穩定的胺基酸固體劑型和它們的製備方法
2023-05-16 03:48:51
專利名稱:穩定的胺基酸固體劑型和它們的製備方法
相關申請的交叉引用本申請主張2000年9月26日提交的，序列號為60/235,349的美國臨時申請的權利，在這裡引用其全文作為參考。
發明領域本發明涉及藥物製劑及其製備工藝。特別是，本發明涉及包括胺基酸的穩定固體藥物製劑及其製備工藝。
發明背景已知可以用於治療某些大腦和神經變性疾病的通式I環狀胺基酸 其中R1為氫或低級烷基和n為4，5或6。參見，例如美國專利4,087,544和5,084,479，它們在這裡一併作為參考。例如，當R1為氫和n為5時，環狀胺基酸為1-(氨甲基)-1-環己基乙酸，又名加巴噴丁。已經證明加巴噴丁可以作為抗驚厥劑。
然而，因為環狀胺基酸在儲存期間容易降解，所以利用這種環狀胺基酸製備藥劑受到限制。人們認為這種降解，至少部分是由於環狀胺基酸轉化成了式II的內醯胺
因為與式I的環狀胺基酸相比，式II內醯胺毒性比較高，所以人們特別不期望在製備藥劑時得到式II化合物。一般用例如氫氯酸的無機酸來處理式I的環狀胺基酸來減少內醯胺的濃度。例如，當用半濃縮的氫氯酸(HCl)溶液來處理加巴噴丁時，內醯胺水解並轉變為純加巴噴丁型。換句話說，氫氯酸處理是一個必須的，除去內醯胺雜質的加巴噴丁純化過程。
然而，這種無機酸純化環狀胺基酸式I的過程，留下了和純化環狀胺基酸接觸的無機酸陰離子。雖然在內醯胺轉化成環狀胺基酸時，無機酸是必須的，但是在儲存過程中，連續存在無機酸陰離子會導致純化的環狀胺基酸再次轉化成內醯胺。不需要理論依據，人們相信高度離子化的負電性無機酸陰離子，緊密分布在環狀胺基酸周圍，並且被壓緊的粉末賦形劑(它們一般用於製備藥劑)包圍，為了配對形成熱力學穩定狀態，例如(H3O+)(Cl-)，吸引水，形成水合氫離子(H3O+)。為了給上述熱力學穩定狀態提供所需的水分子，環狀胺基酸會再環化形成內醯胺雜質。
過去，通過小心控制殘餘無機酸陰離子，來減低純化的環狀胺基酸降解為內醯胺雜質的速率。例如，全文在這裡作為參考的美國專利6,054,482(482專利)，描述一種藥物組合物，包含i)游離胺基酸形式的一種活性成分例如加巴噴丁，其為無水的晶體型，包含按重量計小於0.5％的內醯胺和小於20ppm的無機酸陰離子，和ii)一種或多種藥學上可接受的助劑，當在25℃和50％的大氣溼度條件下儲存一年時，加巴噴丁向內醯胺式轉化不會超過按重量計0.2％。然而，控制殘餘的無機酸陰離子的量費時費錢。′482專利還公開了利用一定的惰性粉料賦形劑來進一步穩定胺基酸，避免向內醯胺轉化。然而，眾所周知在含有20ppm或以上無機酸陰離子的製劑中，使用那些公開的賦形劑，不會得到穩定的固體劑型。因此，人們一直在尋找能夠滿足上述需求的組合物和方法。
發明概述本發明涉及藥物製劑、包括該藥物製劑的固體劑型及其製備工藝。該製劑包含基本上不含相應內醯胺的胺基酸。這種製劑在儲存中足夠穩定，甚至在陰離子大於20ppm時仍然穩定。進一步使用該組合物和工藝得到藥物製劑中的胺基酸非常穩定，甚至存在無機酸陰離子時也非常穩定。
一方面，本發明涉及一種藥物製劑，包括易形成內醯胺的一種或多種胺基酸，和能夠抑制內醯胺形成的穩定劑。穩定劑包括，揮發性的醇類、非揮發性的醇類、非揮發性的液體、與水混溶的液體或固體、與水不相溶的液體或固體、低介電常數的液體、液體表面活化劑、固體表面活化劑、抗氧化劑、酮、醛、高分子量的固體聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化矽或它們聯合使用。
本發明使用的胺基酸包括下式環狀胺基酸 其中R1選自氫和低級烷基，n為從約4到約6的整數，在一個實施方案中，胺基酸為無水晶體。
製劑進一步任選包括一種或多種助劑，有助於提高藥物製劑的可操作性。優選能夠降低胺基酸降解性的、藥學上可接受的助劑。本發明的助劑包括，但是不局限於藥學上可接受的賦形劑，例如改性纖維素、微晶纖維素、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、滑石、硬脂酸鹽或它們的混合物。
可以將本發明的製劑加工成穩定的固體劑型。合適的固體劑型包括，但是不局限於，片劑、包衣片劑、囊片、珠、膠囊、硬殼明膠膠囊或硬殼HPMC膠囊。
另外一方面，本發明涉及一種藥物製劑，它包括易形成不需要的內醯胺的一種或多種胺基酸、帶負電的離子和抑制內醯胺形成的一種或多種穩定劑。
