鄰位取代的苯甲酸衍生物的製作方法

2023-05-07 21:12:01 2

專利名稱：鄰位取代的苯甲酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I所示的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其藥物上可耐受的鹽 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2是CF3，SOn-R6或SO2NR4R5，R3是CN，Hal，COA，CHO，CSNR7R8，CONR7R8或A，若Q不是-N＝C(NH2)2；Q是-N＝C(NH2)2，Cl，Br，OA，O-CO-A.O-CO-Ph，OH，或另一反應性酯化OH基團或易於被親核取代的離去基團，R4是H，A，具有5-7個碳原子的環烷基，具有6-8個碳原子的環烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者
R4和R5一起為具有4-5個碳原子的亞烷基，其中一個CH2基團也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，R7和R8彼此獨立地各為H，A或Ac，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O，S或NR5，Hal是F，Cl，Br或I，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，兩次或三次的苯基，Ac是具有1-10個碳原子的烷醯基或具有7-11個碳原子的芳醯基，n是1或2。
本發明的根本目的是尋求具有有用特性的新化合物，特別是可用於製備藥物或作為製備其它活性化合物的中間體的化合物。
發現式I的化合物，特別是其中Q是-N＝C(NH2)2的式I化合物及其生理上無害的鹽具有有用的藥理學性質，同時是完全可以耐受的。
此外，式I的物質特別適合於作為中間體使用，這些中間體可用於合成細胞內Na+/H+反向轉運體的其它抑制劑，所說的抑制劑是醯基胍型抑制劑並且不包括在本發明的範圍內。
這類新化合物是細胞內Na+/H+反向轉運體抑制劑，即，可抑制細胞內Na+/H+交換機制(Dusing et al.，Med.Klin.87，378-384(1992))的活性化合物，因而是良好的抗心律失常藥，其特別適用於治療由缺氧而引起的心律失常。
眾所周知的醯基胍類活性化合物是阿米洛利。然而，這種物質最初顯示出降低血壓和利尿作用(這些作用在治療心臟節律紊亂時是不合乎需要的)，只顯示出極弱的抗心律失常性能。
例如，EP 04 16 499公開了結構上相似的化合物。
本申請的醯基胍型新物質顯示出良好的心臟保護作用，因此特別適合於治療和預防梗塞及治療心絞痛。此外，這類物質可抵抗所有類型的病理缺氧性和局部缺血性損傷，因此可治療由此類損傷原發性或繼發性引起的疾病。這些活性化合物也完全適合於預防性應用。
由於這些物質在病理缺氧性或局部缺血性狀況下的保護作用，還有可能與外科手術結合使用這些物質，保護與器官移植相關的有時供應不夠充足的器官，保護與血管形成的心血管手術相關的，與神經系統的局部缺血相關的，與治療休克狀態相關的被摘除的器官和預防原發性高血壓。
此外，這些化合物也可用作由細胞增殖引起的疾病的治療劑，所述的疾病如動脈硬化，糖尿病晚期併發症，腫瘤疾病，纖維變性疾病(特別是肺，肝和腎)，以及器官肥大和增生。除此之外，這些物質也適用於診斷與Na+/H+反向轉運體活性增強相關的疾病，例如在紅細胞，血小板或白細胞中。
所述化合物的效果可以用已知的方法鑑定，例如用N.Es-cobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur在Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)中所述的方法。
適宜的實驗動物的實例為小鼠，大鼠，豚鼠，狗，貓，猴或豬。
因此，式I的化合物，特別是醯基胍衍生物可作為藥物活性化合物用於醫藥和獸藥中。此外，它們可用作製備其它藥物活性化合物，特別是可抑制細胞內Na+/H+反向轉運體的藥物活性化合物的中間體。
本發明涉及式I的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其生理上無害的鹽。
在給出的結構式中，A是具有1-6個，優選1-4個，特別是1，2或3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，具體地說，優選甲基和乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基也是優選的，還有仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，己基或異己基(4-甲基戊基)也是優選的。
R1優選為A，A具有上述特別優選的含義，R1還優選為OA，CF3，Cl，Br，NH2或CN。
R2特別優選為SO2A，SO2NH2或SO2NA2。
R3優選為滷素，如F，特別是Br或Cl；R3也可為A，特別是甲基，CN或CHO。
R4和R5彼此獨立地優選為H或A。
如果R4和R5一起為亞烷基，亞烷基優選為非支鏈的，-(CH2)k-(其中k為4或5)是特別優選的；-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NA-(CH2)2-，-CH2-O-(CH2)2-，-CH2-NH-(CH2)2-，或-CH2-NA-(CH2)2-或-CO-(CH2)3-，-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2也是優選的。
Ph優選為未取代的或被Cl，Br，A，OA，NH2，NHA，NA2或CF3取代一次的苯基。
R6優選為A，特別是甲基，或者還優選為未取代的苯基。
R7和R8各自獨立地優選為H。
X優選為O或NH。
Q特別是-N＝C(NH2)2，條件是該活性化合物為具有良好的藥理學性質的化合物。
對於特別適合於合成藥物活性化合物的中間體來說，Q除了為胍基外，特別優選為Cl，Br，OH或OA，也可為-O-CO-A或-O-CO-Ph。
Ac優選為具有1-6個碳原子的烷醯基，特別是甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基或己醯基，還可優選苯甲醯基，甲苯醯基或1-萘醯基或2-萘醯基。n的優選含義為2。
