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基、-CH(苯基)2、(C5-C7)環烷基、 或選自下述基團的選擇取代部分咪唑基、吡啶基、嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基、苯基、吲哚基和噻吩基，條件是當式中R5的m是0時，Z3不是-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基或-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；Z4是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、異噁唑基， 和 Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH2)m-芳基；其中選擇取代的部分是由一個或多個各自獨立地選自下述的基團取代的CI、F、Br、I、CF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)、-(C0-C12)烷基-(X6)n-和-(CH2)m-苯基-X7；X6各自獨立地選自下述基團Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；X7是-NH-C(＝NH.HI)-X8，其中X8是噻吩、(C1-C6)烷基或苯基；m各自獨立地是0或1-6的整數；和n各自獨立地是1-5的整數；條件是(a)當R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或選擇取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或選擇取代的苯基時，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是0和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；(b)當R5是(C1-C12)烷基或選擇取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；以及(c)當R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基和吲哚基。
優選的一組式(II)化合物具有下式結構 其中Z3是-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或 和X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2與它們所連接的氮原子一起形成下述基團 優選的另一組式(II)化合物具有下式結構 其中Z3是 X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2與它們所連接的氮原子一起形成下述基團
優選的另一組式(II)化合物具有下式結構 其中X2是對-氯-苯基、對-甲氧基-苯基、2，4-二-氟-苯基或噻吩基。
優選的另一組式(II)化合物具有下式結構 其中X2是對-氯-苯基、對-甲氧基-苯基、苯基或噻吩基。
優選的另一式(II)化合物具有下式結構 優選的另一式(II)化合物具有下式結構
優選的另一式(II)化合物具有下式結構 其中R5是 和R7是間-硝基-苯基或2-苯基-乙基；或R5是 和R7是 或R5是 和R7是3，4-二氯苯基或 或R5是 和R7是3，4-二氯苯基。
另一方面，本發明涉及包括一種或多種如上文定義的式(I)或式(II)化合物和藥用載體的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及使需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體產生刺激作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
另一方面，本發明涉及使需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體產生拮抗劑作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
另一方面，本發明涉及與需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體結合的方法，該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
另一方面，本發明涉及為需要受治療者治療下述疾病的方法肢端肥大症、再狹窄、節段性迴腸炎、全身性硬化症、外內胰腺假性囊腫和腹水、VIPoma、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、促胃酸激素、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、與AIDS相關的腹瀉、與化學療法相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、庫欣綜合症、促性腺激素、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、飯後低血壓、驚恐症、GH分泌腺瘤或TSH分泌腺瘤，該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
另一方面，本發明涉及為需要治療的患者治療下述疾病的方法糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病、胃潰瘍、腸皮膚和胰淋巴管瘻、垃圾填埋綜合症、腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌腫瘤、血管生成、炎性失調、慢性異源移植排異反應、血管形成術、移植脈管或胃腸出血，該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
另一方面，本發明涉及為需要治療的患者抑制螺旋菌幽門繁殖的方法， 該方法包括給所述的受治療者施用式(I)或式(II)化合物或其藥用鹽。
發明的詳述一個普通的技術人員都會認識到，本發明列出的某些取代基，當它們彼此結合或同化合物中的雜原子結合時，會減少化學穩定性。能減少化學穩定性的那些化合物不在申請範圍內。
一般地說，式(I)或式(II)化合物可通過化學領域中公認的化合物製備方法來製備。作為本發明的特點這裡又提供了某些式(I)或式(II)化合物的製備方法，並通過下述反應流程圖和實施例加以說明。
在上述結構式和本發明的全部申請中，下面的術語具有指定的含義，除非另有說明烷基指用直鏈或支鏈構型標記長度的那些烷基。這類烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
定義中出現「C0-烷基」時，它指單共價鍵。
上述烷氧基指用直鏈或支鏈構型標記長度的那些烷氧基。這類烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
術語滷素或詞頭滷指滷原子氟、氯、溴和碘。
術語環烷基指本領域內的專業技術人員公認的指定碳原子數的單環烷基或雙環烷基。
術語芳基指本領域內公認的芳香環，可以是單環，雙環，或三環，如苯、萘、蒽。
術語雜環指含有一個或多個雜原子如氧、氮和/或硫的單環、雙環和三環體系。該環體系可以是芳香族的，如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也稱作噻吩基)、呋喃、苯並噻吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、N-甲醯基吲哚、苯並咪唑、噻唑和噻二唑。該環體系可以是非芳香族的，如吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
普通技術的化學家都會認識到，本發明定義的化合物中列出的含雜原子取代基的某些結合將減少生理學條件下的穩定性。因此，這些化合物不是優選的。
當這裡所使用的化學結構式中有箭頭引出時，該箭頭表示連接點。例如，結構式 是戊基。當箭頭從環中部分引出時，該箭頭表示可連接在該環部分的任何可能連接點，例如 表示X基團可結合到苯基的鄰位、間位或對位。當箭頭從雙環或三環中部分引出時，該箭頭表示可連接於該雙環或三環的任意一環的任何可連接位置，例如， 表示可通過該環的苯基部分或含氮環部分與吲哚連接。
本發明化合物至少有一個不對稱中心，如上面結構式(I)、(Ia)、(Ib)中用星號表示的那樣。該分子中可存在另外的不對稱中心，取決於該分子各個取代基的性質。每一個這樣的不對稱中心提供兩個旋光異構體，本發明涉及所有這些旋光異構體可作為分離的、純的或部分純化的旋光異構體、其外消旋混合物或非對映體混合物，這些都包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物一般可以它們藥用上可接受的酸加成鹽的形式分離出來，如來源於無機酸和有機酸的鹽。這些酸的實例是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-灑石酸、L-灑石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，包含有羧基這類酸性官能團的某些化合物可以它們無機鹽的形式分離出來，其中平衡離子可從鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等以及有機鹼中選擇。
藥用鹽的形成是通過取大約1個當量的式(I)或式(II)化合物，並使其同大約1個當量的所需要鹽對應的適當酸接觸。所得到的鹽的精製和分離是本領域內普通專業技術人員所熟悉的。
如本領域內公認的那樣，生長激素抑制素的興奮劑和拮抗物用於處理各種醫療病症和疾病，如抑制螺旋菌幽門繁殖、肢端肥大症、再狹窄、節段性迴腸炎、全身性硬化症、外內胰腺假性囊腫和腹水、VIPoma、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、促胃酸激素、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、與AIDS相關的腹瀉、與化學療法相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流和治療內分泌學疾病和/或病症，如庫欣綜合症、促性腺激素、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病；治療各種類型的癌症，如甲狀腺癌、肝癌、白血病、腦膜瘤和與癌相關的疾病，如癌性惡病質；治療這些疾病，如低血壓，如直體低血壓和飯後低血壓、驚恐症；GH分泌腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌腺瘤。類型2但非類型5亞類受體的活性與治療催乳激素分泌腺瘤相關。與生長激素抑制素亞類活性相關的其他適應症是抑制胰島素和/或高血糖素和比較特殊的糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病；抑制促胃酸激素分泌和比較特殊的胃潰瘍、腸皮膚和胰淋巴管瘻、垃圾填埋綜合症、腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌腫瘤；抑制血管生成、治療炎性失調，如動脈炎、慢性異源移植排異反應；血管形成術；防止移植脈管和胃腸出血。生長激素抑制素興奮劑也可用來減輕患者的體重。因而，本發明的化合物適用於已有的方法。
因此，本發明在其申請範圍內包括藥用組合物，該組合物包括作為活性組分的至少一種式(I)或式(II)化合物以及藥用可接受的載體。
本發明的化合物可通過口服、腸胃外的(如肌內的、腹膜內的、靜脈內的或皮下注射或移入)、鼻的、陰道的、直腸的、舌下的或表面的方法給藥，並可與藥用可接受的載體配成製劑，以提供適合於每種給藥方法的藥劑形式。
用於口服給藥的固體藥劑形式包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這類固體藥劑形式中，活性化合物同至少一種藥用可接受的惰性載體如蔗糖、乳糖、或澱粉混合。這類藥劑形式在實際應用中還可包括惰性稀釋劑以外的其他物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑、丸劑的情況下，其藥劑形式還可包括緩衝劑。片劑和丸劑還可同腸溶衣塗層一起製備。
用於口服給藥的液體藥劑形式包括含有本領域常規使用的惰性稀釋劑如水的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑。除了這些惰性稀釋劑以外，組合物還可含有輔劑，如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑、調味劑和香味劑。
按照本發明用於非腸道給藥的製劑包括無菌水或非水溶液、懸浮液或乳劑。非水溶劑或賦形劑的實例是丙二醇、聚乙烯醇、植物油如橄欖油和玉米油、明膠和可用於注射的有機酯類如油酸乙酯。這些藥劑形式還可以含有輔劑如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。它們可通過例如用細菌過濾器過濾的方法，或通過在組合物中假如消毒劑，或通過放射性照射組合物的方法，或通過加熱組合物的方法進行消毒。它們也可被製成無菌固體組合物的形式，在使用前再將其溶於無菌水或其他可直接用於注射的無菌注射介質。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑形式，除了活性物質以外，所述的栓劑還可以含有賦形劑如可可脂或栓劑用蠟。
用於鼻或舌下給藥的組合物可用本領域熟知的賦形劑製備。
另外，本發明化合物可以例如在下述專利中所描述的持續釋放組合物的形式給藥U.S.P 5,672,659描述了持續釋放的組合物，其中含有生物活性試劑和聚酯。U.S.P 5,595,760描述了含有膠體形式的持續釋放的組合物。1997年9月9日申請的美國專利申請號08/929,363描述了聚合物持續釋放的組合物，其中含有生物活性試劑和脫乙醯殼多糖。1996年11月1日申請的美國專利申請號08/740,778描述了持續釋放的組合物，其中含有生物活性試劑和環糊精。1998年1月29日申請的美國專利申請號09/015,394描述了生物活性物質的可吸附的持續釋放組合物。上述專利和申請的教導被引入本發明作為參考。