在最優方案中，帶負電的離子為無機酸陰離子。優選，由氫氯酸衍生的氯離子，它的量超過了約20ppm。按活性成分的重量計，優選內醯胺的量少於約0.8％，較優選少於約0.4％，更優選少於約0.25％，並且進一步優選少於約0.15％。這種製劑也任選包括一種或多種助劑。
在另一個具體方案中，本發明涉及一種藥物製劑的製備工藝，其中將易受無機酸作用形成不期望的內醯胺的一種或多種胺基酸用一種或多種穩定劑處理，來抑制內醯胺的形成。任選用一種或多種無機酸處理胺基酸，任選洗滌並去除至少一部分無機酸。可以在純化胺基酸的純化步驟中、胺基酸的成粒步驟中用穩定劑處理胺基酸，或在兩步中都處理。
優選方案的詳細說明本發明涉及一種藥物製劑，其包括至少一種能形成不期望內醯胺雜質的胺基酸和一種或多種穩定劑，這種穩定劑可以穩定胺基酸和避免形成內醯胺雜質。該組合物也任選包括有助於胺基酸的處理和/或製造的一種或多種助劑，使之成為均勻的、流動的和可壓縮的混合物。
本發明的藥物製劑包含基本上不含相應內醯胺雜質的胺基酸。進一步，即使存在帶負電的離子時，本發明製劑的胺基酸仍然穩定。例如，當陰離子濃度大於20ppm時，胺基酸製劑的穩定固體劑型仍穩定。特別是，雖然眾所周知胺基酸易環化，但本發明提供了足夠穩定的胺基酸固體劑型。作為非限定性實施例，本發明提供了1-氨甲基-1-環己基乙酸(加巴噴丁)游離胺基酸型、無水晶型或多晶型的穩定的劑型，甚至當由例如氫氯酸(HCl)的無機酸衍生的氯離子(Cl-)濃度存在超過20ppm時，依然穩定。該製劑在儲存時也足夠穩定。
術語「足夠穩定」指這樣的固體劑型，在40℃和相對溼度(RH)為75％條件下，儲存在無乾燥劑的高密度聚乙烯塑料(HDPE)瓶子中90天(3個月)後，由於水解降解、還原或胺基酸向內醯胺雜質環化，產生的內醯胺雜質優選不多於約2.0％，較優選不多於約0.8％，更優選不多於約0.6％，甚至更優選不多於約0.4％，進一步優選不多於約0.25％，再優選不多於約0.15％。
換句話說，「足夠穩定」的劑型為這樣的劑型，當在60℃和相對溼度75％的條件下，在不含乾燥劑高密度聚乙烯塑料瓶子中儲存10天後，(假設沒有觀察到由於受熱產生的副作用)，內醯胺雜質的量優選不多於約1％，較優選不多於約0.8％，更優選不多於約0.6％，進一步優選不多於約0.45％，再優選不多於約0.3％。
在另一個具體方案中，「足夠穩定」的劑型為這樣的劑型，當在60℃和相對溼度75％的條件下，在不含乾燥劑的高密度聚乙烯塑料瓶子中儲存20天後，(假設沒有觀察到由於受熱產生的副作用)，內醯胺雜質的產率優選不多於約2.5％，較優選不多於約2％，更優選不多於約1.5％，進一步優選不多於約1％，再優選不多於約0.6％。
術語「內醯胺雜質」指不需要的胺基酸降解產物。例如，加巴噴丁會從分子中脫水而進行不需要的環化。胺基酸環化的產品就是相應的內醯胺雜質。
本發明使用的胺基酸包括，其固態可能經脫水環化而形成內醯胺的胺基酸。特別是，適當的胺基酸包括下式I的環狀胺基酸 其中R1為低級烷基，n為從約4到約6的整數，例如，R1為具有多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
優選的式I化合物包括，但是不局限於，1-氨甲基-1-環己基乙酸、1-氨甲基-1-環己基乙酸乙酯、1-氨甲基-1-環庚基乙酸、1-氨甲基-1-環戊基乙酸、1-氨甲基-1-環己基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-環己基乙酸正丁酯、1-氨甲基-1-環庚基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-環庚基乙酸正丁酯、甲苯磺酸酯、1-氨甲基-1-環戊基乙酸酯、苯磺酸酯和1-氨甲基-1-環戊基乙酸正丁酯。特別優選的式I化合物為1-氨甲基-1-環己基乙酸(加巴噴丁)。
本發明使用的胺基酸包括下式化合物
例如，本發明使用的合適的胺基酸包括美國專利4,035,507公開的那些化合物，其全文在這裡作為參考。
根據本發明，使用的穩定劑包括下述藥學上可接受的化合物，它可以在藥物製劑中減少或抑制水解、減少或抑制還原或胺基酸向內醯胺的形成。特別是，適當的穩定劑包括這樣的化合物，它們可以減少或抑制離子活性，即高負電性和陰離子吸水(來自於無機酸的陰離子)傾嚮導致的活性。
