一種用於提取埠中細胞分離室光學表面的光學單元的製作方法

2023-05-16 19:02:51 2

一種用於提取埠中細胞分離室光學表面的光學單元的製作方法
【專利摘要】一種用於提取埠中細胞分離室光學表面的光學單元。本發明涉及用於監測和控制血液和血液樣本處理的方法，具體涉及把血液分離成它的成分。一方面，本發明涉及用於測量從離心機分離室中透射，散射或透射和散射光的二維光強分布的光學方法和裝置。在一個實施例中，本發明方法測量的光強包括：分離室或其元件的圖像，例如，分離室的光學單元。另一方面，本發明涉及用於血液處理的多功能監測和控制系統。提供反饋控制系統，其中二維光強分布被測量，實時處理並作為控制血液處理輸出信號的基礎。提供用於監測和控制血液處理的光學單元。
【專利說明】—種用於提取埠中細胞分離室光學表面的光學單元
[0001]本申請是申請日為2004年7月I日、申請號為200480017321.7、發明名稱為「用
於血液處理的監測和控制系統」一案分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及血液處理的監測和控制系統。
【背景技術】
[0003]大規模血液採集和處理在全球健康護理系統中發揮重要的作用。在普通的大規模血液採集中，從供血者或病人中取出血液，藉助於離心，過濾和/或淘析技術，把血液分離成它的各種血液成分，並貯存在消毒的容器中，用於未來注入到病人體內作為治療用途。分離的血液成分通常包含對應於紅血細胞，白血細胞，血小板和血漿的各種成分。在採集期間可以連續地完成血液分離成它的各種成分，或可以在大批量採集之後進行分離，特別是涉及整個血液樣本的處理。在高度消毒的條件下，血液分離成它的各種成分在大部分的治療應用中是極其重要的。
[0004]最近以來,在許多大規模血液採集中心已使用單採(apheres is)血液採集技術,其中收集被選取的血液成分，而血液的其餘成分在採集期間返回給供血者。在單採技術中，從供血者取出血液並利用聯機血液處理方法立刻把它分離成它的各種成分。通常，聯機血液處理是藉助於密度離心，過濾和/或擴散基分離技術。一種或多種分離的血液成分被收集，並貯存在消毒的容器中，而其餘的血液成分被直接地重新循環到供血者。這種方法的優點是，它允許供血者個體更頻繁地獻血，因為僅僅收集和淨化被選取的血液成分。例如，對於接受血小板單採的供血者，其中血小板被收集，而非血小板血液成分返回給供血者，這種供血者可以更頻繁地獻血，例如，每14天獻血一次。
[0005]單採(apheresis)血液處理技術在大量治療過程中也發揮重要的作用。在這些方法中，從接受治療的病人體內取出血液，被分離，並收集選取的部分，而其餘的部分返回給病人。例如，病人在接受輻射治療之前可以經受白細胞單採，因此，其血液的白血細胞成分被分離，收集和貯存以避免在輻射下曝光，或者，單採技術可以對有血液障礙的病人完成紅血細胞交換，例如，鐮狀細胞貧血和地中海貧血，因此，可以去除病人的紅血細胞成分，而提供的壓縮紅血細胞以及他的其餘血液成分返回給病人。此外，單採技術可用於完成治療有血小板增多病人的血小板排出和治療有自身免疫疾病的血漿交換。
[0006]普通的血液採集和單採系統通常採用把血液分離成各種血液成分的差分離心方法。在差分離心方法中，血液循環通過圍繞中心旋轉軸高速轉動的消毒分離室。分離室的轉動產生沿垂直於離心機中心旋轉軸的分離轉動軸取向的離心力。轉動之後產生的離心力把血液樣本中懸浮的顆粒分離成有不同密度的離散部分。具體地說，血液樣本分離成幾個離散相，它們是對應於含紅血細胞的較高密度部分和含血漿的較低密度部分。此外，含血小板和白血細胞的中間密度部分形成紅血細胞與血漿之間的界面層。在US PatentN0.5，653，887 和 US Patent Application N0.10/413，890 中描述血液離心裝置。[0007]為了實現連續的高產出血液分離，在大多數分離室中配置提取埠或收集埠。提取埠能夠以可調整速率從分離室中排出物質，它通常設置在沿對應於離散血液成分的分離軸上的選取位置。然而，為了確保從選取的提取埠中流出的液體基本上限制於單相，分離血液成分之間的相界必須是在沿分離軸上的位置，因此，使提取埠接觸單相。例如，若含白血細胞的部分太接近對應於富含血小板血漿的提取埠，則白血細胞可以進入從分離室中流出富含血小板的血漿流，從而使血液處理期間獲取的分離成分退化。雖然藉助於密度離心技術的普通血液處理方法能夠有效地分離各種血液成分，但是，利用這種方法得到各種成分的純度在許多治療應用中往往不是最佳的。例如，血液樣本的離心分離不能一致地(99%的時間)產生分離的血小板成分，在採集的每3X IO11個血小板中有小於IXlO6個白血細胞。血小板產物中存在白血細胞可以增大病毒暴露的風險並在注入到病人體內之後產生免疫併發症。
[0008]由於單使用離心分離方法不能實現最佳的純度，人們開發了基於過濾，淘析和親和力基方法的若干個補充分離技術，用於實現使用血液成分作為治療劑所需的最佳純度。然而，這些技術往往降低可以實現的總產量，並可以降低被採集血液成分的治療功效。在USPatent Serial N0.6，334，842 和 International Patent Application Serial N0.PCT/US03/117764中描述藉助於過濾，淘析和親和力基方法的典型血液處理方法和裝置。
[0009]利用密度離心法提取的血液成分純度在當前是受普通離心裝置和方法實現分離成分之間相界層位置的限制。沿分離軸的相界位置取決於若干個因素。第一，相界的位置取決於從分離室中流出各個血液成分的相對流速。第二，相界的位置取決於分離室圍繞中心旋轉軸的轉速和經受分離的血液溫度。第三，相界的位置隨經受處理的血液組成而變化。血液樣本的組成可以隨不同的供血者和/或病人而有很大的變化。此外，血液的組成隨給定供血者或病人的時間有很大的變化，特別是當血液多次重複循環通過分離室之後。給定相界的位置對許多因素的靈敏度，它隨不同的個人並在處理期間發生變化，重要的是監測血液處理期間的相界位置，可以確保最佳的分離條件並實現選取血液成分的理想純度。此夕卜，對於血液成分在處理期間發生的變化，精確描述相界的位置可用於調整並優化分離條件。
[0010]雖然我們能夠測量一個或多個相界(phase boundary)的位置，但是用於血液處理的普通光學監測和控制方法有重大的局限性。第一，普通的光學監測系統和方法，例如在USPatent N0.5, 316, 667和5，260, 598中所公開的方法,利用一維光學檢測或一維光學掃描。因此，這些方法不能描述從血液處理裝置的二維或三維區域中透射和/或散射光的強度。此外，這些方法不能測量從分離室中通過選取提取埠流出細胞物質的通量或純度。第二，普通的光學監測方法缺少許多血液處理應用中所需的信噪比，因為光強的特徵局限於單個光軸。例如，普通的光學監測方法缺少精確分辨白血細胞與其他血液成分之間相界位置所需的靈敏度，因為白血細胞包含的體積小於總血液體積的1%。所以，這些方法不能提供各種血液成分，例如，血小板和紅血細胞，其中白血細胞水平減小到防止免疫併發症和病毒傳播所需的程度。第三，普通的光學監測方法局限於固定的光學幾何結構，且不能夠監測位於多個不同光軸上密度離心機裝置的區域。因此，藉助於密度離心法監測和控制分離的普通光學方法功能基本上局限於監測分離室中相界的位置。
[0011]根據以上的描述可以理解，我們需要用於監測和控制處理整個血液樣本和血液成分樣本的方法和裝置。具體地說，我們需要這樣的光學監測方法和裝置，它能夠精確地描述利用密度離心法處理血液成分的分離，提取和收集。此外，我們需要用於血液處理的多功能光學監測和控制系統，它能夠同時監測對應於分離區，樣本標識區和血液成分提取區的多個區域。所以，本發明的目的是提供用於血液處理的這種方法，裝置和裝置元件，它能夠高效率分離，描述和收集各個血液成分，具體地說，紅血細胞，白血細胞，富含血小板的血漿和血漿。

【發明內容】

[0012]本發明提供用於改進包括液體成分在內液體處理的方法，裝置和裝置元件，例如，血液，血液成分和從血液衍生的液體。本發明的方法，裝置和裝置元件能夠監測和控制血液分離成各種離散成分並隨後收集選取的成分。本發明包括藉助於各種分離技術技術用於光學監測血液處理的方法，裝置和裝置元件，其中包括:密度離心，離心淘析，尺寸和形狀過濾，親和力色譜或這些技術的任意組合。本發明的方法，裝置和裝置元件能夠描述被收集血液成分的組成和純度，並能夠測量被提取和收集血液成分的速率。此外，通過優化分離和提取條件，本發明的方法，裝置和裝置元件能夠控制血液處理，可重複地獲取血液成分的理想選取純度和/或血液成分的組成。本發明可以改進靜態血液樣本或流動血液樣本的處理。
[0013]一方面，本發明藉助於密度離心技術提供用於改進整個血液分離並隨後收集選取分離血液成分的方法，裝置和裝置元件。具體地說，本發明涉及用於測量二維光強分布的光學方法，裝置和裝置元件，光強分布對應於被旋轉分離室中分離血液成分透射和/或散射的光，具體地說，有一個或多個提取埠的光學單元的分離室。在一個實施例中，本發明測量的二維光強分布包括:密度離心機系統中裝置元件的二維或三維圖像，例如，分離室，光學單元和/或一個或多個提取埠，和其中放置的物質。測量的二維光強分布，包括密度離心機中裝置元件的圖像，可以提供與離心裝置重要優化工作條件有關的定量信息。第一，本發明測量的二維光強分布提供經受分離的光學可鑑別血液成分之間一個或多個相界位置的現場和實時測量結果。第二，測量的透射和/或散射光的二維光強分布提供一個或多個分離血液成分組成的現場和實時測量結果，例如，從光學單元提取埠流出的分離血液成分。第三，測量的透射和/或散射光的二維光強分布提供通過光學單元中一個或多個提取埠從分離室流出細胞血液成分通量的現場和實時測量結果。第四，測量的透射和/或散射光的二維光強分布提供一種檢測標識信息的裝置，例如，標識號或洗液標識號，它對應於經受處理的血液樣本和保持血液樣本的藥盒或容器。自動的樣本和洗液標識是有利的，因為這個信息可用於確認對給定的樣本選取並實施合適的血液處理過程。最後，測量的透射和/或散射光的二維光強分布提供這樣一種裝置，用於監測血液處理裝置中分離室的對準並識別從分離室流出的液體洩漏。
[0014]一方面，本發明涉及用於血液處理裝置的多功能光學監測系統，具體地說，密度離心機。我們提供這樣一種光學監測系統，它能夠測量對應於從密度離心機上觀察區中透射和/或散射光圖形的二維透射和/或散射光強分布，例如，對應於分離室光學單兀的觀察區。在一個實施例中，本發明的動態光學監測系統能夠測量包括觀察區圖像的二維透射和/或散射光強分布，在處理之前，處理時和/或處理之後可以有選擇地調整觀察區的位置。或者，本發明的光學監測系統能夠測量對應於有可選擇尺寸觀察區的二維透射和/或散射光強分布。或者，本發明包括有選取的固定位置觀察區的光學監測系統。使用固定位置觀察區可以提供能夠產生高重複性圖像的高度穩定監測系統。本發明的監測系統能夠監測光學可鑑別成分之間相界層的位置，識別和跟蹤經受處理的血液樣本，檢測分離室的洩漏和失調，監測被提取血液成分的組成，監測處理之前的血液樣本組成，調整添加到血液樣本中的抗凝結劑或其他血液處理劑的投藥，以及描述從離心機中提取細胞血液成分的通量。
[0015]另一方面，本發明涉及用於血液處理裝置的多功能控制系統，具體地說，密度離心機。我們提供反饋控制系統，其中實時產生和處理二維透射和/或散射光強分布，光強分布對應於源自分離室上觀察區中的光圖形。獲取的二維透射和/或散射光強分布可以作為傳輸到密度離心機中各個元件的控制信號基礎。這些控制信號可用於有選擇地調整經受處理血液樣本的分離條件，例如，光學可鑑別成分之間相界的位置，和從密度離心機中流出分離成分的組成，純度和流速。在一個優選實施例中，識別分離血液成分之間相界位置的分離室圖像可用於選取從分離室中流出這些成分的流速。在這個實施例中，選取的流速可以在處理和提取期間提供和保持所需的分離程度。在另一個實施例中，實時獲取和處理包括一個或多個提取埠圖像的二維透射和/或散射光強分布，用於確定從分離室中經過提取埠流出細胞物質的組成和/或通量。在這個實施例中，被分離成分的通量可用於選取處理時間和收集特定血液成分選取量所需要的流速，或被分離成分的通量可用於確定被選取血液成分回到單採血液處理中供血者或病人的返回速率。在另一個實施例中，有選擇地調整血液成分流速，用於選取被提取血液成分的組成和/或純度。
[0016]一種用於密度離心機的典型光學監測系統，它有圍繞中心旋轉軸轉動的分離室，包括:至少一個光源，光收集單元和二維檢測器。分離室圍繞中心旋轉軸的轉動導致分離室中的血液成分按照沿垂直於離心機中心旋轉軸取向的旋轉分離軸上血液成分密度進行分離。光收集單元和二維檢測器是這樣安排的，它們周期性地與密度離心機上的觀察區進行光通信。在一個實施例中，光源和二維檢測器是這樣安排的，分離室的光學單元周期性地轉入和轉出觀察區。光源能夠提供用於照明至少部分密度離心機的入射光束，最好是照明旋轉分離室的光學單元，從而產生由經受分離血液成分透射、散射或透射與散射的光束。優選的光源能夠產生這樣的入射光束，其選取的波長範圍包括，但不限於，可見光，紅外光和/或紫外光。在一個實施例中，我們提供能夠照明分離室光學單元中多個側面的多個光源。
[0017]光收集單元能夠從觀察區中收集光束。在一個實施例中，從觀察區中收集的光束對應於由經受分離的血液成分透射和/或散射的光束，由諸如分離室的離心裝置元件透射和/或散射的光束，或以上的兩種光束。光收集單元引導被收集的光到二維檢測器上。二維檢測器檢測從光收集單元中接收的光，並測量透射和/或散射光的二維光強分布，光強分布對應於透射和/或散射光的圖形。在一個實施例中，光收集單元和二維檢測器是這樣安排的，在收集和檢測期間，保持從觀察區中散射和/或透射光的相對空間分布。在一個優選實施例中，二維檢測器還能夠產生一個或多個輸出信號，輸出信號對應於從觀察區中透射和/或散射光的二維光強分布。在一個實施例中，輸出信號發射到諸如計算機的裝置，能夠顯示二維光強分布，存儲二維光強分布和/或處理二維光強分布。或者，輸出信號發射到諸如計算機的裝置，能夠控制密度離心機的運行設置。在一個優選實施例中，輸出信號發送到裝置控制器，它從獲取的二維光強分布中確定若干個重要的工作參數。本發明的裝置控制器能夠確定光學可鑑別血液成分之間相界的位置，從分離室中流出細胞物質和非細胞物質的通量,被提取血液成分的組成,血細胞比容,和血液樣本中的溶血含量。在一個實施例中，裝置控制器還能夠實時量化從二維散射和/或透射光強分布中確定工作參數的不精確性。
