N－雜環羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯的製作方法

2023-04-26 16:45:41 3

專利名稱：N－雜環羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯的製作方法
相關申請本申請是由Hamilton等人於1998年6月3日申請的名稱為「N-雜環化合物的羧酸和羧酸電子等排物」、申請號為60/087,788的美國專利申請和由Hamilton等人於1998年9月18日申請的名稱為「N-雜環化合物的羧酸和羧酸電子等排物」、申請號為60/101,077的美國專利申請的部分繼續申請。
2.相關技術描述已經發現微微摩爾濃度的免疫抑制劑如FK506和雷怕黴素可刺激PC12細胞中的神經突贅疣和稱為背部根神經節細胞(DRGs)的感覺神經元。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷，3191-3195頁。在全部動物試驗中，FK506在坐骨神經損害的動物中都表現出面部神經損傷後的刺激神經元再生作用並導致功能恢復。
有數個影響中樞神經系統中的特定神經元總體的神經營養因子已經確定。例如，已經假定阿耳茨海默氏病是源於神經生長因子(NGF)的減少或損失。由此建議用外原性神經生長因子或其它神經營養蛋白如腦源神經因子(BDNF)、神經膠質神經因子、眼睫毛神經營養因子和神經營養蛋白-3來治療阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神經總體的存活。
由於大蛋白向神經系統目標的輸送和生物可獲得性的困難而妨礙了這些蛋白質在各種神經病態中的臨床應用。相反，具有神經營養活性的免疫抑制劑藥物相對較小，並具有優良的生物可獲得性和專一性。但是當長期服用時，免疫抑制劑表現出許多潛在的嚴重的副作用，包括腎中毒如血管小球過濾的削弱和不可逆間質纖維變性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神經病理性短缺如無意識的震顫或者非特定的小腦絞痛如非定域頭疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317861)；以及高血壓及其併發症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.3211725)。
因此需要可用於提供神經營養作用並可用於治療神經變性紊亂的小分子化合物。
毛髮脫落可能有多種情況。這些情況包括雄性型脫髮、老年脫髮、斑禿、伴隨基礎皮膚損害或腫瘤的疾病、以及系統紊亂如營養紊亂和內分泌紊亂。產生毛髮脫落的原因非常複雜，但是在某些情況下可歸因於年齡、遺傳因素、雄性激素致活、輸送至毛囊的血液缺乏、以及頭皮異常。
免疫抑制藥物FK506、雷怕黴素和環孢菌素作為有效的T細胞專用免疫抑制劑是眾所周知的，並且對器官移植後預防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和環孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以劑量依賴方式刺激毛髮生長已有報導。一種形式的毛髮脫落，斑脫，已知是與自體免疫活性有關；因此期望證明局部施用免疫調節化合物能對治療這種類型的脫髮有效。FK506的毛髮生長刺激作用是覆蓋FK506及其相關結構的用於刺激毛髮生長的國際專利的主題(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公開了相對較大的三環化合物，其免疫抑制效果是已知的，作為毛髮恢復劑的用途。
FK506以及相關試劑的毛髮生長和恢復效果已在許多美國專利中公開(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。這些專利要求保護FK506相關的化合物。雖然他們沒有要求保護毛髮恢復的方法，但是他們公開了FK506用於毛髮生長的已知用途。類似於FK506(以及在Honbo等人的專利中所要求的變化範圍)，在這些專利中所要求的化合物都相對較大。而且這些引用的專利都與用於自體免疫相關疾病的免疫調節化合物有關，其中FK506的作用是眾所周知的。
其它一些美國專利公開了用於毛髮恢復的環孢菌素和相關化合物的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt等，USP4,996,193)。這些專利也與用於治療自體免疫疾病的化合物有關，並且引用了用於毛髮生長的環孢菌素和相關免疫抑制化合物的已知用途。
但是所定義的免疫抑制化合物抑制免疫系統並且還表現出其它毒副作用。因此需要可用作毛髮恢復化合物的小分子化合物。
本發明的一種優選的具體實施方式
是通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、或羧酸的電子等排物選擇性地被一個或多個選自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z獨立地為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、或CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基；其前提條件是當n＝1，D為一個鍵，並且R2為COOH時，R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C5-C7環烷基、C5-C7環烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羥基、乙氧基、苄基、或Ar1，其中Ar1為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所說烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、或Ar1選擇性地被一個或多個選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所組成的組中的取代基所取代；進一步的條件是當n＝1，D為一個鍵，R2為羧酸電子等排物-CONZ(R3)，Z為氫或C1-C6烷基，R3為苯基、或C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所說烷基為未取代的或者在其一個或多個位置用後面定義的Ar2、C3-C8環烷基、與甲基或C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基連接的環烷基、C1-C4烷基酯、或Ar3所取代，其中Ar3選自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所組成的組中並具有1-3個獨立地選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所組成的組中的取代基；其中所說烷基酯選擇性地被苯基所取代；或者R3為下列片段 