例如，合適的穩定劑包括，但是不局限於，半極性的或非極性的、揮發性的或非揮發性的化合物例如醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇(IPA)；非揮發性的液體(例如，丙二醇、丙三醇、聚山梨酸酯80和聚乙二醇400)；與水相溶的液體和固體，與水不相溶的液體和固體例如油(例如，橄欖油)和脂肪酸(例如，硬脂酸)；具有低介電常數的液體；液體表面活性劑；固體表面活化劑；抗氧化劑例如丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和硬脂酸；酮(例如丙酮)；醛；Povidone(從Wayne，N.J.的International Specialty Products)；高分子量的固體聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；各種類型的衍生纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他)；二氧化矽；或它們的混合。
例如可以使用溶於乙醇的少量的丁基羥基苯甲醚，NF或Povidone，USP。然而，優選避免使用具有高介電常數、高負電性和高氯離子活性的極性溶劑，例如水。然而，在本發明中，能夠抑制或減少導致胺基酸脫水和環化形成相應的內醯胺雜質的離子活性的其他的化合物，也可以作為穩定劑。
介電常數測量在電場的影響下物質儲存電位能的能力。介電常數的大小在溶液中顯著地影響離子間的相互作用。當物質分子為極性和容易極化時，介電常數增加，在一些具體方案中，具有低介電常數的穩定劑包括介電常數低於60的液體、較優選介電常數低於約45，更優選介電常數低於30。
術語「痕量」的揮發性穩定劑指，即便用於處理胺基酸和/或製劑的穩定劑是沸點低於100℃的揮發性液體，在藥物組合物中仍少量存在的穩定劑。應該強調，當使用揮發性液體穩定劑時，一些殘餘的痕量穩定劑會留在製劑中，並圍繞在胺基酸周圍從而減少附著於胺基酸晶體的無機酸(HCl)陰離子(Cl-)吸引水的傾向。按最後的粉末混合物計，優選的痕量穩定劑的範圍為約0％到約2.5％，較優選約0％到約1.0％，更優選約0％到約0.5％。用揮發性的穩定劑處理胺基酸，雖然在生產過程中大部分穩定劑最終會揮發，但可以預計痕量的穩定劑會留在組合物中發揮增強穩定性的作用。
根據本發明，助劑包括這樣的化合物，它可以提高藥物製劑處理和/或製造過程，將其變成均勻的、流動的和可壓縮的混合物並且易於製備成最後劑型。「藥學上可接受的」指不是生物學或其他方面不期望的材料，即這些材料可以與製劑的活性成分一起施用於人體，並且不會產生不期望的生物學作用，或與製劑中的任意組分相互作用產生有害作用。
助劑例如包括藥學上可接受的賦形劑，例如粉末賦形劑。術語「賦形劑」包括但是不局限於，改性的纖維素族例如羧甲基和乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素及其他。FMC公司提供了一系列以Avicel為商標名的賦形劑。在一個具體實施方案中，賦形劑至少為一種微晶纖維素、澱粉(例如玉米澱粉)、滑石和羥基乙酸澱粉鈉。
對本領域普通技術人員而言，通俗的術語「賦形劑」包括下列試劑，崩解劑、載體、稀釋劑、顏料、粘合劑、著色劑、潤滑劑和吸附/塗布材料。在一個具體實施方案中，賦形劑為崩解劑。術語「崩解劑」為本領域普通技術人員熟知的，它可以在溶解時幫助密實材料變成精細的初級顆粒。崩解劑包括，但是不局限於，澱粉、纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、改性纖維素和交聯的Povidone(從Wayne，N.J.的International Specialty Products得到)。
術語「潤滑劑」為本領域普通技術人員熟知的，在壓片過程中，它作為添加劑可以預防製劑粘著到工具上。包括但是不局限於，硬脂酸鹽(尤其是硬脂酸鎂)，氫化植物油和滑石。在最優方案中，潤滑劑為滑石。
術語「粘合劑」為本領域普通技術人員熟知的，它可以將製劑的組分控制在一起。粘合劑包括但是不局限於，明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基丙甲基纖維素(HPMC)、澱粉級(預膠凝的或普通的)、羥基丙基纖維素(HPC)和羧甲基纖維素(CMC)。