[0018]在有動態觀察區的實施例中，可以有選擇地調整血液處理裝置上觀察區的位置。在一個典型實施例中，通過改變光收集單元的位置和/或視場，可以調整觀察區的位置。例如，在一個實施例中，光收集單元和二維檢測器是這樣安排的，它們是在沿垂直於中心旋轉軸的檢測軸上可選擇位置。在這個實施例中，光收集單元和二維檢測器沿檢測軸的平移可以有選擇地調整沿離心裝置分離軸的觀察區位置。在另一個實施例中，可以有選擇地調整觀察區的尺寸，例如，通過調整觀察區的長度，寬度，或半徑，或這些參數的任意組合。例如，通過改變一個或多個透鏡或包含光收集單元的透鏡系統的視場，可以調整觀察區的尺寸。在一個實施例中，在處理之前，處理時和處理之後能夠有選擇地調整觀察區的位置，尺寸或位置和尺寸，就可以提供能夠觀察和控制多個重要裝置工作條件的多功能光學監測系統。
[0019]另一方面，本發明包括:能夠測量光學可鑑別血液成分之間相界位置的光學監測和控制系統。在這個實施例中，觀察區是在這樣的位置，可以觀察光學可鑑別血液成分之間的相界，例如，在每次離心機轉動時觀察一次。例如，在一個實施例中，在分離室旋轉之後，界面區就周期性地轉入觀察區。參照本發明中的界面區涉及分離室的面積，其中可以觀察兩個或多個分離相。典型的界面區涉及有一個或多個窗口的分離室區域，這些窗口透射通過分離血液成分的光束，例如，光學單元。例如，在一個優選實施例中，界面區是由光學單元確定，其中可以觀察光學可鑑別血液成分之間的相界，例如，紅血細胞與血沉棕黃色層之間的相界，和血沉棕黃色層與血漿之間的相界。在一個典型實施例中，可以觀察混合相層內的相界，例如，血沉棕黃色層。例如，本發明提供這樣一種裝置，用於監測含白血細胞層與富含血小板的血漿層之間相界。
[0020]在一個優選實施例中，照明分離室產生從界面區餓分離血液成分中透射和/或散射的光圖形。光學可鑑別血液成分產生不同強度的透射光和/或散射光。所以，檢測對應於觀察區的透射，散射或透射和散射的光可以直接測量沿密度離心機分離軸的相界位置。在一個優選實施例中，光學可鑑別血液成分有透射和/或散射的光強，它們的光強差約為30個相對強度單位，其中相對強度單位的範圍是0-255個強度單位，數值O相當於沒有檢測的光，而數值255相當於使檢測器飽和的強度。在一個典型實施例中，觀察區中至少有一個校準標記。本發明的校準標記具有熟知的光學性質，例如，吸收係數，散射截面，長度和寬度，並提供空間參照點，用於分辨沿分離軸的光學可鑑別血液成分位置。校準標記還提供用於優化光收集單元聚焦的參照並提供用於校準被測光強的亮度和/或彩色指數。
[0021]在本發明中測量散射和/或透射光的二維光強分布是有利的，因為它可以靈敏地測量沿分離軸的一個或多個相界位置。例如，從0.2-0.4平方英寸觀察區中採集散射和/或透射光的二維光強分布就可以測量相界的位置，其精確度是在約0.0005±0.0002平方英寸之內。
[0022]在另一個優選實施例中，本發明包括:能夠現場測量密度離心機中經受處理的一個或多個血液成分組成的光學監測系統，例如，被提取的血液成分。參照這個語境下的組成涉及諸如被提取成分的給定血液成分中細胞物質和非細胞物質的數量，標識和純度，例如，紅細胞，白細胞和血小板的細胞物質，和血漿蛋白的非細胞物質。測量被選取的血液成分組成包括，但不限於，測量細胞類型和濃度，和給定分離成分或混合成分的純度。組成測量結果可用於預測產量和質量。典型的組成測量結果還可用作優化分離和提取條件的控制信號基礎，從而實現一個或多個被提取成分的理想組成。在本發明的一個實施例中，觀察區是在這樣的位置，可以至少觀察一個被分離的血液成分。例如，在一個實施例中，當分離室圍繞中心旋轉軸轉動時，組成監測區周期性地轉入觀察區。參照本發明的組成監測區涉及至少一個被分離成分佔用的部分分離室，例如，分離室光學單元的提取埠。在一個實施例中，分離室是這樣安排的，在照明分離室之後，光透射通過至少一個被分離成分以提供組成的測量結果。透射光是由光收集單元收集並由二維檢測器檢測。在一個實施例中，觀察區的位置可用於提供沿分離軸的連續測量結果。或者，光收集單元和檢測器是在這樣的位置，當離心機旋轉時，一個或多個提取埠周期性地轉入觀察區。利用二維光學成像可以精確地描述沿多個分離軸的樣本組成，從而得到提高靈敏度的理想信噪比平均值。
[0023]血液或血液成分透射的光強取決於細胞和非細胞成分的濃度和光學性質以及光通過分離室的光程長。所以，測量透射通過分離室的光強圖形可以提供被選取血液成分組成的多個測量結果。本發明中測量散射和/或透射光的二維光強分布是有利的，因為它可以提供一種用於測量被提取分離成分的純度和/或通量的方法，該方法不同於普通一維光學檢測或掃描方法。
[0024]另一方面，本發明包括:能夠測量從分離室提取埠中流出一個或多個細胞血液成分通量和/或組成的光學監測系統，例如，光學單元的提取埠。在這個實施例中，觀察區是在密度離心機上，因此，可以觀察分離室中至少一個提取埠。在一個實施例中，例如，當分離室圍繞中心旋轉軸轉動時，至少一個提取埠周期性地轉入觀察區。在一個優選實施例中，分離室是這樣地被照明，可以使光透射通過至少一個提取埠。當細胞成分傳輸通過提取埠時，光被給定的成分吸收和/或散射。通過監測透射和/或散射光的二維光強分布和瞬時圖形，從分離室中流出的細胞物質能夠被量化並具有作為時間函數的特徵。在一個實施例中，本發明的觀察區是在這樣的位置，可以得到透射和/或散射光的二維光強分布，它表示從分離室中流出細胞和非細胞物質，最好是，在一些應用中，它表示從分離室光學單元中流出細胞和非細胞物質。因為細胞物質吸收和/或散射入射光束，通過測量透射光區強度作為時間的函數，可以確定傳輸通過被選取提取埠的細胞物質通量。在一些情況下，例如，較大的透射和/或散射光強比較小的透射和/或散射光強有較大的細胞物質濃度。本發明包括這樣一些實施例，其中至少部分的觀察區是在這樣的位置，在提取埠周期性地轉入觀察區時，它接觸對應於紅血細胞，白血細胞，富含血小板的血漿和/或血漿的被分離成分。
[0025]另一方面，本發明包括:能夠監測血液處理之前血液樣本組成的光學監測系統。例如，本發明的光學監測系統從血液處理裝置的一個或多個入口中產生散射和/或透射光的二維光強分布，例如，密度離心機的入口。被流動通過入口的血液樣本透射和/或散射的光強可以實時測量輸入血液樣本的重要質量，例如，血液樣本中的溶血量,血細胞比容,血液樣本中的血脂豐度和血液樣本組成的其他測量結果。本發明這個特徵的優點是，在處理之前血液樣本組成的測量結果與血液處理期間和血液處理之後血液樣本和血液成分組成的測量結果相關，從而可以更好地理解被選取的血液處理過程或治療。
[0026]本發明包括這樣一些實施例，其中在獲取每個散射和/或透射光的二維光強分布之後，可以測量和分析多個離心機工作參數。在一個實施例中，例如，本發明包括:這樣一種光學監測系統，它能夠同時確定至少兩個光學可鑑別血液成分之間至少一個相界的位置，至少一個被分離血液成分的組成，和從分離室提取埠中流出一個或多個細胞血液成分的通量和/或組成。在這個實施例中，觀察區是在密度離心機上，因此，在分離室圍繞中心旋轉軸轉動時，可以分別觀察光學可鑑別血液成分之間的相界，一個或多個被分離的成分，一個或多個入口，和至少一個提取埠。例如，典型的分離室設計成這樣，在從分離室中散射和/或透射光的單個二維光強分布形成的圖像中，可以容易地觀察相界，提取埠，入口，和被分離的成分。本發明的這種功能特徵可以同時監測血液系統的多個工作條件，從而可以分析兩個或多個工作參數之間的相關，並用於精確的裝置控制。此外，本發明的方法包括裝置控制方法，其中利用對應於密度離心機多個工作條件的實時測量結果的輸出信號，可以控制血液處理系統。相對於普通一維掃描或成像技術提供的控制，這種功能特徵能夠改進裝置的控制。
[0027]本發明的觀察區還包括不同於分離室中觀察被分離血液成分所選區域的區域。在一個實施例中，觀察區包含血液樣本的識別區，例如，條形碼或其他的樣本標記。這個實施例可以有效識別和跟蹤被處理血液產品。或者，觀察區包含用於檢測密度離心機中血液洩漏的區域，或在血液處理之前，期間或之後用於檢測分離室的不正確或正確對準的對準區。此外，本發明可以檢測一種血液成分溢出到另一種血液成分的收集埠。在這個語境下，溢出是指這樣的過程，分離室中分離層的位置發生變化，因此，分離層接觸對應於不同分離成分的提取埠的小孔。
[0028]另一方面，本發明包括:用於密度離心機裝置的控制系統。在這個實施例中，本發明的光學監測系統耦合到一個或多個離心機裝置控制器。在一個實施例中，本發明的離心機裝置控制器從二維檢測器中接收輸出信號，實時傳輸該輸出信號，並調整所述離心裝置的工作條件以實現理想的分離程度和理想的被提取血液成分組成。在包括反饋裝置控制器的另一個實施例中，該裝置控制器和光學監測系統進行這樣的耦合，其中輸出信號發送到能夠調整從分離室中流出一個或多個分離血液成分流速的控制器，輸出信號對應於從包含一個或多個相界和/或一個或多個提取埠的界面區中散射和/或透射光的二維光強分布。在這個實施例中，控制器調整各種血液成分的流速，從而可以有選擇地調整一個或多個相界沿分離軸的位置，因此，選取的提取埠與單種血液成分之間有液體流動。類似地，本發明包括反饋裝置控制器，其中輸出信號發送到能夠調整從分離室中流出一個或多個分離血液成分流速的控制器，輸出信號對應於從一個或多個提取埠中散射和/或透射光的二維光強分布。在這個實施例中，控制器調整各種血液成分的流速以實現理想的被提取血液成分組成。
[0029]另一方面，本發明能夠測量包括一個或多個血液成分佔用分離室區域三維圖像的二維散射和/或透射光強分布，例如，提取埠的區域。在這個實施例中，收集並檢測照明觀察區產生的光束。在一個實施例中，對於被監測分離室區域中不同層細胞成分的光散射製作模型，按照統計方式產生三維圖像。產生三維圖像是有利的，因為它可以測量沿對應於分離室中深度的第三個軸的分離血液成分組成。這種測量可用於描述不同的血液成分流入到分離室和/或通過不同分離室深度設置的輸出埠。在另一個實施例中，本發明能夠測量從分離室中螢光物質的二維光強分布。本發明的這個特徵能夠根據獲取的的二維螢光光強分布產生二維或三維圖像。在這個實施例中，螢光的激勵是藉助於激勵光束的照射。然後，按照這的方式收集並檢測產生的螢光，可以產生二維或三維圖像。這個實施例對於監測和控制螢光標記物質的分離是特別有用的，例如，螢光標記的細胞或血蛋白。
[0030]在另一個實施例中，本發明提供用於離心血液處理分批血液樣本的控制系統，最好是，整個血液樣本或血液樣本，它包括容器或藥袋中所含一個或多個血液成分。在USApplication Serial N0.10/413890中描述用於處理分批樣本的典型方法和裝置。在一個實施例中，初始液體密封容器中包含的一個或多個血液樣本連接到密度離心機的轉子，可以使血液樣本圍繞中心旋轉軸轉動。離心機的轉動產生分離樣本成分的離心力，它是按照沿垂直於中心旋轉軸取向的旋轉分離軸的密度進行分離。一旦血液樣本經受分離，從初始液體密封容器中指令提取離散的血液成分，其中通過連接到多個物理分離液體接收容器的一個或多個輸出埠。離散的血液成分是藉助於泵浦提取或通過引入惰性液體，它能夠迫使分離的樣本從液體密封容器中流出。在一個優選實施例中，本發明提供用於監測和控制血液成分流速和流動路徑的裝置，其中血液成分流入到對應於被提取成分的選取液體接收容器中。
[0031]在一個實施例中，本發明的光學監測和控制系統按照這樣的方式耦合到分批樣本離心機，在處理期間可以實時監測光學可鑑別物質之間的相界，被提取成分的純度和組成，和被提取成分的通量。此外，本發明提供用於控制分離血液成分取出的裝置，因此，離散的成分可以被分別地收集在分開的液體接收容器中。例如，包括旋轉初始液體密封容器圖像的二維散射和/或透射光強分布用於選取從初始液體密封容器中的泵出速率或流入到初始液體密封容器中的惰性液體流速，確保僅僅被選取的成分引導到選取的液體接受容器中。在一個優選實施例中，本發明的監測系統能夠監測在提取時給定成分容器中的變化，這是通過測量從分離室中散射和/或透射光的二維光強分布，它對應於光學可鑑別成分之間的相界或對應於一個或多個提取埠。在基本上完成選取成分的提取之後，本發明的光學監測和控制系統還能夠交換液體接收容器與初始液體密封容器的液體流動。或者，本發明的光學監測和控制系統能夠調整被提取成分的泵浦速率，用於確保相鄰的成分沒有被收集在相同的液體接收容器中。在一個優選實施例中，本發明的光學監測和控制系統能夠產生觸發多通道閥門或夾具的輸出信號，可以轉向對應於相鄰成分的樣本流入到分開的液體接收容器中。
[0032]與用於血液樣本離心的普通一維光學監測或掃描方法比較，收集和處理對應於觀察室圖像的二維散射和/或透射光強分布有多個個優點。第一，包括觀察區圖像的二維散射和/或透射光強分布提供一種重大改進的裝置，與一維測量比較，用於光學可鑑別血液成分之間的鑑別並測量這些成分相界的位置。一維光學掃描或監測提供對應於單個光軸的單個光強圖形。與此對比，本發明提供的二維散射和/或透射光強分布包括對應於多個光軸的光強圖形。所以，每個二維散射和/或透射光強分布提供沿分離軸的相界位置的多個測量結果。對每個被監測光軸的光強取平均可以提高信噪比的測量結果，它比一維測量結果高出約10倍。本發明中觀察到的信噪比提高可以提供更可重複的相對相界位置測量結果並提供更精確校準的絕對相界位置。此外，與普通的一維掃描和成像方法比較，提高的信噪比可以使本發明能夠直接測量任何部分血液樣本的組成和純度，具體地說，給定分離血液樣本的組成和純度。[0033]第二，測量二維區域上的光強可以減少分離血液成分中異質引起的問題。各種細胞血液成分展示細胞類型，大小，形狀和光學性質的分布，例如，吸收常數和散射係數。因此，沿分離軸上不同點的散射和/或透射光強圖形展示分離室的不同區域上可變化程度。收集與多個光軸相關的光束可以按照統計方法處理各種細胞成分中的異質效應。在本發明的一個方面，按照統計方法分析每個散射和/或透射光的二維光強分布，可以測量給定血液成分的平均光學性質。此外，本發明的裝置和方法可以定量地測量與沿分離室設置的血液成分組成相關的不精確性，從而可以精確地描述所獲得提取成分的純度可重複性。能夠描述所獲得純度的不精確性可以定量地評價用於建立條令性核准的質量保證。