其中R4選自由被C3-C8環烷基選擇性取代的直鏈或支鏈C1-C8烷基、苄基、或後面定義的Ar2所組成的組中，其中R2為COOZ或CONR6，其中R6選自由氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中R5選自由苯基、苄基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中所說烷基或鏈烯基選擇性地被苯基所取代；時，R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所說烷基或鏈烯基在其一個或多個位置選擇性地被C3-C8環烷基、C5-C7環烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如後面所定義，其中所說烷基、鏈烯基、環烷基或環烯基可以選擇性地被C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、或羥基所取代，其中所說Ar2為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基並具有1-3個選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所組成的組中的取代基；進一步的條件是當n＝1，X為O，D為一個鍵，並且R2為-CONH2時，R1不是甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羥苯基；進一步的條件是當n＝1，X為O，D為一個鍵，並且R2為氰基時，R1不是甲基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為乙氧基時，R3或Z不是滷素取代的苯基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為取代的噻吩基或四氫吡喃氧基、或甲氧基時，R3或Z不是用乙基取代的C1-C4烷基酯；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1乙氧基時，R3或Z不是4-氯苯基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為環己基時，R3或Z不是用苯基取代的乙基或丙基；進一步的條件是當D為CH2時，R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH環己基；進一步的條件是當D為CH2，R2為-OH時，R1不是苯基或吡咯烷甲醇；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，並且R2為COOH時，R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氫吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基醯胺、1-甲基環己基、3-碘苯基、3-甲基酯-環戊基、1，1-二甲基-6-苯基-己基-3，5-二氧基、或三甲氧基苯基。
本發明的優選的具體實施方式
是R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
本發明的特別優選的具體實施方式
是其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
本發明的優選的具體實施方式
是(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-羥甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基苯基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是含有有效量的通式(I)化合物和藥理適合或藥理可接受的載體的一種藥物組合物。作為神經營養組合物，不同於通式(I)的神經營養因子也可以使用或者以別的方式包括在該組合物中。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是促進哺乳動物的神經元再生和生長的方法，該方法包括給哺乳動物服用有效量的N-雜環的羧酸或羧酸的電子等排物。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是治療動物的神經病學的疾病的方法，該方法包括給動物服用有效量的N-雜環的羧酸或羧酸的電子等排物，以刺激被損壞的外周性神經的生長或促進神經元再生。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是預防動物的神經變性的方法，該方法包括給動物服用有效量的N-雜環的羧酸或羧酸的電子等排物。
本發明的另一種優選的具體實施方式
是治療動物的脫髮或者促進毛髮生長的方法，該方法包括給動物服用有效量的N-雜環的羧酸或羧酸的電子等排物。
圖2為用賦形劑處理6星期後的老鼠的照片。圖2表明當施用賦形劑(對照試驗)時只有少於3％的剃刮面積被新長出的毛髮覆蓋。
圖3為柱形比較圖，描述用N-雜環羧酸或羧酸電子等排物按照每毫升1微摩爾每星期3次的量治療剃刮的老鼠時的相對毛髮生長。毛髮生長在治療14天後進行評價。
本發明的詳細描述定義「烷基」是指含有指定的碳原子數的支鏈或直鏈的飽和烴鏈。例如，C1-C6直鏈或支鏈烷基烴鏈含有1-6個碳原子，包括但不限於取代基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。也包括在本發明的範圍中的是，「烷基」也可以指其中所說烷基的任何碳原子選擇性地被O、NH、S、或SO2替代的烴鏈。例如，正戊基的碳2可以用O替代形成丙氧基甲基。
「鏈烯基」是指含有指定的碳原子數的支鏈或直鏈的不飽和烴鏈。例如，C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基烴鏈含有2-6個具有至少一個雙鍵的碳原子，包括但不限於取代基如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。也包括在本發明的範圍中的是，「鏈烯基」也可以指其中所說鏈烯基的任何碳原子選擇性地被O、NH、S、或SO2替代的不飽和烴鏈。例如，4-戊烯基的碳2可以用O替代形成(2-丙烯)氧基甲基。
「烷氧基」是指基團-OR，其中R為此處所定義的烷基。優選的是R為支鏈或直鏈的含有1-6個碳原子的飽和烴鏈。
術語「碳環」是指其中的環骨架僅由碳原子組成的有機環部分，而術語「雜環」是指其中的環骨架含有一個或多個選自氮、氧、或硫的雜原子並且可以含或不含碳原子的有機環部分。
因此，術語「碳環」是指含有指定數目碳原子的碳環部分。因此術語「C3-C8環烷基」是指其中三至八個碳原子形成三、四、五、六、七、或八元環有機環取代基，包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。此處所用的「碳環」也可以指稠合形成，例如，二環、三環、或其它類似的橋連取代基(如金剛烷基)的二個或多個的環狀環體系。
「芳基」是指芳香碳環基，該芳香碳環基具有單個環如苯環；多個環如二苯基；或其中至少一個環為芳香環的多個環如萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、或菲基，它們可以為未取代或者用一個或多個前面定義的取代基取代。連接到通式(I)化合物中的芳基部分的苯環部分的取代基可以連接在鄰-、間-、或對-位方向。
包括在本發明範圍內的典型的芳基部分的例子可以包括，但不限於，下列基團 「芳烷基」是指用芳基、雜芳基、碳環或雜環取代的烷基或鏈烯(鏈烯基)鏈，或者也可以是用烷基或鏈烯基取代的一個或多個芳基、雜芳基、碳環、或雜環，即′Ar取代的烷基/鏈烯基′或′烷基/鏈烯基取代的Ar′。
「雜環」是指具有單個環、多個環、或多個稠環，並在其中至少一個環上具有至少一個雜原子如氮、氧、或硫的，飽和、不飽和、或芳香的碳環基團。「雜芳基」是指其中至少一個環為芳香環的雜環。任何雜環基或雜芳基都可以是未取代的，或者選擇性地被一個或多個前面定義的基團取代。而且，二-或三-環的雜芳基部分可以含有至少一個全部或部分飽和的環。
本領域的技術人員可以理解，這些雜環部分可以以多個異構體的形式存在，所有這些異構體都包括在本發明中。例如，1，3，5-三嗪部分可以異構成1，2，4-三嗪基團。這種位置異構體被認為是在本發明的範圍之內。類似地，該雜環基或雜芳基可以鍵合到本發明化合物的其它部分上。連接到這些其它部分上的點不能解釋為對本發明保護範圍的限定。因此，舉例來說，吡啶基部分可以通過吡啶基的2-、3-、或4-位鍵合到其它基團上。所有這些構型都被認為是在本發明的保護範圍內。