另外，當穩定的製劑含有例如丙二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400和橄欖油的非揮發性液體時，根據美國和國際專利(例如美國專利5,800,834)中描述的Liquisolid系統的原則，可以在已經用非揮發性液體穩定劑處理的組合物中，使用少量二氧化矽(Syloid 244 FP)作為吸附/塗布材料。
在這裡使用的術語「藥物固體劑型」指最後的固體藥劑。本發明的藥物製劑可以是各種各樣的劑型，包括但不限於片劑、包衣片劑、囊片、珠、膠囊、硬殼明膠膠囊、或硬殼HPMC膠囊。
本發明進一步涉及從胺基酸開始製備藥物組合物的工藝，該胺基酸容易水解、還原或形成不期望的內醯胺。該工藝包括將易形成內醯胺雜質的胺基酸和例如氫氯酸的無機酸一起處理或混合的步驟。在一個特別的實施方案中，胺基酸為式I的環狀胺基酸。可以使用各種各樣的傳統方法製備這種環狀胺基酸。例如，可以這樣得到加巴噴丁將下式化合物經其活性酸衍生物變為疊氮化物，然後進行Curtius重排； 或將上式化合物進行霍夫曼重排；或將下式化合物進行Lossen重排 正如美國專利4,087,544所述，其全文在這裡作為參考。
然後任選將處理過的胺基酸乾燥、並和可以抑制形成內醯胺的穩定劑混合或者成粒。成粒步驟任選加入一種或多種助劑，用於提高所得藥物製劑的某些性質。在有些情況下，先用穩定劑預先處理藥物，然後和助劑混合製備得到最後的粉末混合物。在其它情況下，處理過的藥物和至少一個例如玉米澱粉的助劑混合，然後再用其他穩定劑處理，之後再和例如滑石的另一種助劑混合，製備得到最後的粉末混合物。在一些最優方案中，助劑為惰性的並不會促進胺基酸的環化。在一些具體實施方案中，主要起穩定作用的是本發明的穩定劑，而不是助劑。
然後將成粒的產品變成各種各樣的劑型。混合、乾燥、成粒和製備藥物製劑的工藝是本領域人員熟知的，參見例如，Liberman，Lachman，和Kanig的Theory Practice of Industrial Pharmacy，第三版(費城，賓夕法尼亞Lea Febiger)，這篇文獻在這裡一併作為參考。
實施例試驗的目的是為了檢測本發明藥物製劑的穩定性。試驗的對象是含有胺基酸的製劑，當存在帶負電的離子時，該胺基酸容易形成不期望的內醯胺雜質。雖然試驗在氯離子存在下使用含加巴噴丁的藥物製劑，但是本發明也考慮了其它活性試劑的穩定作用。
多種無水的加巴噴丁膠囊劑(實施例1-35)包含各種類型藥物，附著於晶體上的氯離子大約為20ppm，這些膠囊被分批製成了2,500單元。每一單元(硬殼明膠膠囊)含400mg藥物。在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中進行混合和溼成粒，然後在半手工的MiniCapEncapsulator中將最後的粉末裝入膠囊。實施例1-35的製劑見表1-5，另外加巴噴丁商業購買獲得(Neurontin從Pfizer公司獲得)，並作為比較實施例(對比例A)。Neurontin主要含有加巴噴丁一分子結晶水晶體。
表1
*在本實施例中含多於50ppm的HCl和痕量的揮發性液體介質來製備乙醇或水的HCl溶液。
**含加巴噴丁一水化物的商品(Neurontin，Lot#10189V)；關於商品的製備和非活性成分，只有醫生參考手冊(Physician’s DeskReference)給出的信息。
表2
*含少於20ppm的氯化氫。
**含多於50ppm的氯化氫。
***在最後的產品中存在痕量。
表3
*在最後的產品中存在痕量。
表4
*在最後的產品中存在痕量。
表5
*在最後的產品中存在痕量。
原始的無水的加巴噴丁原料由Teva-Tech，Limited製備，它是由美國的Plantex股份有限公司分銷的，生產批號為288071799。對原始的無水加巴噴丁原料進行滴定分析表明，它含有大約15ppm的氯離子。接著，用0.005M的HC乙醇或水溶液處理部分原料，得到含55ppm氯離子的兩種純化加巴噴丁。具體地說，在75L Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，用0.005M HCl的乙醇溶液或0.005M HCl的水溶液，分別將二份17.5kg的原始的加巴噴丁原料進行成粒，乾燥後得到的「純化的加巴噴丁」列於表1-5。根據使用的HCl溶液的種類，即乙醇或水溶液，將這裡得到的藥物分別縮寫為「純化的含乙醇HCl-加巴噴丁」和「純化的含水HCl-加巴噴丁」。術語「氯離子ppm」和「HCl ppm」指附著於例如無水加巴噴丁胺基酸晶體上的氯離子(氯陰離子)的百萬分之一(ppm)濃度。這樣的氯離子是衍生於無機酸(例如，氫氯酸)並且殘留在藥物的晶體上。不需要任何特別的學說，人們相信殘留的氯離子和其對水分子的離子吸引力是胺基酸分子脫水的主要原因，從而導致了胺基酸環化形成不需要的內醯胺雜質。
