作為抗病毒劑的4－羥基－1,8－二氮雜萘－3－羧醯胺的製作方法

2023-04-26 17:23:56 4

專利名稱：作為抗病毒劑的4－羥基－1,8－二氮雜萘－3－羧醯胺的製作方法
技術領域：
本發明的背景1.本發明的領域本發明提供了可用作抗病毒劑(例如用作抗皰疹家族的病毒的試劑)的新型1，8-二氮雜萘。
2.技術描述該皰疹病毒包括許多家族的雙鏈DNA病毒。它們也是人的最常見病毒性疾病的原因。八種皰疹病毒，單純性皰疹病毒型1和2(HSV-1和HSV-2)，水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，人巨細胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)，和人皰疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)，已經顯示會感染人。
HSV-1和HSV-2分別引起唇和生殖器的皰疹性損害。它們還有時候引起眼的感染和腦炎。HCMV引起嬰兒的先天缺陷和在免疫妥協病人中引起許多疾病如視網膜炎，肺炎，和胃腸疾病。VZV是水痘和帶狀皰疹的病原體。EBV引起傳染性單核細胞增多症。它還可以在免疫妥協病人中引起淋巴瘤並且與伯基特淋巴瘤，鼻咽癌，和霍奇金病有關。HHV-6是玫瑰疹的病原體並與多發性硬化和慢性疲勞症候群有關。HHV-7疾病相關性是不清楚的，但可牽涉到玫瑰疹的-些情況。HHV-8與Karposi氏肉瘤，體腔型淋巴瘤和多發性骨髓瘤有關。
美國專利No.4,826,837公開了4-羥基噌啉-3-羧醯胺和它們用於治療腫瘤病以及在哺乳動物細菌性和病毒性起源的急性和慢性傳染病的用途。
美國專利No.4,886,800公開了4-取代-噌啉-3-羧酸類和3-醯基-4-取代-噌啉衍生物和它們作為中樞神經系統抑制劑的用途。
美國專利No.5,753,666和5,891,878和WO 97/04775公開了1-烷基-取代-喹諾酮-3-羧醯胺，據說它們利用磷酸二酯酶IV酯酶和/或腫瘤壞死因子活性的抑制作用而具有治療作用。
WO 99/38867公開了1-環烷基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物；它的可藥用的鹽或溶劑化物；和含有上述化合物中任何一種作為活性成分的磷酸二酯酶IV抑制劑。
WO 99/07704公開了作為磷酸二酯酶IV抑制劑的N-1-芳基和雜芳基1，8-二氮雜萘。
共同轉讓的PCT/US98/25192公開了作為抗病毒劑的4-羥基喹啉-3-羧醯胺和醯肼。
儘管有上述教導，現有技術領域中仍然需要表現所需抗病毒活性的新型化合物。
本發明的概述根據本發明，提供了表現抗病毒活性的新型化合物。更具體地說，化合物是可用作抗病毒劑(特別是抗皰疹病毒)的4-羥基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺。
甚至更具體地說，化合物具有通式(IV)通式IV的化合物 或它的可藥用的鹽，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；
R2，R3和R4獨立地選自(a)H，(b)滷素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中該het經碳原子鍵接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被基團R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，滷素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一個或多個取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中該het經碳原子鍵接；R7和R8獨立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代，或(d)R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成het；
R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任選被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8環烷基，(e)甲基，或(f)任選被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，
(c)胺基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n獨立地是1，2，3，4或5；各m獨立地是0，1或2；M是鈉，鉀或鋰；芳基是苯基或單邊稠合的雙環碳環基團，其中至少一個環是芳族的；其中任何芳基任選被選自滷素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代；het是具有選自氧、硫和氮中的1、2或3個雜原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)員飽和或不飽和雜環，它任選稠合到苯環上，或任何雙環雜環基團；其中任何het任選被選自滷素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代。
在特別優選的實施方案中，R3是CH2-嗎啉，CH2-(四氫-2H-吡喃-4-基)，炔基(alkynl)-CH2OH或(CH2)3OH。
本發明的另一實施方案提供包括如以上所定義的通式(IV)的化合物或它的可藥用鹽，及可藥用的載體的一種藥物組合物。在優選的實施方案中，該組合物優選包括治療有效量的化合物或鹽。