包括在本發明範圍內的雜環基或雜芳基部分的例子可以包括，但不限於，下列基團 「滷素「是指氟、氯、溴、或碘部分中的至少一種。
術語「藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物」是指具有所希望的藥理活性、並且在生物學和其它方面都不是不受歡迎的、目標化合物的鹽、酯、或溶劑化物。該鹽、酯、或溶劑化物可以用無機或有機酸形成，如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。鹼性鹽、酯、或溶劑化物包括銨鹽，鹼金屬鹽如鋰、鈉和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣和鎂鹽，帶有有機鹼如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的鹽，和帶有胺基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。另外，含鹼性氮的基團可以與這些試劑季銨化，如1)低碳烷基滷化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；3)用一個或多個滷素如氯、溴和碘取代的長鏈烷基如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基；和4)芳基或芳烷基滷化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本發明的化合物可以具有至少一個不對稱中心，從而可以以立體異構體的混合物的形式或者以獨立的對映異構體或非對映異構體的形式製備。單獨的立體異構體可以使用一種旋光性起始材料，通過在合成的某一合適的階段拆分中間體的外消旋或非外消旋的混合物或者通過通式(I)的化合物的拆分而獲得。可以理解，單獨的立體異構體以及立體異構體的混合物(外消旋或非外消旋)都包括在本發明的範圍內。通式I的1位原子上的S-體異構體是本發明的最優選的具體實施方式
。
「立體異構體」是指僅在原子的空間排列方式上不同的異構體。
「異構體」是指具有相同的分子式並包括環狀異構體如(異)吲哚和其它的環狀部分異構體形式的不同的化合物。
「對映異構體」是指一對彼此為不可重疊的鏡像的立體異構體。
「非對映異構體」是指彼此不為鏡像的立體異構體。
「外消旋混合物」是指含有等份數的獨立對映異構體的混合物。「非外消旋混合物」是指含有不等份數的獨立對映異構體或立體異構體的混合物。
「電子等排物」是指具有不同的分子式但是表現出相同或類似的性質的不同化合物。例如四唑是羧酸的一種電子等排物，因為儘管它們具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性質。四唑是許多可能替代羧酸的電子等排物中的一種。其它屬於本發明的羧酸的電子等排物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN。
另外，羧酸的電子等排物可以包括5-7元的碳環和含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的雜環，其中所說環結構中的任何原子可以選擇性地在一個或多個位置被取代。下列結構是屬於本發明的優選的碳環和雜環電子等排物的非限定性的例子。 其中所說環結構上的原子可以選擇性地在一個或多個位置用R3取代。本發明期待當化學取代基加入到羧酸的電子等排物中時本發明的化合物仍保持羧酸電子等排物的性質。
本發明期待當羧酸的電子等排物用選自R3的一個或多個部分選擇性取代時，該取代不能消除本發明化合物的羧酸電子等排性質。本發明還期待如果一個或多個R3取代基將破壞本發明化合物的羧酸電子等排性質，那麼在碳環或雜環羧酸電子等排物上的一個或多個R3取代基的置換將不在保持或與本發明化合物的羧酸電子等排性質是一體的一個或多個原子處進行。
在本說明書中沒有特別例舉或描述的其它的羧酸電子等排物也包括在本發明中。
應當理解的是當化學取代基被指定時，所選擇的化學取代基將形成足夠穩定的化合物。
此處所用的術語「預防神經變性」包括當同時服用這些化合物時，抑制或預防最近診斷為患有神經變性疾病或具有發展新的神經變性疾病危險的患者的神經變性的能力，以及抑制或預防已經遭受或具有神經變性疾病症狀的患者進一步的神經變性的能力。
此處所用的術語「治療」覆蓋了動物尤其是人的疾病和/或狀態的任何治療，包括(i)預防可能會患有但還沒有診斷為疾病或狀態的發生；(ii)抑制疾病和/或狀態，即阻止其發展；或(iii)減輕疾病和/或狀態，即使疾病和/或狀態消退。
用通式I化合物為例，本發明化合物的命名體系如下面所描述。
本發明的一種化合物，特別是通式I，其中n為1，X為O，D為一個鍵，R1為1，1-二甲基丙基，R2為-CN，其命名為(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈。
「脫髮」是指毛髮生長不足和毛髮部分或全部脫落，非限定性地包括雄性徵脫髮(雄性型脫髮)、中毒脫髮、老年性脫髮、簇性脫髮、斑禿和拔毛髮癖。當毛髮生長周期被擾亂時產生脫髮。最常見的現象是由於細胞增生中止而導致毛髮生長或再生長階段變短。這將導致退化階段的過早開始，並隨之導致大量毛髮位於毛髮生長終期階段中，期間毛囊從皮膚的囊頭分離，毛髮脫落。脫髮有多種病原，包括遺傳因素、年齡、地域和系統疾病、發熱狀態、精神壓力、激素問題、以及藥物的二次作用等。
「毛髮生長周期」是指毛囊的生命周期，包括三個階段(1)再生長階段，為活性毛髮生長期，作為頭皮毛髮，會持續大約3至5年；(2)退化階段，為生長停止並且毛囊萎縮期，作為頭皮毛髮，會持續1至兩周；和(3)毛髮生長終期階段，為毛髮逐漸分離並最後脫落的後期，作為頭皮毛髮，會持續大約3至4個月。
一般80-90％的毛囊處於再生長階段，少於1％的毛囊處於退化階段，其餘的毛囊處於毛髮生長終期階段。在毛髮生長終期階段中毛髮的直徑均勻，具有稍微球狀的五色的根。相反在再生長階段中，毛髮在其根部具有大的有色的球莖。
「促進毛髮生長」是指保持、誘發、刺激、加速、或恢復毛髮的發育。
「治療脫髮」是指(i)預防可能會脫髮的動物脫髮；和/或(ii)抑制、延緩或減少脫髮；和/或(iii)促進毛髮生長；和/或(iv)延長毛髮周期的再生長階段；和/或(v)將毫毛轉化使其生長為末端毛髮。末端毛髮是粗的有顏色的長髮，其中毛囊的球莖深埋於皮膚中。與此相反的是，毫毛是細、薄、無顏色的短髮，其中毛囊的球莖位於皮膚的表面層。隨著脫髮發展時，毛髮由末端型變為毫毛型。
此處所用的術語「神經營養」包括但不限於刺激神經元再生或生長的能力和/或預防或治療神經變性的能力。
術語「非免疫抑制」是指當與對照樣如FK506或環孢菌素A相比時本發明的化合物不能引發免疫反應。測定免疫抑制的試驗對於本領域普通技術人員是熟知的。熟知的試驗的特定和非限定的例子包括PMA和OKT3試驗，其中使用促細胞分裂劑以刺激人體外圍血液淋巴細胞(PBC)的增生。化合物被加入到該試驗系統中以評價其抑制這種增生的能力。本發明的化合物本發明涉及羧酸或羧酸的電子等排物化合物是神經營養的並能治療脫髮的令人驚訝的發現。從而提供了一類新的化合物。本發明化合物的一個有利的特徵是它們不產生任何明顯的免疫抑制活性。
本發明的優選的化合物含有羧酸部分和羧酸部分的其它電子等排替代物，其中一些例子已在前面例舉。如果沒有不同的說明，醫藥化學領域的技術人員熟知的其它電子等排替代物包括在本發明的保護範圍中。
本發明的化合物可以周期性地給，例如，處於各種與神經變性有關的外周性神經病和神經病理紊亂的患者服用，以治療神經病學的疾病，或由於其它原因希望刺激神經元再生和生長。本發明的化合物也可以給人類以外的哺乳動物服用以治療各種哺乳動物的神經病學的疾病。