為了適應單位劑量的需要，將80mg的HCl乙醇溶液和400mg的藥物混合，預期乾燥後殘留在藥物晶體上氫氯酸量達到氯離子淨濃度40ppm。將這樣的氯離子濃縮物加入到現有水平的原始加巴噴丁原料(約15ppm)中，用HCl乙醇溶液處理，殘留的HCl總濃度達到在最終無水的加巴噴丁含有氯離子約55ppm。另一方面，將100mg的HCl水溶液和400mg的藥物(單位劑量)混合，預期乾燥後殘留在藥物晶體上氫氯酸量達到氯離子淨濃度40ppm。再一次，將這樣的氯離子濃縮物加入到現有水平的原始加巴噴丁原料(15ppm)中，用HCl水溶液處理，殘留的HCl總濃度達到在最終無水的加巴噴丁含氯離子約55ppm 。
使用不同的組合物和包括幹混和成粒的生產工藝，將含多於50ppm HCl的兩種純化的無水加巴噴丁和含少於20ppm HCl的原始無水加巴噴丁製備成膠囊劑，其中成粒單獨使用乙醇、水和丙酮或使用含各種添加劑的乙醇、水和丙酮溶液/懸浮液。無論何時成粒，都需要每單位劑量100mg標準的揮發性成粒液體(乙醇、水或丙酮)。而且，在一定的製劑中，使用兩種賦形劑(玉米澱粉，NF(純度826)；和滑石，USP)。在膠囊劑中這兩種藥學上可接受的助劑的量通常不變，即每單位劑量約113mg玉米澱粉和每單位劑量約27mg滑石。
列在表1中的實施例1-3為乾燥的、含類似非活性粉末助劑和三種不同類型加巴噴丁的混合物。實施例1含原始的無水加巴噴丁，其含少於20ppm的HCl(約15ppm氯離子)，而實施例2和3含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁和純化的含水HCl-加巴噴丁，並且都在加巴噴丁晶體上附著有約55ppm的氯離子。如表1所示，三個實施例都含有標準量的兩種助劑，按以下順序混合。首先將藥物和玉米澱粉通過20目的不鏽鋼篩，然後在塑膠袋中幹混5分鐘。然後將通過20目不鏽鋼篩的滑石加入到上述袋子中，並且和藥物/澱粉繼續混合3分鐘，將最後得到的粉末混合物裝入0號硬殼膠囊，其中每個膠囊劑中裝540mg粉末。
列在表2的實施例4-11為溼成粒，含有類似的非活性粉末助劑、三種不同的加巴噴丁和三種不同的揮發性成粒液體，即乙醇、水和丙酮。具體地說，實施例4和7含原始的無水加巴噴丁，其含少於20ppm的HCl(約15ppm氯離子)，而實施例5、8和10含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁，其含約55ppm的HCl，實施例6、9和11含純化的含水HCl-加巴噴丁並且藥物晶體上附著有約55ppm的氯離子。如表2所示，實施例4-11都含有標準量的兩種粉末助劑，按以下順序混合藥物。首先在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，將藥物和玉米澱粉混合5分鐘，然後，在4分鐘內，將相應的成粒液體加入到將要成粒的粉末混合物中。乾燥後，將顆粒通過20目不鏽鋼篩並放置在塑膠袋中。然後將通過20目不鏽鋼篩的滑石加入到上述袋子中，並且和藥物/澱粉乾燥顆粒繼續混合3分鐘，將最後得到的粉末混合物裝入0號硬殼膠囊，其中每個膠囊劑中裝540mg粉末。
列在表3中的實施例12-18為乙醇成粒，它們含有類似的非活性粉末助劑，和同類型的無水的加巴噴丁，其經過0.005M HCl乙醇溶液處理後含約55ppm的氯離子，即，純化的含乙醇HCl-加巴噴丁。表3的所有膠囊劑的製備方法類似於表2的實施例5。然而，在實施例12-18中，將預期可能作為穩定劑的各種非揮發性的液體或固體添加劑加入到了揮發性的成粒液體即乙醇中，得到溶液或懸浮液，然後用於將實施例12-18的藥物/澱粉混合物成粒。
列於表4的實施例19-25為類似於表3的乙醇成粒。然而，這些膠囊劑(實施例19-25)中，經過0.005M HCl水溶液處理後含約55ppm氯離子，即純化的含水HCl-加巴噴丁。正如表3實施例所示，實施例19-25的膠囊劑含類似的惰性粉末助劑和相同類型的藥物。表4膠囊劑的製備方法類似於表2的實施例6。其中的差別是，將可能作為穩定劑的各種的非揮發性的液體或固體添加劑加入到了成粒液體即乙醇中，得到溶液或懸浮液，然後如表2的實施例6所示，用於將實施例19-25的各膠囊劑的藥物/澱粉混合物成粒。