本發明的再一實施方案提供治療由病毒感染、特別是皰疹病毒感染引起的哺乳動物疾病或症狀的方法，包括對該哺乳動物施用治療有效量的通式(IV)的化合物或它的可藥用的鹽。
本發明的又一實施方案包括通式(IV)的化合物或它的可藥用的鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於治療或預防由病毒感染，特別是皰疹病毒感染引起的疾病或病症。
本發明的最後一個實施方案包括抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括讓聚合酶與有效抑制量的通式(IV)的化合物或它的可藥用鹽進行接觸(體外或體內)。
本發明的一個目的是提供具有生物活性的新型化合物。
本發明的再一目的是提供新型藥物組合物。
本發明的另一目的是提供治療由病毒感染、特別是皰疹病毒感染引起的哺乳動物疾病或症狀的方法。
本發明的另一目的是提供抑制病毒DNA聚合酶的方法。
在參考優選實施方案的詳細說明之後，這些和其它目的對於本技術領域中的那些技術人員是顯而易見的。
優選實施方案的詳細說明在描述該優選實施方案時，為了清楚起見而使用某些術語。此類術語希望包括所引用的實施方案，以及全部的技術等同物，該等同物為了獲得類似結果的類似目的而以類似方式進行操作。
1.術語定義使用下列定義，除非另有描述滷素是氟，氯，溴，或碘。烷基同時表示直鏈和支鏈基團；但涉及到各個基團如「丙基」時僅僅包括直鏈基團，支鏈異構體如「異丙基」是特定指出的。當烷基可以是部分不飽和的時，該烷基鏈可以在鏈中包括一個或多個(例如1，2，3或4個)雙鍵或叄鍵。
芳基表示苯基或單邊稠合的雙環碳環基團，其中至少一個環是芳族的。Het是含有選自非過氧型氧、硫和氮中的1、2或3個雜原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)員飽和或不飽和環，它任選稠合到苯環上，或者任何雙環雜環基團。Het包括「雜芳基」，它包括經含有五個或六個環上碳原子和1，2，3或4個雜原子的單環芳族環的環上碳原子所鍵接的基團，各雜原子選自非過氧型氧、硫和N(X)，其中X是不存在或是H，O，C1-4烷基，苯基或苄基。
本技術領域中的那些技術人員將認識到，具有手性中心的本發明化合物能以旋光活性和外消旋形式存在和分離。一些化合物顯示出多晶形。可以理解的是，本發明包括本發明化合物的任何外消旋，旋光活性，多晶形，互變異構體，或立體異構體形式，或它們的混合物，它們具有這裡所述的有用性能，現有技術中都知道如何製備旋光形式(例如，通過由重結晶方法來拆分外消旋形式，通過從旋光性起始原料製備，通過手性合成，或通過使用手性固定相的色譜分離)和如何使用這裡所述的標準試驗或使用本技術領域中公知的其它類似試驗來測定抗病毒活性。
在任何藥理活性的化合物被公開或作為權利來要求的程度上，明白地表示包括在體內產生的全部活性代謝物。
各個含有烴的結構部分的碳原子含量是由指定該結構部分中低和高數目的碳原子的前綴來表示，即前綴Ci-j表示整數「i」個到整數「j」個碳原子的結構部分，包括端值。因此，例如，C1-7烷基是指具有1-7個(包括端值)碳原子的烷基。
本發明的化合物通常根據IUPAC或CAS命名系統來命名。可以使用本技術領域中的普通技術人員公知的縮寫(例如「Ph」表示苯基，「Me」表示甲基，「Et」表示乙基，「h」表示小時和「rt」表示室溫)。
下面對於基團、取代基和範圍所列舉的特定和優選的值僅僅為了舉例說明而已；它們不排除在基團和取代基的限定範圍內的其它定義的值或其它值。本發明的化合物包括通式(I)或(II)的化合物，具有這裡所述的值、特定值、更特定值和優選值的任何組合。
2.本發明本發明提供具有通式(IV)的化合物
或它們的可藥用的鹽，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4獨立地選自(a)H，(b)滷素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中該het經碳原子鍵接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被基團R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，滷素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一個或多個取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或
(d)het，其中該het經碳原子鍵接；R7和R8獨立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代，或(d)R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任選被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，
(c)芳基，(d)C3-8環烷基，(e)甲基，或(f)任選被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)胺基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n獨立地是1，2，3，4或5；各m獨立地是0，1或2；M是鈉，鉀或鋰；芳基是苯基或單邊稠合的雙環碳環基團，其中至少一個環是芳族的；其中任何芳基任選被選自滷素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代；het是具有選自氧、硫和氮中的1、2或3個雜原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)員飽和或不飽和雜環，它任選稠合到苯環上，或任何雙環雜環基團；其中任何het任選被選自滷素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14RR14、OR14或CO2R14基團取代。
具體地說，C1-7烷基可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，己基，或庚基；C3-7環烷基可以是環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基。
當C1-7烷基是部分不飽和的時，具體地說它可以是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-己烯-1-炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5-己炔基。
特別優選的化合物是其中R1是Cl和R3是CH2-嗎啉，CH2-(四氫-2H-吡喃-4-基)，炔基-CH2OH，或(CH2)3OH的那些化合物。
具體的優選的化合物包括，但不局限於下列這些N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羥基-2-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
下面的流程

圖1-3描述了本發明的化合物的製備。全部的起始原料和最終化合物是通過在這些流程圖中描述的程序或通過與它們類似的程序來製備，而這些對於有機化學領域中的普通技術人員是眾所周知的。在反應流程圖中使用的全部變量都是根據下面所定義或根據權利要求中所定義。
該基本的環體系能夠根據流程圖1來製備。取代的2-氨基吡啶與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的縮合和隨後環化，得到1，8-二氮雜萘-3-羧酸酯。這一化合物用4-氯苄基胺處理，提供1，8-二氮雜萘-3-羧醯胺。
流程圖1 這些環體系能夠進一步衍生化。此類衍生化的一個例子示於流程圖2中。芳基碘與炔烴如炔丙醇的鈀催化偶合和隨後炔通過氫化的還原，得到6-(3-羥丙基)-1，8-二氮雜萘-3-羧醯胺。
流程圖2 衍生化的第二個例子示於流程圖3中。芳基碘的鈀催化的羰甲基化可得到7-甲酯。
流程圖3 本發明的化合物能夠以它們的自然形式或作為鹽形式使用。當化合物有足夠的鹼性或酸性形成穩定的無毒性酸或鹼鹽時，該化合物作為鹽的施用是合適的。可藥用鹽的例子是用有機酸形成的酸加合鹽，該酸可形成生理上可接受的陰離子，例如，甲苯磺酸根，甲磺酸根，乙酸根，檸檬酸根，丙二酸根，酒石酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，抗壞血酸根，α-酮戊二酸根，和α-甘油磷酸根。合適的無機鹽也可形成，包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸氫鹽，和碳酸鹽。
可藥用的鹽可以通過使用現有技術中公知的標準程序獲得，例如通過足夠鹼性的化合物如胺與合適的酸反應獲得生理上可接受的陰離子。羧酸類的鹼金屬(例如，鈉，鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽也可製備。
本發明的化合物能夠以含有化合物和合適的賦形劑的藥物組合物形式來方便地施用，該組合物可用於抗病毒感染。含有適合於抗病毒用途的化合物的藥物組合物可由許多方法製備並含有現有技術中公知的賦形劑。此類方法和成分的通常公認的概要是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。在為了完整性所需要的範圍內，這一公開物特意地被引入供參考。本發明的化合物和組合物可通過腸胃外途徑(例如，由靜脈內，腹膜內或肌肉注射)，局部途徑，鼻內途徑，口服，陰道內，或直腸途徑給藥，這取決於製劑是用於治療內部還是外部病毒感染。
對於口服治療給藥，該活性化合物可以與一種或多種賦形劑相結合併且以可吸收的片劑，口腔片，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿劑，糯米紙囊劑等形式使用。此類組合物和製劑應該含有至少0.1％的活性化合物。該組合物和製劑的百分比當然可以加以變化並方便地是在給定單位劑型的重量的大約2-大約60％之間。活性化合物在此類治療有用的組合物中的量應使得可以獲得有效的劑量水平。
該片劑，錠劑，藥丸，膠囊劑等也可含有下列成分粘結劑如黃蓍膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜或調味劑如薄荷，冬青油，或櫻桃調味料可以添加。當單位劑型是膠囊時，它除了上述類型的原料之外可以含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種的其它材料可作為塗層存在或改變固體單位劑型的物理形態。例如，片劑，藥丸，或膠囊可塗有明膠，蠟，紫膠或糖等。糖漿劑或酏劑可以含有該活性化合物，作為甜味劑的蔗糖或果糖，作為防腐劑的對羥苯甲酸甲基酯和丙基酯，染料和調味料如櫻桃或桔味調味劑。當然，用於製備任何單位劑型的任何材料應該是可藥用的並在所使用的量上基本上是無毒的。另外，該活性化合物可引入到緩釋製劑中和裝置中，包括依賴滲透分配的那些裝置，如由ALZA Corp開發的OROS型裝置。
化合物或組合物也可通過輸注或注射來以靜脈內或腹膜內途徑給藥。活性化合物或它的鹽的溶液能夠在水中製備，任選與無毒的表面活性劑混合。分散體也可在甘油，液體聚乙二醇，三醋精，環糊精和它們的混合物中和在油中製備。在正常的貯存和使用條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適合於注射或輸注的藥物劑型能夠包括含有活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，它們適合於無菌的可注射的或可輸注的溶液或分散體的臨時製備，任選包封在脂質體內。在全部情況下，最終的劑型應該是無菌的，流體的和在製造和貯存條件下穩定的。該液體載體或媒介物能夠是溶劑或液體分散介質，它們包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液體聚乙二醇等)，植物油，無毒的甘油酯，和它們的合適的混合物。適當的流動性能夠通過例如脂質體的形成，對於分散體來說通過所需粒度的維持，或通過表面活性劑的使用來維持。微生物作用的防止可通過各種抗細菌和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯類，氯代丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉等來實現。在很多情況下，它優選包括等滲劑，例如，糖，緩衝劑或氯化鈉。可注射的組合物的持久吸收可通過在組合物中使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來實現。
無菌的可注射的溶液能夠通過將活性化合物以所需量引入到合適的溶劑中，根據需要，一起還引入以上列舉的各種其它成分，然後過濾滅菌來製備。對於用於無菌可注射溶液的製備的無菌粉末，優選的製備方法是真空乾燥和凍幹技術，它們得到了活性成分加上在預先無菌過濾的溶液中存在的任何附加的所需成分的粉末。
對於局部給藥，本發明化合物能夠以純淨形式，即當它們為液體時，被施用。然而，通常希望將它們作為組合物或配製劑，與皮膚可用的載體(它可以是固體或液體)相結合，施用於皮膚。
有用的固體載體包括細微顆粒固體如滑石，粘土，微晶纖維素，矽石，礬土等。有用的液體載體包括水，醇類或二醇類或水-醇/二醇摻混物，本發明化合物以有效量溶解或分散在其中，任選藉助於無毒性的表面活性劑。輔助劑如香料和附加的抗微生物劑能夠被加入，以便對於給定的用途來優化各項性質。所獲得的液體組合物能夠從吸收性填充料中給藥，用於浸漬繃帶及其它敷料，或使用泵型或氣溶膠噴霧器被噴霧到受影響的區域上。增稠劑如合成聚合物，脂肪酸，脂肪酸鹽和酯類，脂肪族醇，改性纖維素或改性礦物材料也可與液體載體一起用於形成可塗抹的漿劑，凝膠劑，軟膏，皂等，以便直接施用於使用者皮膚上。
用於將通式IV化合物分配到皮膚上的有用的皮膚用組合物的例子是現有技術中已知的；例如參見Jacquet等人(美國專利No.4,608,392)，Geria(美國專利No.4,992,478)，Smith等人(美國專利No.4,559,157)和Wortzman(美國專利No.4,820,508)。
通式IV化合物的有用劑量能夠通過在動物模型中對比它們的體外和體內活性來測定。將在小鼠和其它動物中的有效劑量外推到人的方法是現有技術中已知的；例如參見美國專利No.4,938,949。
化合物可方便地以單位劑型使用；例如，含有5-1000mg，適宜地10-750mg，最適宜地50-500mg的活性成分/單位劑型。所需要的劑量可以方便地在單個劑量中存在或作為以合適的時間間隔施用的均分劑量存在，例如作為兩個、三個、四個或更多個亞劑量/天。該亞劑量本身可以進一步分成例如多次離散的鬆散間隔的給藥；如從吹入器的多次吸入或將多滴施加於眼內。
對於內部感染，該組合物能夠以大約0.1-300mg/kg，優選1.0-30mg/kg哺乳動物體重的劑量水平(根據游離鹼計算)口服或腸胃外給藥，並以單位劑型用於人，以1-1000mg/單位劑量的量每天施用1-4次。
對於腸胃外給藥或對於眼部感染以滴劑給藥，該化合物以大約0.1-大約10％，更優選大約0.1-大約7％的濃度存在於水溶液中。溶液可以含有其它成分，如乳化劑，抗氧化劑或緩衝劑。
通常，通式I的化合物在液體組合物如洗液中的濃度是大約0.1-25wt％，優選大約0.5-10wt％。在半固體或固體組合物如凝膠或粉末劑中的濃度是大約0.1-5wt％，優選大約0.5-2.5wt％。
這裡所公開的化合物和組合物的準確給藥方法必然取決於所要治療的各個主體的需要，治療的類型，當然還有醫師的判斷。本發明的化合物能夠根據治療的需要被施用於動物。大多數情況下，這是針對人來說的，但是家畜(例如食用動物如母牛，豬，山羊，綿羊，鹿等)和陪伴動物(例如狗，貓，魚，馬和鳥)的治療也特定地考慮在本發明的範圍內。
本發明進一步通過下面的非限制性實施例來說明。
實施例1N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺
將4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸(0.204g)和4-氯苄基胺(0.12mL)的溶液加熱至回流。在其中滴加三氯化磷(0.04mL)。回流繼續3h。混合物被冷卻和添加水以破壞過量的PCl3。除去溶劑。殘留物被分配在EtOAc和水之間。該水層用EtOAc(3×)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌(1x)，乾燥和濃縮。該殘留物被吸附在矽石上和進行色譜分離(洗脫液5％MeOH/CH2Cl2)。由TLC顯示均勻的級分被冷凝和用Et2O/己烷研磨攪勻，得到0.017g(5％)的黃色固體形式的所需產物。物理特性如下m.p.280-285℃(度)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.0，10.20，8.63，8.47，7.38，4.52，2.61；IR(mull)3186，3148，3055，3034，1655，1605，1570，1546，1494，1333，1243，1097，814，799，623cm-1；MS(EI)m/z 327(M+)，188，187，161，160，142，140，132，131，104；對於C17H14ClN3O2的HRMS(EI)計算值327.0775，實測值327.0783製備例16-溴-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸乙酯 6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1.89g)和二乙氧基亞甲基丙二酸酯(2.16g)的溶液在110℃下加熱30分鐘。該反應被冷卻和該殘留物從EtOH中重結晶。將所獲得的固體溶於45mL的Ph2O中。混合物被加熱至250℃保持3h。溶液被冷卻到室溫，所形成的沉澱物被收集和乾燥。該粗產物在矽石上進行色譜分離(Biotage flash 40M，2％MeOH/CH2Cl2洗脫液)。由TLC顯示均勻的級分被收集和濃縮，得到1.075g(35％)的黃色固體形式的所需產物。物理特性如下m.p.270℃(度)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.73，8.49，8.47，4.21，2.67，1.27。
實施例26-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺 6-溴-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸乙酯(製備例10.57g)和4-氯苄基胺(2.59g)的溶液被加熱至180℃保持1h。混合物被冷卻和用EtOAc稀釋。所形成的沉澱物被收集並乾燥。物理特性如下m.p.269-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.21，10.09，8.67，8.62，7.38，4.54；2.71；IR(drift)3028，2974，2907，1653，1598，1555，1526，1493，1410，1354，1326，1242，1096，806，639cm-1；對於C17H13BrClN3O2的分析計算C，50.21；H，3.22；N，10.33；實測值C，50.31；H，3.23；N，10.17。
實施例3N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺 將6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺(實施例2，0.244g)，炔丙醇(0.047g)，三乙胺(0.38mL)和PdCl2(PPh3)2(0.023g)在3mL DMF中的溶液加熱至90℃保持2.5h。所形成的溶液被冷卻和分配在EtOAc和水之間。形成的固體被過濾出來並廢棄。該水層用EtOAc(3×)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥和濃縮。該粗產物在矽石上進行色譜分離(Biotage flash 40S，洗脫液2％MeOH/CH2Cl2，然後3％MeOH/CH2Cl2)。由TLC顯示均勻的級分被合併和冷凝，得到0.081g(35％)黃色固體形式的所需產物。物理特性如下m.p.279-281℃(度)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.19，10.12，8.64，8.43，7.38，5.46，4.54，4.40，2.71；IR(drift)3194，3065，2944，1645，1597，1566，1522，1488，1418，1357，1257，1208，1015，851，809cm-1；OAMS支持離子，在ESI+381.9 ESI-379.9；對於C20H16ClN3O3+H1的HRMS(FAB)計算值382.0958，實測值382.0960。
製備例22-氨基-5-碘-6-甲基吡啶 2-氨基-6-甲基吡啶(5.40g)，高碘酸(2.28g)，和碘(5.00g)的混合物在乙酸(30mL)，水(6mL)和硫酸(0.9mL)的溶液中於80℃加熱3h。該反應被冷卻到室溫和傾倒在100mL 10％亞硫酸氫鈉水溶液中。該水溶液用乙醚(3×100mL)萃取。合併的有機相用10％NaOH洗滌，然後用Na2SO4乾燥，過濾，和濃縮。色譜提純(洗脫液EtOAc)獲得黃色液體。液體進一步利用真空泵來乾燥，產物發生結晶獲得2-氨基-5-碘-6-甲基吡啶(4.48g，38％)。物理特性如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60，6.09，6.05，2.38。
製備例32-{[(5-碘-6-甲基-2-吡啶基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯 2-氨基-5-碘-6-甲基吡啶(製備例2，4.48g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(4.25ml)的溶液於95℃下加熱1.5h。該反應被冷卻到室溫。添加己烷(20mL)，所獲得的固體被過濾出來，用最小量的己烷洗滌，然後乾燥，得到所需烯胺(6.45g，83％)。物理特性如下m.p.138-139℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.70，8.96，8.11，7.03，4.21，4.14，1.26，1.24；IR(drift)2989，1686，1641，1603，1568，1548，1421，1373，1363，1333，1272，1251，1232，1211，800cm-1；MS(ESI)m/z 404.9(M+H)+，402.9(M-H)-；對於C14H17IN2O4的分析計算C，41.60；H，4.24；N，6.93；實測值C，41.68；H，4.35；N，6.83。
製備例44-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸乙酯 將2-{[(5-碘-6-甲基-2-吡啶基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯(製備例3，1.09g)在20ml二苯醚中的溶液於250℃加熱2小時，經迪安-斯達克榻分水器脫除乙醇。該反應被冷卻到室溫。添加己烷(15mL)和固體被過濾出來，用己烷徹底洗滌，和乾燥。將粗固體溶於CH2Cl2/MeOH中和吸附在矽石上。色譜提純(洗脫液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(2L))，獲得黃-綠固體形式的產物(0.50g，52％)。物理特性如下m.p.275-277℃(度)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80，8.72，8.47，4.21，2.74，1.27；IR(drift)2981，1718，1606，1524，1407，1376，1356，1319，1291，1244，1192，1185，1109，809，623cm-1；MS(ESI)m/z 358.9(M+H)+，356.9(M-H)-；對於C12H11IN2O3的分析計算C，40.24；H，3.10；N，7.82；實測值C，40.15；H，3.05；N，7.81。
實施例4
N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺 4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸乙酯(製備例4，0.41g)和4-氯苄基胺(2.50ml)的溶液於180℃加熱1h。該反應被冷卻到室溫。添加乙酸乙酯(10mL)，然後添加己烷(20mL)，固體被過濾出來，用己烷徹底洗滌，然後乾燥。將粗固體溶於CH2Cl2/MeOH中和吸附在矽石上。色譜提純(洗脫液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(3L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(2L))，獲得白色固體形式的所需產物(0.30g，0.66mmol，58％)。物理特性如下m.p.276-277℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.17，10.10，8.83，8.66，7.40，7.35，4.54，2.77；IR(drift)3063，3022，2957，2895，1650，1596，1552，1521，1493，1405，1352，1323，1241，1095，807cm-1；MS(ESI)m/z453.6(M+H)+，451.7(M-H)-；對於C17H13ClIN3O2的分析計算C，45.01；H，2.89；N，9.26；實測值C，44.92；H，2.78；N，9.17。
實施例56-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羥基-2-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸甲酯 含有5mL無水DMF的火焰乾燥過的燒瓶用氮氣脫除空氣達15分鐘。在其中添加N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺(實施例4，0.26g)，NEt3(0.16mL)，甲醇(0.92mL)，和Pd(PPh3)2Cl2(0.043g，0.061mmol)。該反應處於CO氣球氣氛中並在70℃下加熱24h。該反應被冷卻到室溫和傾倒在40mL 1N HCl中。所形成的固體被過濾出來和加以乾燥，然後溶於CH2Cl2/MeOH並吸附到矽石上。色譜提純(洗脫液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(1L)，2.5％MeOH/CH2Cl2(1L))，獲得米色固體形式的所需產物(0.13g，59％)。物理特性如下m.p.265-267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 13.28，10.06，8.96，8.69，7.41，7.36，4.55，3.91，2.85；IR(drift)1729，1657，1602，1556，1525，1494，1438，1421，1358，1267，1236，1195，1134，810，784cm-1；MS(ESI)m/z 386.0(M+H)+，384.1(M-H)-；對於C19H16ClN3O4+Na的HRMS(FAB)計算值408.0727，實測值408.0717。
本發明化合物的試驗本發明化合物的抗病毒活性可使用現有技術中眾所周知的藥理模型或使用如下所述的試驗A來測定。
通式(IV)的化合物和它們的藥物學上可接受的鹽類可用作抗病毒劑。因此，它們可用於抗包括人在內的動物中的病毒感染。化合物通常有抗皰疹病毒的活性，並且特別用於抗水痘帶狀皰疹病毒(ZVZ)，EB病毒，單純性皰疹病毒，人皰疹病毒8型(HHV-8)和巨細胞病毒(CMV)。
儘管本發明的許多化合物顯示了抗CMV聚合酶的活性，但是這些化合物可通過這一或其它作用機理來抗巨細胞病毒。因此，這些化合物抗CMV聚合酶的活性的下面敘述不是限制本發明到特定的作用機理。
試驗A該HCMV聚合酶試驗通過使用在幾篇文獻中描述的閃爍親近試驗(SPA)來進行，如N.D.Cook等人，Pharmaceutical ManufacturingInternational，49-53頁(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，9月發行(1992)；US專利No.4,568,649(1986)；它們被引入本文供參考。反應在96-孔板中進行。該試驗是在有5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90 nM3H-dTTP的100μl體積中進行的。試驗用和不用最終2mM濃度的CHAPS(3-[(3-膽酸醯胺基(cholamido)丙基)-二甲基銨]-1-丙烷-磺酸鹽)來進行。HCMV聚合酶在含有50％甘油，250mM NaCl，10mM HEPES(pH7.5)，100μg/mlBSA，和0.01％疊氮化鈉的酶稀釋緩衝液中進行稀釋。該HCMV聚合酶(它在重組杆狀病毒感染的SF-9細胞中表達和根據文獻程序來提純)是以最終反應體積即100μl的10％(或10μl)添加。化合物在50％ DMSO中稀釋，將10μl加入到每一孔中。對照孔含有等濃度的DMSO。除非另外指明，否則，通過向含有酶、底物和所述化合物的反應混合物中添加6nM生物素化的poly(dA)-oligo(dT)模板/引物來引發反應。將板在25℃或37℃水浴中溫育並通過添加40μl/反應的0.5M EDTA(pH8)/孔來結束。反應在時間框架內結束，在這一時間中底物引入是線性的並根據所使用的酶和條件來變化，即對於HCMV聚合酶需要30分鐘。在反應結束之後添加10μl的鏈黴抗生物素蛋白-SPA珠粒(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下溫育10分鐘，然後平衡到室溫，並在PackardTopcount上計數。使用計算機軟體來進行線性回歸和計算IC50。
以上HCMV聚合酶試驗的修改版本按以上所述來進行，但是有以下變化化合物稀釋在100％ DMSO中，直至最終稀釋到試驗緩衝液中為止。在先前的試驗中，化合物被稀釋在50％ DMSO中。將4.5mM二硫蘇糖醇(DTT)加入到聚合酶緩衝液中。同時，使用不同批的CMV聚合酶，它似乎更具活性，導致更快速的聚合酶反應。在這一試驗中通式IV的代表性化合物的試驗結果示於表1中。全部的結果作為聚合酶IC50(μM)值列出。在表1中，該術語「nd」指沒有測定的活性數據。

在參考優選的實施方案詳細地描述本發明之後，顯然，在不脫離所附權利要求書的範圍的前提下各種修改和變化是可能的。
權利要求
1.具有通式IV的化合物 或它的可藥用的鹽，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4獨立地選自(a)H，(b)滷素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中該het經碳原子鍵接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被基團R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，滷素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一個或多個取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het；其中該het經碳原子鍵接；R7和R8獨立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代，或(d)R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任選被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8環烷基，(e)甲基，或(f)任選被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)胺基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n獨立地是1，2，3，4或5；各m獨立地是0，1或2；M是鈉，鉀或鋰；芳基是苯基或單邊稠合的雙環碳環基團，其中至少一個環是芳族的；其中任何芳基任選被選自滷素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代；het是具有選自氧、硫和氮中的1、2或3個雜原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)員飽和或不飽和雜環，它任選稠合到苯環上，或任何雙環雜環基團；其中任何het任選被選自滷素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代。
2.權利要求1的化合物，其中R1是Cl。
3.權利要求1的化合物，其中R3選自CH2-嗎啉，炔基-CH2OH，CH2-(四氫-2H-吡喃-4-基)，和(CH2)3OH。
4.權利要求1的化合物，它選自N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羥基-2-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