本發明的新化合物具有優良的神經營養活性程度。這種活性對於刺激損壞的神經元，促進神經元再生，預防神經變性，和治療各種已知與神經元變性有關的神經病學的疾病和外周性神經病都是有用的。可治療的神經病學的疾病包括但不限於三叉神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏麻痺，重症肌無力，肌肉營養不良，肌萎縮性側索硬化，進行性肌萎縮，進行性延髓性遺傳肌萎縮，疝氣、破裂或脫垂無脊椎動物輪盤症候群，頸椎關節強硬，帕尼扎氏叢紊亂，胸口破壞症候群，外周性神經病如由鉛、氨苯碸、蜱、prophyria、或Gullain-Barre症候群引起的神經病，阿耳茨海默氏病，和帕金森氏病。
上述與本發明化合物的應用和服用有關的討論也適用於本發明的藥物組合物。
此處所用的術語「藥理可接受的載體」是指任何載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、助劑、媒介物、傳送體系、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、調味劑、或甜味劑。
為了這些目的，本發明的化合物可以以含有常規的非毒性的藥理可接受的載體、助劑或媒介物的製劑形式口服、非腸道服用、吸入噴霧服用、局部服用、直腸服用、鼻服、向頰服用、陰道服用或通過植入的儲器服用。此處所用的術語非腸道包括皮下的、靜脈內的、肌內的、腹膜內的、陰道內的、心室內的、胸骨內的和顱內的注射或輸入技術。
為了口服，本發明的化合物可以以本領域熟知的任何合適的製劑形式提供。例如，可以使用本領域熟知的常規設備和技術將成分製成片劑、粉劑、粒劑、珠粒劑、可咀嚼的錠劑、膠囊、液劑、水懸浮液或溶液、或者類似的製劑形式。優選的是片劑形式。片劑可以含有載體如乳糖和玉米澱粉，和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可以含有包括乳糖和幹玉米澱粉的稀釋劑。水懸浮液可以含有與活性成分結合的乳化和懸浮劑。
當製備結合有本發明的成分的製劑形式時，該化合物也可以混合有常規的賦形劑如粘合劑，包括明膠、預凝膠化的澱粉等；潤滑劑如加氫植物油、硬脂酸等；稀釋劑如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解劑如羧甲基纖維素和澱粉羥乙酸鈉；懸浮劑如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收劑如二氧化矽；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等；著色劑如F.D.C.染料或色澱等；調味劑；和甜味劑。
本發明的組分和方法也可以使用控制釋放的技術。因此，例如，本發明化合物可以加入到疏水的聚合物基質中在數天的時間內控制釋放。這種控制釋放的薄膜是本領域熟知的。特別優選的是經皮傳送體系。其它可用於本發明的普遍用於這一目的的聚合物的例子包括可以外用或內用的不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝膠如聚(甲基丙烯酸羥乙基酯)或聚(乙烯醇)也可以使用，但為了縮短釋放周期，應使用其它聚合物釋放體系如上面提到的那些釋放體系。
為了對中樞神經系統目標有效治療，當外圍服用時本發明化合物應該易於穿透血-腦屏障。不能穿透血-腦屏障的化合物可以通過心室內途徑或其它適合於給藥到腦部的合適的傳送體系有效地服用。
本發明化合物可以以無菌可注射製劑如無菌可注射水懸浮液或油狀懸浮液的形式服用。這些懸浮液可以使用合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑按照本領域熟知的技術配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中可以使用的是水、林格氏溶液等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮髮油是常規使用的溶劑或懸浮媒介物。為此，可以使用任何溫和的不揮髮油，包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻子油，特別是其聚氧乙基化的變型體，可用於可注射製劑的製備。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發明化合物也可以以栓劑的形式通過直腸服用。這些組合物可以通過將藥劑與一種合適的非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因而在直腸內將熔化而釋放出藥劑。這種材料包括椰子油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明化合物也可以局部給藥，特別是在通過局部施用治療易接近的部位或器官的情況下，包括眼、皮膚、或腸道下端的神經病學的疾病。對每個這種部位可輕易地製備合適的局部製劑。
為了眼睛或眼用的局部施用，本發明化合物可以配製成在等滲的無菌生理鹽水調節pH的微粒化懸浮液，或者優選的是配製成在等滲的無菌生理鹽水調節pH的溶液，其中含有或不含有防腐劑如苄基烷基銨氯化物。或者為了眼用，該化合物也可以配製在軟膏如礦脂中。
為了皮膚的局部施用，本發明化合物可以配製在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該化合物的軟膏中，該混合物含有一種或多種下列物質礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，該化合物也可以配製在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該活性化合物的洗劑或乳膏中，該混合物含有一種或多種下列物質礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
為了腸道下部局部服用，可以採用腸道栓劑製劑(見前面)或合適的灌腸製劑。
在治療上述疾病時可用的劑量水平為大約0.1mg至大約10000mg活性成分化合物數量級，優選為大約0.1mg至大約1000mg水平。可以與載體材料結合以製備單一製劑形式的活性成分的量根據治療對象和具體服用模式而變化。典型的是，體外劑量的效果對患者服用的合適劑量提供有用的指導。動物模型的研究也是有幫助的。確定合適劑量水平的方法是本領域熟知的。
但是應該理解，任何具體患者的特定劑量水平取決於各種變化因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服藥時間、排洩率、藥物結合、以及治療的特定疾病的嚴重程度和服用方式。
為了有效治療脫髮或促進毛髮生長，本發明方法中使用的化合物和藥物組合物必須能易於作用目標部位。為此目的，化合物優選的是局部給藥於皮膚。
為了局部施用於皮膚，本發明化合物可以配製在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該化合物的軟膏中，該混合物含有一種或多種下列物質礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，該化合物也可以配製在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該活性化合物的洗劑或乳膏中，該混合物含有一種或多種下列物質礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發明化合物可以與其它毛髮恢復劑一起使用。其它毛髮恢復劑的特定劑量水平取決於前面所述的因素和藥物結合的有效性。藥物領域中熟知的其它服用途徑也屬於本發明範圍。
本發明化合物的特定的具體實施方式
列於表I、II和III中。本發明期望使用下面的表I、II和III中的化合物以在用於預防和/或治療動物的神經病學的疾病的組合物和方法中使用，和在用於治療動物的脫髮和促進毛髮生長的組合物和方法中使用，以及所有在本說明書中建議的其它用途。