一般來說，在本發明組合物中活性成分的有效劑量是可以變化的，但是活性成分的量必須是得到的適當劑量形式。劑量的選擇取決於所期望的治療效果、用藥的途徑和治療的時間，所有這些都在本領域普通技術人員熟知的常識之內。通常，對人和其它動物，如哺乳動物給藥的劑量水平為每天0.0001-100mg/kg體重。
優選的劑量範圍是每天0.01-10.0mg/kg體重，可一次給藥，也可分為多次劑量給藥。
本發明化合物可以，並且已經按照下述實驗進行了促生長素抑制素亞型受體結合能力的評價。
人體促生長素抑制素亞型受體結合研究本發明化合物對人體促生長素抑制素亞型受體1-5(分別為sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的親和力通過對[125I-Tyr11]SRIF-14與CHO-K1轉染細胞的結合的抑制來測定。
人體的sst1受體基因可作為基因組碎片克隆。含有100bp的5』-非翻譯區的1.5Kb PstI-XmnI碎片、1.17Kb的完全編碼區和230bp的3』-非翻譯區用Bg1II連接加成改性。得到的DNA碎片亞克隆為pCMV-81的BamHI，以生產哺乳動物的表達質粒(Dr.Graeme Bell，Univ.Chicago提供)。用磷酸鈣共沉澱方法(1)轉染成CHO-K1細胞(ATCC)，可得到穩定的表達sst1受體的克隆細胞系。包括質粒pRSV-neo(ATCC)可作為選擇的標記物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介質中選擇克隆細胞系，環克隆並展平成培養物。
以1.7Kb BamHI/HindIII基因DNA碎片分離的，並亞克隆成pGEM3Z(Proega)的人體的sst2促生長素抑制素受體基因由Dr.G.Bell(Univ.Chicago)善意提供。哺乳動物細胞表達載體的構建是通過插入1.7Kb BamHI/HindIII碎片，使其進入能相容的pCMV5質粒的限制性內切核酸酶位點。用磷酸鈣共沉澱方法通過轉染成CHO-K1細胞可得到克隆細胞系。質粒pRSV-neo可作為選擇的標記物。
在基因組碎片中分離人體sst3，完全編碼的序列包括在2.4KbBamHI/HindIII碎片之內。哺乳動物表達質粒pCMV-h3的構建是在進行末端的改性和加入EcoR1連接體之後，將2.0Kb Ncol-HindIII碎片插入pCNV的EcoR1位點而完成的。用磷酸鈣共沉澱方法通過轉染成CHO-K1細胞(ATCC)可得到穩定的表達sst3受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)包括可作為選擇的標記物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介質中選擇克隆細胞系，環克隆和展平成培養物。
人體sst4受體表達質粒由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供。載體含有編碼成人體sst4的1.4Kb NheI-Nhel基因組碎片、456bp的5』-非翻譯區和200bp的3』-非翻譯區，克隆至PCMV-HX的Xbal/EcoRl位點。用磷酸鈣共沉澱方法通過轉染成CHO-K1細胞(ATCC)可得到穩定的表達sst4受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)包括可作為選擇的標記物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介質中選擇克隆細胞系，環克隆和展平成培養物。
用λ基因克隆作為模板克隆通過PCR得到人體sst5基因，是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)友好提供的。得到的1.2Kb PCR碎片在5』-非翻譯區、完全編碼區和55bp的3』-非翻譯區含有21個鹼基對。無性繁殖細胞被插入pBSSK(+)質粒的EcoR1位點。插入的片段以1.2KbHjndlll-Xbal碎片回收，用於亞克隆成pCVM5哺乳動物表達載體。用磷酸鈣共沉澱方法通過轉染成CHO-K1細胞(ATCC)可得到穩定的表達sst5受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)包括可作為選擇的標記物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介質中選擇克隆細胞系，環克隆和展平成培養物。穩定表達人體sst受體之一的CHO-K1細胞可在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遺傳黴素的RPMI 1640中生長。於大約4℃，用0.5mM EDTA收集細胞，在500g離心大約5分鐘。在大約4℃，把粒狀沉澱懸浮於50mM Tris，pH7.4，並在500g離心兩次，大約5分鐘。通過超聲處理溶解細胞，於大約4℃，在39000g離心大約10分鐘。將粒狀沉澱再懸浮於同樣的緩衝溶液中，於大約4℃，在50000g離心大約10分鐘，將得到的粒狀物中的膜貯存於-80℃。
SRIF-14結合的競爭性抑制試驗在聚丙烯96穴板上重複試驗。於大約37℃，在50mM HEPES(pH7.4)，0.2％BSA，5mM MgCI2，200KIU/mI Trasylol，0.02mg/mI桿菌肽和0.02mg/mI苯甲基磺醯氟中，將細胞膜(10μg蛋白質/穴)同[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)孵育大約60分鐘。
由游離的[125I-Tyr11]SRIF-14產生的結合物通過及時地用GF/C玻璃纖維過濾板(Unifi]ter，Packard)過濾分離，用0.1％的聚氮丙啶(P.E.1.)預浸泡，用Filtermate 196(Packard)細胞收集器收集。在大約0-4℃，用50mM HEPES洗滌過濾板約4秒，並用Packard Top Count.計數器評價其放射性。
從總結合量中減去非特異性結合(在0.1μM SRIF-14存在下進行測定)可得到特異性結合。結合數據用計算機進行非線形回歸分析(MDL)，可測定抑制常數值(Ki)。
通過下面的實驗測定本發明化合物是激動劑或是拮抗劑。
功能實驗cAMP細胞內生成的抑制將表達人體促生長素抑制素(SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細胞接種於24穴細胞培養多穴盤，培養介質為RPMI 1640，其中含有10％FCS和0.4mg/mI遺傳黴素。在實驗前一天更換介質。
將105細胞/穴的細胞用0.5ml新鮮的RPMI洗滌二次，洗滌液中含有0.2％BSA，並補加了0.5mM(1)3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)，在大約37℃培養大約5分鐘。
·在37℃加入1mM毛喉素(FSK)大約15-30分鐘後，可刺激環AMP的生成。
·同時加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和試驗化合物(10-10M至10-5M)可測定化合物的刺激作用。
·同時加入FSK(1μM)、SRIF-14(1至10nM)和試驗化合物(10-10M至10-5M)可測定化合物的拮抗作用。
移出反應介質，加入200ml 0.1N HCI，用放射免疫法(KitFlashPlate SMP001A，New England Nuclear)測定cAMP。
本發明化合物按照下述方法和實施例合成。
溴代酮的合成一般方法可以使用兩種不同的方法，以羧酸或芳基酮為原料。
第一種方法以羧酸為原料(Macholan，L.；Skursky，L.，Chemlisty，1955，49，1385-1388。Bestman，H.J.，Seng，F.，Chem.Ber.，1963，96，465-469)。 首先，在鹼(三乙胺或N-甲基嗎啉)存在的條件下，用下述試劑將羧酸轉化成醯基氯化物草醯氯或硫醯氯或以氯代甲酸烷基酯(氯代甲酸異丁基酯(Krantz，A.，Copp，L.J.，Biochemistry，1991，30，4678-4687)或氯代甲酸乙酯(Podlech，J.，Seebach，D.，Liebigs Ann.，1995，1217-1228))活化的混合酸酐。
然後，在質子惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃或乙腈中，用醚化的重氮甲烷或三甲基甲矽烷基重氮甲烷使活化的羧基基團轉化成重氮酮(Aoyama，T.，Shiori，T.，Chem.Pharm.Bull.，1981，29，3249-3255)。
然後，用溴化劑如乙酸中的HBr，在水或乙醚中的氫溴酸進行溴化反應。
製備例11-溴-3-(4-氯-苯氧基)-3-甲基-丁-2-酮 在大約0℃，氮氣氛中，於氯代-4-苯氧基-2-異丁酸(2.15g，10mmol)的10ml無水二氯甲烷溶液中加入草醯氯(5.5ml，11mmol，2M二氯甲烷溶液)和藉助隔膜加入DMF(2滴，催化劑量)。攪拌溶液，並使其在大約3小時內溫熱至室溫，減壓濃縮得到粗產物羧酸醯氯，不需要進一步純化即可直接使用。
在大約0℃，將醯基氯滴加到TMSCHN2(11ml，22mmol)的THF-乙腈(1∶1，10ml)溶液中，混合物於約25℃攪拌大約1小時，然後真空蒸發。
在10分鐘內，將重氮酮的二氯甲烷溶液(10ml)滴加到劇烈攪拌的濃氫溴酸(5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，充氮氣和略提高溫度。再攪拌約10分鐘，之後稀釋混合物，有機層用水洗滌(20ml，3次)，硫酸鎂乾燥和蒸發，快速色譜純化，殘餘物用AcOEt/庚烷(1∶4)洗脫，得到目的產物，收率79％(2.3g)。
1H-NMR CDCI3(100MHz)δ7.05(m，4H，芳族.H)，4.41(s，2H，CH2)，1.53(5，6H，2 CH3).
製備例2-6按照與製備例1所述的類似方法製備下述化合物 *化合物在文獻中已有描述。
第二種方法以甲基酮為原料， 使用下述不同的溴化劑將甲基酮轉化成溴代酮-CuBr2(King，L.C.，Ostrum，G.K.，J.Org.Chem.，1964，29，3459-3461)，在AcOEt或二噁烷中加熱。
-N-溴代琥珀醯亞胺，在CCI4中。
-溴，在冰醋酸或硫酸中。
-苯基三甲基銨三溴化物(Sanchez，J.P.，Parcell，R.P.，J.Heterocyclic Chem.，1988，25，469-474)，在20-80℃，於質子惰性溶劑如THF中。
-使用聚合物負載的溴化劑如負載於Amberlyst A-26，聚乙烯吡啶翁氫溴酸鹽過溴化物樹脂上的過溴化物(Frechet，J.M.J.，Farrall，M.J.，J.MacromoL Sci.Chem.，1977，507-514)，在質子溶劑如甲醇中，和在大約20-35℃進行約2-100小時。
製備例71-溴-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酮 向3，4，5-三甲氧基苯乙酮(2.1g，10mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入吡啶氫溴酸鹽過溴化物聚合物(1.4eq)，得到的混合物於室溫震蕩大約2小時，過濾停止反應。聚合物用甲醇洗滌，濾液真空蒸發，產物快速色譜純化(AcOEt/庚烷1∶4)，得到1.5g白色固體(53％)。
1H-NMR CDCI3(100MHz)δ7.2(s，2H，H芳族.)，4.4(5，2H，CH2)，3.9(m，9H，3 OCH3)。
製備例8-17按照與製備例7所述的類似的方法製備下述化合物 *已在文獻中描述的化合物咪唑基化合物的合成一般方法在極性溶劑如DMF/H2O(1∶1)或EtOH/1H2O(1∶1)中，用碳酸銫將胺基酸轉化成其銫鹽，然後，在極性質子惰性溶劑如無水DMF中，用適當的溴代酮得到酯。過濾形成的溴化銫，在具有高沸點的質子惰性溶劑如二甲苯或甲苯，或在質子酸溶劑如乙酸中加入乙酸銨。用Dean-Stark阱使該混合物回流大約0.5-10小時。在下述接續的流程中，PG是保護基團，優選氨基甲酸酯，如t-Boc或苄基氨基甲酸酯。 實施例12-{(1S)-1-[叔丁氧羰基氨基]-2-[(1H)-吲哚-3-基)乙基}-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑 將Boc-(D，L)-Trp-OH(10g，32.8mmol)和碳酸銫(0.5eq.，5.34g)的EtOH/H2O(1∶1，70ml)的溶液於室溫震蕩大約30分鐘，然後於大約40℃真空濃縮。
在得到的鹽的40mL無水DMF溶液中加入2-溴-2』-甲氧基苯乙酮(7.66g，1eq.)的無水DMF溶液。在氬氣氛中，將該混合物於室溫攪拌大約1小時，然後減壓濃縮。加入乙酸乙酯(100ml)，過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌CsBr。減壓濃縮濾液。
將前述的濾液和乙酸銨(50.5g，20eq.)的二甲苯(240ml)溶液於大約150℃回流大約3小時。用Dean-Stark阱除去過量的NH4OAc和H2O。反應過程用TLC控制(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH，95∶5)，然後，混合物減壓濃縮。得到的殘餘物溶於乙酸乙酯(100ml)，用飽和NaHCO3水溶液洗滌至pH為鹼性，再用鹽水洗滌至pH為中性。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。
得到的殘餘物用快速色譜純化(洗脫液CH2CI2∶MeOH，95∶5)，得到目的化合物(8.7g，收率61％)。
1H-NMR(CDCI3，100MHz)δ8.00(S，1H，NH)，7.80(m，2H，芳族H)，7.20(m，9H，arom.H，NH)，5.40(m，1H，NH)，5.10(m，1H，CH)，3.80(s，3H，OCH3)，3.50(m，2H，CH2)，1.50(5，9H，6 CH3).LC/MSm/z＝433.3(M+H).