列於表5的實施例26-31為丙酮成粒，其含有類似的非活性粉末助劑，和二種不同的加巴噴丁，其經過0.005M HCl乙醇溶液或水溶液處理後含55ppm的氯離子，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁。以類似於表2的實施例10或11的方法，根據不同類型的純化加巴噴丁，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁，製備表5中實施例26-31的製劑。其中的差別是，將預期可能作為穩定劑的各種的非揮發性的液體添加劑加入到了成粒液體即丙酮中，得到溶液或懸浮液，然後如表2的實施例10和11製備方法，用於將實施例26-31的各膠囊劑的藥物/澱粉混合物成粒。
最後，列在表5中的實施例32-35為水成粒，其含有類似的非活性粉末助劑，和二種不同的加巴噴丁，其經過0.005M HCl乙醇溶液或水溶液處理後含55ppm的氯離子，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁。以類似於表2的實施例8或9的方法，根據不同類型的純化加巴噴丁，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁，製備表5中實施例32-35的製劑。其中的差別是，將預期可能作為穩定劑的各種的非揮發性的液體和固體添加劑加入到水成粒液體中，得到溶液或懸浮液，然後如表2的實施例8和9的製備方法，用於將實施例32-35的各膠囊劑的藥物/澱粉混合物成粒。
將每種製劑的膠囊放入無乾燥劑的、塑性的高密度聚乙烯(HDPE)塑料瓶中。用金屬蓋子密封瓶子，並在促進的和探測穩定性條件下保存，即40℃/75％相對溼度和60℃/75％相對溼度。以規律的時間間隔取出在兩種儲藏條件存放的樣品，用已完全確認的表徵穩定性的高壓液相色譜法分析其中藥物和內醯胺含量。結果見表6，表明了存放一定時間間隔後，每個穩定樣品的內醯胺和純加巴噴丁重量百分比。
表6
*膠囊變為褐色固體團(SBM)。
表6的數據表明，根據本發明可以製備含加巴噴丁和氯離子超過20ppm的穩定固體劑型。特別是，表6表明，儘管實施例2含無水的加巴噴丁和超過50ppm的HCl，但它比實施例1和3穩定。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，實施例2的內醯胺雜質少於0.1％，這一值小於實施例1的內醯胺含量(0.15％)，其中實施例1含無水的加巴噴丁和少於20ppm的HCl。實施例2異常的穩定性也說明，在處理過的無水的加巴噴丁(即，純化的含乙醇HCl-加巴噴丁)最終粉末混合物中，即便經乾燥後仍存在的痕量乙醇，足以保證形成適當穩定的劑型。
與使用水成粒或根本不處理得到的產品穩定性相比，使用乙醇作為成粒液體得到的產品穩定性明顯較高。具體地說，含加巴噴丁和超過20ppm氯離子，並用乙醇處理過的產品，經10天後，內醯胺雜質從0.6％變為0.9％。另一方面，只用水成粒的產品內醯胺雜質大於1.6％。
通過比較實施例1和2探測穩定性結果，可以看出乙醇提高了製劑的穩定性。在60℃和75％相對溼度條件下放置10和20天後，用乙醇處理過的含50ppm HCl的加巴噴丁的內醯胺雜質含量，是含少於20ppm HCl的加巴噴丁和沒有用乙醇處理過的膠囊中內醯胺雜質含量的大約一半。另一方面，用例如實施例3的水的極性溶劑處理，不能提高含超過50ppm HCl的加巴噴丁分子(即純化的含水HCl-加巴噴丁)的穩定性。在40℃和75％相對溼度條件下，儲存3個月後，如表6所示，實施例3的內醯胺雜質為0.65％。
實施例4-11說明穩定的加巴噴丁製劑也可以由溼法成粒得到。實施例10儘管含無水的加巴噴丁和超過50ppm的HCl，但它是最穩定的製劑之一。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，實施例10的內醯胺雜質為0.11％，這一值等於實施例4的內醯胺含量，其中實施例4含無水的加巴噴丁和少於20ppm的HCl。在本發明中，丙酮作為另一個優選的穩定劑使得實施例10異常穩定。