一般來說，在化合物中出現數次的所有基團可以是相同的或是不同的。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述的基團具有上述優選含義之一的式I化合物。化合物的某些優選基團可用下式Ia至Ih表示，這些結構式符合式I並且其中沒有更確切定義的基團具有式I中給出的含義，然而其中，在Ia中，R1為A，R2為-SO2-CH3或-SO2-NH2或-SO2-NA2；在Ib中，R1為A，Cl，Br，NH2，OH或OA，R2為SO2CH3；在Ic中，R1為A，Cl或Br，R3為CN，CHO，Cl或Br；在Id中，R2為-SO2-CH3，-SO2-NH2或-SO2-NA2，R3為A，F，Cl，Br或CN；
在Ie中，R1為A，R2為-SO2-CH3，R3為A，F，Cl，Br或CN；在If中，R1為A，R2為-SO2-NH2或-SO2N(CH3)2，R3為A，F，Cl或Br；在Ig中，R1為CH3或C2H5，R3為F，Cl，Br，CHO或COA，R2為-SO2-CH3；在Ih中，R1和R3各自獨立地為Hal，A或CN。
此外，其中R1，R2和R3具有Ia至Ih下所述的優選含義，但Q同時為-N＝C(NH2)2的所有化合物都是優選的。
本發明還涉及製備上述式I的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其鹽的方法，其特徵在於通過氧化使式II的化合物 (其中R1，R2和R3具有給出的含義，L為CH3，CH2OH，CHO或苯基)轉化為式I的化合物，或者通過水解使式II的化合物(其中L為CN)轉化為式I的化合物，或者通過氯磺化，隨後還原和烷基化使式II的化合物(其中R2為H，L為CO2R5)轉化為式I的化合物，或者通過用溶劑分解劑或氫解劑處理從其功能性衍生物之一釋放出式I的化合物，或者通過烷基化，醯化，滷化或硝化使本身符合式I，但其中R1，R2或R3之一缺失的苯甲酸衍生物轉化為式I的化合物，或者通過下列反應使R1，R2，R3和/或Q所示的一個基團轉變為R1，R2，R3和/或Q所示的另一個基團水解式I的酯，或使式I的羧酸酯化或將其轉化為酐或醯滷或將其轉化為醯基胍，或催化氫化CN基團，或水解氰基以形成氨基甲醯基或酸基，或使氰基轉變為硫代氨基甲醯基，或者通過用酸或鹼處理使式I的化合物轉化為其一種鹽。
式I化合物也可用文獻中所述的已知方法製備，例如見權威著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John WileySons，Inc.，NewYork；以及見上述專利申請，反應條件對於所說的反應是已知的且適合於這些反應。在本文中，也可使用本身已知的但未在此詳述的其它方法。
如果需要，也可就地形成起始化合物，這樣不必從反應混合物中分離起始化合物，可立即進行進一步反應生成式I的化合物。
式I的化合物優選通過氧化式II的化合物(L為CH3，CH2OH，CHO或苯基)來製備。
例如使用硝酸或KMnO4可實現甲基取代的苯甲酸衍生物的氧化。可使用，例如AgO，KMnO4，CrO3或其它已知的強氧化劑使式II的伯醇轉化為相應的酸。還可使用，例如常用的氧化劑或者例如通過Cannizzaro反應使式II的適當取代的苯甲醛轉化為相應的酸。例如也可以使用Al(OC2H5)3使式II的醛直接轉化為相應的酯。此外，通過用RuO4氧化可使具有適當取代模式的聯苯轉化為相應的羧酸。
氧化一直是已知的方法，例如見J.March，Adv Org.Chem.，3rd ed.，John WileySons(1985)。
如果可以排除其它副反應，式I的化合物也可通過在芳香部分上的親電子取代反應來製備。例如可在Friedel-Crafts反應條件下使適當的滷素或烷基氯或烷基溴，在用路易斯酸如AlCl3，FeBr3或Fe催化的條件下，或者使所需的醯基氯在路易斯酸存在下，於30-150℃，優選50-150℃，在惰性溶劑如烴，THF或四氯化碳中，與待衍生的式I化合物反應，可將式I的化合物氯化，溴化，烷基化或醯化。
式I的化合物也可通過溶劑分解，特別是水解，或通過氫解從其功能性衍生物中使其釋放出來而得到。
特別適用於水解的起始化合物是具有氰基的式I化合物或其中L是CN的式II化合物。這種性質的化合物可以在已知的反應條件下，例如在含有硫酸的介質中，藉助於相應的甲醯胺衍生物，或通常與強酸或強鹼一起加熱，水解得到羧酸。
用於溶劑分解或氫解的其它優選的起始化合物為含有相應的被保護的氨基和/或羥基用以代替一個或多個游離的氨基和/或羥基，但仍符合式I的化合物，優選為帶有氨基保護基用以代替與N原子鍵合的H原子的化合物，特別是帶有R′-N基團(其中R′是氨基保護基)用以代替NH基團的化合物和/或帶有羥基保護基用以代替羥基上的H原子的化合物，例如帶有-COOR″(其中R″是羥基保護基)用以代替-COOH基團的化合物，但這些化合物均符合式I。
在起始化合物的分子中也可存在幾個相同的或不同的被保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基彼此不同，在許多情況下可將它們選擇性刪除。
術語＂氨基保護基＂是眾所周知的，是指適合於保護氨基使之不參與化學反應，但在所需的化學反應在分子中的另一部位完成後易於除去的基團。未取代的或取代的醯基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基和三苯基甲基)是這類基團的代表。由於在所需的反應(或系列反應)完成後可除去氨基保護基，所以它們的性質和大小並不重要；不過，具有1-20個，特別是1-8個碳原子的基團是優選的。在本方法中，術語＂醯基＂應在其廣義上理解。它包括衍生於脂族，芳脂族，芳族或雜環羧酸或磺酸的醯基，例如特別是烷氧羰基，芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。這種性質的醯基的實例為烷醯基如乙醯基，丙醯基和丁醯基；芳烷醯基如苯基乙醯基；芳醯基如苯甲醯基或甲苯醯基；芳氧烷醯基如苯氧乙醯基；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)，4-甲氧基苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。優選的氨基保護基是BOC，DNP和BOM，還有CBZ，苄基和乙醯基。
術語＂羥基保護基＂同樣是眾所周知的，是指適合於保護羥基使之不參與化學反應，但在所需的化學反應在分子中的另一部位完成後易於除去的基團。上述未取代的或取代的芳基，芳烷基或醯基以及烷基是這類基團的代表。由於在所需的化學反應或系列反應完成後可除去羥基保護基，所以羥基保護基的性質和大小並不重要；具有1-20個，特別是1-10個碳原子的基團是優選的。羥基保護基的一些實例為叔丁基，苄基，對硝基苯甲醯基，對苯磺醯基和乙醯基，苄基和乙醯基是特別優選的。
式I化合物的功能性衍生物可以作為起始化合物使用，它們可用常規方法如在所述的權威著作和專利申請中所述的方法，例如使符合式II和式III的化合物與至少一種含有保護基用以代替H原子的式I和式II化合物反應來製備。