[0034]第三，收集和檢測對應於二維區域的散射光可以直接測量從分離室提取埠流出的細胞物質組成和通量。從分離室中經提取埠提取經受分離的血液細胞成分，提取埠包括沿分離軸延伸選取距離的管道。通過提取埠的血液成分通量不是空間均勻分布的。相反，細胞成分的流動通常展示很大的空間非均勻性。所以，為了精確地測量在給定時間從分離室流出的細胞物質通量，需要知道在垂直於射出細胞成分流的區域上透射光強分布。二維散射和/或透射光強分布可以提供對應於與分離室中物質流垂直的多個軸上的測量結果。這就提供一種用於測量從分離室中流出細胞物質通量和組成的靈敏裝置。二維檢測對於描述從分離室中流出細胞物質的通量和組成是重要的，因為這種物質通常是非均勻地分散在提取埠。
[0035]第四，檢測對應於二維區域的光束還提供能夠同時監測對於控血液處理極為重要的多個工作條件。與普通的光學監測技術比較，本發明的方法和裝置能夠是多功能運行，因為測量的二維散射和/或透射光強分布對應於多個不同的光軸。在本發明中，參照多功能運行涉及光學監測系統能夠監測和/或控制多個對於密度離心機最佳運行極為重要的工作或實驗條件。根據單個二維散射和/或透射光強分布，能夠同時同時產生和分析多個測量結果在本發明中是有利的，因為它可以使各種測量結果進行相關和分析，用於更好地明白離心機在血液處理期間的工作條件。例如，本發明的光學方法能夠同時監測相界位置，提取成分的組成，從提取埠流處的成份通量，血液樣本的標識，血液樣本從分離室中洩漏的存在，或以上這些的任意組合。此外，能夠有選擇地調整觀察區的位置和尺寸可以擴展本發明光學監測系統的功能。具有多功能運行的光學監測和控制系統是有利的，因為它可以大大減小與個人監督血液處理裝置相關的時間，精力和花費。此外，本發明的裝置和方法提供高度可重複的分離條件，它能夠產生有良好特性和高度可重複組成的分離血液成分，即，它有很高的純度。此外，多功能監測和控制系統能夠處理血液分離條件的快速變化，並設計成可以監督有典型組成的血液樣本處理，例如，在治療過程中遇到的血液樣本。
[0036]另一方面，本發明提供用於血液處理的光學監測和控制系統，它利用不同於純密度離心的分離方法，例如，基於形狀，大小，沉澱速度，擴散速率，表面化學特性或這些技術任意組合的分離。例如，本發明能夠藉助於多級處理的監測和控制血液處理。在多級處理的一個優選實施例中，首先，藉助於密度離心法，使血液樣本被分離成離散的血液成分。其次，從密度離心例中提取一個或多個選取的血液成分，然後利用形狀和大小的過濾方法作進一步的分離，離心淘析，親和力色譜法，或這些方法的任意組合。在這個實施例中，本發明的光學監測和控制系統可以控制這兩級中所獲取的分離程度。
[0037]在一個優選實施例中，利用密度離心法與離心淘析法的組合實現二級血液處理。在US Patent N0.6，334，842中描述利用離心淘析的典型血液處理方法和裝置。在一個優選實施例中，藉助於第一級的密度離心法，血液樣本被分離成血液成分，並提取選取的血液成分或多個血液成分，再藉助於離心淘析接受進一步的處理。在一個優選實施例中，選取的血液成分被引入到液體淘析緩衝液流中，並傳輸到位於自旋離心機中的管道狀分離室。當液體緩衝液流動通過分離室時，該液體清除較小尺寸，較慢沉澱的細胞走向分離室內的淘析邊界。然而，較快沉澱的細胞遷移到有最大離心力的分離室區域。通過選取流過管道狀分離室的合適液體流速，較快沉澱的細胞和較慢沉澱的細胞從分離室中被分開地提取和隨後的收集。所以，密度離心法與離心淘析法的組合提供一種基於密度和沉澱速度的分離血液成分的方法。
[0038]本發明的方法，裝置和裝置元件能夠監測和控制多級血液處理。具體地說，本發明的監測和控制系統能夠產生包括第一級和第二級血液處理中血液分離圖像的二維散射和/或透射光強分布。第一，本發明的監測系統能夠測量從密度離心機的分離室中散射和/或透射光的二維光強分布，它描述血液成分的組成，純度和提取速率，選取的血液成分通過離心淘析法作進一步的處理。此外，在本發明的一個方面，二維散射和/或透射光的光強分布用於優化第一級中的分離和提取條件，然後在第二級中通過附加處理實現理想的組成。例如，一個實施例中，這樣選取和保持第一級中的相界位置，使得含血小板的血液成分中存在最小數量的紅血細胞和/白血細胞，並在第二級中對選取的血液成分作進一步處理。第二，當淘析室圍繞寄信機的中心軸旋轉時，本發明的光學監測和控制系統能夠測量包括淘析室圖像的二維散射和/或透射光強分布。從淘析室中散射和/或透射光的二維光強分布可以直接測量經受附加處理的血液成分組成，它可以與第一級中通過監測分離獲得的測量結果進行比較，用於評價提取期間獲得的分離程度。例如，從淘析室中散射和/或透射光的二維光強亮度或彩色可以測量選取血液成分的組成以作進一步處理，例如，淘析室中紅血細胞的豐度。
[0039]此外，本發明產生的二維散射和/或透射光強分布提供直接測量第二級中分離子成分的組成，和通量。描述選取子成分的組成是有利的，因為它可以確保收集的子成分適用於輸血或輸注治療。例如，本發明的方法可用於白細胞減少方法，其中通過描述含血小板子成分以確保白血細胞是足夠低特性，可以避免在輸注時與多餘免疫反應和病毒傳播有關的併發症。或者，本發明的方法可用於描述含提取白血細胞子成分的免疫治療，並優化第二級中的分離條件，從而使純化子成分中的紅血細胞和血小板水平減至最小，或收集特定的白血細胞類型。
[0040]本發明的方法，裝置和裝置元件可用於監測和控制不同於血液分離成各種成分的血液處理。本發明能夠監測和控制操作的典型處理應用包括，但不限於，血液成分清洗，病原體減少和病原體去除，紅血細胞去除甘油，和添加血液成分和/或血液處理劑到血液樣本中。
[0041]另一方面，本發明提供一種用於檢測血液處理期間紅血細胞中發生的溶血和溶血程度，特別是在離心操作時。溶血可以發生在血液處理期間，當血液樣本的運動導致紅血細胞的退化，從而形成血紅蛋白的釋放。在它釋放之後，血紅蛋白遷移到密度較小的血液成分，例如，含血漿的成分。本發明能夠光學監測自由血紅蛋白的釋放和遷移到較低密度的血液成分，因為血紅蛋白能夠很強地吸收可見光譜中的光，特別是在約500nm至600nm的波長範圍內，因此，減小檢測的光強。所以，測量的二維散射和/或透射光強分布可用於確定這個波長範圍內的光吸收，從而描述血液處理期間的溶血程度。在這些測量中，在500nm至600nm的波長範圍內較大的吸收對應於導致很大溶血的分離條件。此外，在一個實施例中，這種測量結果可用作控制信號的基礎，用於優化血液處理裝置中的流動條件以減少溶血的發生。在一個實施例中，利用綠光和紅光照明較低密度的血液成分，並收集和檢測對應於每種照明顏色的透射光，散射光，或透射光和散射光。比較每種照明顏色的散射和/或透射光強度，可以精確地測量樣本中的溶血程度。
[0042]另一方面，本發明提供提供用於監測和控制密度離心機的方法，它能夠至少分離兩個光學可鑑別的液體成分，並有圍繞中心旋轉軸轉動的分離室，其中離心機分離室中的所述成分沿圍繞中心旋轉軸轉動的分離軸分離，包括以下步驟:(I)利用光源提供的入射光束照明密度離心機；(2)收集從密度離心機上觀察區中的光束，並引導所述光束到二維檢測器上；(3)至少部分的觀察區是在這樣的位置，可以觀察到相界；(4)利用所述二維檢測器檢測所述光束，該檢測器產生從所述觀察區中散射和/或透射光的二維光強分布；和
(5)測量沿所述分離軸的所述血液成分之間至少一個相界。任選地，本發明的方法還包括步驟:測量從分離室中經提取埠流出的血液成分組成。任選地，本發明的方法還可以包括步驟:調整所述離心裝置的工作條件以實現所述光學可鑑別成分的基本分離。
[0043]通過以下的描述，例子，附圖和權利要求書對本發明作進一步的說明。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0044]圖1是本發明光學監測和控制系統的示意圖。
[0045]圖2是用於本發明中光收集單元和二維檢測器的側視圖。
[0046]圖3是用於本發明中光收集單元和二維檢測器的前剖視圖。
[0047]圖4是安裝配置的頂部平面圖，可以有選擇地調整光收集單元和二維檢測器的位置。
[0048]圖5是本發明監測系統觀察區的示意圖。
[0049]圖6是圖6A和6B所示擴展區的分離室光學單元頂視平面圖。圖6A和6B表示圖6中所示擴展區的本發明方法產生的圖像示意圖，其中的人體血液樣本被分離成血液成分。圖6A和6B中的圖像說明本發明的方法和裝置能夠監測和控制分離血液成分之間相界的位置。在圖6A和6B中，三角形代表白血細胞和血小板，圓形代表紅血細胞，而直線區域代表血漿。
[0050]圖7表示本發明方法產生的密度離心機旋轉分離室圖像。圖7中的圖像包括相界監測區和白血細胞提取埠監測區。分析圖7中的圖像可以測量從分離室中流出細胞物質的組成和通量。圖7中的三角形代表白血細胞和血小板，圓形代表紅血細胞,而直線區域代表血漿。
[0051]圖8表示在白血細胞收集期間測量的相界位置(底部的兩條曲線)和通過提取埠監測區的透射光強度(頂部的兩條曲線)與時間的關係。圖8A表示對應的50點移動平均。實心菱形(標誌為RBC像素)對應於含紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間相界的位置，空心正方形(標誌為血小板像素)對應於含血小板成分與血沉棕黃色層之間相界的位置，實心三角形(標誌為提取埠工具#1)對應於通過第一通量監測區的中值透射光強度，而X標記(標誌為提取埠工具#2)對應於通過第二通量監測區的中值透射光強度。
[0052]圖9表示觀察的白血細胞濃度作為通過第二通量監測區(X標記，+標記和-標記)的中值透射光強度函數的一系列曲線，它對應於插圖中指出的轉速(RPM)。圖9還表不被提取物質的血細胞比容作為通過第二通量監測區(菱形標記，正方形標記和三角形標記)的中值透射光強度函數的曲線，它對應於插圖中指出的轉速(RPM)。
[0053]圖10表示被提取物質中白血細胞的濃度作為含紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間相界位置(表示為被收集圖像的像素高度)的函數，它對應於插圖中指出的轉速(RPM)。
[0054]圖11表示能夠控制血液處理的本發明典型主-智能從屬控制系統示意圖。
[0055]圖12表示密度離心機血液處理裝置的自動計算機可控過程控制系統的示意流程圖。
[0056]圖13表示本發明方法中所用典型控制驅動器與APC子系統結構關係的示意圖。
[0057]圖14表示本發明方法中所用典型過程控制與APC子系統結構關係的示意圖。
[0058]圖15表示本發明方法中所用APC執行程序與APC驅動器，圖像數據表容器和控制子系統內APC元件之間的典型結構關係。
[0059]圖16表示用於圖像數據分析器任務的狀態圖表示意圖。
[0060]圖17表示本發明的APC驅動器元件的典型結構。
[0061]圖18表示本發明方法中所用APC驅動器任務的典型高級狀態圖。
[0062]圖19表示本發明的APC圖像處理機元件的典型結構。
[0063]圖20表示本發明方法中所用圖像分析器任務的典型狀態圖。
[0064]圖21A表示藉助於密度離心用於監測血液處理的本發明光學單元的旋轉側視圖。圖21B表示本發明典型提取埠設計的剖面圖。圖21C表示本發明另一種提取埠設計的剖面圖，其中第一提取埠和第二提取埠各自有矩形橫截面形狀的軸向孔。
[0065]圖22表示本發明光學監測和控制系統的頂視圖，它適合藉助於密度離心的血液處理。
[0066]圖23表示對應於圖22中所示解剖軸1200的剖面圖。
[0067]圖24表示圖22和23中所示光學監測和控制系統的側視圖。
[0068]圖25表示本發明方法和裝置中所用底部脈衝式LED光源的分解側視圖。
[0069]圖26表示利用頂部和底部脈衝式LED光源觸發器和觸發器延遲設置產生的同步光脈衝方法的功能流程圖。
[0070]圖27表示傳輸通過提取埠的分離血液成分的白血細胞濃度(正方形標記)和血細胞比容(菱形標記)的測量結果作為透射通過提取埠的測量平均光強函數的曲線圖。
【具體實施方式】
[0071]參照附圖，類似的數字表示類似的元件，而出現在多個附圖中的相同編號是相同的元件。此外，還有以下的定義:
[0072]術語「光」和「電磁輻射」具有相同的意義，並表示電場和磁場的波，且它們還具有粒子的性能。用於本發明方法的光包括:Y射線，X射線，紫外光，可見光，紅外光，微波，無線電波或其任意組合。
[0073]「景深」是指圖片和/或圖像中可接受清晰度的區域，它們延伸在對象平面之前和之後。景深可以定量地描述為圖片和/或圖像中可再現的距離範圍，在此距離範圍，圖像的清晰度小於該圖像的最清晰部分。術語「景深」的意義可以解釋成與專業人員所理解這個術語的意義一致。光收集單元可以用它的景深描述。
[0074]「光學可鑑別」是指兩個或多個被照明物質的光學特性差別。光學可鑑別物質可以有不同的吸收係數，消光係數，散射截面，螢光激勵波長，磷光激勵波長，發射波長，或這些特性的任意組合。因為大部分物質的光學特性與波長有關，在選取波長範圍的光照明這種物質時，就可以光學鑑別它們。本發明中所用的典型光學可鑑別物質包括，但不限於，紅細胞，嗜曙紅細胞，嗜礆細胞，單核細胞，啉巴細胞，粒細胞，血小板，血漿蛋白，和血漿。典型光學可鑑別物質還包括這樣的物質，它包含血液處理裝置或血液樣本容器，例如，諸如塑料的聚合物，金屬，和玻璃。
[0075]「從分離室流出細胞物質的通量」是指細胞的數量，例如，紅細胞，白細胞，血小板，或其任意的組合，它們在每單位時間通過規定的面積，例如，血液處理裝置提取埠的橫截面，這種血液處理裝置包括:密度離心機，淘析分離室或過濾分離裝置。細胞物質通量的單位可以表示成:(細胞數目)CnT2S'
[0076]「光通信」是指兩個或多個單元的定向，例如，光能夠從一個單元傳播到另一個單元。光通信中的單元可以藉助於一個或多個附加的單元，例如，反射器，透鏡，光纖耦合器，波導或其任意的組合。在本發明的一個實施例中，一個或多個光源和光收集單元可以放置成與血液處理裝置上的觀察區進行光通信，諸如密度離心機的血液處理裝置。在這個實施例中，來自一個或多個光源的至少部分光被引導到觀察區，而光收集單元是在這樣的位置，它能夠收集從觀察區中透射，散射或透射與散射的至少部分光。