表I D為單鍵並且R2為COOH，序號 X n R11 O 1 3，4，5-三甲基苯基2 O 2 3，4，5-三甲基苯基3 O 1 叔丁基4 O 3 叔丁基5 O 1 環戊基6 O 2 環戊基7 O 3 環戊基8 O 1 環己基9 O 2 環己基10O 3 環己基11O 1 環庚基12O 2 環庚基13O 3 環庚基14O 1 2-噻吩基15O 2 2-噻吩基16O 3 2-噻吩基17O 1 2-呋喃基18O 2 2-呋喃基19O 3 2-呋喃基20O 3 苯基21O 1 1，1-二甲基戊基22O 2 1，1-二甲基己基23O 3 乙基表II
表III 序號 nXD R2R1441S單鍵COOH苯基451O單鍵COOHα-甲基苄基462O單鍵COOH4-甲基苄基471O單鍵四唑苄基481O單鍵SO3H α-甲基苄基491OCH2COOH4-甲基苄基501O單鍵SO2HNMe苄基511O單鍵CN α-甲基苄基521O單鍵PO3H24-甲基苄基532O單鍵COOH苄基542O單鍵COOHα-甲基苄基552O單鍵COOH4-甲基苄基562S單鍵COOH3，4，5三甲基苯基572O單鍵COOH氯己基582O單鍵PO2HEt 異丙基592O單鍵PO3H丙基 乙基602O單鍵PO3(Et)2甲基612O單鍵OMe 叔丁基621O單鍵OEt 正戊基632O單鍵丙氧基 正己基641O單鍵丁氧基 環己基651O單鍵戊氧基 環戊基661O單鍵己氧基 正庚基671O單鍵SMe 正辛基681O單鍵SEt 正壬基692O單鍵丙硫基 2-吲哚基702O單鍵丁硫基 2-呋喃基712O單鍵NHCOMe 2-噻唑基722O單鍵NHCOEt 2-噻吩基731OCH2N(Me)22-吡啶基741O(CH2)2N(Me)Et 1，1-二甲基丙基751O(CH2)3CON(Me)21，1-二甲基丙基761O(CH2)4CONHMe 1，1-二甲基丙基序號 nXD R2R1771O(CH2)5CONHEt1，1-二甲基丙基781O(CH2)6CONH丙基 1，1-二甲基丙基791O單鍵 CONH(O)Me 苄基801O單鍵 CONH(O)Et α-甲基苯基811O單鍵 CONH(O)丙基 4-甲基苯基821OCH2COOH 苄基831O單鍵 COOH α-甲基苯基841O單鍵 COOH 4-甲基苯基851OCH2COOH 1，1-二甲基丙基861O(CH2)2COOH 1，1-二甲基丁基871O(CH2)3COOH 1，1-二甲基戊基881O(CH2)4COOH 1，1-二甲基己基891S(CH2)5COOH 1，1-二甲基乙基901O(CH2)6COOH 異丙基911O(CH2)7COOH 叔丁基921O(CH2)8COOH 1，1-二甲基丙基931O(CH2)9COOH 苄基941O(CH2)10COOH 1，1-二甲基丙基951OC2H2COOH 環己基甲基961O2-OH，Et COOH 1，1-二甲基丙基971O2-丁烯基 COOH 1，1-二甲基丙基981S異丙基 COOH 1，1-二甲基丙基992S叔丁基 COOH 苯基100 2O2-硝基己基 COOH 1，1-二甲基丙基101 1O(CH2)2CN1，1-二甲基丙基102 1O(CH2)3CN1，1-二甲基丙基103 3O單鍵 CONHNHSO2Me 苄基104 3O單鍵 CONHNHSO2Et α-甲基苯基105 3O單鍵 CONHSO2Me4-甲基苯基106 1O單鍵 CONHNHSO2Et 苯基107 2O單鍵 CON(Me)CN α-甲基苯基108 1O單鍵 CON(Et)CN 4-甲基苯基109 1O(CH2)2COOH 甲基110 1O(CH2)3COOH 乙基111 1O(CH2)4COOH 正丙基112 1O(CH2)5COOH 叔丁基113 1O(CH2)6COOH 戊基114 1O(CH2)7COOH 己基115 1O(CH2)8COOH 庚基116 1O(CH2)9COOH 辛基117 1OC2H2COOH 環己基 本發明的具體實施方式
也包括化合物139 化合物139
也表現出明顯的神經營養和毛髮生長效果的本發明的另外要求保護或作為對比的N-雜環化合物的羧酸和電子等排物列於下面的表IV中表IV 化合物 n D R2LR1A/137 1 單鍵 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基B/138 2 單鍵 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基C 1 單鍵 COOH SO2苄基D/261 CH2OH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基E/301 單鍵 四唑 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基F/291 單鍵 -CN 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基G/352 單鍵 CONH21，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基對化合物A-G其中Y和Z都是碳。H 1 單鍵 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基I 1 單鍵 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基對化合物H，Z為S；對化合物I，Y為S。本發明的藥物組合物本發明涉及一種藥物組合物，該組合物含有(i)一種有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物化合物；和(ii)一種藥理可接受的載體。
本發明也涉及一種藥物組合物，該組合物含有(i)一種有效量的用於治療動物的神經變性疾病、神經病學的疾病和神經損傷、或促進神經生長的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物化合物；和(ii)一種藥理可接受的載體。
本發明也涉及一種藥物組合物，該組合物含有(i)一種有效量的用於治療動物的脫髮或促進毛髮生長的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物化合物；和(ii)一種藥理可接受的載體。
本發明化合物可以與其它神經營養劑一起使用，如神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5。其它神經營養藥劑的劑量水平取決於前面提到的因素和藥物結合的神經營養效果。本發明的方法本發明涉及表I、II、III和IV所列的任何化合物和此處所具體描述的其它化合物在藥物製備中的應用，該藥物用於治療疾病如由物理損傷或疾病狀態引起的外周性神經病、腦部物理損傷、脊髓物理損傷、與腦損傷有關的中風、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化。本發明也涉及用於治療上述神經病、神經病學的疾病和神經損傷的羧酸和羧酸的電子等排物化合物的應用。
本發明也涉及治療動物的脫髮或促進毛髮生長的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物。本發明也涉及本發明化合物和組合物在製備用於治療動物的脫髮或促進毛髮生長的藥物中的應用。
本發明方法特別適用於治療雄性型脫髮、老年脫髮、簇性脫髮、由於皮膚損害或腫瘤引起的脫髮、由於癌徵治療如化療和放射療法引起的脫髮、以及由於系統紊亂如營養紊亂和內分泌紊亂引起的脫髮。