根據所用的保護基，例如使用強酸，最好使用三氟乙酸或高氯酸，或者使用其它強無機酸如鹽酸或硫酸，或者使用強有機羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或對甲苯磺酸從其功能性衍生物中釋放出式I的化合物。雖然有可能存在附加的惰性溶劑，但這不總是必不可少的。
優選使用有機溶劑作為惰性溶劑，例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷，醯胺如二甲基甲醯胺(DMF)，滷化烴如二氯甲烷，還有醇如甲醇，乙醇或異丙醇以及水。上述溶劑的混合物也是適宜的。優選使用過量的三氟乙酸，且不加任何其它溶劑。如果使用高氯酸，則應使用乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物。用於裂解的反應溫度最好為大約0-50℃；此反應優選在15-30℃(室溫)下進行。
BOC基團優選使用於二氯甲烷中的40％三氟乙酸或使用於二噁烷中的大約3-5N HCl於15-60℃被除去，而FMOC基團可使用二甲胺，二乙胺或哌啶於DMF中的5-20％溶液被除去。DNP基團例如使用2-巰基乙醇於DMF/水中的大約3-10％溶液於15-30℃也被除去。
可經氫解除去的保護基(例如BOM，CBZ或苄基)例如可通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，最好在載體如炭上)存在下用氫處理被除去。上述溶劑，特別是，例如醇如甲醇或乙醇或醯胺如DMF在本文中作為溶劑是適宜的。通常，氫解在大約0-100℃的溫度和大約1-200巴的壓力下，優選在20-30℃和1-10巴下進行。CBZ基團的氫解例如在5-10％Pd/C存在下在甲醇中於20-30℃容易地完成。
此外，可將式I化合物中的基團R1，R2，R3和/或Q轉變為另外的基團R1，R2，R3和/或Q。
例如，式I的酯(Q＝OA)有可能被水解，最好通過溶劑分解，使用已知的方法，例如可用NaOH或KOH在二噁烷/水中於0-40℃，優選10-30℃進行水解。
可將氰基進一步還原為氨基甲基。此還原最好通過催化氫化，例如用阮內鎳作催化劑，在0-100℃，優選10-30℃的溫度和1-200巴的壓力，優選標準壓力下，在惰性溶劑中，例如在低級醇如甲醇或乙醇中，最好在氨存在下進行。如果此反應在大約20℃和1巴下進行，存在於起始物中的苄基酯基團或N-苄基基團可以保持。如果需要氫解除去苄基基團或N-苄基基團，最好使用貴金屬催化劑，優選Pd/C，可向溶液中加入酸如乙酸及水。
為了酯化，最好在強酸如鹽酸或硫酸存在下，於0-100℃，優選20-50℃，用過量的醇處理式I的酸。
也可通過在適宜的溶劑或溶劑混合物中，最好在-10-+50℃下連續通入硫化氫氣體與硫化氫反應幾分鐘至3天使氰基轉化為硫代氨基甲醯基。
適宜的溶劑也可以是醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或六甲基磷酸醯三胺；亞碸如二甲亞碸(DMSO)；氯化烴如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烴如苯，甲苯或二甲苯。這些溶劑彼此的混合物也是適宜的。特別適宜的溶劑為吡啶，三乙胺或DMF或這些溶劑的混合物。
此外，式I的適宜化合物(其中Q不是胍基)可通過與胍反應轉化為醯基胍。
式II的反應性羧酸衍生物與胍的反應優選在質子傳遞性或非質子傳遞性，極性或非極性，惰性有機溶劑中，用已知方法進行。
適宜的溶劑為甲醇，THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或可由其製得的混合物，還有水。適宜的反應溫度例如為20℃至溶劑的沸點。反應時間為5分鐘至12小時。在反應過程中最好加入酸俘獲劑。不幹擾反應本身的任何類型的鹼都適合於此目的。然而，特別適宜的是使用無機鹼如碳酸鉀或有機鹼如三乙胺或吡啶，或者過量的胍。
式I的鹼可用酸轉化為相應的酸加成鹽。適合於此反應的酸特別是可產生生理上無害的鹽的酸。因此，可以使用無機酸，例如硫酸，硝酸，氫滷酸如氫氯酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，也可使用有機酸，特別是脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜環一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。與酸所成的不是生理上無害的鹽，例如苦味酸鹽，可用於分離和/或純化式I的化合物。
如果需要，式I的游離鹼例如可通過用強鹼如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀處理從其鹽中釋放出來。
式I的化合物及其生理上無害的鹽可用於生產藥物製劑，尤其是通過非化學途徑。當它們用於此目的時，可與至少一種固體，液體和/或半液體載體物質或輔助物質，適當時，與一種或多種附加的活性化合物結合製成適宜的劑型。
本發明還涉及組合物，特別是藥物製劑，它們含有至少一種式I的化合物(Q為胍基)和/或其生理上無害的鹽之一。
這些製劑可用作醫藥或獸藥。適宜的載體物質為適合於腸道給藥(例如口服)，非腸胃或局部給藥且不與新化合物反應的有機或無機物質，例如水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂或凡士林。對於口服用藥，可使用片劑，包衣片劑，膠囊，糖漿，汁液或滴劑；對於直腸用藥，可使用栓劑；對於非胃腸用藥，優選使用油溶液或水溶液，也可使用懸浮液，乳液或植入劑；對於局部用藥，可使用軟膏，乳膏，糊狀物，洗液，凝膠劑，噴霧劑，泡沫劑，氣霧劑，溶液(例如醇如乙醇或異丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙醯胺或1，2-丙二醇的溶液或者它們彼此間和/或與水的混合物)或粉末。也可將這些新化合物凍幹並用所得到的凍乾物例如生產注射製劑。
脂質體製劑也特別適合於局部用藥。給定的製劑可被滅菌和/或含有輔助物質如滑移劑，防腐劑，穩定劑和/或潤溼劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩衝物質，著色物質，調味物質和/或芳化物質。如果需要，它們也可含有一種或多種附加的活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I的化合物及其生理上無害的鹽可施用於人或動物，特別是哺乳動物如猴，狗，貓，大鼠或小鼠，用於治療人體或動物體以及控制疾病，特別是與治療和/或預防心血管系統障礙相關。因此，它們適合於治療心律失常，特別是由缺氧而引起的心律失常，心絞痛，梗塞，神經系統局部缺血如中風或腦水腫和休克狀態，也可用於預防性治療。
這些物質也可用作其中細胞增殖起一定作用的疾病的治療劑，這類疾病如動脈硬化，糖尿病晚期併發症，腫瘤疾病，纖維變性以及器官肥大和增生。
在本文中，本發明的物質通常與已知的抗心律失常藥例如安博律定相似，以每一劑量單位大約0.01-5mg，特別是0.02-0.5mg的劑量給藥。每日劑量優選為0.0001-0.1mg/kg體重，特別是0.0003-0.01mg/kg體重。然而，適於每個具體患者的特殊劑量取決於多種因素，例如所用的特殊化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間和途徑，排洩速度，所用藥品的組合和需要治療的具體疾病的嚴重程度。口服是優選的。
在下列實施例中，＂通常的處理＂表示如果需要，加水和用有機溶劑如乙酸乙酯進行萃取；將有機相分離出並用硫酸鈉乾燥，此後將其過濾和蒸發；殘餘物通過層析和/或結晶純化。
實施例1將200g4-氯-2-甲基苯甲酸和410g氯磺酸的溶液在140℃攪拌6小時，然後將反應混合物倒在冰上。於10℃吸濾出沉澱物並逐份導入447g亞硫酸鈉於1170ml水的懸浮液中，同時加入氫氧化鈉溶液以達到pH9。在用冰冷卻下，將混合物再攪拌3小時，然後酸化。再次吸濾出所得沉澱物並與610g甲基碘一起導入575ml甲醇和350ml水的混合物中。將混合物調至pH9並煮沸36小時，然後除去溶劑並以通常的方式進行處理。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯，m.p.151℃。
用類似的方法通過與氯磺酸反應，還原和甲基化，由下列起始物得到下列產物起始物2-乙基-4-氯苯甲酸產物2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯m.p.98-100℃；起始物2，4-二氯苯甲酸產物2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯m.p.155-156℃；起始物2-甲基-4-溴苯甲酸產物2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯m.p.150℃；起始物2-溴-4-甲基苯甲酸產物 2-溴-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯m.p.160-165℃；起始物2-乙基-4-溴苯甲酸產物 2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-乙基-4-氯苯甲酸產物 2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-乙基-4，5-氟苯甲酸產物 2-乙基-4，5-甲基磺醯基氟苯甲酸甲酯；起始物2-氯-4-氟苯甲酸產物 2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯m.p.137-138℃；起始物2-甲氧基-4-氯苯甲酸產物 2-甲氧基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-氟甲基-4-氯苯甲酸產物 2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-二氟甲基-4-氯苯甲酸產物 2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-溴苯甲酸產物 2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-甲基苯甲酸產物 2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-硝基-4-氟苯甲酸產物 2-硝基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-甲氧基-4-甲醯基苯甲酸產物 2-甲氧基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-二氟甲基-4-甲醯基苯甲酸產物 2-二氟甲基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-氯苯甲酸產物 2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-氰基-4-甲基苯甲酸產物 2-氰基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-五氟乙基-4-氟苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-甲基-4-氟苯甲酸產物 2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯；起始物2-氰基-4-甲醯基苯甲酸產物 2-氰基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯。
實施例2在用冰冷卻下，向30ml濃鹽酸和200ml甲醇的混合物中加入10g2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯，然後整個攪拌2小時。吸濾出所得沉澱物並用甲醇重結晶。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸，m.p.217-218℃。
用類似的方法通過水解，由下列起始物得到下列產物起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸m.p.180-183℃；起始物2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸m.p.208℃；起始物2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸m.p.221-222℃；起始物2-溴-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-溴-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸m.p.209-212℃；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸m.p.213-215℃；起始物2-乙氧基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙氧基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸；m.p.236-237℃；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-硝基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-硝基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-甲氧基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-二氟甲基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-氰基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-氰基-4-甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-氰基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 2-氰基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸。
實施例3在室溫下，將15g2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯在100ml甲醇和50ml2N氫氧化鈉溶液中攪拌1小時。然後濃縮反應混合物，加入200ml冰水。用濃鹽酸酸化混合物後，吸濾出所得沉澱物，用乙醚洗滌並乾燥。得到2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸，m.p.180-183℃。
實施例4將2g1-氯-2-甲基磺醯基-4，5-二甲基苯(可按實施例1，由1-氯-3，4-二甲基苯與氯磺酸，亞硫酸鈉和甲基碘反應製得)於132℃在高壓釜中與40ml15％硝酸一起加熱5小時。然後，反應混合物用乙酸乙酯萃取並以通常的方式處理。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸，m.p.217-218℃。
實施例5將8.3g2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸與70ml N-甲基吡咯烷酮和7.4g CuCN混在一起，在150℃攪拌3天。然後將反應混合物傾入250ml水中並以通常的方式處理。用甲醇重結晶後，得到2-甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸，m.p.248-249℃。
用相似的方法通過CuCN與下列起始物反應，得到下列產物起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2，4-二氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-氯-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸。
實施例6將50g2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸(可按實施例2製得)在高壓釜中，在180℃和30巴的壓力下與500ml32％氨水溶液一起加熱12小時。然後將反應混合物倒在冰上，用濃鹽酸酸化並通過與甲醇一起煮沸進行萃取。得到2-氨基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸，m.p.284-286℃。
實施例7在室溫下將5.8g2-溴-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸在20ml DMF中與3.7ml甲基碘和8.3g碳酸鉀一起攪拌12小時。然後濃縮反應混合物並向其中加入50ml水。吸濾出所得沉澱物並乾燥。得到2-溴-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯，m.p.126℃。
實施例8於10℃和在1.5小時內將74.1g2-甲基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸(可通過使2-甲基-4-溴苯甲酸與氯磺酸反應製得)攪拌入170ml32％氨水溶液中，隨後在室溫下攪拌此混合物3小時。此後，濃縮反應混合物，加入50ml水，用濃鹽酸酸化此混合物。吸濾出所得沉澱物並用甲醇重結晶。得到2-甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸，m.p.237℃。
用相似的方法通過使氨與下列起始物反應，得到下列產物起始物2-乙基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丙基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丙基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-異丙基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-異丙基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-甲氧基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氰基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氰基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-異丙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-異丙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丁基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丁基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-硝基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-硝基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙炔基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-三氟甲基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物2-三氟甲基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氟甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-甲醯基-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氟甲基-4-甲醯基-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-二氟甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸。
實施例9將7g2-甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸(可按實施例8製得)在鹽酸的甲醇溶液中煮沸5小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並以通常的方式處理。用甲醇進行重結晶後，得到2-甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯，m.p.198-200℃。
用相似的方法通過用甲醇酯化實施例8的化合物，得到下列產物2-乙基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-異丙基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-甲氧基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氰基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；
2-異丙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丁基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-乙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-硝基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-乙炔基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-三氟甲基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-甲醯基-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-二氟甲基-4-溴-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氯-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氟-5-氨基磺醯基苯甲酸甲酯。
實施例10用與實施例8相似的方法通過使二甲胺與下列起始物反應，得到下列產物起始物2-乙基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丙基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-異丙基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-異丙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-甲氧基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氰基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氰基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-異丙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-異丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-丁基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-丁基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-硝基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-硝基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-乙炔基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-三氟甲基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-三氟甲基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-甲醯基-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-氟甲基-4-甲醯基-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-溴-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-二氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-氯磺醯基苯甲酸產物 2-五氟乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸。
實施例11用與實施例9相似的方法通過用甲醇酯化實施例10的化合物，得到下列產物2-乙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-異丙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-甲氧基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氰基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-異丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-丁基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；
2-乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-硝基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-乙炔基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-三氟甲基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-甲醯基-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-二氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯。
實施例12將1.0g2-甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸(可按實施例5製得)溶於15ml1-甲基吡咯烷酮中，向此溶液中加入0.67g1-甲基-2-氯吡啶鎓氯化物，然後攪拌15分鐘。加入1當量氯化鈲和2.6ml二異丙基乙胺，混合物在室溫下攪拌1小時。在通常的處理和在矽膠上進行層析(快速法，乙酸乙酯/10％甲醇)並用鹽酸處理之後，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺，鹽酸鹽，m.p.227-228℃。
用相似的方法通過使氯化鈲與下列起始物反應，得到下列產物起始物2-乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺，鹽酸鹽；起始物2，4-二氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2，4-二氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲酸產物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺。
實施例13
將1.8g2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯(可按實施例1製得)和1.5g胍的50ml甲醇溶液煮沸5小時，隨後除去溶劑。用水處理殘餘物，吸濾出剩餘的結晶產物並用稀氫氧化鈉溶液處理。濾出固體殘餘物並用乙醇重結晶，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺，m.p.207-208℃。
用相似的方法通過使胍與下列起始物反應，得到下列產物起始物2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.204-205℃；起始物2-氨基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-氨基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.245℃；起始物2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2，4-二氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.189-190℃；起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.160-162℃；起始物2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.204℃；起始物2-甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-N′，N′二甲基氨基磺醯基苯甲醯胺m.p.222-223℃；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-氯-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-甲基-4-氯-5-苯基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氯-5-苯基磺醯基苯甲醯胺m.p.185-187℃，m.p.230-232℃(鹽酸鹽)；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.169-171℃；起始物2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺
m.p.208-210℃；起始物2-乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2，4-二氟甲基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2，4-二氟甲基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺m.p.260℃；起始物2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-硝基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-硝基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-甲氧基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-甲氧基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-二氟甲基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-二氟甲基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；起始物2-氰基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲酸甲酯產物 N-二氨基亞甲基-2-氰基-4-甲醯基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺。
下面給出的實施例涉及藥物製劑。
實施例A注射藥瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3l雙蒸水溶液用2N鹽酸調至pH6.5，經過濾滅菌並用於裝注射藥瓶；在無菌條件下將藥瓶中的溶液凍幹，然後以無菌方式密封藥瓶。每個注射藥瓶含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融混合，將混合物倒入模具中並使之冷卻。每個栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液製備一種包括1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4· 2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯烷基鎓的940ml雙蒸水溶液。將此溶液調至pH6.8，使體積達到1l並通過照射滅菌。此溶液能夠以例如滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏在無菌條件下將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑以通常的方式，將1kg式I的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯澱粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓製成片劑，使每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片劑用與實施例E相似的方法壓製片劑，然後以通常的方式用包括蔗糖，馬鈴薯澱粉，滑石，黃蓍樹膠和著色物的包衣劑給片劑包衣。
實施例G膠囊以通常的方式，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊，使每個膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式I的活性化合物的60l雙蒸水溶液過濾滅菌並用於裝安瓿；在無菌條件下將安瓿中的溶液凍幹並以無菌方式密封安瓿。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權利要求
1.式I所示的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其藥物上可耐受的鹽 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2是CF3，SOn-R6或SO2NR4R5，R3是CN，Hal，COA，CHO，CSNR7R8或CONR7R8，Q是-N＝C(NH2)2，Cl，Br，OA，O-CO-A.O-CO-Ph，OH，或另一反應性酯化OH基團或易於被親核取代的離去基團，R4是H，A，具有5-7個碳原子的環烷基，具有6-8個碳原子的環烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起為具有4-5個碳原子的亞烷基，其中一個CH2基團也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，R7和R8彼此獨立地各為H，A或Ac，A是具有1-6個碳原子的烷基，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，兩次或三次的苯基，Ac是具有1-10個碳原子的烷醯基或具有7-11個碳原子的芳醯基，n是1或2。
2.根據權利要求1的下列化合物及其生理上無害的鹽(a)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(b)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(c)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氰基-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(d)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-溴-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(e)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(f)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺；(g)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-氟-5-甲基磺醯基苯甲醯胺。
3.製備權利要求1的式I所示的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其鹽的方法，其特徵在於通過氧化使式II的化合物 (其中R1，R2和R3具有給出的含義，L為CH3，CH2OH，CHO或苯基)轉化為式I的化合物，或者通過水解使式II的化合物(其中L為CN)轉化為式I的化合物，或者通過用溶劑分解劑或氫解劑處理從其功能性衍生物之一釋放出式I的化合物，或者通過氯磺化，還原和烷基化將甲磺醯基引入到式I的化合物中，式中R2為H，或者通過烷基化，醯化，滷化或硝化使本身符合式I，但其中R1，R2或R3之一缺失的苯甲酸衍生物轉化為式I的化合物，或者通過下列反應使R1，R2，R3和/或Q所示的一個基團轉變為R1，R2，R3和/或Q所示的另一個基團水解式I的酯，或使式I的羧酸酯化或將其轉化為酐或醯滷或將其轉化為醯基胍，或催化氫化CN基團，或水解氰基以形成氨基甲醯基或酸基，或使氰基轉變為硫代氨基甲醯基，或者通過用酸或鹼處理使式I的化合物轉化為其一種鹽。
4.生產藥物製劑的方法，其特徵在於使權利要求1的式I化合物，其中Q為-N＝C(NH2)2，和/或其一種生理上無害的鹽與至少一種固體，液體和/或半液體載體物質或輔助物質一起製成適宜的給藥劑型。
5.藥物製劑，其特徵在於其含有至少一種權利要求1的式I化合物，其中Q為-N＝C(NH2)2，和/或其一種生理上無害的鹽。
6.權利要求1的式I化合物，其中Q為-N＝C(NH2)2，和/或其一種生理上無害的鹽在控制疾病中的應用。
7.權利要求1的式I化合物，其中Q為-N＝C(NH2)2，和/或其一種生理上無害的鹽在製備藥物中的應用。
8.權利要求1的式I化合物，其中Q為-N＝C(NH2)2，和/或其一種生理上無害的鹽在製備用於治療心律失常，心絞痛和梗塞以及預防性治療所述病症的藥物中的應用。
9.權利要求1的式I苯甲酸衍生物作為製備可抑制細胞內Na+/H+反向轉運體的活性化合物中間體的應用。
全文摘要
本發明涉及式I所示的鄰位取代的苯甲酸衍生物及其生理上無害的鹽，式I中R
文檔編號C07C315/04GK1125722SQ9511662
公開日1996年7月3日 申請日期1995年8月25日 優先權日1994年8月28日
發明者R·格裡克, D·道西, M·鮑咖思, K-O·敏克, N·貝爾 申請人:默克專利股份有限公司