[0077]「光收集單元」是指收集光並按照指定方式分配收集光的某種裝置或裝置元件。本發明所用的光收集單元能夠收集照明到血液處理裝置上觀察區產生的至少部分透射光，散射光或透射光和散射光。本發明的典型光收集單元能夠收集這樣的光，它在二維檢測器上產生觀察區的圖像。本發明的光收集單元包括，但不限於，固定焦點透鏡，球面透鏡，柱面透鏡，非球面透鏡，廣角透鏡，變焦透鏡，凹透鏡，凸透鏡，雙凹透鏡，雙凸透鏡，包含多個透鏡的透鏡系統，波導，光纖稱合器，反射器，球面反射鏡，非球面反射鏡，稜鏡，光闌，透鏡，或這些元件的任意組合。本發明的光收集單元能夠引導收集的光到另一個光學裝置或裝置元件上，例如，二維檢測器。光收集單元至少包含一個有選擇調整視場和/或焦距的透鏡系統。光收集單元可以沿垂直於中心旋轉軸的檢測軸平移。
[0078]「視場」是指光檢測系統收集和檢測的光線角分布，例如，與二維檢測器進行光通信的光收集單元。本發明的二維成像系統視場是部分被照明的物體或多個物體，它表示成二維圖像。本發明的光檢測系統可以有固定的視場或可選擇調整的視場。
[0079]「血液處理」是指操作血液樣本或其成分以實現其組成的變化。血液處理包括這樣一些方法，把血液或其成分分離成它的成分或子成分，白細胞減少，病原體滅活，血液過濾，氧化血液和血液成分，透析，血液純化或清潔，病原體去除，血液和血液成分加溫，血液成分清洗，和紅血細胞除去甘油。本發明提供改進的血液處理方法，其中基於密度，大小，擴散速率，沉澱速度，表面化學性質，或這些特許的組合，把血液或其成分分離成它的成分或子成分。
[0080]「觀察區」是指物體或多個物體的被照明部分，它產生透射光，散射光，或透射光和散射光，其中至少部分的光是由光收集單元收集並由二維檢測器檢測。在本發明的一個優選實施例中，觀察區放置在血液處理裝置，血液處理裝置的元件，例如，光學單元，或血液樣本容器。觀察區的大小和位置是由光收集單元的視場，光收集單元與血液處理裝置的位置，二維檢測器的面積和二維檢測器相對於光收集單元的位置確定。在一個實施例中，通過控制光收集單元相對於血液處理裝置的位置和光收集單元的視場，可選擇調整觀察區的大小，形狀和位置。在本發明一個實施例中，在觀察區中可以觀察到光學可鑑別成份之間一個或多個相界。在另一個優選實施例中，在觀察區中可以至少觀察一個分離的成分。在另一個優選實施例中，在觀察區中可以至少觀察一個提取埠。
[0081]「界面區」是指血液分離裝置的區域，其中可以觀察到兩個或多個光學可鑑別相。例如，在一個實施例中，界面區是由分離室的區域確定，其中可以觀察到含紅血細胞成分與含血漿成分之間的相界。在另一個實施例中，界面區是由分離室的區域確定，其中可以觀察到含紅血細胞成分與含混合相白血細胞和血小板成分之間相界和含混合相白血細胞和血小板成分與含血漿成分之間的相界。在另一個實施例中，可以觀察到含白血細胞成分與含血小板成分之間的相界。在本發明中，從界面區中散射和/或透射的二維光強分布可以提供沿多個分離軸的一個或多個相界層的位置測量結果。在一個典型實施例中，界面區是分離室的光學單元。
[0082]「組成監測區」是指由至少一個分離相佔用的部分血液處理裝置。例如，成分監測區可以由密度離心機中分離室的區域確定，其中光透射通過入射光束照明分離室中的一個或多個離散相。因為光通過分離複合物的透射取決於細胞和非細胞物質的特性和濃度，監測來自組成監測區的散射光，透射光或散射光和透射光可以提供至少一個成分或其任意組合的特性，濃度，細胞類型，和純度。在一個典型實施例中，成分監測區是分離室的光學單元中提取埠。
[0083]「血液樣本」和「血液」具有相同的意義，它是指整個血液，一個或多個血液成分，一個或多個血液產品，或其任意的組合。此處使用的「血液成分」和「血液產品」包括:細胞血液成分，非細胞血液成分，細胞血液成分和非細胞血液成分的組合。典型的細胞成分包括，但不限於，紅血細胞，白血細胞,和血小板，以及這些物質的組合。白血細胞包括:單核細胞，粒細胞，無粒細胞，啉巴細胞。典型的非細胞成分包括，但不限於，血漿，溶解鹽，和礦物質和血眾蛋白。血液成分還可以分解成血液子成分。
[0084]「二維檢測器」是指能夠測量散射和/或透射的二維光強分布的任何檢測器，例如，對應於部分血液處理系統或元件圖像的散射和/或透射的二維光強分布。典型的二維檢測器測量這種散射和/或透射的二維光強分布，它包括血液處理系統中分離室上觀察區的圖像。任選地，二維檢測器產生一個或多個輸出信號，它被另一個裝置元件接收作為輸入信號。本發明的優選二維檢測器包括，但不限於，電荷耦合器件(CCD)，二維光電二極體陣列，二維光電導陣列，二維熱電陣列，數字攝像機，互補型金屬氧化物半導體(CMOS)檢測器，多個光電二極體和多個光電倍增管。二維檢測器可以測量對應於單色圖像或彩色圖像的散射和/或透射的二維光強分布。在一個實施例中，本發明的二維檢測器能夠可選擇檢測對應於選取波長範圍的光。在一個實施例中，本發明的二維檢測器可以測量散射和/或透射的多個二維光強分布，它對應於多個選取的波長範圍，例如，對應於紅光，綠光和藍光的波長範圍。[0085]「分離軸」是指這樣的軸，在密度離心機中沿該軸可以分離有不同密度的血液成分。因為分離室是圍繞密度離心機的中心旋轉軸轉動，產生的離心力是沿分離軸的方向。因此，多個軸圍繞密度離心機的中心旋轉軸轉動。在一個優選實施例中，本發明的光學監測方法能夠沿分離軸測量光學可鑑別成分之間一個或多個相界的位置。
[0086]「通量」是指細胞物質，非細胞物質或細胞物質和非細胞物質穿過確定平面的速率。通量可以表示成以下的單位:(x數目)CnT2S'其中X是細胞血液成分和非細胞血液成分。在一個優選實施例中，本發明的光學監測方法能夠測量細胞成分的通量，細胞成分包括，但不限於，紅血細胞，嗜中性白細胞，嗜曙紅細胞，嗜礆細胞，單細胞，啉巴細胞，血小板，或這些細胞的任意組合，它們通過分離室的提取埠。
[0087]「圖像」是指源自觀察區的一個或多個光圖形的視覺表示。本發明的圖像可以是二維圖像或三維圖像。本發明提供各種方法和裝置，因此，測量的散射和/或透射的二維光強分布可以提供對應於觀察區的圖像，例如，放置在密度離心機中分離室和/或光學單元上的觀察區。在一個實施例中，本發明方法和裝置產生的圖像對應於在密度離心下從一個或多個血液成分中散射，透射或散射和透射的光，例如，血液樣本的成分。或者，本發明方法和裝置產生的圖像對應於從密度離心機的區域中散射，透射或散射和透射的光，例如，分離室的光學單元。本發明方法和裝置測量的散射和/或透射的二維光強分布可用於確定沿分離軸的光學可鑑別成分之間相界的位置，從分離室流出細胞或非細胞物質的通量和組成，血液樣本的特性，和含血液樣本的藥盒或容器的特性。
[0088]「解析度」是指光學測量的能力，它描述包含源自觀察區光圖形的圖像。解析度越大，則圖像越清晰。二維光學測量的解析度通常表示成以下公式所示水平和垂直軸上的像素數目:
[0089]
水平解析度=⑷ (I)
Lh
[0090]
垂直解析度=id (II)
厶I'
[0091]其中Ph和Pv分別是沿水平軸和垂直軸延伸的像素數目，而Lh和Lv分別是沿水平軸和垂直軸的圖像長度。本發明的光學監測系統能夠產生觀察區的高解析度圖像。
[0092]「外部照明」是指物體的照明並產生散射光。在外部照明中，光被弓丨導到沿照明軸的物體上，照明軸不同於收集和檢測散射光的光軸。
[0093]「平行」是指這樣的幾何結構，其中兩個表面的各點之間有相同的距離並有相同的方向或曲率。基本平行是指這樣的幾何結構，其中與絕對平行度的角偏差小於10度，在某些應用中最好小於0.5度。本發明包括用於血液處理的光學單元，其中光學單元含多個放置成基本平行的多個光學表面。
[0094]在以下的描述中，我們詳細說明本發明裝置，裝置元件和方法的多個具體細節，為的是充分地解釋本發明的精確性質。然而，專業人員應當明白，可以在沒有這些具體細節的條件下實踐本發明。在說明書中參照「優選實施例」，「更優選實施例」或「典型實施例」意味著，結合該實施例描述的具體特徵，結構或特性包含在本發明的至少一個實施例中。參照說明書不同部分的「優選實施例」，「更優選實施例」或「典型實施例」不必是指相同的實施例。
[0095]本發明提供用於監測和控制血液處理的方法，裝置和裝置元件，最好是，利用密度離心，離心淘析和/或過濾方法。具體地說，本發明提供能夠測量散射和/或透射的二維光強分布的多功能光學監測系統，包括對應於觀察區的圖像，它特別適用於有效地分離血液成各種成分並隨後收集這些分離的成分。
[0096]圖1表示本發明光學監測系統的典型實施例，它能夠測量對應於分離室上觀察區中光圖形的散射和/或透射的二維光強分布。所示的監測系統100包括:光源110，光收集單元120，和二維光檢測器130。光源110與包含分離室150的密度離心機140進行光通信，分離室150可以圍繞中心旋轉軸160轉動。圍繞中心旋轉軸160的轉動導致分離室中的血液樣本分離成離散的血液成分，它們是沿垂直於中心旋轉軸160的多個旋轉分離軸。在一個優選實施例中，分離室150保持在圓形注入器中(圖1中未畫出)，注入器還能圍繞中心旋轉軸160轉動。在本發明的一個實施例中，注入器包含有內部圓形槽的圓盤，其中放置並固定分離室。在密度離心機的工作期間，注入器連接到旋轉裝置，從而使注入器和分離室都圍繞中心旋轉軸160轉動。在圖1的示意圖中，血液樣本被分離成對應於紅血細胞成分170的外層高密度相，對應於白血細胞和含血小板成分(例如，血沉棕黃色層)180的中間密度相，和對應於富含血小板血漿成分190的內層低密度相。
[0097]光源110提供用於照明分離室150上觀察區220的入射光束220，最好是，它產生從經受離心的血液樣本中散射和/或透射的光。在一個實施例中，光源110能夠產生入射光束，部分的入射光束透射通過分離室150中經受離心的至少一種血液成分。從觀察區220中散射和/或透射的至少部分光210被光收集單元120收集。光收集單元120能夠至少引導部分的收集光210到二維檢測器130。二維檢測器130檢測從觀察區中散射和/或透射光210的圖形,從而測量散射和/或透射光的二維光強分布。在一個典型實施例中，散射和/或透射光的二維光強分布包括:對應於源自觀察區220光圖形的圖像。在一個實施例中，本發明的圖像是單色圖像，它提供沿分離軸的分離血液成分的亮度測量結果。或者，本發明的圖像是彩色圖像，它提供沿分離軸的分離血液成分的彩色測量結果。
[0098]觀察區220是在部分的密度離心機140上，最好是在觀察區220上。在圖1所示的典型實施例中，在觀察區220可以觀察到分離的血液成分和光學可鑑別血液成分之間的相界。在一個實施例中，觀察區是在有窗口的分離室中光學單元上，用於透射入射光束通過經受處理的血液樣本。在另一個優選實施例中，在觀察區220可以觀察到一個或多個提取埠(圖1中未畫出)。在另一個實施例中，觀察區220是在分離室150的頂部，因此，可以觀察到血液樣本的洩漏和/或不正確對準的分離室或注入器。在另一個實施例中，觀察區220是在部分的分離室上，因此，可以直接地監測分離血液成分的組成。例如，本發明的監測系統提供這樣一種方法，它可以描述被收集細胞成分的類型和從分離室中提取的細胞數量作為時間的函數。或者，該監測系統是這樣安排的，可以直接測量非細胞血液成分的濃度，例如，血漿蛋白。在一個實施例中，觀察區220是這樣安排的，根據每次測量的散射和/或透射光的二維光強分布，可以得到多個測量結果。
[0099]任選地，也可以利用外部照明光源230照明觀察區220，光源230是在分離室的相同側，如同光收集單元和二維檢測器。外部照明光源230是在這樣的位置，它產生被血液樣本和/或離心機散射的入射光束。來自外部照明光源230的部分光被分離室散射並由光收集單元120收集和二維檢測器130檢測，從而測量散射和/或透射光的二維光強分布。
[0100]在一個實施例中，二維檢測器130還能夠產生輸出信號，該信號對應於測量散射和/或透射光的二維光強分布和/或圖像。在圖1所示的典型實施例中，二維檢測器130連接到能夠接收輸出信號的離心裝置控制器225。在一個實施例中，離心裝置控制器225顯示測量的強度分布，存儲測量的強度分布，實時處理測量的強度分布，發射控制信號到監測系統和離心機或二者任意組合的各種光學和機械元件。在一個優選實施例中，離心裝置控制器225連接到離心機140並能夠調整密度離心機的選取工作條件，例如，從分離室流出細胞和非細胞成分的流速，沿分離軸的一個或多個相界的位置，分離室圍繞中心旋轉軸160的轉速，抗凝劑或其他血液處理劑的注入，或它們的組合。
[0101]如圖1所示，離心裝置控制器225也可以連接到光源110和/或外部照明光源230。在這個實施例中，離心裝置控制器225和/或二維檢測器130能夠產生用於控制照明條件的輸出信號。例如，來自二維檢測器的輸出信號可用於控制照明脈衝的定時，照明強度，照明波長的分布和/或光源110和/或外部照明光源230的位置。在圖1所示的實施例中，離心裝置控制器和二維檢測器可以雙向通信。在這個實施例中，離心裝置控制器發送控制信號到二維檢測器130，用於可選擇調整檢測器曝光時間，檢測增益和在單色成像與彩色成像之間進行交換。
[0102]圖2表示本發明中光收集單元120和二維檢測器130的側視圖。二維檢測器包括:數字攝像機300，光闌310和封閉聚焦透鏡系統312，它們是沿光軸313設置的。源自觀察區的光，例如，基本平行於光成像軸313傳播的光,被封閉聚焦透鏡系統312收集並被引導到數字攝像機300。在圖2所示的典型實施例中，封閉聚焦透鏡系統312包括:變焦透鏡元件315，封閉聚焦透鏡元件320，和聚焦透鏡元件325。使用封閉聚焦透鏡系統312是有利的，因為它可以提供很大範圍的視場，任選地，光收集單元120和二維檢測器130還包括:一個或多個隔板330。
[0103]在這個實施例中，使用光闌310是有利的，因為當分離室轉動時，可選擇開啟和閉合攝像機對透射或散射光的曝光。此外，使用光闌310有利於控制檢測器的曝光時間。在本發明中光闌的大小是可變化的。因為分離室以已知的轉速旋轉，正確選取光闌的定時可選擇地高精度調整分離室上觀察區的位置，最好是在0.1mm之內或更小。使用光闌還有利於精確控制檢測器的曝光時間，這是測量包括觀察區高質量圖像的透射和/或散射光的二維光強分布所必需的。