實施例2N-[2-叔丁氧羰基氨基乙基]-2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(1H)-吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-異丁醯胺 將2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-甲基-丙酸-甲酯I(2.6g，6mmol)，(按實施例1所述方法製備)和LiOH.H2O(1.7g，6.6eq.)的THF(50ml)溶液於大約80℃攪拌大約3小時。反應過程由t.I.c.(CH2CI2∶MeOH，95∶5)控制。真空濃縮得到的混合物。向殘餘物中加入大約50ml水，然後用冰醋酸酸化至大約pH5。反應產物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，用鹽水洗滌至pH中性。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。在用乙醚結晶後得到中間體2，收率80％(2g)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.9(s，IH，NH)，7.1(m，7H，arom.H，NH)，5.00(m，IH，CH)，3.3(m，2H，CH2)，1.3(m，15H，5 CH3).LC/MSm/z＝525.1(M+TFA)，m/z＝413.2(M+H).
2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[(1H)-吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-甲基-丙酸2可先在質子惰性溶劑如THF或DMF中，於大約20-100℃活化大約1-4小時。
酸2(1g，2.4mmol)和羰基二咪唑(0.39g，2.4mmol)的無水THF(20ml)溶液於室溫(25℃)震蕩大約1小時。
向其中加入N-Boc-亞乙基-二胺(0.43g，2.7mmol)，得到的混合物於約25℃震蕩大約1小時。
混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，和用飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水洗滌直到pH中性。然後有機層用硫酸鎂乾燥和真空濃縮。
得到的殘餘物用快速色譜純化(CH2CI2∶MeOH，95∶5)，得到目的產物3，收率77％(1g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ11.6(5，IH，NH)，10.7(s，1H，NH)，7.00(m，9H，芳族H，NH)，4.8(m，1H，CH)，3.00(m，6H，3 CH2)，1.3(m，24H，8 CH3).LC/MSm/z＝667.3(M+TFA)，555.3(M+H)。
實施例3-1178
用適當的原料，按照與實施例1或2所述的類似方法可製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者按本文給出的方法合成。可以或已經合成下述R3、R5的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(PG(2取代基)R3(12取代基)(R5(49取代基))＝1176。 在前式中PG也可以是氫， *對這類取代基而言，在脫保護之後可以得到相應的咪唑衍生物，所述的脫保護可以是對苄氧基苯基取代基進行催化氫化**對這類取代基而言，在脫保護之後可以得到相應的咪唑衍生物，所述的脫保護可以是對硝基苯基取代基進行催化氫化 由咪唑基中間體合成醯胺 一般方法於室溫，在質子惰性溶劑如氯仿、THF或THF/DMF中，用羰基二咪唑使羧酸活化過夜，然後加入如上所述的氨基原料，接著再攪拌12-15小時。過量的醯化劑通過加入氨基甲基化樹脂，反應大約12-15小時使其消失，然後用矽膠墊純化，以二氯甲烷或乙酸乙酯洗脫。
對保護的鹼性衍生物(R3＝(CH2)4NHBoc和/或X2含有NHBoc基團)來說，在用酸性條件(DCM/TFA 10％)處理，除去Boc基團之後，可得到相應的脫保護化合物。
實施例11792-{(1S)-1-[(2-呋喃基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C24H20N4O2，MW＝396.45)
在大約22℃，用羰基二咪唑(0.11mmol，0.2M氯仿溶液)將2-呋喃甲酸(12.6mg，0.11mmol)活化過夜。向介質中加入2-{(1S)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑(0.1mmol，0.5M氯仿溶液)，得到的混合物於約22℃攪拌大約12小時。為了除去過量的醯化試劑，加入氨基甲基化樹脂(50-60mg，1.2mmol/g，Novabiochem)反應大約12小時。用矽膠墊(200g，Alltech)純化，以乙酸乙酯洗脫，得到預期的產物(37.2mg，94％)。1H-NMR(CDCI3，100MHz)δ8.36(br S，1H)；7.67-6.4(m，16H)；5.48(qd，J＝7.1Hz；1H)3.6(ABX系統，2H).LC/MS；m/z 397(M+H)。
實施例1180-3615按照實施例1179所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者按本文給出的方法合成。可以或已經合成下述R3、R5和X2的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(4取代基)(R5(7取代基))(X2(87取代基))＝2436。 由咪唑基中間體合成脲和硫脲由異氰酸酯和異硫氰酸酯合成 Y是O或S一般方法在質子惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿或氯仿/DMF之中，於室溫將異氰酸酯和異硫氰酸酯與咪唑基中間體震蕩過夜。加入氨基甲基化樹脂反應大約12-15小時以終止反應。在矽膠墊上純化，同時用乙酸乙酯洗脫。
對保護的鹼性衍生物(R3＝(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性條件(DCM/TFA 10％)處理，除去Boc基團之後，可得到相應的脫保護化合物。
實施例36162-{(1R)-1-[(2，4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C26H21F2N5O，MW＝457.49)
將2，6-二氟苯基異氰酸酯(36μL，0.3mmol)和2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(60.4mg，0.2mmol)於2mL無水二氯甲烷中攪拌過夜。過濾和用快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/庚烷1∶1為洗脫液)，得到目的化合物，為白色粉末(27mg，30％)。1H-NMR(DMSO D6，400MHz)δ12.03(S，1H)10.77(S，1H)；8.47(S，1H)；8.1(dd，1H)7.8-6.92(m，14H)；5.11(dd，J＝7和14Hz，1H)；3.3(m，2H).LC/MSm/z＝458(M+H).
實施例3617-4435按照實施例3616所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成下述R3、R5和X2與Y是O或X2與Y是S的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(3取代基))(R5(7取代基))(X2(39取代基))＝819。 當Y是O時X2為 當Y是S時X2為 由氨基甲酸酯中間體和伯胺和仲胺製備一般方法於室溫，在乙腈中，由氨基衍生物和N，N』-二琥珀醯亞胺碳酸酯按照該文獻所述的方法(Takeda，K等，Tetrahedron Letters，1983，24，4569-4572；Nimuya，N.等，Anad.Chem.1986，58，2372-2375)製備氨基甲酸酯衍生物。 實施例44362-{(1R)-1-[(2，5二氧代-1-吡咯烷氧基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C24H21N5O4，MW＝443.46) 經1.5小時，將302.4mg(1mmol)2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑預先溶於20ml無水乙腈，將其滴加到N，N』-二琥珀醯亞胺碳酸酯(528mg，2mmol，DSC)的20mL無水乙腈溶液中。於室溫再攪拌4小時後，真空蒸發溶劑，將殘餘物再溶於30ml氯仿，棄去過量的DSC，有機層用水洗滌(4×30ml)，硫酸鎂乾燥，濃縮後得到棕色固體(215mg，49％)。1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ8.22(br s，1H)；8.17-7.08(m，12H)5.9(br s，1H)；4.97(dd，J＝3.6和9.3Hz，lH)；3.75(dd，J＝3.6和14.8Hz，1H)；3.06(dd，J＝9.7和14.6Hz，1H)；2.96(s，2H)；2.89(s，2H).LC/MSm/z＝329((M+H)-SuOH)。 一般方法在質子惰性溶劑如乙腈中，於室溫，將伯胺或仲胺與氨基甲酸酯中間體一起攪拌大約2-15小時。然後加入四氫呋喃和氨基甲基化樹脂，反應攪拌大約12-15小時。過濾分離得到脲，乙酸乙酯衝洗和真空蒸發。
對保護的鹼性衍生物(R3＝(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性條件(DCM/TFA 10％)處理，除去Boc基團之後，可得到相應的脫保護化合物。
實施例44372-{(1R)-1-[(苄氨基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C27H25N5O，MW＝435.53) 苄胺(5μL，50mmol)and和2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(24mg，54mmol)於無水乙腈中攪拌大約2小時。加入氨基甲基化樹脂(50mg，0.75mmol/g，Novabiochem)並進一步攪拌過夜，用矽膠墊(200mg)過濾和真空蒸發後得到少量的標題化合物，為棕色粉末(20mg，92％)。1H-NMR(DMSO D6，100MHz)δ10.8(br5，1H)；7.9-6.88(m，17H)；6.53(m，2H)；5.12(dd，J＝6和14.6Hz，1H)；4.28(m，2H)；3.25(m，2H).LC/MSm/z＝436(M+H)。
實施例4438-8469按照實施例4437所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R3、R5和NX1X2的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(3取代基))(R5(12取代基))(NX1X2(112取代基))＝4032. 通過咪唑基中間體的還原胺化合成仲胺(Kaldor，S.W.；Siegel.M.G.；Fritz，J.E.；Dressman，B.A.；Hahn，P.J.；Tetrahedron Letters，1996，37，7193-7196) 一般方法在質子惰性溶劑如甲醇中使醛與咪唑中間體縮合，得到亞胺，然後，使其在AMBERLITEIRA-400氫硼化物存在下進行還原。然後，使漿液震蕩過夜，加入二氯甲烷和醛Wang樹脂使過量的胺中間體消失。再次攪拌過夜後，過濾混合物，蒸發和用矽膠墊純化，以乙酸乙酯為洗脫液。
對保護的鹼性衍生物(R3＝(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性條件(DCM/TFA 10％)處理，除去Boc基團之後，可得到相應的脫保護化合物。
實施例84702-{(1R)-1-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C27H26N4O，MW＝422.54) 於大約22℃，使2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(36.3mg，0.12mmol)和對甲氧基苯甲醛(12μL，0.1mmol)於1ml甲醇震蕩大約2小時。然後加入氫硼化物樹脂(76mg，2.5mmol/g，AMBERLITEIRA-400)，漿液攪拌過夜，然後加入二氯甲烷(1mL)and醛Wang樹脂(31mg，3.22mmol/g，Novabiochem)。在攪拌約8小時之後，過濾漿液，真空蒸發得到黃色固體(32.2mg，76％)。1H-NMR(CDCI3，100MHz)δ；8.86(br s，1H)；7.73-6.68(m，15H)；4.62(s，1H)；4.33(dd，J＝4.7和8.5Hz，1H)；3.81(S，2H)；3.74(s，3H)；3.27(ABX系統2H)；2.26(s，IH).LC/MSm/z＝423(M+H)。
實施例8471-9331按照實施例8470所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R3、R5和A1的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(3取代基))(R5(7取代基))(A1(41取代基))＝861。
通過咪唑基與硫代醯亞胺化物的縮合合成脒 前述在丙酮中，室溫下，通過硫代醯胺和碘代甲烷的縮合已經合成了一系列硫代醯亞胺化物(thioimidate)。收集沉澱，用丙酮洗滌，如此形成的硫代醯亞胺化物無須純化即可使用。
一般方法在2-丙醇或2-丙醇/DMF中，使硫代醯亞胺化物和氨基中間體一起攪拌過夜，然後加入四氫呋喃和氨基甲基化樹脂。再次攪拌過夜，接著過濾和用乙酸乙酯洗滌，在真空蒸發後得到碘代水合脒。
對保護的鹼性衍生物(R3＝(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性條件(DCM/TFA 10％)處理，除去Boc基團之後，可得到相應的脫保護化合物。
實施例93322-{(1R)-1-[(2-噻吩基(亞氨基)甲基)氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑氫碘化物(C24H21N5S.HI，MW＝539.43)