5.一種物質組合物，它包括藥用有效量的通式(IV)的化合物或它的可藥用的鹽和藥用有效的載體 其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4獨立地選自(a)H，(b)滷素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中該het經碳原子鍵接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被基團R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，滷素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一個或多個取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het；其中該het經碳原子鍵接；R7和R8獨立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代，或(d)R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的和任選被選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或滷素中的一個或多個取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任選被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8環烷基，(e)甲基，或(f)任選被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)胺基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n獨立地是1，2，3，4或5；各m獨立地是0，1或2；M是鈉，鉀或鋰；芳基是苯基或單邊稠合的雙環碳環基團，其中至少一個環是芳族的；其中任何芳基任選被選自滷素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代；het是具有選自氧、硫和氮中的1、2或3個雜原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)員飽和或不飽和雜環，它任選稠合到苯環上，或任何雙環雜環基團；其中任何het任選被選自滷素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代，該C1-6烷基可以進一步被1至3個SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基團取代。
6.權利要求5的組合物，其中R1是Cl。
7.權利要求5的組合物，其中R3選自CH2-嗎啉，炔基-CH2OH，CH2-(四氫-2H-吡喃-4-基)和(CH2)3OH。
8.權利要求5的組合物，其中所述化合物選自N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羥基-2-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
9.治療或預防病毒感染的方法，包括對需要該治療的哺乳動物施用權利要求1的化合物。
10.根據權利要求9的方法，其中該病毒感染是皰疹病毒感染。
11.根據權利要求9的方法，其中該哺乳動物是人。
12.根據權利要求9的方法，其中該哺乳動物是家畜或陪伴動物。
13.根據權利要求10的方法，其中該感染是單純性皰疹病毒1，2，6，7，或8型，水痘帶狀皰疹病毒，人巨細胞病毒，或EB病毒。
14.根據權利要求9的方法，其中施用量是大約0.1-大約300mg/kg體重。
15.根據權利要求14的方法，其中施用量是大約1-大約30mg/kg體重。
16.根據權利要求9的方法，其中化合物是經過腸胃外，陰道內，鼻內，局部，口服，或直腸途徑給藥。
17.用於醫學治療的權利要求1-8中任何一項的化合物。
18.權利要求17的化合物，其中該治療是皰疹病毒感染的治療或預防。
19.權利要求1-8中任何一項的化合物製備用於治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染的藥物的用途。
20.抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括讓聚合酶與有效抑制量的權利要求1的化合物進行接觸。
21.權利要求20的方法，其中該聚合酶和化合物在體外接觸。
22.權利要求20的方法，其中該聚合酶和化合物在體內接觸。
23.選自下組的化合物N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羥基-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；N-(4-氯苄基)-4-羥基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧醯胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羥基-2-甲基[1，8]二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
全文摘要
在說明書中定義的通式(IV)的化合物或它的可藥用的鹽。
文檔編號C07D471/04GK1418214SQ01806468
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月15日 優先權日2000年3月21日
發明者V·A·威蘭科特 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司