[0104]再參照圖1所示的實施例，光收集單元120，二維檢測器130或二者可以安排成可移動的，例如，它們沿垂直於離心機中心旋轉軸取向的第一檢測軸250移動。光收集單元120沿檢測軸250方向的運動可以調整密度離心機上觀察區220的位置。在另一個實施例中，光收集單兀120還能夠沿垂直於第一檢測軸250的第二檢測軸(未畫出)方向移動。本發明還包含這樣的實施例，其中光源110，外部照明光源230，或二者還能夠這樣移動，用於優化照明並檢測從可選擇調整觀察區中透射和/或散射的光。
[0105]圖3表示(未按比例)有光收集單元120和二維檢測器130的典型實施例剖視圖，它們能夠沿檢測軸250平移。在圖3所示的實施例中，二維檢測器130和光收集單元120是由電動升降架裝置400支承。監測系統395有安裝到密度離心機的導軌405，並配備透明玻璃底板407，用於分隔監測系統的元件與密度離心機。光學玻璃底板407對於來自觀察區的光是基本透明的，並保護光收集單元120和二維檢測器130以遮擋灰塵，碎片和洩漏的血液成分。任選地，可以配備安裝環397以緩衝由於離心機轉動引起的振動，該振動可以導致二維檢測器130和光收集單元120的失調。
[0106]安裝電動升降架裝置400可以使二維檢測器130和光收集單元120沿檢測軸250平移。如圖3所示，升降架裝置400支撐在導輪支承軌道410上，而支承軌道410安裝到分隔牆420的頂部。分隔牆420給升降架裝置400提供支承並可以減小背景光的有害檢測。升降架裝置400是由可選擇調整的步進電機430和數字式轉動編碼器435驅動，它們能夠提供高解析度的位置增量，例如，該位置增量約為10微米或更小。
[0107]監測系統還可以配備用於照明密度離心機的照明光源110。在圖3所示的實施例中，光源Iio是由升降架裝置400支撐。入射光束是由光源110產生並被引導通過玻璃底板407射向密度離心機。或者，光源110還包含一個或多個反射器(未畫出)，用於提供從密度離心機以下的照明。入射光束是被密度離心機透射和/或散射，而基本平行於光學成像軸313的部分光束是由光收集單元120和檢測。在一個優選實施例中，光源110包括:多個發光二極體光源。
[0108]圖4表示可以使光收集單元120和二維檢測器130運動的另一種安裝配置。如圖4所示，光收集單元120和二維檢測器130安裝到與傳動裝置610連接的轉臂600上。轉臂600在傳動裝置610的作用下能夠沿弧形路徑620轉動。如圖4所示，沿弧形路徑620的運動使光收集單元120和二維檢測器130平移通過分離室150區域的範圍。任選地，光收集單元120和二維檢測器130可以由與注入器(未畫出)連接的低摩擦支承表面支撐，它使分離室在合適的位置。安裝到注入器或料罐或容器對於成批處理或分散到袋或其他容器中是特別有利的。光收集單元120和二維檢測器130也可以安裝到離心機蓋上。圖4所示安裝配置的優點是，與可以使光收集單元和檢測器平移的其他監測系統比較，它對於平移引起的振動和空間崎變不太靈敏。
[0109]圖5表示本發明監測系統配置的多個觀察區，它有能夠沿檢測軸313平移的光收集單元和二維檢測器，檢測軸313的取向垂直於密度離心機700的中心旋轉軸。圖5所示的正方形代表本發明提供的各個視場，它們對應於沿檢測軸313放置的各種光收集單元和二維檢測器。有相同面積但有不同中心點的正方形對應於沿檢測軸的光收集單元和檢測器的不同位置。有不同面積但有相同中心點的正方形相當於沿檢測軸放置的選取光收集單元和檢測器的不同視場。在某些應用中，較小的視場是優選的，因為它可以提供觀察區的高解析度圖像。或者，在某些應用中，較小的視場是優選的，因為它可以提供較寬廣的觀察區。陰影區704代表密度離心機700的附加區域，它的光學特徵是，在分離室圍繞中心旋轉軸轉動時，可選擇調整照明定時和檢測器曝光時間。
[0110]正方形705，706和707代表第一檢測配置可實現的不同視場，其中光收集單元和二維檢測器是在遠離密度離心機700中心710的位置。雖然視場705提供捕獲小面積密度離心機700的圖像，但視場705提供的圖像解析度高於較寬視場706和707提供的圖像解析度。正方形710，711和712是對應於第二檢測配置的視場，其中光收集單元和二維檢測器是在接近密度離心機700中心710的位置。715，716和717是對應於第三檢測配置的視場，其中光收集單元和二維檢測器是在沿檢測軸313的位置，和在與離心機700中心710的中間距離。[0111]選取合適的檢測器曝光定時，視場位置和視場面積可選擇地控制血液處理裝置上觀察區的位置。參照檢測器曝光定時是指檢測器曝光在透射和/或散射光下的時間。檢測器曝光定時可以確定旋轉分離室在測量透射和/或散射的二維光強分布時的角度取向。在一個實施例中，通過觸發光闌的開啟和閉合，用於觸發脈衝式照明和/或數字攝像機本身的選通設置，可以控制檢測器的曝光定時。如圖5所示，使用二維檢測器提供能夠監測密度離心機上很大區域的監測系統。
[0112]本發明的光源包括:能夠產生一個或多個入射光束的任何裝置，用於照明密度離心機的觀察區。本發明的典型光源包括:單個燈或多個燈，放置成照明密度離心機的單個側面或多個側面。本發明中可用的光源包括，但不限於，發光二極體和發光二極體光源陣列，氙閃光燈，白熾燈，脈衝式雷射器，連續波雷射器和螢光燈。在某些應用中，使用發光二極體光源是優選的，因為它們能夠產生精確定時的照明脈衝。在某些應用中，使用氙閃光燈是優選的，因為它提供非常高的光強。優選的光源產生有基本均勻強度的入射光束。在一個實施例中，本發明的光源產生有選取波長範圍和選取強度的入射光束。在一個實施例中，本發明的光源還包括:能夠控制血液處理裝置上照明面積的光纖光導管或波導。
[0113]在一個優選實施例中，本發明的光學監測系統包括:多個光源，每個光源能夠產生有不同波長範圍的入射光束。在一個實施例中，例如，本發明的光學監測系統包括任何以下光源的組合:白光源，紅光源，綠光源和藍光源。使用有不同波長範圍的光源組合對於鑑別和描述分離的血液成分是有利的，因為細胞和非細胞血液成分的吸收常數和散射係數是隨波長變化的。例如，利用選取的波長範圍為約500nm至600nm的光照明，可以容易地區分含紅血細胞成分與富含血小板的血漿成分，因為紅血細胞成分吸收這個波長範圍的光遠遠強於富含血小板的血漿成分。此外，使用多個彩色光源進行照明提供這樣一種裝置，用於描述被提取血液成分中的白血細胞類型。因為不同的白血細胞類型在不同波長下有不同的吸收和散射截面，監測從含白血細胞成分中透射和/或散射的光提供這樣一種裝置，用於區分血液成分中的各種白血細胞類型並量化每種細胞類型的豐度。
[0114]本發明的光源提供連續的入射光束或脈衝式入射光束。利用傳感器，開關或其他類型已知操作，脈衝式光源能夠按照與分離室旋轉的同步方式接通和關斷，從而提供透射和/或散射光的二維光強分布，它對應於有基本固定位置的觀察區。或者，可以這樣配置本發明的脈衝式光源，它們按照與分離室旋轉的同步方式接通和關斷，從而提供透射和/或散射光的二維光強分布，它對應於每次完全轉動的不同觀察區。這個實施例提供一種可選擇調整觀察區位置的方法，從而探測分離室的不同區域。在一個實施例中，照明脈衝的觸發是基於離心機的轉速或可以基於分離室的角位置，這是利用本領域熟知的光學或機械方法檢測。在一個優選實施例中，利用離心機裝置控制器和/或二維檢測器產生的觸發脈衝進行觸發。
[0115]本發明的照明系統還可以包括:一個或多個光闌板，它能夠在血液處理裝置或其元件上提供選取的照明區域。在一個實施例中，光闌板放置在光源與經受離心的血液樣本之間。在這個實施例中，光闌板掩蔽分離室中的某個區域，該區域的曝光可以造成有害的散射光。在一些情況下，減少二維檢測器所檢測的有害散射光可以減小噪聲，從而改進信噪比和圖像質量。光闌板通常集成在注入器中，在轉動時，注入器保持分離室在合適的位置。在這個實施例中，光闌板與分離室一起旋轉。光學濾波器和偏振器可以包含在本發明的照明系統中，從而提供有選取光學性質的照明光束，例如，強度，功率，波長範圍和偏振狀態。漫射器可以包含在本發明的照明系統中，從而提供本領域中熟知的空間均勻照明光束。
[0116]本發明的光收集單元包括:能夠收集和發射光的任何裝置，用於產生從觀察區中透射和/或散射光的二維光強分布。收集和發射光的優選光收集單元產生透射和/或散射光的二維光強分布包括:觀察區的圖像。在一個實施例中，光收集單元至少包含一個固定焦距的透鏡系統。或者，光收集單元至少包含一個可變焦距的透鏡系統，提供可選擇調整的焦距，從而提供選擇調整的視場。利用可選擇調整焦距的透鏡系統，光收集單元提供這樣的監測系統，其中可選擇調整觀察區的大小和形狀。在一個典型實施例中，本發明的光收集單元能夠在約Icm2至約IOcm2範圍內提供可選擇的視場。能夠調整視場可以提供這樣的光學監測系統，在給定的應用或測量中，可以改變和優化產生圖像的解析度。
[0117]本發明的二維檢測器包括:能夠檢測源自二維面積或三維區域中一個或多個光圖形的任何裝置或裝置元件。從最基本的觀點考慮，本發明的二維檢測器包括:分布在二維面積上的多個離散光檢測器，在一個優選實施例中，本發明的二維檢測器能夠測量包括高質量圖像的透射和/或散射光的二維分布。參照本發明的高質量圖像涉及產生良好的可重複性，高解析度能力，在一些應用中最好大於20像素/mm，在另一些應用中最好大於50像素/mm，觀察區的圖像，它具有高的信噪比，在一些應用中最好大於10或更大，在另一些應用中最好大於100。在一個實施例中，通過有選擇調整照明強度，檢測器曝光時間，檢測器增益，以及光源，光收集單元和檢測器的位置，可以優化本發明中的圖像質量。
[0118]在一個實施例中，本發明的二維檢測器能夠產生單色圖像，它對應於密度離心機，或其他血液處理裝置或裝置元件上觀察區的亮度。在一個典型實施例中，本發明的二維檢測器能夠檢測用於照明的整個波長範圍的光。或者，本發明的檢測器還包括:能夠傳輸選取波長分布光的一個或多個光學濾波器並能夠傳輸其他波長的光。使用光學濾波對於減小有害背景散射光和區分和/或描述分離血液成分的效應是有利的。本發明還包括利用光敏薄膜成像的方法。
[0119]在一個實施例中，本發明的二維檢測器能夠產生彩色圖像，它對應於密度離心機或其他血液處理裝置上的觀察區。例如，彩色成像可用於描述血液處理期間的溶血範圍，因為血紅蛋白在500nm-600nm波長範圍內有強的特徵吸收。此外，彩色成像可用於確定分離和/或提取血液成分中紅血細胞或白血細胞的濃度。在一個實施例中，本發明的二維檢測器能夠在彩色成像與單色成像之間進行交換，在一些應用中最好是在逐幀的基礎上。
[0120]本發明的典型離心機分離室是連續的無逆流分離室或具有恆定體積的靜態可置換分離室。典型的無逆流分離室有光學單元，它有用於透射光的一個或多個光學表面，並有用於提取選取血液成分的一個或多個提取埠。最佳的是，本發明的提取埠接近於光收集單元的焦平面或在焦平面上。提取埠定位在焦平面上是有利的，因為它可以改進從分離室流出細胞和非細胞物質通量的測量結果。本發明的分離室可以包含放置在分離室鄰近的一個或多個隔牆，便於可選擇提取分離的血液成分，該血液成分有較少來自相鄰成分的雜質。在藉助於密度離心機的血液處理中使用隔牆是本領域中眾所周知的，並在USPatent6, 053，856 ;6，334，842 ;和 6，514，189 中給予描述。
[0121]本發明的分離室還可以包含一個或多個校準標記，用於量化沿分離軸的相界絕對位置。最好是，校準標記是在光收集單元的焦平面上，並能夠在成像到二維檢測器上時被容易識別和具有特徵化的任何物體或表面。使用校準標記可以改正旋轉誘發的振動和儀器抖動造成的光學對準變化。本發明的校準標記便於圖像處理，可以利用計算機算法以確定觀察區的精確位置和實際尺寸，它對應於產生的觀察區圖像或單元。例如，校準標記指出觀察區中分離血液成分之間相界的絕對位置。校準標記還提供這樣一種裝置，可以建立和保持光收集單元的正確聚焦以確保得到高質量圖像。此外，校準標記還提供這樣一種裝置，可以校準二維圖像中像素的絕對亮度或彩色。在一個典型實施例中，校準標記是分離室的邊緣或注入器裝置元件的邊緣，它可以確保分離室是在合適的位置。或者，校準標記是一系列有已知厚度，亮度和/或彩色的條。
[0122]本發明中使用的分離室可以由足夠透明的任何物質製成，它可以有效照明經受離心的樣本。一些應用中所使用的分離室包括:光學單元，它有一個或多個可以透射光的光學表面。在一個優選實施例中，分離室是由諸如聚氯乙烯的聚合物製成。優選的分離室有高度拋光的光學表面，例如，能夠以很高的空間均勻性透射照明光束的窗口。分離室還可以是柔軟的容器或環形可置換的分離器皿。
[0123]在本發明的另一個實施例中，光學監測系統包括:多個光收集單元和二維檢測器。例如，在一個典型實施例中，多對光收集單元和二維檢測器用於監測不同的觀察區。或者，多對光收集單元和二維檢測器可以配置成檢測有不同波長範圍的光，這些光來源於相同的觀察區。
[0124]在一個實施例中，本發明的離心裝置控制器包括:諸如計算機或處理器的裝置或裝置元件，它能夠接收從二維檢測器的輸出信號並影響密度離心機的分離條件。在一個優選實施例中，離心裝置控制器能夠有選擇調整沿分離軸的一個或多個相界位置。例如，在一個選實施例中，通過改變從分離室流出一個或多個選取血液成分的流速，本發明的離心裝置控制器可以調整相界的位置。這可以通過使用泵以實現通過管道的運動，例如，蠕動泵。可以利用吸入泵能使物質流出分離室。在另一個實施例中，在接收到包含圖像的二維光強分布之後，該圖像指出血液成分流出分離室的洩漏，分離室的失調，提取埠的凝塊或類似條件，離心裝置控制器能夠關閉離心機。在另一個實施例中，離心裝置控制器能夠調節諸如抗凝固劑的血液劑注入到經受處理的血液樣本。或者，離心裝置控制器包括這樣一種裝置，用於控制從分離室流出物質的泵浦速率，從而能夠排除提取埠中的凝塊。例如，在接受到對應於二維光強分布的輸出信號之後，該輸出信號包括指出血漿提取埠中有血小板凝塊的圖像，本發明的離心裝置控制器能夠自動地清洗凝塊，它通過降低紅血細胞水平，減小血漿泵的泵浦速率，以及隨後很快地加速血漿泵的泵浦速率以迫使凝塊從提取埠流出。或者，離心裝置控制器能夠有選擇地調整離心機的轉速。