使2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(15.1mg，0.05mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲醯亞胺氫碘化物(13mg，0.06mmol)於1ml 2-丙醇中震蕩大約16小時。然後加入氨基甲基化樹脂(50mg，1.31mmol/g，Novabiochem)，然後進一步攪拌過夜，過濾分離得到褐色固體(19.8mg，84％)，並真空蒸發。1H-NMR(MeOD，100MHz)δ8.15(m，1H)；7.84-6.96(m，13H)；5.3(m，1H)；3.61(m，2H).LC/MSm/z＝412(M+H)。
實施例9333-9920按照實施例9332所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R3、R5和X2的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(7取代基))(R5(7取代基))(X2(12取代基))＝588。
通過苯胺與硫代醯亞胺化物的縮合合成脒 實施例9921-9926按照實施例9332所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R4和X7的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R4(2取代基))(X7(3取代基))＝6。

咪唑基衍生物的N-烷基化 一般方法在質子惰性溶劑如THF、CH3CN和DMF中，在有機或非有機鹼存在下，將咪唑中間體的溶液和烷基化試劑如α-溴酮、α-溴酯、芳基或烷基溴化物或磺醯氯於20-80℃加熱2-48小時，所述的鹼可以負載於樹脂如聚苯乙烯樹脂上或者是不負載。得到的N-烷基化化合物可以用水分離，接著用矽膠快速色譜純化的方法分離；或者使反應混合物和負載於聚合物上的親核體(和過量親電子試劑的阱)進行加成，接著過濾，得到的殘餘物用矽膠墊(用Alltech二氧化矽柱和Alltech多支管)進行快速純化，所述的聚合物例如是氨基甲基或硫代甲基聚苯乙烯樹脂。
實施例99272-[1(S)-{1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-1-(2-氧代-丁基)-4-苯基-IH-咪唑 向2-[1(S)-{1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-4-苯基-IH-咪唑(100mg，1eq)的DMF(2mL)溶液中依次加入嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂(Novabiochem，負載3.51mmol/g，159mg，2eq)和1-溴-2-丁酮(28mL，2eq)。於大約20℃攪拌約18小時後，向反應混合物中加入2mL DMF，接著再加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(Novabieochem，負載1.73mmol/g，319mg)。混合物於20℃攪拌過夜和過濾。減壓濃縮濾液，然後用矽膠墊(Alltech二氧化矽柱)快速過濾進行純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到107mg(產率90％)標題化合物。NMR(1H，400MHz，CDCI3)δ7.80-6.98(m，11H，芳族.H)，5.45(d，1H，NH)，4.80(m，1H，CH)，4.40(AB，J＝18Hz，NCH2CO)，3.33(m，2H，CH2Ph)，2.25(m，2H，CH2CH3)，1.0(t，3H，CH3).LC/MS計算值MW＝433.5，m/z＝434.2(M+H).m/z＝432.2(M-H)。
實施例9928-12307按照實施例9927所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R3、R5和R1的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R1(34取代基{參見Z1的定義}))(R3(5取代基))(R5(14取代基))＝2380。
*在溴化物衍生物的情況下，用碳酸銫代替嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂，用硫代甲基樹脂代替氨基甲基樹脂。
咪唑並-吡嗪 一般方法於20-30℃，用酸性溶液，優選用在DCM中的TFA溶液處理中間體(a)約1-4小時，然後減壓濃縮混合物，得到二氫-咪唑並吡嗪。
實施例123085，8-二氫-8-(3-吲哚基)甲基-2，6-二苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪 將2-[1(S)-{1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-(3-吲哚基)乙基]-1-(苄氧基甲基)-4-苯基-IH-咪唑(如前述製備)(100mg)於DCM(1.3mL)的10％TFA混合物中的溶液在大約20℃攪拌約3小時，減壓濃縮，得到預期的二氫-咪唑並吡嗪(收率＝95％).LC/MS計算值MW402.19，rn/z＝403.2(M+H)。
實施例12309-12532
按照實施例12308所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R5和R7的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R5(7取代基))(R7(32取代基))＝224。
咪唑並-吡嗪 一般方法於20-30℃，用酸性溶液，優選用在DCM中的TFA溶液處理中間體(b)1-4小時，然後減壓濃縮混合物，得到化合物(c)，將該化合物氧化成相應的完全芳基化的咪唑並吡嗪，所述的氧化可在約20℃，使其甲醇或DMSO溶液放置5小時至3天，或者是在質子或質子惰性溶劑如甲醇、甲苯或氯仿中，於20-70℃，使用氧化劑如二氧化鎂反應2-10小時，或者在質子惰性溶劑如甲醇中，於40-70℃，和不負載或負載於樹脂的鉻酸反應3-15小時。
實施例125332，6-二苯基-咪唑並[1，2-a]吡嗪-8-丁胺
將2-[1，5-雙{(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基}戊基]-4-苯基-1H-咪唑(50mg)在TFA/DCM 10％(700mL)的混合物中的溶液於約20℃攪拌3小時，然後減壓濃縮，得到中間體二氫-咪唑並吡嗪，為該化合物的三氟乙酸鹽。將此鹽溶於甲醇(1mL)，加入二氧化鎂(30mg)。在大約20℃下攪拌約3小時後，用CELITE墊過濾，減壓濃縮濾液，得到完全芳基化的咪唑並吡嗪(收率78％)。NMR(1H，400MHz，CD3OD)8.75-7.34(m，12H，芳族H)，3.32(m，4H，CH2)，2.10(m，2H，CH2)，1.90(m，2H，CH2).LC/MS計算值MW＝342.4，m/z＝343.2(M+H)。
實施例12534-13773按照實施例12533所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。可以或已經合成了下述R3和R7的各種結合方式，因此，實施例的數目應以乘積計算(R3(5取代基))(R5(8取代基))(R7(31取代基))＝1240。 四氫-咪唑並-吡嗪 一般方法於20-30℃，用酸性溶液，優選用在DCM中的TFA溶液處理中間體(d)1-4小時，然後減壓濃縮混合物，得到中間體二氫-咪唑並吡嗪(e)。在質子惰性溶劑如甲醇中，通過催化氫化或用還原劑如NaBH4(可負載於樹脂上)、NaBH(OAc)3和NaBH3CN，將(e)還原成相應的四氫-咪唑並吡嗪，反應中通過加乙酸或TFA使反應物保持在弱酸性(pH為5左右)。
實施例137746-乙基-5，6，7，8-四氫-2-苯基-8(S)-苯基甲基-咪唑並[1，2-a]吡嗪 將2-[1(S)-{1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-1-(2-氧代-丁基)-4-苯基-IH-咪唑(60mg)在10％TFA的DCM的混合物中於約20℃攪拌約3小時，然後減壓濃縮。把得到的中間體二氫-咪唑並吡嗪溶於甲醇，加入負載於樹脂上的氫硼化物(AMBERLITEIRA 400，Aldrich，2.5mmol BH4-/g；4eq)，滴加TFA使反應物保持pH為5左右。在大約20℃攪拌約2小時後，過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘餘物用快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷7∶3；Rf＝0.30)，得到的四氫-咪唑並吡嗪，其為單一的非對映異構體，收率86％(38mg)。NMR(1H，400MHz，CDCI3)δ7.80～7.10(m，11H，芳族H)，4.28(dd，1H，3J＝10Hz，3J＝3Hz，H8)，3.95(dd，IH，2J＝11.5Hz，3J＝3.6Hz)，3.85(dd，IH，2J＝13.6Hz，3J＝3.0Hz)，3.60(t，1H，2J＝3J＝11.5Hz)，3.85(dd，IH，2J＝13.6Hz，3J＝10.Hz)，2.98(m，2H)，1.85(s，IH，NH)，1.55(m，2H，CH2，0.95(t，3H，CH3).NMR(13C，100MHz，CDCl3)146.3，140.9，138.0，134.4，129.4，128.6，128.5，126.6，126.5，124.8，113.8，55.9，54.4，50.2，40.0，26.6；10.0。
LC/MS計算值MW＝317.43，m/z＝318.20(M+H).
實施例13775按照實施例13774所述的類似方法，用適當的原料製備下述化合物，所述的原料可由商業途徑獲得，或者按照本領域熟練技術人員已知的方法，或者能按本文給出的方法合成。 N-取代的四氫-咪唑並-吡嗪 一般方法於20-70℃，在質子惰性溶劑中，使式(f)化合物和異氰酸酯、異硫代氰酸酯、N-琥珀醯亞胺基氨基甲酸酯、醯基氯或活化的羧酸反應2-18小時。蒸發混合物可分離出得到的衍生物，接著用矽膠進行快速色譜純化，或者在過濾後加入到負載於聚合物如氨甲基或硫代甲基聚苯乙烯樹脂上的親核試劑的混合物中。
實施例137765，6，7，8-四氫-7-(甲氧基甲基羰基)-2，6-二苯基-8(S)-苯基甲基-咪唑並[1，2-a]吡嗪 在5，6，7，8-四氫-2，6-二苯基-8(S)苯基甲基-咪唑並[1，2-a]吡嗪(29mg)的氯仿溶液中依次加入嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂(Novabiochem，負載＝3.15mmol/g，50mg，2eq)和甲氧基乙醯氯(10ml，1.3eq)。於大約20℃攪拌約3小時後，向混合物中加入氯仿，接著加入氨甲基聚苯乙烯樹脂(Novabiochem，負載＝1.2mmol/g，132mg，2eq)。反應混合物再攪拌2小時，然後過濾。減壓濃縮濾液，得到23mg標題化合物(收率86％)。NMR(1H，100MHz，CDCI3)7.9-7.0(m，16H，芳族H)，6.6(m，1H，H8)，5.3(m，IH，H6)，4.6(dd，1H，2J＝13Hz，H5)，4.35(dd，IH，2J＝13Hz，3J＝5Hz，H5』)，3.7-2.9(m，5H，CH2Ph，OCH3)。
下表說明了本發明合成的某些化合物，所提供的hplc的保留時間(表示為Rt或Tr)以分計，並且給出了每種化合物的質譜分析結果。
質譜要求單一四極電霧化質譜儀(Micromass，Platform model)，解析度0.8Da。用鈉和銣的碘化物溶液的異丙醇/水(1/1體積)進行每月的校正工作，校正值為80-1000Da之間。
HPLC的保留時間所要求的HPLC系統是HPl 100(Hewlett-Packard)，配備有光二極體陣列UV檢測器。
HPLC的條件如下，下表中對每種化合物所用的條件做了標記，UV檢測器的波長在結構式編號後的括號中標出。
條件A溶劑A水+0.4％甲酸B乙腈+0.4％甲酸

流速1ml/min注射體積20μl柱Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm內徑溫度40℃條件A2溶劑A水+0.4％甲酸B乙腈+0.4％甲酸

流速1ml/min注射體積20μL柱Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm內徑溫度40℃條件A3溶劑A水+0.4％甲酸B乙腈+0.4％甲酸

流速1ml/min注射體積20μL柱Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm內徑溫度40℃條件A4溶劑A水+0.4％甲酸B乙腈+0.4％甲酸

流速1ml/min注射體積20μL柱Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm內徑溫度40℃條件A5溶劑A水+0.4％甲酸B乙腈+0.4％甲酸

流速1ml/min注射體積20μL柱Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm內徑溫度40℃條件B溶劑A水+0.02％三氟乙酸B乙腈

流速1.1ml/min注射體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm內徑溫度40℃條件C溶劑A水+0.02％三氟乙酸B乙腈

流速1.1ml/min注射體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm內徑溫度40℃條件D溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈

流速1.1ml/min注射體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm內徑溫度40℃條件E溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈

流速1.1ml/min注射體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm內徑溫度40℃在下面的說明中，用黑體字表示的是結構式編號，括號內的是波長。
*方法A＝由下述化合物結構式的表使用17(250)，18(250)和57(220).