但是應該理解，任何特定患者的特定劑量水平取決於各種變化因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、服藥時間、排洩率、藥物結合、以及治療的特定疾病或紊亂的嚴重程度和給藥方式。老鼠的帕金森氏病的MPTP模型老鼠的多巴胺能的神經元的MPTP損害用作帕金森氏病的動物模型。4星期大的雄性CD1白鼠用30mg/kg的MPTP進行5天的服藥。本發明化合物(4mg/kg)，或者媒介物，與MPTP一起進行5天的皮下給藥，並且在中止MPTP處理後再進行5天的施用。在進行MPTP處理18天後，殺死該動物，並切割紋狀體和均漿。用1g抗酪氨酸羥化酶對下垂和冠狀腦切片進行免疫染色，以定量測定多巴胺能的神經元的存活和恢復。在用MPTP和媒介物處理該動物時，與沒有損害的動物相比觀察到功能性多巴胺能的末端的大量損失。在另一記錄中，在MPTP誘發損害後只服用試驗化合物。因此，在用MPTP處理動物5天後，再經過另外的3天，在第8天開始口服藥物進行治療。動物用本發明化合物(0.4mg/kg)口服治療，每天一次，共治療5天。在第18天如上所述殺死動物並進行分析。
表V給出接受了本發明的羧酸或羧酸電子等排物化合物的動物中第一(並行服用)範例中的多巴胺能的神經元的恢復百分數。
下面的表V表明了本發明的羧酸或羧酸電子等排物相應化合物的明顯的神經元再生效果，描述了羧酸電子等排物作為一類時的神經營養能力，表明接受了羧酸或羧酸電子等排物化合物的受損害動物能產生TH-汙染的多巴胺能的神經元的明顯恢復。
表V-MPTP神經變性模型恢復率％化合物A 26.7％化合物B ND化合物C 24.4％化合物D 23.2％化合物E 19.6％化合物F 34.1％化合物G 46.5％化合物H 14.0％化合物I ND用抗酪氨酸羥化酶免疫球蛋白定量測定了腦切片中的紋狀體的神經分布密度的百分數，它指示功能性多巴胺能的神經元。僅用媒介物預處理並在處理期間口服媒介物的動物的紋狀體的神經分布密度為23％，表明正常的沒有損害的紋狀體組織。用MPTP預處理並在處理期間口服媒介物的動物的紋狀體的神經分布密度降低至5％，表明MPTP誘發了損害。令人驚奇的是，用MPTP預處理並在處理期間口服0.4mg/kg本發明化合物的動物的紋狀體的神經分布密度增加8-13％，表明在誘發了MPTP損害後有實質性的神經元再生。
下面的實施例是對本發明優選的具體實施方式
的描述，但不能理解為對本發明的限定。所有聚合物的分子量都是重均分子量。除非另有說明，所有的百分數都是基於最後的傳送體系或製備的製劑的重量百分數並且其總量等於100重量％。
圖2表明用媒介物處理的動物只有少量的斑或簇的毛髮生長，只有少於3％的剃刮區域被新生長的毛髮覆蓋。
相反，圖3示出了用N-雜環羧酸化合物即化合物A(137)、化合物B(138)和化合物G(35)處理2星期的動物，表現出戲劇性的毛髮生長，其中的二種化合物在所有動物中有大於25％的剃刮區域被新生長的毛髮覆蓋。
圖3示出了用三個N-雜環羧酸或羧酸電子等排物之一處理後14天的剃刮的C57 Black 6鼠的相應毛髮生長情況。將老鼠在其背部剃刮出2英寸×2英寸的區域除去其中所有的毛。注意不要使下面的皮膚層產生切口或引起擦傷。將濃度為每毫升1微摩爾的化合物小心施用在老鼠(每組5隻老鼠)的銻刮區域，每星期施用3次。在開始藥物處理後的14天評價其毛髮生長情況。評價毛髮生長的相對等級如下0＝沒有生長；1＝開始有小叢的生長；2＝覆蓋有＜25％的銻刮面積的毛髮生長；3＝覆蓋有＞25％的銻刮面積但低於50％的銻刮面積的毛髮生長；4＝覆蓋有＞50％的銻刮面積但低於75％的銻刮面積的毛髮生長；5＝銻刮面積完全的毛髮生長。
可以將5毫升該洗劑在有明顯禿頭或脫髮的部位每天施用一次或二次。
可以將該洗劑在有明顯禿頭或脫髮的部位每天噴施一次至四次。
將A相和B相分別加熱熔化並保持在80℃。然後將二相混合併在攪拌下冷卻至常溫，得到一種乳液。
可以將該乳液在具有明顯禿頭或脫髮的部位每天噴施一次至四次。
可以將該液體在具有明顯禿頭或脫髮的部位每天施用一次至四次。
向69.7g純化水中加入5.0g十二烷基硫酸鈉，5.0g十二烷基硫酸三乙醇銨，6.0g甜菜鹼十二烷基二甲基氨基乙酸鹽。然後向2.0g乙醇中加入5.0g N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物、5.0g聚乙二醇和2.0g乙二醇二硬脂酸酯，得到一種混合物，然後攪拌，並加入0.3g香料。將所得混合物加熱，然後冷卻，得到一種香波。
可以將該香波用於洗髮每天一次或二次。
本發明已經進行了描述，很明顯，本發明可以有多種方式的變化。這種變化不能被視為脫離本發明的精神和保護範圍，並且所有這些改進都包括在下面的權利要求範圍之內。
權利要求
1.一種通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、或羧酸的電子等排物選擇性地被一個或多個選自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z獨立地為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、或CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基；其前提條件是當n＝1，D為一個鍵，並且R2為COOH時，R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C5-C7環烷基、C5-C7環烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羥基、乙氧基、苄基、或Ar1，其中Ar1為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所說烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、或Ar1選擇性地被一個或多個選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所組成的組中的取代基所取代；進一步的條件是當n＝1，D為一個鍵，R2為羧酸電子等排物-CONZ(R3)，Z為氫或C1-C6烷基，R3為苯基、或C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所說烷基為未取代的或者在其一個或多個位置用後面定義的Ar2、C3-C8環烷基、與甲基或C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基鏈連接的環烷基、C1-C4烷基酯、或Ar3所取代，其中Ar3選自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所組成的組中並具有1-3個獨立地選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所組成的組中的取代基；其中所說烷基酯選擇性地被苯基所取代；或者R3為下列片段 其中R4選自由被C3-C8環烷基選擇性取代的直鏈或支鏈C1-C8烷基、苄基、或後面定義的Ar2所組成的組中，其中R2為COOZ或CONR6，其中R6選自由氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中R5選自由苯基、苄基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中所說烷基或鏈烯基選擇性地被苯基所取代；時，R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所說烷基或鏈烯基在其一個或多個位置選擇性地被C3-C8環烷基、C5-C7環烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如後面所定義，其中所說烷基、鏈烯基、環烷基或環烯基可以選擇性地被C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、或羥基所取代，其中所說Ar2為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基並具有1-3個選自由氫、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所組成的組中的取代基；進一步的條件是當n＝1，X為O，D為一個鍵，並且R2為-CONH2時，R1不是甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羥苯基；進一步的條件是當n＝1，X為O，D為一個鍵，並且R2為氰基時，R1不是甲基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為乙氧基時，R3或Z不是滷素取代的苯基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為取代的噻吩基或四氫吡喃氧基、或甲氧基時，R3或Z不是用乙基取代的C1-C4烷基酯；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1乙氧基時，R3或Z不是4-氯苯基；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，並且R1為環己基時，R3或Z不是用苯基取代的乙基或丙基；進一步的條件是當D為CH2時，R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH環己基；進一步的條件是當D為CH2，R2為-OH時，R1不是苯基或吡咯烷甲醇；進一步的條件是當n＝2，X為O，D為一個鍵，並且R2為COOH時，R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氫吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基醯胺、1-甲基環己基、3-碘苯基、3-甲基酯-環戊基、1，1-二甲基-6-苯基-己基-3，5-二氧基或三甲氧基苯基。
2.權利要求1的化合物，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
3.權利要求1的化合物，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
4.權利要求1的化合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
5.化合物(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-羥甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基苯基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶；以及表I、II和III的化合物1-25、27、28、31-33、和35-136。
6.一種藥物組合物，該組合物含有a)一種有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物；和b)一種藥理可接受的載體。
7.權利要求6的藥物組合物，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物包括通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
8.權利要求7的藥物組合物，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
9.權利要求7的藥物組合物，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
10.權利要求7的藥物組合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
11.權利要求7的藥物組合物，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
12.權利要求6的藥物組合物，該組合物還含有一種不同於通式(I)的神經營養因子。
13.權利要求12的藥物組合物，其中所說不同於通式(I)的神經營養因子選自神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5。
14.一種治療動物神經病學的疾病的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物，以刺激被損害的外周性神經的生長或促進神經元再生。
15.權利要求14的方法，其中所述神經病學的疾病選自由物理損傷引起的外周性神經病或疾病狀態、腦部物理損傷、脊髓物理損傷、與腦損傷有關的中風、和與神經變性有關的神經病學的疾病所組成的組中。
16.權利要求14的方法，其中所述神經病學的疾病選自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性側索硬化所組成的組中。
17.權利要求14的方法，其中所述神經病學的疾病為阿耳茨海默氏病。
18.權利要求14的方法，其中所述神經病學的疾病為帕金森氏病。
19.權利要求14的方法，其中所述神經病學的疾病為肌萎縮性側索硬化。
20.權利要求14的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
21.權利要求14的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物包括通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
22.權利要求21的方法，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
23.權利要求21的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
24.權利要求21的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
25.權利要求14的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物選自由化合物1-139所組成的組中。
26.權利要求14的方法，該方法還進一步包括施用一種不同於通式(I)的神經營養因子。
27.權利要求26的方法，其中所說不同於通式(I)的神經營養因子選自由神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5所組成的組中。
28.一種刺激被損害的外周性神經的生長的方法，該方法包括給被損害的外周性神經施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物，以刺激或促進被損害的外周性神經的生長。
29.權利要求28的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
30.權利要求28的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物包括通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
31.權利要求30的方法，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
32.權利要求30的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
33.權利要求30的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
34.權利要求28的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物選自由化合物1-139所組成的組中。
35.權利要求28的方法，該方法還進一步包括施用一種不同於通式(I)的神經營養因子。