[0125]本發明的光學監測系統可以集成到血液處理系統,例如，在US Patent SerialN0.5，653，887中描述的系統。在一個實施例中，監測系統的作用是提供系統控制器，其信息與血液處理或實時治療過程有關。本發明的監測系統能夠調整實現二維光強分布所必需的照明和檢測條件，該光強分布對應於最高光學質量圖像。在一個實施例中，監測系統是與裝置控制器進行雙向通信，並能接收確定選取血液處理過程或接受治療病人的輸入數據。這種數據可以包括被分離或提取的血液成分純度，被收集的血液成分標識，返回給病人的血液成分標識，被收集的特定血液成分數量，或它們的任意組合。輸入液體成分數據還可用於計算其他所需的信息，例如，所需收集或過程的預計回收率或預期時間。[0126]本發明提供用於血液處理裝置的光學檢測和控制系統，特別是藉助於密度離心機的血液處理。專業人員可以理解，所有裝置，裝置元件和等效裝置都是在本發明的範圍內。本發明提供用於監測和控制旋轉分離室中相界位置的方法，裝置和裝置元件，它的靈敏度優於常規的一維光學監測方法。此外，本發明提供能夠監測和控制密度離心機各種工作條件的多功能光學監測和控制系統。本發明的光學監測和控制系統及其變化都是在申請的本發明精神和範圍內。因此，必須明白，此處提出的詳細描述，實施例，附圖和例子僅僅是說明性的，而不是對本發明範圍的任何限制。
[0127]這個申請中所引用的所有參考資料全文合併在此，它們與這個申請中公開的內容相一致。專業人員顯然明白，與此處具體描述不同的方法，裝置，裝置元件，物質，過程和技術可以應用於本發明的實踐，無須求助於不適當的實驗方法。本發明應當包括此處具體描述的所有功能相當的方法，裝置，裝置元件，物質，過程和技術。
[0128]例1:監測藉助於密度離心法的光學可鑑別血 液成分之間的相界的位置
[0129]實驗的研究證明本發明的方法和裝置能夠監測光學可鑑別血液成分之間的相界的位置。具體地說，本發明的目的是提供這這樣的光學監測和控制系統，它能夠精確測量沿密度離心機血液處理設備分離軸的一個或多個相界的位置。此外，本發明的目的是提供這這樣的光學監測和控制系統，它能夠有選擇地調整沿分離室分離軸的一個或多個相界的位置，用於實現最佳分離和提取血液成分。
[0130]為了實現以上的目的，在各種提取流動的條件下，我們測量透射和/或散射光的二維光強分布，該光強分布包括含經受密度離心人體血液的光學單元的圖像。被評估的光學監測和控制系統包括:光源，封閉的聚焦透鏡系統，和數字攝像機，它們按照圖1和圖2所不的安排。光源是氣燈和發光二極體的組合，它提供包括白光的入射光束，入射光束被引導通過分離室中帶窗口的光學單元。這種配置可以照明帶窗口光學單元的頂部和底部。數字攝像機是DVT製造的工業標準1/3英寸DVT攝像機。數字攝像機和透鏡組放置在分離室之上，當光學單元轉入觀察區時，可以觀察光學可鑑別血液成分之間的相界。在每隔一次的分離室轉動下，獲取包括二維彩色圖像的透射和散射光的二維光強分布。採用的照明和檢測器配置可以提供約32_的水平 視場，約24_的垂直視場，約19.4像素/_的水平解析度，和約19.4像素/mm的垂直解析度。專業人員顯然明白，上述的典型光學元件和配置僅僅是一種用於產生，收集和檢測對應於觀察區的光圖形裝置，其功能相當的透鏡和檢測器配置也是在本發明的範圍內。
[0131 ] 離心機配備有光學單元的單級分離室，它有多個傳輸的提取埠。應當明白，分離室也可以是雙級分離室，其提取埠是在分離室上的不同位置。此外，分離室可以是由管道連接的多個分離室構成。專業人員顯然明白，也可以使用其他已知的離心機設備。分離室還可以配備校準標記，用於量化沿分離軸的絕對相界位置和量化對應於分離血液成分的透射光強度。分離室是由圍繞密度離心機中心軸轉動的圓形注入器保持在適當位置。注入器也可以配置校準標記。光學單元配備三個提取埠，這些提取埠終止在沿分離軸有選取距離的分離室。三個提取埠對應於血漿成分，血沉棕黃色層，和紅血細胞成分。分別對應於血漿成分和血沉棕黃色層的第一和第二提取埠連接到蠕動泵，它能夠建立從分離室流出的提取流速約為0.1cmVrn至250cm3/m的範圍。與密度離心機連接的螺動泵是受計算機的控制，計算機與數字攝像機之間進行雙向通信。紅血細胞藉助於離心力和吸入泵產生的流動可以從提取埠中流出。
[0132]圖6是分離室中光學單元1100的頂視圖，它畫出圖6A和6B中所示的擴展區1101。圖6A表示本發明方法產生的圖像示意圖，其中擴展區1101有分離成血液成分的人體血液樣本。血液樣本進入到分離室的流速是75ml/min，紅血細胞和血漿成分從分離室中流出的流速分別是53cm3/min和20cm3/min。圖6A中的圖像包括:相界監測區725，校準區726，和有小孔727的提取埠 865。在相界監測區725中可以觀察到含紅血細胞成分730，血漿成分732，和有白血細胞和血小板的混合相血沉棕黃色層734。在相界監測區725中可以觀察到含紅血細胞成分730與血沉棕黃色層734之間的第一穩定相界736和與血沉棕黃色層734與低密度血漿成分732之間的第二穩定相界738。在校準區726中可以觀察到包含光學單元邊緣740的第一校準標記和包含一系列條的第二校準標記742，條的厚度為Imm並有已知的吸收和散射特性。第一和第二校準標記提供用於優化光收集單元聚焦的參照物，它指出部分相界監測區725的位置和實際尺寸並測量含紅血細胞成分，血沉棕黃色層和血漿成分之間的相界位置。
[0133]實時完成圖6A中的圖像分析並測量第一和第二相界層的位置。對於透射的紅光，綠光和藍光，還測量和分析對應於每種血液成分的平均透射光強度。確定含紅血細胞成分730與中間血沉棕黃色層734之間第一穩定相界736相對於第一校準標記740的位置為9.8±0.1mm。確定血沉棕黃色層734與低密度血漿成分732之間第二穩定相界738相對於第一校準標記740的位置為7.7±0.1_。利用透射光中紅光，綠光和藍光成分的0-100相對強度比例，確定對應於每種血液成分的平均透射光強度，其中數值O表示沒有檢測的光，而數值100對應於使檢測器飽和的透射光強度。確定含紅血細胞成分730中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為9，7和8。確定血沉棕黃色層734中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為26，23和19。確定血漿成分732中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為63，48和27。
[0134]圖6B表示在從分離室中流出血漿成分的流速增大到22ml/min和從分離室中流出含紅血細胞成分的流速減小到51ml/min時分離室圖像的示意圖。血液樣本輸入到分離室中的輸入流速保持恆定值75ml/min。實時完成圖6B中的圖像分析並測量在改變流速條件下的第一和第二相界層的位置以及透射紅光，綠光和藍光的平均透射光強度。確定中間血沉棕黃色層734與低密度之間第一穩定相界736相對於第一校準標記740的位置為
9.2±0.1mm。確定中間血沉棕黃色層734與低密度血漿成分732之間第二穩定相界738相對於第一校準標記740的位置為7.4±0.1mm。確定含紅血細胞成分730中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為11，8和6。確定血沉棕黃色層734中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為24，20和17。確定血漿成分732中紅光，綠光和藍光成分的平均透射光強度分別為63，46和27。
[0135]圖6A和6B說明本發明能夠實時監測分離血液成分之間相界的位置。此外，圖6A與6B的比較表明，調整從分離室中流出的一個或多個選取血液成分的流速可以導致沿分離軸的分離血液成分之間相界位置的變化。具體地說，增大從分離室中流出血液成分的流速和減小從分離室中流出含紅血細胞成分的流速可以導致含紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間第一相界的位置朝向第一校準標記的移動。
[0136]圖6A和6B中所示的圖像說明該光學監測和控制系統能夠分辨分離血液成分之間多個相界的位置。此外，圖6A和6B中所示的圖像還說明該光學監測和控制系統可以這樣調整被提取血液成分的流速，它能夠控制分離血液成分之間相界的位置。本發明光學監測和控制系統能夠有選擇地調整分離血液成分之間相界的位置，從而可以優化相界位置以提供有所需組成和純度的提取成分。具體地說，本發明提供一種用於控制光學可鑑別成分之間相界位置的裝置，僅使單個血液樣本接近於選取提取埠的終端。
[0137]例1:測暈從密度離心機中流出細胞物質的組成和通暈
[0138]本發明的目的是提供一種多功能光學監測系統，它能夠監測血液處理裝置的多個工作條件。具體地說，本發明的目的是提供這樣一種監測和控制系統，它可以同時測量細胞物質的相界位置和通量，例如，從密度離心機的分離室中流出的白血細胞，血小板和紅血細胞。此外，本發明的目的是提供這樣一種光學監測系統，它能夠描述被分離，提取和收集物質的細胞類型。實驗的研究證明本發明的光學監測系統能夠同時監測分離室中相界的位置和細胞血液成分通過提取埠的組成和通量。
[0139]為了實現以上的目的，實時測量和分析透射和散射光的二維光強分布，它包括密度離心機中旋轉分離室光學單元的分離和提取區的二維圖像，從而可以同時測量光學可鑑別血液成分之間相界層的位置和從分離室中流出細胞物質的組成和通量。被評估的光學監測和控制系統包括:光源，封閉的聚焦透鏡系統，和數字攝像機，它們按照圖1和圖2所示和例I中描述的安排。用於照明的光源放置在分離室的下面，它能夠引導光通過光學單元的白血細胞提取埠。在光學單元的頂部也有照明。透射通過並被光學單元散射的光是由封閉的聚焦透鏡系統收集並由數字攝像機檢測。在轉速為1490轉/min下每隔一次的分離室轉動，獲取透射和散射光的二維光強分布。
[0140]圖7表示本發明方法產生的圖像，它對應於人體血液樣本的分離和分離的含白細胞血液成分的提取。圖7中的圖像包含光學單元的相界監測區800和白血細胞提取埠監測區805。在相界監測區800中可以觀察到含紅血細胞成分810，血漿成分820，和有白血細胞和血小板的混合相血沉棕黃色層830。在圖7中還可以看到幾個校準標記。光學單元840的邊緣包含用於確定光學可鑑別血液成分之間相界絕對位置的第一校準標記。一系列厚度為Imm並有已知散射和吸收特性的條850包含第二校準標記，它用於優化光收集單元的聚焦並指出相界監測區800和白血細胞提取埠監測區805的位置和實際尺寸。獲取透射通過相界監測區800的光強作為時間的函數並對它進行實時分析，用於測量紅血細胞成分810與血沉棕黃色層830之間相界855和血沉棕黃色層830與血漿成分820之間相界857的位置。測量所有相界層相對於光學單元840邊緣的位置。
[0141]白血細胞提取埠監測區805包括:位於光學單元中白血細胞提取埠 865上的第一監測區860和第二通量監測區863。在這個例子中，有小孔727的提取埠 865配置成收集人體血液成分中的白血細胞並沿分離軸延伸一段距離，使它終止在接近於旋轉分離室中的血沉棕黃色層。透射通過第一通量監測區860和第二通量監測區863的二維透射光強分布取決於從分離室流出細胞物質的濃度，空間分布和細胞類型。獲取透射通過第一通量監測區860和第二通量監測區863的光強作為時間的函數並對它進行分析，用於描述從分離室流出細胞物質的組成和通量。因為諸如白血細胞和紅血細胞的細胞物質吸收和散射來自光源的光，可以觀察到細胞物質通過提取埠之後減小的透射光強。
[0142]圖8表示白血細胞期間光學單元中相界層位置和通過提取埠監測區的透射光強的時間性能。分離含紅血細胞成分810與血沉棕黃色層830的相界位置作為時間的函數是用實心菱形標記表示(和在圖8中標記為RBC像素)和分離血沉棕黃色層與血漿層的相界位置作為時間的函數是用空心正方形標記表示(和在圖8中標記為血小板像素)。圖8A表示對應於分離含紅血細胞成分與血沉棕黃色層的相界位置(在圖8A中標記為RBC像素)和分離血沉棕黃色層與血漿層的相界位置(在圖8A中標記為血小板像素)的50點移動平均，可以更好地說明這些參數的時間性能。如圖8和8A所示，對應於不同相界的曲線並不相交。這個觀察結果說明，在整個提取和收集過程中可以保持血液樣本的分離。如圖8和8A所示，對應於不同相界層的曲線展示類似的周期性，其中最大值發生在大致相同的時間。圖8和8A中所示曲線的周期性是由於蠕動泵的泵浦特性和從分離室流出細胞物質的表面張力。
[0143]通過第一通量監測區的中值透射光強度作為時間函數的曲線在圖8中是實心三角形標記(和在圖8和8A中標記為提取埠工具#1)和通過第二通量監測區的中值透射光強度作為時間函數的曲線在圖8中是X標記(和在圖8和8A中標記為提取埠工具#2 )。圖8A表示第一和第二通量監測區的對應50點移動平均。這兩個中值透射光強度具有類似於相界測量結果中所示的周期性性能。圖8和8A中每條曲線的最大值與最小值之間的相關說明，分離是有效的，並可以保持在整個提取和收集期間。
[0144]圖8中通過第一和第二通量監測區的中值透射光強度作為時間函數的曲線集合可以測量提取時期收集的淨細胞物質數量。為了驗證本發明的這個特徵，我們分析傳輸通過白血細胞提取埠的血液成分等分試樣，用於提供被提取物質成分的補充測量結果。在3分鐘抽樣間隔內收集被提取物質的等分試樣，並隨後利用本領域中熟知的流動血細胞計數方法進行分析。圖9表示被觀察白血細胞濃度作為透射通過第二通量監測區中值光強度函數的一系列曲線(X標記，+標記和-標記)。如圖9所示，收集給定等分試樣的白血細胞濃度與被觀察的中值透射光強度是負相關。圖9中的負相關提供實驗證明，本發明的方法提供實時測量從分離室中提取的細胞物質成分。圖9還表示被提取物質的血細胞比容作為透射通過第二通量監測區中值光強度函數的曲線(菱形標記，正方形標記，和三角形標記)。