而且，實施例10和11的穩定性比較說明，乙醇和丙酮可以協同提高固體劑型的穩定性，該固體劑型含超過50ppm HCl的加巴噴丁。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，用乙醇和丙酮處理過的實施例10的內醯胺雜質為0.11％，而先用水然後用丙酮處理過的實施例11卻具有較高含量的內醯胺(0.51％)。然而，與實施例9相比，繼用水處理後用丙酮處理的實施例11仍提高了最終產品的穩定性。實施例9的膠囊含有如實施例11的藥物，它首先用水(0.005M HCl水溶液)處理，製備得到含55ppm HCl的純化的含水HCl-加巴噴丁。然而，實施例9用水成粒，而實施例11用丙酮成粒。
表6的數據表明，無論最初是否用乙醇或水處理含50ppm HCl的無水加巴噴丁，用乙醇作為成粒液體進行處理，可以提高最終產品的穩定性。特別是，在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，藥物最初分別經乙醇和水處理，然後用玉米澱粉進行乙醇成粒的實施例5和6，其內醯胺雜質為可接受的濃度(分別為0.49％和0.41％)。另一方面，含少於20ppm HCl的加巴噴丁最初沒有經水或乙醇處理的實施例7，含多於50ppm HCl的加巴噴丁最初分別經乙醇或水處理的實施例8和9，進行水成粒後，在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，內醯胺含量較高(分別為1.13％，1.20％和1.46％)。
用乙醇處理成粒使得含少於20ppm HCl的無水加巴噴丁膠囊劑穩定性增強。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，原藥和兩種粉末助劑幹混的實施例1的內醯胺雜質為0.15％。比較而言，在同樣的藥物和粉末賦形劑經乙醇成粒的實施例4中，內醯胺含量較低(0.11％)。另外，在60℃和75％相對溼度條件下放置10和20天後，實施例1中的內醯胺含量分別為0.8％和1％，而實施例4的內醯胺含量分別為0.2％和0.5％。
可將實施例12-18的穩定性與實施例5比較，以評估向膠囊劑中加入各種添加劑後這些製劑的穩定性提高程度。已經知道用乙醇處理藥物和成粒過程促進穩定性的增強，而如表6所示，在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，實施例12-17中的內醯胺含量相對較低，說明了加入丁基化羥基苯甲醚(實施例12)、Povidone和丁基化羥基苯甲醚的結合(實施例13)、聚山梨酸酯80(實施例14)、聚乙二醇400(實施例15)、聚乙二醇400和二氧化矽的結合(實施例16)和丙二醇(實施例17)維持、甚至改善穩定性的提高程度。
可將實施例19-25的穩定性與實施例6比較，以進一步評估向膠囊劑中加入各種穩定劑後這些製劑的穩定性提高程度。已經知道先用水處理藥物之後用乙醇成粒促進穩定性的增強，而在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，實施例21和24中的內醯胺含量相對較低，說明了加入聚山梨酸酯80(實施例21)和丙二醇(實施例24)維持穩定性的增強。
另外，實施例10和實施例26、28和30都含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁，並僅用丙酮作為成粒液體，所以將實施例26、28和30的穩定性與實施例10比較，以評估加入各種穩定劑對穩定性增強的程度。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，含丙二醇作為添加劑的實施例28中內醯胺含量非常低(0.15％)，其結果類似於實施例10(0.11％)。此外，在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，在分別含橄欖油和聚乙二醇400作為添加劑的實施例26和30中內醯胺含量達到了可接受的較低值(分別為0.37％和0.46％)。已經知道用乙醇處理藥物和後續用丙酮成粒(實施例10)可以促進穩定性提高，而上述這些發現說明加入丙二醇(實施例28)可維持穩定性的提高。