*方法A4＝由下述化合物結構式的表使用58(210).
*方法B＝由下述化合物結構式的表使用7(220)，8(220)，9(220)，10(220)，11(220)，12(250)，19(220)，20(260)，21(250)，25(240)，26(220)，27(220)，28(220)，29(220)，37(220)，38(220)，39(220)，40(240)，44(220)，45(220)，46(220)，47(220)，48(220)，49(250)，55(260)，和56(220).
*方法C＝由下述化合物結構式的表使用1(220)，2(220)，3(220)，4(260)，5(220)，6(220)，13(220)，14(220)，16(260)，23(250)，24(250)，30(220)，31(254)，32(250)，33(250)，34(250)，35(250)，和36(254).
*方法D＝由下述化合物結構式的表使用15(220)，51(220)，52(220)，53(220)和54(220).
*方法E＝由下述化合物結構式的表使用22(250)，41(220)，42(250)，43(220)，和50(250).
實施例13777N-{1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基}-N-環己胺13777.1)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基庚酸將二異丙基胺(13.2ml；0.094mol)的130ml四氫呋喃(THF)溶液冷卻至約-40℃。滴加n-丁基鋰(37ml濃度為2.5M的己烷溶液；0.094mol)。升溫，使溫度回復至約0℃。在此溫度下，將Boc-氨基乙酸(5g；0.028mol)的30mlTHF溶液加入混合物中。在此溫度下反應10分鐘後，快速加入1-溴-4-甲基庚烷(7.9ml；0.056mol)的20mlTHF溶液。升溫，使溫度回復到約23℃，並在此溫度下攪拌約1小時。用100ml水水解混合物，並用150ml飽和硫酸氫鉀溶液進行酸化，之後用50ml乙酸乙酯萃取混合物兩次。依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑，用矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/6-4)純化所得的殘留物，得到白色粉末產物，收率50％。MH+＝260.3。
13777.2)1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基氨基甲酸叔丁基酯在約23℃下，攪拌2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6-甲基庚酸(3.5g；0.0135mol)和碳酸銫(4.89g；0.015mol)混合物的100ml乙醇溶液達約1小時。減壓下，在旋轉蒸發器中蒸發除去乙醇。將得到的混合物溶解於100ml二甲基甲醯胺中，然後加入3-溴苯醯溴(3.75g；0.0135mol)。攪拌16小時，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將得到的混合物溶於乙酸乙酯，過濾除去溴化銫。蒸發除去濾液中的乙酸乙酯，將油狀產物加到二甲苯(100ml)和乙酸銨(46.2g，0.6mol)的混合物中，然後將此混合物加熱回流約一個半小時後冷卻，在反應介質中加入冰水和乙酸乙酯的混合物。進行相分離，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、用硫酸鎂乾燥，然後在真空下蒸發。過濾得到的固體，然後用乙醚洗滌，得到白色粉末產物(收率為63％)。熔點134-136℃。MH+＝436.2。
13777.3)1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-己胺在約55℃下，將1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5甲基己基氨基甲酸叔丁基酯(13777.2階段得到的產物；3.5g；0.008mol)加入120ml用鹽酸飽和的乙酸乙酯中，攪拌約2.5小時。用乙醚洗滌得到的固體，得到白色粉末產物，收率97％。熔點200-202℃。MH+＝336.2。
13777.4)N-{1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基}-N-環己胺將含有1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-己胺(13777.3階段得到的產物；0.8g；0.0019mol)，三乙胺(0.4mol；0.003mol)和環己酮(0.32mol；0.0023mol)的混合物的10ml甲醇溶液在23℃下攪拌約30分鐘。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(630mg；0.003mol)，繼續攪拌16小時後，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取後，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，殘留物用矽色譜柱(洗脫液CH2Cl2-MeOH的混合物/95-05)純化。得到的產物為白色粉末，收率為38％。熔點236-238℃。MH+＝418.2。
實施例13778N-{1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基}環己胺13778.1)1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸叔丁基酯按照類似於實施例13777中13777.2階段的方法，但用2-((叔-丁氧基羰基)氨基)辛酸(6.2g；0.024mol)代替2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-6-甲基庚酸；用2-溴-4-氟苯乙酮(5.2g；0.024mol)代替3-溴苯醯溴。得到白色粉術產物(收率58％)，其用於進一步階段的反應。
13778.2)1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺按照類似於實施例13777中13777.3階段的方法，但用1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸叔丁基酯(5.2g；0.014mol)作為起始化合物。在用矽色譜柱(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH4OH/89-10-1)純化後，得到灰色粉末產物(收率為72％)。熔點148-150℃。MH+＝276.2。
13778.3)N-{1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基}環己胺按照類似於實施例13777中13777.4階段的方法，但用1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺(0.5g；0.0014mol)作為起始胺；用環己酮(0.17ml；0.0014mol)作為起始酮。得到白色粉末產物，收率為15％。熔點190-192℃。MH+＝358.2。
實施例13779(1R)-N-苄基-1-(1-苄基-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺在約23℃下，將三乙胺(0.83g；0.006mol)加入到(1R)-1-(1-苄基-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(0.7g；0.002mol；按照類似於前面實施例的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)的15ml丙腈溶液中。在23℃下攪拌該混合物約1小時，然後加入苄基氯(0.23ml；0.002mol)，繼續攪拌約16小時。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物，將得到的油狀物加入乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯萃取水相，然後依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。在真空下蒸發除去溶劑，用矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/7-3)進行純化，得到膠狀的深米色固體(收率為5％)，游離鹼(Free base)。熔點60-62℃，MH+＝463.3。
實施例13780(R，S)-N-苄基-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺用20ml二甲基甲醯胺稀釋(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺(1g；0.003mol；按照類似於前面實施例的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。在23℃下加入碳酸鉀(2.2g；0.016mol)，然後緩慢加入苄基溴(1.2ml；0.010mol)。在約23℃下攪拌混合物約72小時，然後傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物後，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥。用旋轉蒸發器濃縮溶液後，經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/10-90)純化，得到白色粉末產物(收率為31％)，游離鹼(free base)。熔點94-96℃，MH+＝438.3。
實施例13781N-苄基-N-((4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1-己胺在15ml二甲基甲醯胺中稀釋N-苄基((4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺(1g；0.0024mol；按照類似於前面實施例中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。在23℃下加入碳酸鉀(1g；0.0073mol)，然後緩慢加入溴代己烷(0.34ml；0.0024mol)。將反應混合物升溫至約70℃，維持3小時，然後傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥後，在旋轉蒸發器中濃縮溶液，並經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/7-3)純化，得到膠狀的淺黃色固體產物(收率為13％)，游離鹼(free base)。熔點120-122℃，MH+＝424.3。
實施例13782N-苄基(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H咪唑-2-基)-N-甲基氨基甲烷在20ml二甲基甲醯胺中稀釋(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基氨基甲烷(1g；0.003mol；按照類似於前面實施例中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。在23℃下加入碳酸鉀(1.23g；0.009mol)，然後緩慢加入苄基溴(0.34ml；0.003mol)。在此溫度下攪拌混合物約48小時，然後傾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥後，在旋轉蒸發器中濃縮溶液，經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/8-2)純化，得到膠狀的白色固體產物(收率為16％)，游離鹼(free base)。熔點106-108℃，MH+＝354.2實施例13783(R，S)-N，N-二己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺在10ml甲醇中稀釋(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺(1g；0.003mol；按照類似於前面實施例中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。滴加三乙胺(0.9ml；0.006mol)到混合物中，並在約23℃下攪拌約30分鐘。然後加入己醛(0.45ml；0.0036mol)，在23℃下攪拌混合物約1小時後，最後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3g；0.006mol)。在23℃下攪拌約2小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機相，並用硫酸鎂乾燥，然後蒸發除去溶劑。經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/6-4)純化，得到膠狀的慄色固體產物(收率為3％)，游離鹼(free base)。熔點不可測(粘膠狀物(sticks))，MH+＝426.4。
實施例13784N-((1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-嘧啶胺在10ml正丁醇中稀釋(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺(2g；0.0066mol；按照類似於前面實施例中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。滴加2-溴嘧啶(1g；0.006mol)到混合物中，然後滴加二異乙胺(1.15ml；0.0066mol)。將混合物加熱到80℃左右，維持16小時。蒸發除去丁醇，殘餘物溶於水和乙酸乙酯中。依次用水和飽和氯化鈉洗滌有機相，然後用硫酸鎂乾燥，並用旋轉蒸發器濃縮。經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/7-3，然後為CH2Cl2-MeOH-NH4OH/95-4.5-0.5，然後為乙酸乙酯)純化，得到白色粉末產物(收率為20％)，游離鹼(free base)。熔點138-140℃；MH+＝381.2。
實施例13785(1R)-N-苄基2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺在25ml四氫呋喃中稀釋(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺(0.5g；0.00127mol；按照類似於實施例38中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。在23℃下加入甲苯磺酸甲酯(0.24g；0.00127mol)到前述溶液中，然後緩慢加入特丁基鉀(0.15g；0.00127mol)。在23℃攪拌並維持約2小時後，將混合物加熱至60℃左右並維持約8小時。蒸發除去溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯和10％的碳酸氫鈉溶液中。經過相分離後，有機相用水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/7-3)純化，得到膠狀的淺米色固體產物(收率為4％)，游離鹼(freebase)。熔點110-112℃；MH+＝407.3。
實施例13786(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基氨基甲烷在15ml四氫呋喃中稀釋(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺(0.6g；0.0018mol；按照類似於前面實施例中的實驗條件，採用合適的起始化合物和反應產物製備而得)。滴加三乙胺(1.12ml；0.008mol)到混合物中，然後滴加4-甲苯磺酸甲酯(0.75g；0.004mol)。混合物在23℃下攪拌約48小時，然後傾入冰水中。用乙醚萃取進行相分離，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，然後用硫酸鎂乾燥，並用旋轉蒸發器濃縮。經矽色譜柱(洗脫液乙酸乙酯-庚烷/7-3，然後為CH2Cl2-MeOH/95-5)純化，得到白色粉末產物(收率為44％)，游離鹼(free base)。熔點78-80℃；MH+＝292.2。
根據實施例13777至13786中的方法和本發明描述的一般方法製備以下進一步實施例中的化合物。
實施例13787(1R)-1-(4-特丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼(free base).熔點104-106℃實施例13788(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點228-230℃實施例13789N-((1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1-己胺鹽酸鹽.熔點132-134℃
實施例13790(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸特丁基酯游離鹼(free base).熔點102-104℃實施例13791(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點279-280℃實施例13792(1S)-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺鹽酸鹽.熔點150-152℃實施例13793(R，S)-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1-丁胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13794(R，S)-N-苄基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離基.熔點98-100℃實施例13795(R，S)-4-(2-{1-((特丁氧基羰基)氨基)戊基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離基.熔點172-176℃實施例13796(R，S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-戊胺游離基.熔點201-203℃
實施例13797(1R)-N-苄基-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離基.熔點228-230℃實施例13798(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)己基氨基甲酸特丁基酯游離基.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13799(R，S)-N-己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離基.熔點140-142℃實施例13800(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)己胺鹽酸鹽.熔點146-148℃實施例13801(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點從115℃開始實施例13802(R，S)-N-(2，6-二氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13803(R，S)-N-(4-氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13804(R，S)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺鹽酸鹽.熔點110-112℃
實施例13805(R，S)-N-(2-氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13806(R，S)-N-(2-氟苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13807(R，S)-N-丁基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13808(R，S)-N-異戊基-N(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13809(R，S)-1-(4-(3-溴苯基-1H-咪唑-2-基)-N-己基-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13810(R，S)-N-戊基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點118-120℃實施例13811(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環己胺游離鹼.熔點68-70℃實施例13812(R，S)-N-苄基-1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點192-194℃
實施例138l3(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸丁酯游離鹼.熔點130-132℃實施例13814(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13815(R，S)-N-{1-(4-(2-氯苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環己胺鹽酸鹽.熔點155-157℃實施例13816(R，S)-N-{1-(4-(4-氟苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環丁胺鹽酸鹽.熔點144-146℃實施例13817(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點100-102℃實施例13818(R，S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點208-210℃實施例13819(R，S)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點180-182℃實施例13820(R，S)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點110-114℃
實施例13821(1S)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點118-120℃實施例13822(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點120-122℃實施例13823(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點208-210℃實施例13824(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13825N-((1R)-2-(1H-吲哚-3基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-苄基胺游離鹼.熔點218-220℃實施例13826(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基苄基酯游離鹼.熔點105-108℃實施例13827(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點220-222℃實施例13828(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點170-172℃實施例13829(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點140-142℃實施例13830(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-苯基乙基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13831(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點在約220℃時變成粘膠狀物實施例13832(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點248-250℃實施例13833(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-苯氧基乙基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點94-96℃實施例13834(1R)-1-(4-特丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺鹽酸鹽.熔點230-232℃實施例13835N-苄基(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺游離鹼.熔點60-62℃實施例13836(1R)-2-(1-苯並噻吩-3-基)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點152-154℃實施例13837(R，S)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點208-210℃實施例13838(R，S)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點210-212℃實施例13839(1R)-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點88-90℃實施例13840(1R)-N-苄基-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁胺游離鹼.熔點134-135℃實施例13841(R，S)-苯基(4-苯基-1H-咪唑2-基)-甲基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點134-136℃
實施例13842(R，S)-苯基(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13843(1R)-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點72-74℃實施例13844(1R)-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺鹽酸鹽.熔點174-176℃實施例13845(R，S)-N-苄基(苯基)(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺游離鹼.熔點144-146℃實施例13846(1R)-N-苄基-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺游離鹼.熔點142-144℃實施例138474-(2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)1，1』-聯苯游離鹼.熔點100-102℃實施例13848N-苄基(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺游離基.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例138494-(1-苄基-2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)1，1』-聯苯游離鹼.熔點167-169℃實施例13850(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點240-242℃實施例13851(R，S)1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚胺鹽酸鹽.熔點131-134℃實施例13852(1-苄基-4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點170-174℃實施例13853(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點160-162℃實施例138544-(2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點208-210℃實施例13855(1R)-2-(1H-吲哚3-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點96-100℃實施例138564-(2-{((特丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點72-74℃實施例13857(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺鹽酸鹽.熔點206-210℃實施例13858甲基((5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-甲基)氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點70-72℃實施例13859(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基氨基甲烷鹽酸鹽.熔點218-220℃實施例13860N-甲基-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點218-220℃實施例138614-(2-{(苄基(特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點130-132℃實施例13862(1R)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-3-苯基-1-丙胺游離鹼.熔點215-218℃實施例13863N-苄基(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽.熔點＞250℃
實施例13864(1R)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-3-苯基-1-丙胺游離鹼.熔點210-213℃實施例13865(R，S)-1-(4-苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點126℃實施例13866(R，S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-戊胺鹽酸鹽.熔點197-200℃實施例13867(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)戊胺鹽酸鹽.熔點178-180℃實施例13868(R，S)-1-(4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚基氨基甲基特丁基酯游離鹼.熔點77-80℃實施例13869(R，S)-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點64-65℃實施例13870(R，S)-1-(4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點157-160℃
實施例13871(R，S)-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺鹽酸鹽.熔點238-240℃實施例13872(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-戊胺游離鹼.熔點200-202℃實施例13873(R，S)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點125-127℃實施例13874(R，S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點182-184℃實施例13875(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-庚基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點141-143℃實施例13876(R，S)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺鹽酸鹽.熔點231-232℃實施例13877(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點230-231℃
實施例13878(R，S)-4-(2-{1-((特丁氧基羰基)氨基)庚基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點142-144℃實施例13879(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺醋酸鹽.熔點115-116℃實施例138804-(2-{(1S)-1-((特丁氧基羰基)氨基)丙基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點138-140℃實施例13881(R，S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點100-102℃實施例13882(1S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺鹽酸鹽.熔點＞250℃實施例13883(1S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺游離鹼.熔點220-222℃實施例13884(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲基苯基)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點185-188℃
實施例13885(R，S)-N-苄基-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點155-157℃實施例13886(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點192-194℃實施例13887(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-苯基氰鹽酸鹽.熔點218-220℃實施例13888(R，S)-1-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點從126℃開始實施例13889(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點156-158℃實施例138904-(2-{(1R)-1-((特丁氧基羰基)氨基)丁基}-1H-咪唑-4-基)-(1，1』-聯苯游離鹼.熔點145.6℃實施例13891(1R)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-丁胺鹽酸鹽.熔點155.4℃實施例13892(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-2，6-二(特丁基)-苯酚鹽酸鹽.熔點204-206℃實施例13893(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺鹽酸鹽.熔點182-184℃實施例13894(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點到130℃左右變成粘膠狀物實施例13895(1R)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺游離鹼.熔點78.6℃實施例13896(1R)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺游離鹼.熔點218-220℃實施例13897(R，S)-N-(3-氯苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13898(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點141-142℃實施例13899(R，S)-4-{2-(1-(苄基氨基)庚基)-1H-咪唑-4-基}-苯基氰游離鹼.熔點188-189℃實施例13900(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯胺鹽酸鹽.熔點192℃實施例13901(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺鹽酸鹽.熔點178-181℃實施例13902(R，S)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點148-150℃實施例13903(R，S)-1-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點138-140℃實施例13904N((1S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)丙基)-1-丁胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13905(1R)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點不能測定(粘膠狀物)實施例13906(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)-N-丙胺游離鹼.熔點94-98℃實施例13907(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點從120℃開始實施例13908(R，S)-4-{2-(1-(苄基氨基)庚基)-1H-咪唑-4-基}苯基氰鹽酸鹽.熔點從185℃開始實施例13909(R，S)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.熔點126-128℃實施例13910(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點從110℃開始實施例13911(R，S)-N-苄基-1-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點從90℃開始實施例13912(R，S)-N-苄基-N-(1-{4-(4-(二乙基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基}庚基)胺鹽酸鹽.熔點170℃實施例13913(R，S)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點148-150℃實施例13914(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基氨基甲酸特丁基酯游離鹼.熔點134-136℃實施例13915(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-己胺鹽酸鹽.熔點200-202℃
實施例13916(R，S)-N-異丁基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺醋酸鹽.熔點70-72℃實施例13917(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-己胺游離鹼.熔點92-94℃實施例13918(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺游離鹼.油狀實施例13919(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環丁胺游離鹼.熔點148-150℃實施例139204-(2-{(1S)-1-((丁氧基羰基)氨基)乙基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點118-122℃實施例139214-(2-{(1R)-1-((丁氧基羰基)氨基)乙基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯游離鹼.熔點114-116℃實施例13922(R，S)-N-異丙基-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)胺游離鹼.熔點114-116℃
實施例13923(R，S)-N-{(1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基)-環己胺鹽酸鹽.熔點194℃實施例13924(R，S)-N-(1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)庚基)-環己胺鹽酸鹽.熔點168-170℃實施例13925(R，S)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙胺游離鹼.熔點220-222℃實施例13926N-{(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基}環己胺游離鹼.熔點202-204℃實施例13927(R，S)-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基}環丁胺鹽酸鹽.熔點180-190℃實施例13928(R，S)-N-{1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基戊基}環己胺鹽酸鹽.熔點230-232℃實施例13929(R，S)-N-(環己基甲基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺鹽酸鹽.熔點142-144℃
實施例13930(R，S)-N-{1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基}-環己胺鹽酸鹽.熔點216.7℃實施例13931N-{(1R)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基}-環己胺游離基.熔點224-226℃
權利要求
1.式(I)化合物， 所述式(I)化合物的外消旋-非對映異構體混合物和旋光學異構體，其藥用鹽和藥物，或其藥用鹽，其中-----表示選擇存在的鍵；R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)mZ1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選擇取代的部分，其選自下述基團(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩基、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基、 R2是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們相連接的氮原子一起形成式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物， R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-或鍵；Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；R4是H或-(CH2)m-A1；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)、-C(＝Y)-X2、-C(＝NH)-X2或X2；Y是O或S；X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；X2是-(CH)m-Y1-X3或選擇取代的(C1-C12)烷基；Y1是O、S、NH、C＝O、有一或多個雙鍵的(C2-C12)鏈烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或鍵；X3是H、選自下述基團的選擇取代部分(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基，-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯並噻唑基、呋喃基、吲哚基、嗎啉代基、苯並[b]呋喃基、喹啉基、異喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，鄰苯二甲醯氨基、嘧啶基、 或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成選自下述基團的選擇取代部分噻唑基， y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；X4各自獨立地是(CH2)m-Y3-X5；y3是-C(O)-、-C(O)O-或鍵；X5是羥基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、或選自下述基團的選擇取代部分芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、-CH(苯基)2， 和 R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或選擇取代的芳基；Z3各自獨立地是氨基、(C1-C12)烷氨基，N，N-二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1～C6)烷基或選自下述基團的選擇取代部分咪唑基、吡啶基、嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；Z4是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯並[b]呋喃基、苯並[bj噻吩基、異噁唑基， 和 Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH)m-芳基；其中選擇取代的部分是由一個或多個各自獨立地選自下述的基團取代的CI、F、Br、I、CF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)mC(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(C0-C12)烷基-(X6)n-；X6各自獨立地選自下述基團H、Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；m各自獨立地是0或1-6的整數；和n各自獨立地是1-5的整數；條件是(a)當R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或選擇取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或選擇取代的苯基時，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是O和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；(b)當R5是(C1-C12)烷基或選擇取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；以及(c)當R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基和吲哚基。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，其中在R4的定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是H或甲基；x2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0、1、2或3；Y1是鍵或O；以及X3是N-甲基吡咯烷-2-基、二乙氨基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、二乙氧基甲基、1-苄基-哌啶-4-基、選擇取代的苯基或
3.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是苄基和X2是2-羥基乙基；或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成下述基團 其中y2是C-X4或N-X4；X4是-(CH2)m-Y3-X5，其中在X4定義中m是0或1；和X5是選自下述基團呋喃基、苄基、苯基、氨基、 和
4.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；其中在X2定義中m是0，1或2；Y1是O，-NH-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-O-CH2-，SO2或鍵；和X3是甲基、呋喃基、戊基、苯基、吲哚基、對硝基苯基、萘基、芴基、-CH(苯基)2、苯並噻唑基、鄰苯二甲醯氨基、N，N-二甲氨基、
5.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3基；R4是-(CH2)m-A1，在R4的定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O或S；X1是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2的定義中m是0，1或2；Y1是鍵；和X3是苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對苯氧基-苯基、2，6-二-異丙基苯基、間-CF3-苯基、對-乙氧羰基-苯基、2，4-二氟苯基、間-NO2-苯基、對-苄氧基苯基、鄰異丙基苯基，正己基，4-嗎啉代基、萘基或
6.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1或2；Y1是O，-CO-NH-，-NH-CO-O-CH2-或是鍵；和X3是甲基、3-戊基、苯基、對硝基苯基、鄰苯二甲醯氨基、N，N-二甲氨基、對氨基苯基、芴基或
7.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X1X2)；Y是O；X1是氫；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2or3；Y1是O，或鍵；和X3是環戊基、4-OH-丁基、N，N-二乙氨基、N-甲基-吡咯烷-3-基、-CH(乙氧基)2、苯基、對-SO2NH2-苯基、對-OH-苯基、鄰-CF3-苯基、對-CI-苯基、-CH(苯基)2、 或
8.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2或3；Y1是-NH-CO、-C＝C-、-C≡C-或鍵；和X3是叔丁基、1-甲基羰基-哌啶-4-基、苯基、對-Cl-苯基、間-CF3-苯基、4-硝基-萘基、對甲氧基苯基、間-(苯基乙基)-苯基、吲哚-3-基或對氨基苯基。
9.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰甲氧基苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基或對-N，N-二乙氨基-苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-N(X』X2)；Y是O；X1是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是鍵；和X3是鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、鄰-CI-苯基、間-CI-苯基、對-CI-苯基、鄰-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、鄰-CF3-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、對-F-苯基、2，4-二-F-苯基、2，5-二-F-苯基、2，5-二-甲氧基-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基，2-CF3-4-CI-苯基或3-硝基-4-F-苯基。
10.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-甲氧基苯基、對-甲氧基苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基或對-N，N-二乙氨基-苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是1；Y1是鍵；和X3是苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、鄰-Cl-苯基、間-Cl-苯基、對-CI-苯基、鄰-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、鄰-CF3-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、N，N-二-甲氨基-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-Me-苯基、對-OH-苯基或2，4-二-F-苯基。
11.按照權利要求9的化合物，其中R5是苯基和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，以及與R3連接的碳原子的立體化學是R-構型。
12.按照權利要求10的化合物，其中R5是苯基和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，以及與R3連接的碳原子的立體化學是R-構型。
13.按照權利要求10的化合物，其中R5是鄰-OMe-苯基，和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，以及與R3連接的碳原子的立體化學是R-構型。
14.按照權利要求10的化合物，其中R5是鄰-OMe-苯基，和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，以及與R3連接的碳原子的立體化學是S-構型。
15.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1或2；Y1是S、SO2或鍵；和X3是苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-Me-苯基、對-OH-苯基、2，4-二-F-苯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、2-噻吩基或2-嘧啶基。
16.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0，1，2或3；Y1是鍵；和X3是5-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-吲哚基、5-OMe-吲哚-3-基、5-OMe-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-3-基、5-Br-吲哚-3-基、2-Me-吲哚-3-基、2-苯並噻吩、3-苯並噻吩或2-苯並呋喃。
17.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-(CH2)m-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-OMe-苯基或對-OMe-苯基；R6是H；其中A1是x2；x2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是1，2或3；Y1是S、O或鍵；和X3是苯基、鄰-OH-苯基、對-OH-苯基、對-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、鄰-CF3-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、3，4-二-CI-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、2-噻吩基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-N，N-二甲氨基-苯基、對-OCF3-苯基、對-(3-(N，N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-OMe-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-CI-喹啉-3-基、2-喹啉基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3，3-二甲基-丁基、苄基、環己基或對-叔丁基-苯基。
18.按照權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中A1是X2；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是1，2或3；Y1是O或鍵；和X3是苯基、鄰-OH-苯基、對-OH-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基、對-F-苯基、鄰-CF3-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OM-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、3，4-二-Cl-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、對-苯基-苯基、2-噻吩基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-N，N-二甲氨基-苯基、對-苄氧基-苯基、對-OCF3-苯基、對-(3-(N，N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-OMe-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-Cl-喹啉-3-基，2-喹啉基、3-吲哚基、6-甲氧羰基-吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基、2-甲基-吲哚-3-基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3，3-二甲基-丁基、苄基、環己基或對-叔丁基-苯基。
19.按照權利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)-CO-Z1；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基、-(CH2)4-NH-CO-O-苄基、-(CH2)-苯基或-(CH2)-吲哚-3-基；R4是(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基；R6是H；其中Z1是乙基、苯基、對-OMe-苯基、對-苯基-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-N3-苯基、對-F-苯基、間-硝基-苯基、對-硝基-苯基、對-CN-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、N，N-二甲氨基-苯基、3-甲基-4-Cl-苯基或萘基；A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是O；和X3是叔丁基。
20.按照權利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)-CO-(CH2)m-Z1，在R1定義中m是0，1或2；R2是H；R3是-(CH2)-吲哚-3-基或-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基；R4是H或-(CH2)m-A1，在R4定義中m是0；R5是苯基、鄰-OMe-苯基、對-硝基-苯基、對-Br-苯基、叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-咪唑-1-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-吡啶-2-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-嗎啉代基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-吡啶-4-基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N，N-二乙氨基；R6是H；其中Z1是乙基、丙基、苯基、對-OMe-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-F-苯基、對-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-CN-苯基、對-N3-苯基、對-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、對-N，N-二乙氨基-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4-二-F-苯基、對-OCF3-苯基、對-苄氧基-苯基、對-戊基-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯並噻吩-2-基、2-苯並呋喃基、3-苯並噻吩基、3-苯基-異噁唑-5-基、3-(2，4-二-CI-苯基)-異噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、 或 A1是-C(＝Y)-X2；Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；在X2定義中m是0；Y1是O；和X3是叔丁基。
21.按照權利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成式(Ib)或(Ic)化合物；R3是-(CH2)吲哚-3-基、-(CH2)-苯基、-(CH2)4-NH-CO-O-苄基或-(CH2)4-NH2；R5是苯基、鄰-OMe-苯基、對-OMe-苯基、對-Br-苯基、對-硝基-苯基、叔丁基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2；R6是H；R7是乙基、丙基、苯基、對-OMe-苯基、對-CI-苯基、對-Br-苯基、對-F苯基、對-硝基-苯基、間-硝基-苯基、對-CN-苯基、對-N3-苯基、對-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、對-N，N-二乙氨基-苯基、2，5-二-OMe-苯基、3，4-二-CI-苯基、3，4-二-F-苯基、對-OCF3-苯基、對-苄氧基-苯基、對-戊基-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯並噻吩-2-基、2-苯並呋喃基、3-苯並噻吩基、3-苯基-異噁唑-5-基、3-(2，4-二-CI-苯基)-異噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、 或
22.下式(II)化合物， 所述式(II)化合物的外消旋-非對映異構體混合物和光學異構體，其藥用鹽或藥物，或所述藥物的藥用鹽，其中-------表示選擇存在的鍵；R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選擇取代的部分，其選自下述基團(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩基、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基、 或 R2是H或(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們相連接的氮原子一起形成式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物， 或 R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-N-(C1-C6)烷基-C(O)-O-或鍵；Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；R4是H或-(CH2)m-A1；A1是-C(＝Y)-N(X1X2)、-C(＝Y)-X2、-C(＝NH)-X2或X2；Y是O或S；X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；X2是-(CH)m-Y1-X3或選擇取代的(C1-C12)烷基；Y1是O、S、NH、C＝O、有一或多個雙鍵的(C2-C12)鏈烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或鍵；X3是H、選自下述基團的選擇取代部分(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯並噻唑基、呋喃基、吲哚基、嗎啉代基、苯並[b]呋喃基、喹啉基、異喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，鄰苯二甲醯氨基、嘧啶基、 或X1和X2與它們相連接的氮原子一起形成選自下述基團的選擇取代部分噻唑基， 和 y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；X4各自獨立地是H或(CH2)m-Y3-X5；y3是-C(O)-、-C(O)O-或鍵；X5是羥基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N，N-二-(C1-C12)烷氨基、或選自下述基團的選擇取代部分芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、-CH(苯基)2、 和 R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或選擇取代的芳基；Z3各自獨立地是氨基、(C1-C12)烷氨基、氨基(C1-C12)烷基、(C5-C7)環烷基氨基、氨基(C5-C7)環烷基、N-(C1-C12)烷氨基、N，N二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基、-CH(苯基)2、(C5-C7)環烷基、 或選自下述基團的選擇取代部分咪唑基、吡啶基、嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基、苯基、吲哚基和噻吩基，條件是當式中R5的m是0時，Z3不是-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基或-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；Z4是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、異噁唑基， 和 Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH)m-芳基；其中選擇取代的部分是由一個或多個各自獨立地選自下述的基團取代的CI、F、Br、I、CIF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)、-(C0-C12)烷基-(X6)n-和-(CH2)m-苯基-X7；X6各自獨立地選自下述基團Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；X7是-NH-C(＝NH.HI)-X8，其中X8是噻吩基、(C1-C6)烷基或苯基；m各自獨立地是1-6的整數；和n各自獨立地是1-5的整數；條件是(a)當R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或選擇取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或選擇取代的苯基時，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是0和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；(b)當R5是(C1-C12)烷基或選擇取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基和萘基；以及(c)當R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2時，Z2不是選自下述基團的選擇取代部分苯基、萘基、噻吩基、苯並噻吩基和吲哚基。
23.按照權利要求22的化合物，具有下式結構 其中Z3是-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或 ；和X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2與它們所連接的氮原子一起形成下述基團 或
24.按照權利要求22的化合物，具有下式結構 其中Z3是 和X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2與它們所連接的氮原子一起形成下述基團
25.按照權利要求22的化合物，具有下式結構 其中X2是對-氯-苯基、對-甲氧基-苯基、2，4-二-氟-苯基或噻吩基。
26.按照權利要求22的化合物，具有下式結構 其中X2是對-氯-苯基、對-甲氧基-苯基、苯基或噻吩基。
27.按照權利要求22的化合物，具有下式結構
28.按照權利要求22的化合物，具有下式結構
29.按照權利要求22的化合物，具有下式結構 其中R5是 和R7是間-硝基-苯基或2-苯基-乙基；或R5是 和R7是 ；或R5是 和R7是3，4-二氯苯基或 ；或R5是 和R7是3，4-二氯苯基。
30.一種藥物組合物，其包括權利要求1的化合物或其藥用鹽，以及藥用載體。
31.用一種或多種促生長素抑制素亞型受體使需要受治療者產生刺激作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1的化合物或其藥用鹽。
32.用一種或多種促生長素抑制素亞型受體使需要受治療者產生拮抗劑作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1的化合物或其藥用鹽。
33.使需要受治療者與一種或多種促生長素抑制素亞型受體結合的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1的化合物或其藥用鹽。
34.為需要受治療者治療下述疾病的方法肢端肥大症、再狹窄、節段性迴腸炎、全身性硬化症、外內胰腺假性囊腫和腹水、VIPoma、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、促胃酸激素、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、與AIDS相關的腹瀉、與化學療法相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、庫欣綜合症、促性腺激素、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、飯後低血壓、驚恐症、GH分泌腺瘤或TSH分泌腺瘤，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1的化合物或其藥用鹽。