[0145]圖10表示被提取物質中白血細胞濃度在插圖中所示轉速(RPM)下作為含紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間相界位置函數的曲線。圖10中所示的線性關係提供有用的指數，允許監測和控制系統的操作員設置含紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間相界的位置，用於提供被提取白血細胞的所需濃度。
[0146]例3:實時圖像處理和裝置控制的方法
[0147]本發明還包括用於處理來自光學監測系統數據的各種方法，該數據對應於透射和/或散射光的二維光強分布，可以提供實時測量重要的工作參數。組織，處理和分析光學數據的方法在本發明中用於產生監測和控制血液處理的輸入信號。本發明包括幾種計算方法，用於管理和同步數據採集，數據分析和裝置控制過程。
[0148]A.用於控制血液處理的主-智能從屬過程控制系統
[0149]利用信息傳遞的計算機科學術語，本發明的過程控制系統可以概念化為數據「客戶」，因為它從光學機器人/智能傳感器請求特定的信息。類似地，光學機器人/智能傳感器可以概念化為數據「伺服器」，因為它提供用於過程控制系統的特定信息。所以，本發明包含「客戶/伺服器」設計的某些特徵。利用命令和控制的工程術語，過程控制系統可以概念化為「主」成分，因為它命令光學機器人/智能傳感器，而光學機器人/智能傳感器可以概念化為「從屬」成分，因為它響應於過程控制系統的命令。
[0150]一方面，本發明提供一種有主-智能從屬過程控制系統的血液處理控制器，它特別適用於提供血液處理裝置或血液處理過程的自動控制。在本發明中使用術語「主-智能從屬控制系統」是指硬體和軟體結構，其中主過程控制系統產生控制信號，它從智能從屬數據採集和分析系統中請求特定信息。本發明的智能從屬數據採集和分析系統能夠測量從主過程控制系統請求的確定信息。此外，本發明的智能從屬數據採集和分析系統還能夠優化測量條件以獲取返回到主過程控制系統的最佳信息。然而，在過程的任何時間，主過程控制系統可以交換模式並命令智能從屬數據採集和分析系統檢驗不同的參數組。利用不同的參考點和傳遞不同的檢驗組，能夠動態改變被監測的區域或參數是有利的，因為它提供更好的誤差檢測和裝置管理。
[0151]本發明的主-智能從屬過程控制系統的主要優點是，它在非常短的時間範圍內能夠提供用於提取和分析血液處理裝置重要工作參數的光學測量結果，最好是，其時間範圍小於50毫秒。本發明的典型數據分析方法提供這樣的控制系統，它能夠實時相關多個測量結果，用於提供經受處理血液樣本組成的最佳測量結果和/或優化選取的血液處理過程。此外，本發明的數據分析方法還包括預測數據分析算法，它能夠實時監測重要測量結果的趨勢，可以使過程控制系統快速響應血液處理條件或樣本組成的變化。此外，本發明的數據分析方法能夠實時評估光學測量中的不精確性，它提供用於產品驗證和質量控制評價的重要指數。
[0152]圖11表示能夠控制血液處理的本發明典型主-智能從屬過程控制系統的示意圖。圖11中所示的典型控制系統900包括:主過程控制系統905，它可以與智能從屬數據採集和分析系統910進行雙向通信。主過程控制系統905能夠接收對應於選取血液處理過程，經受處理樣本和/或接受治療病人的輸入信號。基於這些輸入信號，主過程控制系統905產生並發射過程請求和過程命令915到智能從屬數據採集和分析系統910。在一個優選實施例中，主過程控制系統905還產生並發射一系列測試命令920到智能從屬數據採集和分析系統910。智能從屬數據採集和分析系統910能夠接收測試命令920並產生測試響應信號922，它驗證控制系統900有完善的功能和智能從屬數據採集和分析系統910識別的病人或血液樣本與選取的血液處理過程或治療正確地相關。
[0153]智能從屬數據採集和分析系統910有分布式處理結構並包含與第二計算機處理器926進行雙向通信的第一計算機處理器924。第一計算機處理器924配置成從主過程控制系統905中接收過程請求和過程命令915，並發射處理命令932到第二計算機處理器926。第二計算機處理器926分析處理命令932，並發射攝像機設置命令934到CXD攝像機和光收集單元928，它提供與建立合適曝光時間，攝像機和光收集單元位置，視場，彩色或單色成像和其他參數有關的信息，該參數是獲取血液處理裝置高質量圖像所必須的。第一計算機處理器924還配置成發射照明控制和觸發命令936到光源和攝像機觸發硬體937。利用離心機位置編碼器數據，觸發硬體937發射電子觸發信號到光源驅動器電路936和攝像機觸發器940。攝像機和光收集單元928測量透射和/或散射光的二維光強分布，它包括血液處理裝置上觀察區或經受處理血液樣本的圖像。發射原始圖像數據到用於圖像形成和實時圖像處理的第二計算機處理器926。在過程控制系統連接到密度離心機的一個典型實施例中，在分離室每隔一次的轉動時獲取圖像。在轉速為每分鐘3000轉的情況下，這相當於每40毫秒採集一個圖像。
[0154]利用一個或多個圖像處理算法，每個處理算法對應於不同的所需測量或多個測量，在第二計算機處理器926上運行格式化圖像數據。圖像處理算法從圖像數據中提取測量結果，並確定有關經受處理血液成分的物理和化學特性和血液處理裝置本身的重要和顯著信息。圖像處理算法在空域和頻域中檢驗和量化圖像數據。圖像處理方法包括以下的工業標準技術:2D卷積，2D變換，直方圖，取閾值，邊緣/直線檢測，分段，測量，詞法篩選器，空間濾波器，頻域濾波器，非線性濾波器，自適應濾波器，貝斯濾波器，圖形和彩色圖像處理算法。圖像處理算法對格式化圖像數據的運算產生數字測量數據943，該數據用於增大導出圖像對象的數據欄位。所以，每次由圖像數據採集算法接收到新的圖像數據時，至少建立一個圖像數據對象。此外，對應的時間戳在它的例示之後被饋送到圖像數據對象。時間戳信息用於跟蹤離心機的轉速並產生抽樣速率信息，該信息用於計算相關參數的速度和加速度數值。其他的時間戳可以分配到圖像數據對象，它對應於數據採集，分析和處理過程中的不同狀態。然而，重要的是注意到圖像數據對象不包含實際的圖形圖像數據。相反，圖像數據對象包含運行圖像處理算法提取的一個或多個測量結果。
[0155]在建立新的圖像數據對象之後，立刻將它放置在圖像數據對象的鍊表中，給它命名為圖像數據表944。這個數據表存儲並按照時間反向排隊圖像數據信息。對於每秒25幀的採集速率，以每秒25個圖像數據對象插入到圖像數據表中。保持限制於有限圖像數據對象組的圖像數據表是有利的，因為它可以避免過分消耗系統存儲器並避免由於過分消耗計算資源造成的系統故障。所以，圖像數據表的作用是管理循環緩衝器，從數據表的尾端刪除最舊的圖像數據，而在數據表的前端插入新獲取的圖像數據。在一個典型實施例中，協作表管理員算法管理圖像數據表中圖像數據對象的存儲和去除。重要的是，利用本發明的雙處理器設計，可以避免輸入-輸出瓶頸問題，因為圖像數據對象存儲在存儲器中，並藉助於第一計算機處理器924進行周期性檢驗。過程控制系統的這個特徵允許在非常短的時間範圍內進行數據處理，分析和評估，在某些應用中最好小於50毫秒。
[0156]圖像數據表中的圖像數據對象是由第一計算機處理器924進行周期性檢驗，並提供用於監測和控制血液處理的關鍵數據組。利用多圖像數據對象分析和評估算法，第一計算機處理器924操作圖像數據表中的圖像數據對象。例如，應用的圖像數據分析算法可以評估單個圖像數據對象或短系列的圖像數據對象，用於確定獲取圖像的解析度，獲取圖像的亮度，觀察區的視場，或檢測和控制系統的其他特徵。從運行圖像數據分析算法中產生的測量結果可以建立發送到主過程控制系統905的圖像信息輸出信號948的基礎。圖像信息輸出信號提供主過程控制系統905請求的信息。例如，圖像信息輸出信號948可以與被提取血液成分純度或被收集物質數量有關。圖像信息輸出信號還可以提供報警信號，它指出血液處理系統或圖像處理系統不是預期地在工作或指出經受處理的血液樣本組成的快速變化。
[0157]從運行圖像數據分析算法和過程控制算法中產生的測量結果也可作為輸出信號的基礎，該信號發送到攝像機和光收集單元928，光源和攝像機觸發硬體937以優化被獲取和分析圖像的質量。例如，輸出信號可以調整照明光束的強度，改變照明光束的顏色，或調整攝像機的增益或曝光時間。按照這種方式，智能從屬數據採集和分析系統910的作用是智能傳感器，它能夠動態優化主過程控制系統905請求的測量結果質量。[0158]在一個實施例中，協作表管理員算法與過程控制和圖像數據分析算法進行通信以確定鍊表應當多長。利用人工幹預，信號量或臨界段，協作表管理員算法還可以管理同時訪問鍊表。這是一個重要的特徵，因為插入圖像數據對象到鍊表的算法和讀出一系列圖像數據對象幀的算法通常是異步多線程。
[0159]在一個典型實施例中，利用預測圖像數據分析算法，第一計算機處理器924作用到圖像數據表上以檢驗圖像數據參數中的一個或多個趨勢。特定的預測算法周期性地讀出對象數據表，檢驗在給定時間間隔獲取的一系列圖像數據對象，並分析多個選取參數變化的系列。例如，特定的預測控制算法可以檢驗沿分離軸的相界位置變化和/或流出分離室的血液成分組成變化。在一個典型實施例中，在每次獲取新的圖像時，預測圖像數據分析算法分析對象數據表，並隨後分析對象數據表作為按照時間順序的幀對，用於比較分析的目的。這些幀標記為當前幀和以前幀。當前幀包含最近獲取的圖像數據對象，和按照時間順序數據對象的特定號碼，該號碼放置在最近獲取的數據對象之前。以前幀包含按照時間順序圖像數據對象的匹配號碼，它是從當前幀中最舊圖像數據對象之前排序的圖像數據對象開始。預測圖像數據分析算法比較並相關這兩幀中的多個參數以導出位置，方向，特性，和與所需提取圖像數據信息有關的變化信息相關速率。多個參數中的離散變化幅度作為對應離散時間間隔的函數，用於導出特定參數的速度和加速度信息。這個速率信息以及特定相關的位置或定量特性數據用於產生圖像信息數據包948，把它發送到主過程控制系統905。在一個典型實施例中，主過程控制系統905利用第一計算機處理器924在周期性基礎上發送的圖像信息數據以及離散提取泵浦流數據作為到離散數據閉環轉移功能的輸入。相反，離散數據轉移功能的輸出數值用於自動操作離心機的工作條件，例如，從分離室流出的血漿流速，轉速，收集流速。
[0160]本發明圖像處理和控制系統的主要目的是提供用於特定血液處理應用或治療的自動跟蹤和維護最佳分離條件。例如，典型的數據處理系統設計成使白血細胞收集的效率最大化，其中允許該系統提出特定的所需類型細胞，而通過收集多餘的細胞類型使汙染最小化。本發明自動數據處理方法的主要優點是，可以省去護士或醫生操作血液處理設備的時間而集中於病人的治療。此外，本發明的自動數據處理方法可以提高被收集血液成分的一致性和質量。
[0161]在一個實施例中，本發明的數據處理方法能夠監測和跟蹤紅血細胞與較稀血液成分之間沿分離軸的相界位置。在一個典型實施例中，可以建立預定的控制值，其中在測量的相界位置超過預定的控制值時，產生一個用於快速減小血漿流速的信號，它能夠恢復紅血細胞水平到控制值以下。
[0162]在另一個優選實施例中，本發明的數據處理方法描述和跟蹤細胞流入和流出給定的提取埠。在這個方法中，獲取和處理對應於一個或多個提取埠的圖像，可以實時測量從分離室中流出的細胞物質數目和細胞類型。
[0163]本發明的光學監測系統和數據處理方法的重大優點是，基於這些實時測量結果的組合，可以同時監測和動態調整多個重要的工作參數。人工智慧算法可以取出產生的數據，並在動態多變量決策矩陣中使用它。重要的是，該系統在不同的數據組上完成不同的相關，用於優化和管理血液成分收集過程和所收集血液成分的質量。例如,在一個典型實施例中，利用本發明的方法，同時檢驗紅血細胞水平和收集的血液成分濃度。這兩種測量方法組合所描述的血液處理過程比控制血液處理的常規系統完全得多。例如，檢測分離室中可接受的紅血細胞水平和收集非常低濃度的紅血細胞可以指出，在紅血細胞提取埠中存在血塊。所以，在觀察到這種測量組合之後，可以產生輸出信息，它降低血漿泵速度並加速的血漿和收集泵，從而可以從提取埠中吹出血塊。
[0164]在另一個實施例中，監測包括白血細胞的血沉棕黃色層厚度。在從血液樣本中去除白血細胞之後，血沉棕黃色層變得越來越薄，從而改變相對於提取埠入口的相界位置。本發明能夠實時跟蹤這些變化，從而可以更好地收集和獲得被去除白血細胞成分的較高純度。例如，利用統計模型，可以調整與紅血細胞成分與血沉棕黃色層之間相界位置相關的控制值，用於優化白血細胞的收集並同時減小多餘的紅血細胞的收集。
[0165]在一個優選實施例中，智能從屬數據採集和分析系統的作用是主過程控制系統的從屬機器人。主過程控制系統選取操作員請求的特定治療過程。其次，主過程控制系統裝入該過程的對應軟體模塊並啟動該過程。此時，特定過程建立與智能從屬數據採集和分析系統的通信。然後，該過程在主過程控制系統內查詢智能從屬數據採集和分析系統並確定它是否有成像過程算法，該過程算法正確匹配主過程控制系統裝入的治療過程。若找到正確的匹配，則主過程控制系統命令智能從屬數據採集和分析系統裝入合適的軟體模塊並開始運行該軟體模塊。一旦主過程控制系統中的治療過程與智能從屬數據採集和分析系統中的成像過程連結，則它命令成像過程進入與特定過程相關的特定監測和數據分析子程序。主過程控制系統還命令智能從屬數據採集和分析系統以預先配置的周期性速率匯報圖像信息和數據包。圖像信息和數據包包含與特定過程控制參數相關的重要信息。只要某些測量需要，主過程控制系統就可以利用圖像數據信息。
[0166]B.用於控制血.液處理的部分分布式軟體執行方法
[0167]本發明提供用於監測和控制藉助於密度離心血液處理的軟體執行方法。本發明的方法包括有部分分布式軟體系統的全自動控制系統，它是在單個處理器或多處理器計算系統上運行。本發明的典型方法優化從包括血液處理裝置或裝置元件圖像的一個或多個二維透射和/或散射光強分布中提取的信息量。此外，基於多個預測系統控制算法，這些方法提供實時數據分析，誤差檢測和裝置控制。本發明的方法能夠有效地實時分析大量光學數據和有選擇地調整工作條件，它對於處理具有高度變化組成的血液樣本是特別有利的，例如，在接受治療的病人中通常所遇到的血液樣本，以及處理期間通常發生病人血液組成重大變化的治療應用。
[0168]3B (i)控制系統綜述
[0169]圖12表示密度離心機血液處理裝置的自動計算機可控過程控制系統的示意流程圖。所示過程控制系統是數字成像基智能傳感器，用於監測密度離心機分離室內的血液成分處理。圖12中的綜述指出過程控制系統的主要軟體和重要數據路徑，用於實時提供裝置監測和控制。
[0170]所示過程控制系統包括:控制子系統和自動過程控制(APC)子系統。因為過程控制系統採用有控制子系統上執行一些元件的軟體結構，它可以概念化為部分分布式軟體模型。在本發明的某些應用中使用部分分布式軟體模型是優選的，因為它提供一種獲取，處理，分析和使用大量圖像數據的有效方法。
[0171]圖12中的虛線指出APC子系統與控制子系統之間的物理邊界。圖12中還指出附加的裝置元件，例如，數字攝像機和同步定時控制器(STC)，它說明過程控制系統中的元件如何與本發明方法和裝置中所用附加的裝置元件連接。這些附加的裝置元件可以看成是與過程控制系統通信的獨立元件或APC子系統的集成部分。例如，數字攝像機和STC可以包括嵌入型(固件基)微控制器，它是通過APC子系統中APC驅動器軟體受到控制和監測。
[0172]再參照圖12，在過程控制系統軟體結構內有兩個主要的數據迴路。第一，圖像分析迴路是完全地包含在APC子系統內。這個數據迴路負責採集，處理和分析CXD攝像機提供的圖像數據，CCD攝像機與密度離心機血液分離裝置進行光通信。第二，控制迴路分布在APC子系統與控制子系統之間。這個數據迴路負責利用分析的圖像數據，用於控制和優化血液處理系統上的過程運行。
[0173]在圖像分析迴路中，APC執行程序確定需要完成的圖像分析類型，並發送APC處理指令到APC驅動器。這些處理指令包含選取的信息，它包括但不限於，攝像機曝光設置，STC觸發設置，和選取分析所需一個或多個圖像序列的圖像處理指令。在一個實施例中，一旦發送一組指令到APC驅動器，在接收到另一組指令之前，它通常是連續地執行該指令。APC驅動器提供有初始化和命令信息的關鍵硬體部件，它正確地準備用於所需圖像或多個圖像採集的硬體。然後，APC驅動器接收形成的圖像數據，並傳送這個數據以及STC和攝像機設置的拷貝，和圖像處理指令到圖像處理機。利用互補命令和裝置設置數據注釋圖像數據的組裝允許APC驅動器處理所有時間嚴格的操作，用於同步圖像數據與設置以產生圖像和處理該圖像所需的指令。此外，按照這種方式的組裝就不要求其他APC軟體與硬體部件之間緊密的時間耦合。圖像處理機完成每個圖像所請求的操作，並插入每個圖像幀的分析數據到圖像數據表容器中。圖像處理機提供的處理操作可以有效地減少圖像本身中包含的大量數據到很小的測量參數組。APC執行程序從圖像數據表容器中得到分析的數據，並根據需要複製這個數據到本地緩衝器，從而允許它完成要求多個數據幀的分析操作。本發明的這個特徵允許提取幾個數據幀並用作重要預測裝置控制算法的輸入。
[0174]關於圖像分析迴路，重要的是注意到，在這個指令中列出的操作並不意味著完成單個圖像幀的處理，而僅僅是下一個幀的開始。相反，同時運行每個步驟，可以得到較高的圖像產出率。本發明控制系統的這種功能可以概念化為計算流水線的操作，它能夠完成大量獨立計算不同的數據組。例如，在圖像處理機忙於分析一個圖像時，APC驅動器可以從攝像機中讀出下一個圖像的數據，並給圖像處理機準備下一個數據包。
[0175]在控制迴路中，APC執行程序發送分析的圖像數據和狀態到控制驅動器。控制驅動器利用該圖像數據以確定密度離心機的正確操作設置，它包括但不限於，入口和提取泵浦流速，閥門位置，和密度離心機的轉速。控制驅動器還使這個狀態通過機器狀態數據提供給過程控制。過程控制利用當前過程上的信息以及APC狀態信息和數據以確定一個或多個APC指令，並調整控制驅動器使用的參數。APC執行程序從過程控制中接收指令和過程狀態，並利用這個信息確定用於選取血液處理過程或裝置配置的正確APC處理指令。
[0176]為了進一步說明本發明控制系統的能力，而不是暗示其設計和使用的限制，以下給出的例子進一步說明本發明過程控制系統的運行。在這個例子中，APC子系統是在用於單核細胞(MNC)收集的穩態測量模式。在第一次進入這個模式之後，APC執行程序寫入所需的幀序列指令，而在有其他的指令之前，APC驅動器重複這個序列。假設APC執行程序預定一系列11個圖像幀，它對應於被收集的二維透射或散射光強分布。前10個圖像幀規定測量對應於收集埠的提取埠中紅細胞界面位置和液體的光密度。最後的圖像幀規定更長的圖像分析，試圖監測與被收集圖像質量有關的圖像數據，因此，它與其他圖像幀中收集的測量結果可靠性有關。
[0177]在這個例子中，APC驅動器收集序列中的每個圖像幀，並傳送圖像數據和圖像處理指令到圖像處理機。圖像處理機分析每個圖像幀，並把每個圖像幀的分析數據放置在圖像數據表容器中。APC執行程序接收分析的數據，並把它分成兩個數據流:用於測量幀的第一數據流和用於圖像質量評價幀的第二數據流。
[0178]APC執行程序利用來自圖像質量評價幀的信息以確定測量結果的可靠性。可靠性信息與測量數據一起發送到控制子系統。APC執行程序也可以利用圖像質量評價幀，用於微調裝置參數以提高圖像質量。然而，僅允許APC執行程序自動調整不會潛在地引入測量偏差的參數。例如，增大圖像所用的光量可以使紅血細胞界面更清晰，但也可以使界面位置發生明顯的偏移。在一個實施例中，用於提高圖像質量的重大調整(例如，重新校準照明和曝光以便再優化圖像質量)必須接受過程控制的指令。
[0179]然後，處理光密度測量結果以確定當前的收集效率。把測量結果發送到控制驅動器，然後再發送到機器狀態數據。過程控制利用這些測量結果，用於調整控制驅動器使用的命令界面位置以優化收集。在一個實施例中，當前的界面位置測量結果是由APC執行程序過濾，且APC執行程序向控制驅動器報告過濾的數值和趨勢信息。控制驅動器內部使用這個數據以調整工作參數，例如，蠕動泵流速和離心機的轉速，這是保持命令界面位置所需要的。
[0180]利用多處理器計算系統，可以執行圖12中所示的典型控制系統。本發明控制系統中選取的元件可以在分開的處理器上按照分布方式運行。在一個實施例中，過程控制和控制驅動器是在第一處理器上運行，圖像處理機是在第二處理器上運行，而APC執行程序是第三處理器上運行。在本發明中利用多種處理計算方法可以從大量原始圖像數據中提取測量結果，並使該測量結果用於提供靈活動態裝置控制非常短的時間範圍，例如，小於50毫秒的時間範圍。
[0181]藉助於本領域中已知的任何裝置，例如，乙太網連接，APC子系統和控制子系統可以按照雙向通信的方式進行配置。藉助於共享存儲器的使用，APC子系統或控制子系統的元件可以按照雙向或單向通信的方式進行配置。然而，在一個典型實施例中，APC子系統和控制子系統並不使用共享存儲器進行通信。
[0182]本發明的過程控制系統還可以配置成給原始圖像數據，處理的圖像數據和裝置設置提供有效的數據存檔。本發明的這種功能可以允許用戶在選取的過程之後檢查血液處理數據以提取附加的信息，例如，與被收集血液成分組成或給定治療有效性的有關信息。在本發明中，數據存檔可以由APC子系統，控制子系統或二者獲取。從獲得的二維透射光強分布中提取的至少部分數據，例如，測量的工作參數，可以任選地顯示給操作員或服務技術人員。
[0183]3B (ii)控制驅動器與APC子系統的關係
[0184]圖13表示本發明方法中所用典型控制驅動器與APC子系統結構關係的示意圖。為了簡單明了，圖13中僅包含APC相關的消息路經和對象。
[0185]在圖13所示的實施例中，控制驅動器內的APC代理任務包含動態確定重要離心機裝置設置的閉環轉移功能，它包括但不限於泵浦流速，閥門位置，和離心機轉速，用於實現過程控制規定的過程控制目標。轉移功能完成硬體調整以減小誤差信號與理想參照參數之差。過程控制利用APC狀態信息以驗證APC的運行，並利用APC數據以得到總體處理，預測或趨勢信息。過程控制周期性地分析特定圖形的趨勢數據，並利用分析結果作為自適應過程控制判定的基礎。
[0186]3B (iii)過程控制與APC子系統的關係
[0187]圖14表示本發明方法中所用典型過程控制與APC子系統結構關係的示意圖。為了簡單明了，圖14中僅包含APC相關的消息路經和對象。
[0188]過程控制利用APC子系統作為智能實時信息伺服器，並有對APC子系統的監督控制。圖14所示的實施例中，過程控制選取APC子系統的運行模式。按照該運行模式，APC發射周期性傳感器數據和分析數據包回到控制驅動器和過程控制。結合命令APC子系統進入特定的分析模式，過程控制命令控制驅動器進入特定類型的閉環轉移功能模式。控制驅動器配置成接收時間嚴格的APC傳感器數據作為輸入到閉環反饋轉移功能的誤差信號。通過分析較長時間周期上的趨勢或統計行為數據，並調整控制驅動器的轉移功能設置點以實現理想的過程性能，過程控制完成自適應過程控制。
[0189]3B (iv) APC 執行程序
[0190]在提供實時過程控制信息到控制子系統的同時，APC執行程序配置成管理APC子系統。圖15表示本發明方法中所用APC執行程序與APC驅動器，圖像數據表容器和控制子系統內APC元件之間的典型結構關係。
[0191]按照選取的過程控制指令，APC執行程序負責控制APC子系統的圖像採集，圖像分析，和流式數據。執行任務評價APC指令並確定動作的正確過程。若過程控制請求APC子系統改變它的血液成分處理監測或分析模式，則執行任務可以完成以下的操作:(1)發送APC處理(圖像採集/處理)指令經處理命令對象到APC驅動器元件，(2)發送圖像分析和數據饋送指令到圖像數據分析器，(3)監測圖像數據分析器狀態和數據饋送輸出，並隨後發送APC (變更模式)狀態回到過程控制。在建立理想的運行模式之後，APC執行程序可以自動地監測和控制APC子系統，用於保持被請求的信息流回到控制子系統。發送到圖像數據分析器的指令規定抽點分析器應當完成多變量實時分析的類型，和圖像數據分析器應當返回到控制驅動器的數據包類型。這些指令還可以規定圖像數據分析器應當完成的誤差管理和數據過濾類型和水平。當圖像處理機插入新的數據到數據表中時，圖像數據容器就通知圖像數據分析器。然後，圖像數據分析器抽點分析新的圖像數據對象以及若干個預測對象。圖16表示用於圖像數據分析器任務的狀態圖表示意圖。
[0192]APC執行程序還負責APC子系統內的校準和誤差處理。在一個實施例中，APC執行程序自主地管理它的校準和誤差處理，直至預定的非恢復限制。或者，APC執行程序配置成總是響應來自過程控制的誤差恢復和校準指令。在受控或自主的誤差恢復/校準情況下，控制子系統配置成接收正確的狀態信息。一旦它識別到誤差條件，過程控制從APC執行程序中接收誤差狀態消息，而控制驅動器同時接收有數據和誤差的趨勢數據包或退化的性能信息。利用APC執行程序發送到圖像數據分析器的指令中預定確認參數，APC子系統可以管理校準和誤差處理。在本發明的一個實施例中，過程控制是最終的判優器，用於確定APC子系統是否正在正確地運行並發送請求的控制迴路和自適應過程控制信息到控制驅動器。[0193]3B (V) APC 驅動器
[0194]圖17表示本發明APC驅動器元件的典型結構。如圖17所示，APC驅動器包含兩個主動任務。APC驅動器任務負責與APC執行程序的接口和配置成從APC執行程序中讀出處理命令，並正確地設置用於執行這些命令的攝像機和STC。它還配置成寫給APC執行程序使用的與APC驅動器運行有關的狀態。
[0195]圖像轉換任務負責從攝像機中接收原始圖像數據，並產生信息包到圖像處理機，圖像處理機包含這個圖像數據，STC和攝像機設置，和與具體圖像相關的處理指令。在有可用的新圖像時，發送信號到圖像處理機，通知它有新的圖像數據。圖像轉換任務還負責管理用於從攝像機中接收原始圖像數據的緩衝器，和管理用於發送數據到圖像處理機的緩衝器。當它不再需要特定的對象時，圖像處理機負責發信號。
[0196]圖18表示本發明方法中所用APC驅動器任務的典型高級狀態圖。表I描述圖18中提供的每種狀態。
[0197]表1-APC驅動器任務狀態描述
[0198]
【權利要求】
1.一種用於分離液體成分的密度離心機血液處理系統分離室(150)的光學單元，包括: 有第一外光學表面(1130)的提取室(1105)，用於透射至少部分的入射光束；和 提取埠(1110)，它有用於傳輸液體成分的軸向孔和用於透射至少部分入射光束的第一外光學表面(1146)； 其中所述提取室的所述第一外光學表面和所述提取埠的所述第一外光學表面都被定位在光收集單元的景深內。
2.按照權利要求1的光學單元，其中所述提取室的第一光學表面和所述提取埠的所述第一光學表面基本上都是在相同的平面內。
3.按照權利要求1的光學單元，其中該提取室還包括:用於透射至少部分入射光束的第二外光學表面(1135);該第二外光學表面被定位在該提取室的所述第一外光學表面對面。
4.按照權利要求1的光學單元，其中提取埠還包括:用於透射至少部分入射光束的第二外光學表面(1135,1160);該第二外光學表面被定位在提取埠的所述第一外光學表面對面。
5.按照權利要求1的光學單元，其中提取室和提取埠的外光學表面是光學平坦的和光學光滑的光學表面。
6.按照權利要求1的光學單元，其中該提取室還包括:用於透射至少部分入射光束的第一內光學表面，該第一內光學表面被定位在提取室的第一外光學表面(1130)對面。
7.按照權利要求1的光學單元，其中提取埠還包括:用於透射至少部分入射光束的第一內光學表面(1155),該第一內光學表面被定位在提取埠的第一外光學表面(1146)對面。
8.按照權利要求6或7的光學單元，其中提取室還包括:用於透射至少部分入射光束的第二內光學表面(1160),該第二內光學表面被定位於提取室的第一外光學表面與第一內光學表面之間。
9.按照權利要求1的光學單元，其中提取埠的軸向孔具有的縱橫比選取在約0.1至約0.4的範圍內。
10.按照權利要求1的光學單元，還包括:校準標記，其中所述校準標記佔用與所述提取室和所述提取埠的所述第一外光學表面相同的平面。
【文檔編號】B01D17/12GK103454192SQ201310377326
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2004年7月1日 優先權日:2003年7月2日
【發明者】李·F·卡特爾, 傑裡米·P.·柯蘭布蘭德爾, 詹姆斯·R.·蘭德特考, 卓塞弗·A.·希伯納, 傑弗瑞·A.·斯特瓦爾德, 克里斯多福爾·弗萊徹 申請人:泰爾茂比司特公司