將含橄欖油、丙二醇和聚乙二醇400作為非揮發性液體穩定劑的實施例27、29和31與實施例11比較會得出同樣的結論，其中實施例11含純化的含水HCl-加巴噴丁並且單獨用丙酮作為成粒液體。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，實施例27、29和31的膠囊劑顯示類似於實施例11(0.51％)的內醯胺含量(分別為0.55％、0.53％和0.86％)。已經知道用水處理藥物和隨後用丙酮成粒(實施例11)促進穩定性相對提高，而加入橄欖油(實施例27)和丙二醇(實施例29)可以維持這種穩定性的相對提高。
實施例8和34都含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁並用水單獨作為成粒液體，可以將實施例34的穩定性和實施例8比較，以評估加入丙二醇後對穩定性增強的程度。如表6所示，在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，含丙二醇作為非揮發性液體添加劑的實施例34中內醯胺含量為0.85％，其結果比實施例8(1.20％)低得多。
同樣，實施例9和35都含純化的含水HCl-加巴噴丁並用水單獨作為成粒液體，將實施例35的穩定性和實施例9比較，以評估加入丙二醇後穩定性增強的程度。在40℃和75％相對溼度下儲存3個月後，含丙二醇作為非揮發性液體添加劑的實施例35中內醯胺含量為0.94％，其結果比實施例9(1.46％)低得多。
總之，所製備和測試的實施例1-35膠囊劑清楚地表明，雖然例如加巴噴丁的胺基酸會環化降解，但如果用一定的藥學上可接受的液體和/或固體穩定劑處理胺基酸或者胺基酸與固體劑型的非活性粉末助劑的組合時，胺基酸的穩定性顯著改善。這些穩定劑可以是各種半極性或非極性、揮發性或非揮發性的液體和固體，這些穩定劑可以明顯減少或幾乎完全抑制在胺基酸原始合成和提純過程中殘留的、可能附著於胺基酸晶體或無定形結構上的陰離子的離子活性和電負性。由於它們非常高的離子和電離的特性，這些無機酸(例如氫氯酸)陰離子(例如氯離子)能夠吸引胺基酸分子中的水，從而導致固態脫水和環化，產生相應的內醯胺雜質。所述數據進一步表明，無論胺基酸中破壞穩定的陰離子濃度如何，少量以至痕量的所述穩定劑可以明顯地提高製備成固體劑型的胺基酸的穩定性。
本領域普通技術人員應理解，可以改變和改進本發明的優選方案而不背離本發明的本質。因此，所附的權利要求
意圖包括在本發明真正範圍和本質內的所有等同替換。
權利要求
1.製備穩定的乾燥劑型藥物製劑的方法，包括以下步驟將無機酸溶於穩定劑中，用無機酸溶液潤溼易形成內醯胺的環狀胺基酸，和在不除去全部穩定劑的情況下形成環狀胺基酸的晶體，所述的晶體含有環狀胺基酸和無機酸，無機酸的存在量是提供佔環狀胺基酸重量的至少20ppm的無機酸陰離子，所述的無機酸分散在各環狀胺基酸晶體上，其中所述的製劑在40℃的溫度和75％的相對溼度下儲存3個月後內醯胺的含量不超過2重量％。
2.權利要求
1的方法，還包括以下步驟將環狀胺基酸晶體與藥學上可接受的助劑幹混。
3.權利要求
1的方法，其中易形成內醯胺的環狀胺基酸是加巴噴丁。
4.權利要求
3的方法，還包括以下步驟將加巴噴丁晶體與藥學上可接受的助劑幹混。
5.製備穩定的乾燥劑型藥物製劑的方法，包括以下步驟將無機酸溶於穩定劑中，用無機酸溶液潤溼易形成內醯胺的環狀胺基酸，和在不除去全部穩定劑的情況下形成環狀胺基酸的晶體，所述的晶體含有環狀胺基酸和無機酸，無機酸的存在量是提供佔環狀胺基酸重量的至少20ppm的無機酸陰離子，所述的無機酸分散在各環狀胺基酸晶體上，其中所述的製劑在60℃的溫度和75％的相對溼度下儲存10天後內醯胺的含量不超過1重量％。
6.權利要求
5的方法，其中易形成內醯胺的環狀胺基酸是加巴噴丁。
專利摘要
一種藥物製劑及其製備方法，該製劑包括易形成不需要的內醯胺的胺基酸和穩定劑，該穩定劑包括揮發性的醇類、非揮發性的醇類、與水相溶的液體或固體、具有相對低介電常數的液體、液體表面活化劑、固體表面活化劑、抗氧化劑、酮、醛、高分子量的固體聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、衍生的纖維素、二氧化矽或它們的組合。
文檔編號A61K31/195GKCN1287782SQ01816136
公開日2006年12月6日 申請日期2001年9月26日
發明者斯皮裡東·斯皮雷亞斯 申請人:西格瑪製藥公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan