抗真菌劑-硫色滿酮縮氨基(硫)脲系列物的製作方法

2023-04-26 17:17:01 1

專利名稱：：抗真菌劑-硫色滿酮縮氨基(硫)脲系列物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，確切地說它是具有抗真菌活性的硫色滿酮縮氨基(硫)脲系列物及其藥學上可接受的鹽。
背景技術：
：真菌病是多發、難治的病症。近年來，由於臨床上抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物的大量使用；導管、插管、器官移植等大型手術的普遍開展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趨嚴重，但目前臨床上用於治療真菌病的藥物卻十分匱乏。唑類抗真菌藥物仍是首選，這類抗真菌藥雖然有一定療效，但因其毒副作用明顯，且對深部真菌的感染療效較差，使其臨床應用受到限制。因此，研發高效、低毒和具有新的作用機制的抗真菌藥物仍是一項十分有意義的工作。硫色(滿)酮衍生物是我們科研小組前期工作中發現的一類具有抗真菌活性的化合物，體外初步抑菌實驗結果表明它們對供試真菌表現出較強的抑制活性，尤其是對深部真菌的活性均高於對照藥，其急性毒性試驗表明該類化合物毒性極小或無毒，Ames實驗結果呈陰性，表明該類化合物有進一步研究開發價值。有關階段性成果已經獲得中國發明專利(CN1147514)。有關研究成果表明真菌的半胱氨酸蛋白酶對其在體內的複製和變異過程起重要作用，抑制該酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，從而達到治療真菌病的目的。縮氨基(硫)脲是目前所報導的半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的常見結構，對細菌和寄生蟲的半胱氨酸蛋白酶有較強抑制活性，本發明所涉及的化合物的結構設計系根據藥物化學中的拼合原理，將已經證實的具有較強抗真菌活性的硫色滿酮結構與縮氨基(硫)脲結構拼合起來而設計得到的硫色滿酮縮氨基(硫)脲系列物，本發明人對硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物進行了系統、廣泛的研究，對其結構中的多個位點進行修飾和改造，合成了一系列結構新穎的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物，並釆用二倍濃度稀釋法對其體外抗真菌活性進行了測試。該硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物目前未見相關報導。
發明內容本發明的目的是提供一種新穎的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物及其製備方法，以及其藥學上可接受的鹽，還涉及以該化合物為活性成分的藥物組合物，作為抗真菌劑，對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用，並有望克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。它的結構式如式I化合物及其藥學上可接受的鹽。formulaseeoriginaldocumentpage6其中n=0~2X=0,SR'，R2,R3，R^H原子，滷素原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基。R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同。R^H原子，滷素原子，烷基，芳基，含14個氮原子的5~6元芳雜環，脂肪胺及芳胺。R6=H原子，滷素原子，烷基，芳基，-CHJ-;其中Y=N，N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，l-哌嚏基，l-嗎啉基，1-吡咯基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳雜環氨基及上述含N取代基的氫滷酸鹽。R^H原子，烷基，芳基，含1~4個氮原子的5~6元芳雜環。按照本發明，在取代基的定義中優選的R。R,為H原子，滷素原子，甲基，三氟甲基，乙基。更為優選的R"^為H原子。優選的R2，R3為H原子，滷素原子，甲基，三氟甲基。更為優選的R2，R3為滷素原子，三氟甲基。優選的R5為H原子，甲基，芳基，含14個氮原子的56元芳雜環。更為優選的Rs為H原子，芳基。優選的R6為H原子，滷素原子，-CH2Y-;其中Y-N,N-二甲氨基，l-哌啶基及上述含N取代基的氫滷酸鹽。更為優選的R6為H原子，-CHJ-;其中Y=N,N-二甲氨基。優選的R7為H原子，芳基，含14個氮原子的56元芳雜環。更為優選的R7為芳基，三氮唑基，咪唑基。按照本發明，特別優選的上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物選自1-(6-氟-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲1-(6，8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲l-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲l-(6-氟_4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-(6-氟-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-(6-氟-4-硫色滿酮)-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲l-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲1-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-(6，8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲1-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲l-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲l-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲1-[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟曱基苯基)縮氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲l-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲l-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲或藥學上可接受的鹽。而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物可以與酸生成它的藥學上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、灑石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。由於按照本發明的上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物具有潛在的抗真菌作用，因此，它在臨床上可用作抗真菌劑。根據本發明的化合物可作為活性成分用於治療或預防真菌感染，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量本發明的化合物。本發明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。本發明的化合物可以它們本身或作為包含本發明的化合物與藥學上可接受的稀釋劑、輔助劑和/或載體混合的藥用組合物給藥，特別優選不含有可引起不利作用例如過敏反應的物質的組合物。當本發明的藥物組合物應用於臨床時，可將其配製成若干種劑型，其中含有藥學領域中常用的一些賦形劑；例如，口服製劑(如片劑，膠囊劑，錠劑，溶液或混懸液)；可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部製劑(例如軟膏或溶液)。用於本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型，包括口服製劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射製劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部製劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物製劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配製成腸衣片劑。而且，上式l的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類類化合物用於患者的臨床劑量可以根據活性成分在體內的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排洩速率和患者的年齡、性別、疾病期來進行適當調整，不過成人的每曰劑量一般應當為10-500mg,優選為50-300mg。因此，當本發明的藥物組合物被製成單位劑型時，考慮到上述有效劑量，每單位製劑應當含有10-500mg上式I硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物，優選為50-300mg。按照醫生或藥師的指導，這些製劑可以以一定間隔分若干次給藥(優選為一至六次)。下面合成路線A描述了本發明的式I化合物的製備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備的或者可商購。本發明的全部最終化合物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法製備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。按照本發明的式I化合物，在路線A中，n=0~2;X=0,S;取代基R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前面所定義。將(、R2、R3、R4、R5、R6取代的硫色滿酮類化合物(A-1)與R，取代的氨基(硫)脲類化合物U-2)及催化量的酸性催化劑(包括質子酸鹽酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有機酸；BF3、AlCh、FeCh、SnCl4等Lewis酸)在醇類(包括C「C4醇)溶劑中，於0-10(TC反應1~12,析出化合物A-3。x路線A按照本發明的式I化合物，在路線B中，取代基R6為-CH2Y-;其中1=N,N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌P定基，l-嗎啉基，l-吡咯基，1-敗嗪基及上述含N取代基的氫卣酸鹽，其它取代基同路線A中化合物取代基所定義。xB-4路線B將R,、R2、R3、R"Rs取代的硫色滿酮類化合物(B-1)與R,取代的氨基(硫)脲類化合物U-2)及催化量的酸性催化劑(包括質子酸鹽酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有機酸；BF3、A1C13、FeCl3、SnCl4等Lewis酸在醇類(包括C,-C4醇)溶劑中，於0~IO(TC反應1~12小時，析出化合物B-3。將B-3與脂肪族或脂環族的仲胺鹽酸鹽(HY'HC1)及多聚甲醛在乙醇或苯類溶劑中加熱回流反應412小時，冷卻後析出化合物B-4。初步體外抗真菌活性所測試結果表明的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物對測試真菌都有一定程度的抑制作用，且其整體的抗真菌活性要強於我們前期研究工作中的硫色滿酮類化合物(見表3,4)。以該化合物為活性成分的藥物及其組合物，作為抗真菌劑，對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用，並能夠克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。具體實施例方式聯繫如下實施例，將更好地理解本發明的化合物和它們的製備，這些實施例旨在闡述而不是限制本發明的範圍。實施例1:l-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基脲將6，8-二氯-4-硫色滿酮23.3g(0.lmol)，氨基脲75g(0.lmol)，醋酸鈉40.5g(O.05moi)溶於100ral乙醇中，以鹽酸調反應液pH=3,加熱回流反應2小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，乾燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量24g，收率83%，mp:197199°C，LC-MS(m/z):290[M+H]+，！H—NMR(DMSO):2.85-2.89(t,2H)，3.05-3.09(t，2H),6.68(s，2H)，7.56(s，1H),8.37(s,1H),9.50(s,1H)實施例2:1-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲將6，8-二氯-4-硫色滿酮23.3g(0.lmol),氨基硫脲91g(0.lmol),溶於100ml乙醇中，滴加冰醋酸O.5ml，加熱回流反應5小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，乾燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量27.8g,收率91%,mp:174~176°C,LC-MS(m/z):307[M+H]+,'H-NMR(DMSO):2.92—2.94(t，2H)，2.97—2.99(t，2H)，7.52-7.53(d,1H),8.28(s,1H),8.36(s，1H),8.43-8.44(d，1H)，10.25(s,1H)實施例3:1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基脲鹽酸鹽方法A:將6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮鹽酸鹽32.7g(0.lmol),氨基脲75g(0.lmol),醋酸鈉40.5g(0.05mol)溶於100ml乙醇中，以鹽酸調反應液pH-3，加熱回流反應6小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，乾燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量28.7g，收率75%,即:207~209°C,LC-MS(m/z):383[M+H]十,'H-麗R(DMSO):2.22-2.27(m,6H),2.50(s，2H),2.61-2.65(t，2H),2.75-2.80(t,2H)，6.78(s,2H),7.59(s,1H)，8.49(s，1H),10.10(s,1H)方法B:將按方法A製得的1-(6，8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基脲29.lg(O.lmol),多聚甲醛3.0g(O.lmol)，溶於120ml苯中，加熱回流反應0.5小時，加入二甲胺鹽酸鹽8.1g(O.lmol),繼續加熱回流反應12小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，千燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量24.5g,收率64%,mp:207~209°C,LC—MS(m/z):383[M+H]+，'H-麗R(函SO):2.22-2.27(m，6H),2.50(s，2H),2.61—2.65(t，2H)，2.75-2.80(t，2H),6.78(s，2H)，7.59(s，1H),8.49(s，1H),10.10(s,1H)實施例4:1-[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲鹽酸鹽方法A:將6,8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮鹽酸鹽32.7g(0.lmol),氨基硫脲91g(O.lmol),溶於100ml乙醇中，滴加冰醋酸0.5ml，加熱回流反應12小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，乾燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量25.7g，收率71%，即:211~213°C,LC-MS(m/z):386[M+Na〗+，H-NMR(畫SO):2.22-2.25(m,6H)，2.70(s，2H),2.90-2.92(t，2H),2.94-2.96(t，2H)，7.50-7.52(d，1H)，8.26(s，1H),8.31(s，1H),8.40-8.41(d，111),10.10(s,1H)方法B:將按方法A製得的1-(6，8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲30.7g(0.lmol),多聚甲醛3.0g(O.lmol),溶於120ml乙醇中，加熱回流反應0.5小時，加入二甲胺鹽酸鹽8.1g(O.lmol)，繼續加熱回流反應12小時，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，少量乙醇淋洗，乾燥得粗品。以正丁醇為溶劑重結晶得產品為白色固體，得量24.37g，收率67%,mp:211-213°C，LC-MS(m/z):386[M+Na]+,'H-麗R(函SO):2.22-2.25(m，6H),2.70(s,2H),2.90-2.92(t,2H),2.94-2.96(t,2H),7.50-7.52(d,1H),8.26(s，1H),8.31(s,1H),8.40—8.41(d,1H),10.lO(s，lH)本發明產物的藥理研究二倍濃度稀釋法是最常見的體外篩選藥物抗真菌活性的方法之一。下面，對按照本發明的上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物的抗真菌活性進行了體外評價。實驗方法(1)產孢絲狀真菌藥敏試驗方法(參照美國國家臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)公布的2003年版產孢絲狀真菌藥敏試驗方案，培養及稀釋用培養基均用SDA培養基而未用RPMI-1640)抗真菌藥物稀釋液的製備使用一次性使用的無菌96孔板進行藥敏檢測；對於每種受試真菌，使用不含抗真菌藥物的PDA培養基孔作為生長對照孔；首先吸取所用的稀釋劑，在第一管中加入藥物的儲存液,順次進行倍比稀釋；真菌接種液的製備大多數真菌必須在35'C用土豆葡萄糖瓊脂培養基(PDA)活化7d，在孵育7d的菌落上加入含有O.Olml吐溫20的O.857。鹽水lml，製備懸液。用分光光度計調整菌懸液濃度；麴黴菌^值調整至O.09~0.11(80%~82%透光率)；根黴菌^值調整至O.15~0.17(68%~70%透光率)；1:50稀釋後得到2倍終濃度的接種懸液，其濃度為O.4~5xl04CFU/ml。3.孵育所有的96孔板在35°C靜置孵育；根黴菌21~26h後判讀MIC,麴黴菌在46~50h判讀MIC。酵母樣真菌藥敏試驗方法(參照美國國冢臨床買驗室稱準化孌員會(NCCLS)公布的酵母菌藥敏試驗方案，培養及稀釋用培養基均用PDA培養基而未用RPMI-1640)1.抗真菌藥物稀釋液的製備(1)用13xl00隱的無菌試管進行試驗；(2)對照管內只含有SDA液體培養基和受試菌株而不含抗真菌藥物；2.菌接種液的製備(1)所有受試菌株至少應在SDA培養基上轉種2次，以確保其純度和生長力，培養溫度自始至終應為35'C。(2)應選擇經24小時培養的念珠菌的直徑大於lmm的菌落5個，將其用O.85%的鹽水製成懸液。(3)將其濃度調至1^1065xl6細胞/ni1。接種時將其用SDA培養基稀釋2000倍，其最終菌濃度為O.5xl032.5xl3細胞/ml。3.液體培養基的接種將O.lml的抗真菌藥物的梯度稀釋液分裝在已編號的13xlOO畫試管中，在生長對照管中，僅加入O.lm1的稀釋液而不含藥物。在調好菌接種液之後，將O.9m1的菌接種液加入相應的試管內並將其搖勻，這將使每一梯度的抗真菌藥物稀釋10倍，而培養基被稀釋l.11倍。4.培養將試管在35'C有氧環境中培養4650小時(不要搖動)，而新生隱球菌則需培養70~74小時，才能觀測結果。