35.為需要受治療者治療下述疾病的方法糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病、胃潰瘍、腸皮膚和胰淋巴管瘻、垃圾填埋綜合症、腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌腫瘤、血管生成、炎性失調、慢性異源移植排異反應、血管形成術、移植脈管或胃腸出血，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1化合物或其藥用鹽。
36.為需要受治療者抑制螺旋菌幽門繁殖的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求1化合物或其藥用鹽。
37.一種藥物組合物，其包括權利要求22的化合物或其藥用鹽，以及藥用載體。
38.用一種或多種促生長素抑制素亞型受體使需要受治療者產生刺激作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22的化合物或其藥用鹽。
39.用一種或多種促生長素抑制素亞型受體使需要受治療者產生拮抗劑作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22的化合物或其藥用鹽。
40.使需要受治療者與一種或多種促生長素抑制素亞型受體結合的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22的化合物或其藥用鹽。
41.為需要受治療者治療下述疾病的方法肢端肥大症、再狹窄、節段性迴腸炎、全身性硬化症、外內胰腺假性囊腫和腹水、VIPoma、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、促胃酸激素、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、與AIDS相關的腹瀉、與化學療法相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、庫欣綜合症、促性腺激素、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、飯後低血壓、驚恐症、GH分泌腺瘤或TSH分泌腺瘤，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22的化合物或其藥用鹽。
42.為需要受治療者治療下述疾病的方法糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病胃潰瘍、腸皮膚和胰淋巴管瘻、垃圾填埋綜合症、腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌腫瘤、血管生成、炎性失調、慢性異源移植排異反應、血管形成術、移植脈管或胃腸出血，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22化合物或其藥用鹽。
43.為需要受治療者抑制螺旋菌幽門繁殖的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求22化合物或其藥用鹽。
44.一種選自下列族群的化合物或其藥用鹽N-{1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基}-N-環己胺；N-{1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基}環己胺；(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-甲胺；(1S)-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺；(R，S)-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1-丁胺；(R，S)-N-苄基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1R)-N-苄基-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-苯乙基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；N-苄基(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-1-(4-特丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酸特丁基酯；(1R)-N-苄基-1-(1-苄基-4-特丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺；N-((1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-1-己胺；(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸特丁基酯；(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(R，S)-N-苄基-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；N-苄基-N-((4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1-己胺；N-苄基(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基氨基甲烷；(R，S)-4-(2-{1-((特丁氧基羰基)氨基)戊基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(R，S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-戊胺；(R，S)-N，N-二己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)己基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-N-己基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)己胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲氧基苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-(2，6-二氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-(4-氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺；(R，S)-N(2-氯苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-(2-氟苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-丁基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-異戊基-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)胺；(R，S)-1-(4-(3-溴苯基-1H-咪唑-2-基)-N-己基-1-庚胺；(R，S)-N-戊基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環己胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸丁酯；(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環戊胺；(R，S)-N-{1-(4-(2-氯苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環己胺；(R，S)-N-{1-(4-(4-氟苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環丁胺；(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(R，S)-2-(1H-吲哚-3-基)1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(R，S)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(R，S)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1S)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1R)-N-苄基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；N-((1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)苄基胺；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基苄基酯；(1R)-2-(1H-吲哚3-基)-1-(4-(4硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯；(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸特丁基酯；(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸特丁基酯；N-((1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-嘧啶胺；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-(2苯氧基乙基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺；(1R)-1-(4-特丁基-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺；N-苄基(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-2-(1-苯並噻吩-3-基)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(R，S)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(1R)-3-甲基-1-(4苯基-1H-咪唑-2-基)丁基氨基甲酸特丁基酯；(1R)-N-苄基-3-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁胺；(R，S)-苯基(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-苯基(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸特丁基酯；(1R)3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺；(R，S)-N-苄基(苯基)(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-N-苄基-3-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺；4-(2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)1，1』-聯苯；(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基氨基甲烷；4-(1-苄基-2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(R，S)1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚胺；(1-苄基-4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；4-(2-{((特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1-甲基-1H-咪唑4-基)-1，1』-聯苯；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸特丁基酯；4-(2-{((特丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；甲基((5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸特丁基酯；(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-N-甲基氨基甲烷；N-甲基-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺；4-(2-{(苄基(特丁氧基羰基)氨基)甲基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(1R)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-3-苯基-1-丙胺；N-苄基(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)甲胺；(1R)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-3-苯基-1-丙胺；(R，S)-1-(4-苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4基-1H-咪唑2-基)-1-戊胺；(R，S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)戊胺；(R，S)-1-(4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-庚基氨基甲基特丁基酯；(R，S)-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-庚基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-1-(4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-戊胺；(R，S)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-庚基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)庚胺；(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-4-(2-{1-((特丁氧基羰基)氨基)庚基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(R，S)-N-苄基-1-(4-(3溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；4-(2-{(1S)-1-((特丁氧基羰基)氨基)丙基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(R，S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(1S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺；(1S)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丙胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-己胺；(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-苯基氰；(R，S)-1-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丁基氨基甲酸特丁基酯；4-(2-{(1R)-1-((特丁氧基羰基)氨基)丁基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；(1R)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)丁胺；(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-2，6-二(特丁基)-苯酚；(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丁胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(1R)-N-苄基-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)-1-丁胺；(1R)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丁胺；(R，S)-N-(3-氯苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-4-{2-(1-(苄基氨基)庚基)-1H-咪唑-4-基}-苯基氰；(R，S)-4-(2-(1-氨基庚基)-1H-咪唑-4-基)-N，N-二乙基苯胺；(1R)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺；(R，S)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；N-((1S)-1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)丙基)-1-丁胺；(1R)-N-苄基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺；(R，S)-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)-N-丙胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-4-{2-(1-(苄基氨基)庚基)-1H-咪唑-4-基}苯基氰；(R，S)-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-N-(1-{4-(4-(二乙基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基}庚基)胺；(R，S)-1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基氨基甲酸特丁基酯；(R，S)-1-(4(3溴苯基)-1H-咪唑-2-基)5-甲基-1-己胺；(R，S)-N-異丁基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-1-己胺；(R，S)-N-苄基-1-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)環丁胺；4-(2-{(1S)-1-((丁氧基羰基)氨基)乙基}-1H-咪唑-4-基)-1，1』-聯苯；4-(2-{(1R)-1-((丁氧基羰基)氨基)乙基}-1H-咪唑-4-基-1，1』-聯苯；(R，S)-N-異丙基-N-(1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)庚基)胺；(R，S)-N-(1-(4-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)庚基)-環己胺；(R，S)-N-(1-(4-(1，1』-聯苯)-4-基-1H-咪唑-2-基)庚基)-環己胺；(R，S)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙胺；N-{(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基}環己胺；(R，S)-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基}環丁胺；(R，S)-N-{1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基戊基}環己胺；(R，S)-N-(環己基甲基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-庚胺；(R，S)-N-{1-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基己基}-環己胺；以及N-{(1R)-1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基}-環己胺。
45.一種藥物組合物，其包括權利要求44的化合物或其藥用鹽，以及藥用載體。
46.使需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體產生刺激作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求44的化合物或其藥用鹽。
47.使需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體產生拮抗劑作用的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求44的化合物或其藥用鹽。
48.與需要受治療者的一種或多種促生長素抑制素亞型受體結合的方法，該方法包括給所述的受治療者施用權利要求44的化合物或其藥用鹽。
49.為需要受治療者治療下述疾病的方法肢端肥大症、再狹窄、節段性迴腸炎、全身性硬化症、外內胰腺假性囊腫和腹水、VIPoma、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、促胃酸激素、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、與AIDS相關的腹瀉、與化療相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、庫欣綜合症、促性腺激素、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、飯後低血壓、驚恐症、GH分泌腺瘤或TSH分泌腺瘤，該方法包括給所述的受治療者施用有效量的權利要求44的化合物或其藥用鹽。
50.為需要受治療者治療下述疾病的方法糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病、胃潰瘍、腸皮膚和胰淋巴管瘻、垃圾填埋綜合症、腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌腫瘤、血管生成、炎性失調、慢性異源移植排異反應、血管形成術、移植脈管或胃腸出血，該方法包括給所述的受治療者施用有效量的權利要求44的化合物或其藥用鹽。
51.為需要受治療者抑制螺旋菌幽門繁殖的方法，該方法包括給所述的受治療者施用有效量的權利要求44的化合物或其藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)的咪唑基衍生物，其取代基定義見說明書，該衍生物可用作促生長素抑制素受體的激動劑或拮抗劑。
文檔編號A61P9/02GK1444566SQ01813618
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月31日 優先權日2000年8月1日
發明者克裡斯多佛·A·杜裡依, 利迪·F·波伊土特, 馬裡·O·哥錫拉, 湯瑪斯·D·高登, 貝裡·A·摩根, 克裡斯多佛·P·莫尼特, 丹尼斯·比格 申請人:研究及應用科學協會股份有限公司