36.權利要求35的方法，其中所說不同於通式(I)的神經營養因子選自由神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5所組成的組中。
37.一種促進動物的神經元再生和生長的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物，以促進神經元再生。
38.權利要求37的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
39.權利要求37的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物包括通式(1)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
40.權利要求39的方法，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
41.權利要求39的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
42.權利要求39的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
43.權利要求37的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
44.權利要求37的方法，該方法還進一步包括施用一種不同於通式(I)的神經營養因子。
45.權利要求44的方法，其中所說不同於通式(I)的神經營養因子選自由神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5所組成的組中。
46.一種預防動物神經變性的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物，以預防神經變性。
47.權利要求46的方法，其中所述神經變性為阿耳茨海默氏病。
48.權利要求46的方法，其中所述神經變性為帕金森氏病。
49.權利要求46的方法，其中所述神經變性為肌萎縮性側索硬化。
50.權利要求46的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
51.權利要求46的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物包括通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
52.權利要求51的方法，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
53.權利要求51的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
54.權利要求51的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
55.權利要求46的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
56.權利要求46的方法，該方法還進一步包括施用一種不同於通式(I)的神經營養因子。
57.權利要求56的方法，其中所說不同於通式(I)的神經營養因子選自由神經營養生長因子、腦源生長因子、神經膠質源生長因子、纖毛神經營養因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細胞生長因子、鹼性纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、神經營養蛋白-3和神經營養蛋白4/5所組成的組中。
58.一種治療動物的脫髮或促進毛髮生長的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物。
59.權利要求58的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
60.權利要求58的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
61.權利要求60的方法，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
62.權利要求60的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
63.權利要求60的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
64.權利要求58的方法，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物選自由化合物1-139所組成的組中。
65.一種藥物組合物，該組合物含有(i)一種有效量的用於治療動物的脫髮或促進毛髮生長的N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物；和(ii)一種藥理可接受的載體。
66.權利要求65的藥物組合物，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是非免疫抑制的。
67.權利要求65的組合物，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物是通式(I)的化合物或者其藥理可接受的鹽、酯、或溶劑化物 I其中n為1-3；X為O或S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環所組成的組中；D為一個鍵、或C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10鏈炔基；R2為羧酸或羧酸的電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、或羧酸電子等排物選擇性地被一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、滷素、滷代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺醯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環、雜環、和CO2R7其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
68.權利要求67的組合物，其中R2為含有處於任何化學穩定氧化態的CH2、O、S、或N的任何結合的碳環或雜環，其中任何所說環結構的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
69.權利要求67的組合物，其中R2選自下列組中 其中所說環結構的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
70.權利要求67的組合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所組成的組中。
71.權利要求65的組合物，其中所述N-雜環羧酸或羧酸的電子等排物選自由化合物1-139所組成的組中。
全文摘要
本發明涉及由通式(I)表示的新的N－雜環羧酸和羧酸電子等排物,其製備,以及在治療神經病學的疾病包括物理損傷神經和神經變性疾病和在治療脫髮和促進毛髮生長中的應用。在所說通式中,n為1－3;X為O或S;R
文檔編號A61K31/454GK1336915SQ98814099
公開日2002年2月20日 申請日期1998年12月3日 優先權日1998年6月3日
發明者格雷戈裡·S·漢密爾頓, 馬克·H·諾曼, 吳勇前 申請人:Gpi Nil控股公司, 艾姆根公司