本發明中進行了抗真菌活性測定的部分化合物的結構如表1，測定結果如表2-表3:formulaseeoriginaldocumentpage12(I)表1化合物的結構tableseeoriginaldocumentpage12formulaseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15;卩分硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物與硫色滿酮類化合物的抗真菌活性對比R1O表3所測試的硫色滿酮類化合物的結構化合物nR1RZR3R4R5R6S-10HClHClHHS-22HClHClHHS-30HClHClHN(CH3)2S-42HClHaHN(CH3)2S-50.HFHHHHS-62HFHHHHS-70HFHHHN(CH3)2S-82HFHHHN(CH3)215表4體外抗真菌活性對比tableseeoriginaldocumentpage16權利要求1、式I的取代硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中n＝0～2X＝O，SR1，R2，R3，R4＝H原子，滷素原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；R5＝H原子，滷素原子，烷基，芳基，含1～4個氮原子的5～6元芳雜環，脂肪胺及芳胺；R6＝H原子，滷素原子，烷基，芳基，-CH2Y-；其中Y＝N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌啶基，1-嗎啉基，1-吡咯基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳雜環氨基及上述含N取代基的氫滷酸鹽；R7＝H原子，烷基，芳基，含1～4個氮原子的5～6元芳雜環。2、權利要求l的化合物，其中11=0，X=0，S。3、權利要求1或2的化合物，其中X=S。4、權利要求l的化合物，其中R1,R2,R3，R^H原子，滷素原子，三氟甲基，R1,R2,R3,R"可以相同，也可以不同。5、權利要求4的化合物，其中R^H原子，R2,R3，114=滷素原子，三氟甲基，R2,R3，R4至少有一個為H原子。6、權利要求l的化合物，R^H原子，滷素原子，含14個氮原子的5~6元芳雜環。7、權利要求6的化合物，其中R^H原子。8、權利要求l的化合物，R^H原子，-CH2Y-;其中Y-N,N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌嚏基，1-嗎啉基，l-吡諮基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳雜環氨基及上述含N取代基的氫滷酸鹽。9、權利要求8的化合物，R6-H原子，-CH2Y-;其中Y-N，N-二甲氨基及其氫卣酸鹽。10、權利要求l的化合物，R^H原子，芳基，含14個氮原子的5~6員芳雜環。11、權利要求10的化合物，IT-H原子，芳基。12、優選的上式I的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物選自1-(6-氟-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲其中:-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲(6,8-二氯-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)縮氨基硫脲-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲.-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲卜[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲.-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]縮氨基硫脲(6-氟-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲(6-氟-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲(6-氟-4-硫色滿酮)-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲-(6-氟-7-氯-4-硫色滿酮)-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲.-(6,8-二氯-4-硫色滿酮)-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲:-(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲(7-三氟甲基-4-硫色滿酮)-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲L-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3,4-二甲基苯基),基硫脲--[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲—[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧:基)縮氨基硫脲—[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3，4-二甲基苯基)縮氨基硫脲[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲[6,8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲.-[6，8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲L-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)縮氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色滿酮]-3-(3,4-二甲基苯基)縮氨基硫脲或藥學上可接受的鹽。13、一種藥用組合物，包含權利要求1-12中任何一項的化合物以及其藥學上可接受的鹽。14、權利要求1-12中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽作為活性成分在製備用於治療和/或預防真菌感染藥物中的應用。15、權利要求14所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為內臟和皮膚真菌感染。16、權利要求15所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為手術後真菌感染，手、足蘚病。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及一種取代硫色滿酮縮氨基(硫)脲類衍生物，它提供了一種新型、高效的抗真菌劑。它的結構式如式I所示，它還涉及它的藥學上可接受的鹽和以該化合物為活性成分的藥物組合物。作為新型抗真菌劑，該類化合物對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用，並有望克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。化合物的製備採用取代的硫色滿酮與取代的縮氨基(硫)脲在有機溶劑中縮合而得到。文檔編號A61K31/382GK101434595SQ200810229960公開日2009年5月20日申請日期2008年12月19日優先權日2008年12月19日發明者揚劉,歷孫,林方,李翠麗,隆梁,昕蘇,春郭,偉駱,黃耀宗申請人:瀋陽藥科大學;四川科倫藥物研究有限公司